Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая коррекция работоспособности и выживаемости в условиях гипоксии с гиперкапнией производными 3-оксипиридина

РОССИЙСКАЯ АКЦШШ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО - ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИИ

На правах рукописи

Для служебного пользования

Экз. »

УДК 615.5:616.001.2:612.74:612.766

ИВАНОВА ТАТЬЯНА ГЕННАДЬЕВНА

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ РАБОТОСПОСОБНОСТИ И ВШ1ВАЕМ0СТИ В УСЛОВИЯХ ГИПОКСИИ С ГШЕРКАПНИЕЙ ПРОИЗЮШНМИ 3-ОКСИПИРВДИНА

14.00.25 - ФАРМАКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических, нау*

МОСКВА - 1995

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте фармакологии РАМН и Брянском государственном педагогическом институте

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Н.Н.Самойлов Кандидат медицинских наук А.С.Лосев

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Т.А.Воронина Доктор медицинских наук, профессор В.М.Шолохов

Ведущая организация - Российский государственный медицинский

университет

Защита состоится 1995 года в часов на

заседании Специализированного Совета Д 001.25.01 в НИИ фармакологии РАМН по адресу: 125315, г.Москва, ул. Балтийская, 8. С диссертацией мозкно ознакомиться в Ученой часта НИИ фармакологии РАМН.

Автореферат разослан

УУ" ереЦй^ 1995 года.

Ученый секретарь Специализированного Совета, доктор медтутских неук

А.Н.Яворский

- 3 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. В некоторых областях производственной деятельности человек может подвергаться комбинированному дествию гипоксии с гиперкапнией. Это особенно касается морской, авиационной и космической техники, когда при нарушении штатной работы систем жизнеобеспечения создаются условия, приводящие к нарушению регенерации воздуха. В такта ситуациях в воздухе обитаемых отсеков герыообъекта снижается концентрация кислорода и увеличивается содержание углекисло-" го газа. Сохранение работоспособности человека в таких ситуациях представляет собой непременное условие выполнения стоящих перед личным составом задач, а в ряде случаев и сохранение жизни.

Проблема гипоксии с гиперкапнией имеет важное значение при лечении некоторых заболеваний дыхательной, сердечно-сосудистой и выделительной систем. Актуальна данная проблема и для медицины катастроф, т.к. при различных аварийных ситуациях на производстве или стихийных бедствиях люди оказываются изолированными на- долгое время в помещениях, завалах и тахтах. Во всех подобных ситуациях наиболее важным является сохранение жизни и дееспособ^ ности человека в условиях одновременного воздействия гипоксии с гиперкапнией.

Современная медицина для обеспечения выживаемости и работоспособности человека в осложнённых условиях использует препараты, обладающие антигипоксическими и актопротекторными свойствами.

В доступной нам литературе мы не встретили сведений о способности известных лекарственных препаратов повышать физическую работоспособность в условиях гипоксии с гиперкапнией. Поэтому поиск и изучение новых лекарственных средств для обеспечения выживаемости к работоспособности в условиях комбинированного воз-

действия гипоксии с гиперкапнией относится к числу вакнейших задач современной вксперимеотальной и клинической фармакологии.

. Интересными и перспективными для поиска корректоров физической работоспособности в условиях гермообъёма могут бить производные З-онсипцридика (3-ОГС), т.к. они обладают антиоксидантндаи, антигипоксическими и актопротекторныии свойствами ( Бурлаковь Е.Б и др., 1964; Тилекеева У.Ы. к др.,1986; Третьякова E.H., IS92).

Для исследования как были предложены шесть метелбенгильннх. шесть аминокёгильных и четыре изотиурокиевьк производных • 3-ОП, впервые синтезированных В.И.Кузьмины.' в отделе химии НИИ фармакологии РАМН. Разнообразие введенных радикалов и ах взаимное влияние через пиридиновый цикя потенциально могут изменить спектр и направленность действия исходного гетероцикла.

Работа проводилась в соответствии с темой Уг- ОН плана НИР НИИ фармакологии РАМН ( № гос. регистрации 01.66.0004516 ),связанной с выполнением комплексной научно-технической программы ГККТ СССР 0.74.01 и договора о научном сотрудничестве меяду НИИ фармакологии РАМН и Брянским педагогическим институтом на I9S4-I995 г. по теме " Поиск, разработка й фармакологическое изучение корректс ров адаптационных механизмов".

Цель исследования. Осуществить поиск и изучение йарнакологаческих свойств -новых производных 3-ОП, способны* повышать физическую работоспособность и выживаемость в условиях комбинированного воздействия гипоксии с гиперкапнией.

Задачи исследования:

1. Разработать новую модель для отбора корректоров физическс работоспособности в условиях гипоксии с гиперкапнией. '.

2. Изучить влияние новых производных 3-ОП на выживаемость в условиях острой гипоксии с гиперкапнией., физическую работоспособность в обычных условиях к в условиях гермообьёма.

3. Сравнить полученные фармакологические эффекты новых проио-|Дкых З-ОП с таковыми у известных антигипоксангов (амтизол, на-ия оксибутират, томерзол, тиопирацетам, эиоксипин) и актопро-кторов (бемитил, броиантвн).

4. Изучить некоторые стороны возможного механизма актопро-кторного действия наиболее активных производных З-ОП.

Научная новизна. В работе впервые исследована рмакологическая активность 16 новых производных 3-ОЯ метилбен-л'ьного, аминометильного и изотиурониевого рядов. Показано, что еди исследованных соединений имеются аффективные антигипоксан-и корректоры физической работоспособности. Установлено, что «орфоликокетил-5-4*-метилбензил-3-оксипиридин (СК-101) и-(3'-окси-4'-метялбензил)~3-Ьксипиридин ЧСК-107) обладают сложностью повышать физическую работоспособность белых мышей в «ных условиях и в условиях комбинированного воздействия гипо-т с гипернапнией. Наряду с этим СК-101 обладает выраженной зсобностьо увеличивать время жизни ори различных видах гипок-1. Выявлено, что положительнее эффекты соединений СК-101 и ■107 обусловлены кх саособностьв влиять на ряд ферментативных :тем и биоэнергетику клетки. Спектр фармакологической активно-I соединений СК-101 и СК-107 обусловлен наличием в их химичес-! структуре активных фармаяофоров: З-отсипиридина, метилбензи-к морфоликометила.

Научно-практическая значимость . б о т к . Разработана новая модель для отбора корректоров финской работоспособности в условиях прогрессивного снижения ко-нтрации кислорода и повышения содержания углекислого газа в ' ужащей среде, которая позволяет выявлять новые лекарстпенкые детва и химические соединения для поиска корректоров физичес-

к ой работоспособности в этих условиях- На иодель получено удостоверение на рационализаторское предложение 9 17 от 3.09.1993 г.

Проведены скрининговые исследования 16 новых оригинальных производных 3-0Л, которые позволили выделить два соединения СК-101 и СК-107, представляющие интерес в качестве корректоров физической работоспособности в обычных условиях и в условиях гермообъёма.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Для эффективного отбора корректоров физической работоспособности в осложненных условиях необходимо создание новых моделей повреждений, наиболее точно моделирующих возникающие стрессовые ситуации.

2. Поиск актопротекторов можно вести среди лекарственных средств и химических соединений, обладающих антигипоксическиы действием.

3. Производные 3-ОП является перспективным классом химических соединений для поиска в их ряду корректоров физической работоспособности- в осложнённых условиях., т.к. в механизме их действия присутствуют антирецшнальный и мембраностабилизирущий компоненты.

А. Соединения 2-иорфолинометил-5-4'-метилбензил-3-оксипиридин (СК-101' и 5-(3'-скеи-4'-метилбензил-З-окскпиридин (СК-107) обладают способностью повышать физическую работоспособность' в условиях гипоксии с гиперкапнией и поэтому могут быть отнесены к фармакологическому классу актопротекторов и представляют интерес для дальнейшего изучения и внедрения в клиническую практику.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на XIII научно-практической конференции молодых ученых "Актуальные вотроек теоретической, экспериментальной и клинической медицины" ( Волгоград,1993 ), Российской конференции "Антигипоксанты у. актопротекторы: итоги и перспективы" ( С-Пегербург, 1994 ), на

научно-практической конференции БГПИ ( Брянск, 1994 ) и научной конференции, посвященной 100-летив со дня рождения академика А.Й.Черкеса ( Киев,1594 ).

Объём и структура диссертации.. Материалы диссертации излокены на 153 страницах машинописного текста, содержат 29 таблиц и 8 рисунков. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, глава "Материалы и методы исследования", три глава экспериментальных исследований, заключение, выводы, список цитируемой литературы, включающий 157 источников отечественных и 43 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования.

Опыты проведены на 2865 белых беспородных мышах-самцах, массой 1825 г, для некоторых целей использовались мыши, массой 25-30 г.

Синтез исследованных 16 производных 3-ОП произведен в отделе химии НШ фармакологии РАМН В.И.Кузьминым. Химическая структура производных под шифром СК- с соответствующим порядковым, номером приведена в табл.1. В качестве препаратов сравнения использовали актигипоксанты аытиэол, томерзол, тиопирацетам, натрия оксибутират, эмоксипин и актопротекторы бемитил и броыантан. .

Противогипоксическуо активность производных 3-ОП изучали на моделях острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГК), острой гемической гипоксии (ОГеГ), острой гистотоксичес-ной гипоксии (ОГГГ) в соответствии с методическими рекомендациями ФК ИЗ СССР ( 1990'}.

Физическую работоспособность мытпей в обычных условиях оценивали по тесту плавания животных в воде при температуре +27-28°С, с отягощением, равным 7 % от массы тела,

Физическую работоспособность в

условиях герыообъёма оценивали на разработанной нами модели отбора корректоров физической работоспособности з упло-

- 8 -

Таблица I. Исследованные химические соединения

I JP ! Шифр п/п! ! ! 1 Химическая фор-г ! | цула J Химическая структура 1 ! Краткие физи-! ческие свойс-J тва

I ! 2 ! 3 ! 4 I &

I. СК-96

5_4»-метилбензил- ц£ 3-оксипиридин

Oj

2. СК-ЮО 2-ттеремединоме-

он

* нс©-м

тил-5-4'-метилбен-¿ j зил-З-оксипиридин

3. CK-I0I 2-морфолинометил-

5-4'-метилбекэил-3-оксипиридин

4. CK-I04 2-диметиламиноме-

тил-5-4'-метилбен-зил-3-океипиридин

5. СК-Ю? 5-(3 '-окси«4'-ме- ир>-лГ1}

тилбензил )-3-окси- ^лУлЦ-^гОМ пиридин ti

6. СК-ПЗ 2-ыегокси-5-4'-ме-

тилбен зил-3-окси-пиридин

7. СК-130 4-диметилашшоме-

Тил-2-4'-метокси-фенилэгил-3-окси-пиридик

8. CK-13I 4-диметиламиноые-

тнл-2-фенилэтил- [Я^ОН

6-мегил-З-оксипири- ^Y1^-^)

9. CH-I32 4-дииетилаииноме-

ткл-2-3;4'-дамег-оксифенилзтил' оксипиридин

Порошок белого цвета,раствори в воде

Порошок белого цвета, раствор в воде

Порошок беаево Цвета, раст

N ОСН,

СНоМСМ.»

¥

сндсн3)2

огн,

R"3" f

вориы в воде

Порошок белого ОТ цвета, раствор УЩЩ* воде

Порошок бежево; цвета, не pací-вориы в воде

Порошок белого цвета, не растворим в воде

Порошок желтовато-белого цв< та, растворим i воде

Порошок белого цвета, раствору в воде

Порошок белого цвета, раствору в воде

Продолжение табл.1.

!

0. СК-133

I. СК-137

2. СК-143

3. СК-Г74

4. СК-183

о.

СК-184

6. СК-190

сн^(сн3)г

4-оксиметил-2н$е- СН^ОН . нилэтил-6-метил- иг]§Г?Н З-оксипиридин ^ "^ДСН^^Ку)

4,6-бис-диметил-аминоыетил-2-фе-нилэтил-З-оксти-НШГ дин ^ *

4,6-бис-ексиметил-2-фенилэтил-З-ОК-сипиридин

4-из отиуронийметил-2-этил-6-ыетил-3-оксипиридин

4-из отиуронийметил-2-третбутил-6-ме-

тил-3-оксипиридин

СН20Н

„¿ын СИ2Ъ-»/Ма

1Йг0Н

¥

4-метилтиобензими-дозалин-2-фенилэтил-

3-оксипиридин

4-изотиуронийметал-2-фенилэтил-З-окси-пиридин ^

он

Порошок белого цвета, растворим в воде

Порошок белого цвета, растворим в воде..

Порошок серого цвета, растворим в воде

Порошок желтовато-белого цвета, растворим в воде

Порошок светло-коричневого цвета, растворим в воде

Порошох грязно-белого цвета, растворим в воде

Порошок белого цвета, не растворим в воде

х комбинированного воздействия гипоксии с гиперкапкией. Для го мышь, с закрепленным у основания хвоста грузом, помещали-пла-ь в герметически закрывающуюся емкость с водой объёмом 3 л,объ-еоздухе в которой был равен 250 мл. Для устранения подсоса ат-ферного воздуха емкость помещали в воду бассейна так, что слой ы над кршпкой составлял 1-2 см.

pH вода в процессе плавания животных в гермообъеме существенно не изменялось и составляло 7,32 + 0,005.

При разработке этой модели был установлен оптимальный вес груза для отягощения при выполнении плавательной пробы в условиях гермообъемаs Он равен 5 % от массы тела( табл. 2 ).

Таблица 2. Продолжительность плавания мышей в гермообъеие в зависимости от массы груза, закрепленного у основания хвоста

1................1 ...................... I .............и I ■ * ........... I.I.I.I

Масса груза е % j Кол-во j Продолжительность плавания, шн.

от массы тела i мышей 1 . | абс. I * ! Р

0 5 34*8 + 4,29 100,0

3 16 18,6 + 2,27 . 53,5 0,001

5 20 6,2 4 1,54 17,8 0,001

7 5* 2,8 ± 0,64 8,0 0,001

Выбор груза 5 % от массы тела связан стем, что груз, равный 3 Ч от массы тела, создает недостаточно жесткие условия для плава. нкя, а груз, еостааяяэзий 7 £ от масск тела - чрезмерно жесткие условия.

Острую токсичность некоторых соединений 3-СП с вычислением Д%о оценивали по метода- Прозоровского В.5. с соавт. (1573)..

Для анализа кзханизма действия использовались: • •

1. Физиологические к фармакологические методы: потребление кислорода, измерение ректальной температуры, длительность гексе-налового сна, коразоловые судороги, поведение в "открытом поле".

2, Биохимические метода. В сыворотке крови подопытных кы-

шей одномоментно у каждой особи определяли ряд показателей энергетического, углеводного, белкового и жирового обменов на центрифужном саектрофотометрическом анализаторе "Centn £ ¡cheт - 6С0" фирмы "Васег" ( США ) при помощи монотестов фирм "Ьасег" и "ßoen-ringer Mannheini " ( 'ÍFT). Были изучен« следующие показатели: ■ содержание белка и его фракций, глюкозы, креатинина, кальция, мочевой кислоты, холестерина, активность АЛТ, ACT, ti$.

Статистическую обработку экспериментальных данных проводили параметрическим методом {Беленький М.Л., 19631 с использованием таблиц для вычисления средней ошибки и до' верительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда (Самойлов H.H.,1970) и непараметрическими методами с привлечением кластерного и дискриминантного анализа на ЭВМ "Apple -2в" с использованием стандартных программ "Биостат-П" и*Биос-тат-ПГ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЙССВДОЗАШЯ

По данный наших экспериментов-, на модели ОГсГК наиболее эффективными среди производных 3-СП аетилбензильного ряда оказались соединения с шифрами CK-100, CK-10Г, CK-I04 и CK-107. Среди ами-нсметильных производных 3-ОП достоверно высокие эффекты на этой модели повреждений наблюдались у соединений CK-130, CK-I3I, CK-137 и CK-143. По своей антигипоксической активности производные 3-ОП CK-100, CK-101, СК-Г07, CK-I37 и CK-143 уступают известным акти-гипоксантам аытизолу, натрия оксибутирёту, тиопирацетаму и превосходят известные актопротекторы бемитил и броыантаи.Антигипокси-ческая активность CK-IC4, CK-I30 и. CK-I3I равна биологической активности выше перечисления ангигкпсксантоэ и значительно превосходит действие актопротекторов. Так, при введзнии CK-I04 в

дозе 100 мг/кг продолжительность жизни подопытных мышей увеличивалась на 79,3 %, CK-130 в дозах 150 и 200 кг/кг - соответственно на 90,3 и 56,6 % и СК-13Г в дозе 200 иг/кг - на 82,6 %. Изотиуро-ниевые производные 3-ОП на данной модели птоксик в условиях наши опытов были не эффективны.

При изучении влияния 16 новых производных 3-ОП на физическую работоспособность в обычных условиях было установлено, чгго достоверно увеличивает время плавания мышей среди ыетилбензильных производных соединение CK-101, амикометильных - CK-133, изотиуро-ниевых - CK-183, Наибольшим стимулирующим действием на физическую работоспособность в обычных условиях обладал CK-I33 в дозе 100 мг/кг. Продолжительность плавания мышей подопытной, группы при введении этой дозы CK-I33 увеличивалась на 57,6 %. Стимулирующее действие CK-I0I при инъекции 50 и 100 мг/кг проявлялось достоверный увеличением продолжительности плавания мышей соответственно на 29,1 и 54,5 %, а под влиянием CK-I83 в дозах 5 и 12,5 мг/кг соответственно на 23,8 и 41,8 % по сравнению с контролем. Биолога чески активные производные З-ОЛ СК-ЮО, СК-104, CK-130 и CK-I31, обладающие выраженной антигипоксической активностью, не повышали Физическую работоспособность мышей. Полагают, что антигипоксичес-кая активность соединений и их влияние на физическую работоспособность взаимно противоположны ( Лосев A.C., 1987). Это положение подтверждают данные опытов с CK-I33 и CK-I83, для которых актиги-поксическое действие не было зарегистрировано. Однако, для соединения CK-I0I. как в данном тесте, так и на модели ОГсГК были зарегистрированы высокие эффекты в широком диапазоне доз, что делает его перспективным для дальнейшего исследования. Стимулирующее действие CK-I0I, CK-133, CK-I63 на физическую работоспособность мывдП в обычных условиях превосходит эффекты актопротекторов бе-миткла и бромантана. Ангигипоясанты (амтизол, натрия оксибутираг,

томерзол, тиопирацетау, омоксипик) э условиях иаюкх опытов были не эффективны.

Для исследований на модели плавания в условиях ОГсГК нами были отобраны производный 3-ОП, обладающие антигипохсической активностью и способностью стимулировать в обычных условиях физическую работоспособность. Ими оказались СН-100, СК-101, СК-107, СК-130, СК-131, СК-133, СК-143 и СК-183.

Установлено, что только два производных из восьми отобранных достоверно повышали физическу» работоспособность мышей в условиях гермообъеыа. Это были СК-101 к СН-107 в дозах 50 ыг/кг (табл. 3). ^ продолжительность плавания ыутей подогплто« групп возрастала по сравнению с контроле« соответственно на 44,1 и 93,5 %, Оба производных относятся к иетиябензильноку ряду.

Актопротектори бемитил и бромантан, а также антигипоксанты амтизол, натрия онсибутират, томерзол, тяопирацетам я змоксипии существенного влияния ка фазичеспутз работоспособность мышей в условиях замкнутого пространства не о~псь:пади£ табл. 3 ),

Полученные экспериментами;.-^ дгнинс по тесту плавания в гер-мообъеме свидетельствуют о наличие сложной патобиохкиической картины развивающегося повреждения, т.к. ни антигипоксанты { устранение гипоксическогб копонекта), ни актопротекторы ( стимуляция работоспособности) в условиях комбинированного воздействия гипоксии с гклер-капнией были не эффективны. Эти результаты для актнгипоксантов и актопротекторов, вероятно, иолио объяснить отсутствием у них способности повышать резистентность организма к избытку углекислого газ-. Ложно таккегреплолояить, что антигипоксанты обладают способностью угнетать деятзльность двигательных ценгрсэ ЦНС. Таким образом, хотя антигипоксанты к компеискруст недостаток кислорода в организме, физическую работоспособность ота не спп-гулкру»?, а угнетают. Ахюиро-гектцри, в сзоэ очередь, опгсавшруя биохимические процессы, связан-

- 14 - •

Таблица 3. Влияние некоторых производных З-оксилиридина, актопротекторов и антигипоксантов на продолжительность плавания белых мышей в гермообьеме

Серия опыта \ Шифр .! Доза,} ¡химического|мг/хг ! ¡соединения { . ' Кол-во мышей Время плавания, мин.

абс. ! % | ? ! |

I ! 2 ! « 1 ; ° ? 4 5 ; 6 | ?

I., Контроль - 5 14,0 £ 1,41 100,0 -

СК-101 25 о 13,8 + 1,29 98,6 >0,5

. 2. Контроль - 15 14,3 + 1,46 100,0 -

- 'СК-101 50 13 20,6 + 2,07 144,1 <0,0

3. Контроль• - 10. 31,6 + 2,06 100,0 -

СК-101 100 10 И,7 + 1,95 100,9 >0.5

4. Контроль - 5 20,8 + 4,29 100,0 -

СК-107 12,5 5 21,6 + 3,22 103,8 >0,5

5. Контроль - 10 14,9 ± 2,49 100,0 -

СК-107 25 10 19,2 £ 2,49 129,7 <0,2

6. Контроль - 10 10,0 + 2,49 100,0 -

СК-107 50 10 20,9 + 2,46 193,5 <0,С

7. Контроль - С ' %/ 16,2 + 3,00 100,0 -

СК-107 100 5 16,4 + 4,50 101,2 > 0,£

# Контроль - 21. 15,0 ± 1,96 100,0 -

Бемитил 50 21 15,0 + 1,77 100,0 >0,£

9* Контроль - 9 9,8 + 1,69 100,0. -

Бромантан 10 8 7,7 + 0,88 80,2>0,5

10? Контроль - 21 15,0 + 1,96 100,0 -

Бромантан 25 21 15,0 + 1,58 100,0>0,!

И* Контроль - 8 18,1 £ 0,8Г 100,0 -

Амтизод 25 8 13,8 £ 1,91 76,2 <0,1

12* Контроль - 8 18,1 £ 0,81 100,0 -

Амтизол 50 10 17,6 £ 2,58 97,2 >0,1

Продолжение табл. 3.

I 1 у Г ! е- ! з! 4 ! ^ 6 .7

13? Контроль - 9 13,0 + 4,57 100,0 ■«.

Катрил 100 10 17,2 + 4,20 132,3 >0,5

оксибутират

14* Контроль - • 14 10,5 ± 1,20 100,0 -

Натрия 200 8 12,2 + 2,04 114,2 >0,5

окснбутират

15? Контроль - 4 14,7 + 4,00 100,0 -

Томерэол 40 4 9,0 + 2,12 61,0 >0,5

16? Контроль - 8 13,3 + 2,01 100,0 -

Томерзол 80- 8 12,3 ± 1,50 93,0 >0,5

Г?? Контроль - 8 14,8 + 2,66 100,0 -

Тиопира- 50 8 16,1 ± 2,80 108,7 >0,5

цетам •

16? Контроль - 0 17,1 + 2,99 100,0 -

Тиопира- 100 8 17,3 + 1,43 101,1 >0,5

цегак

19? Контроль 8 2,1 + 0,23 100,0 -

Эмоксипин 40 8 2.5 + 0,27 ' 118,0 >0,5

20? Контроль - Ь Л,2 + 2,00 100,0 -

Эмокскпин 60 5 II.4 + 2,50 101,7 >0,5

Примечание: п - опыта прсзедеиы совместна с А.А.Лисинедкой.

иге со. стимуляцией физической теботоепоссбкости, ь эффективных до~ гнтигипоясическим действием не обладают. При плавании в гррмо-)бъеие дейсгвуот три основных повре*да®цих фактора: недостаток ки-города, избыток углекислого газа, интенсивная физическая нагрузка.. Устранение или компенсация действия только одного кз повреждающих рактороЕ не моязт дакать существенного увеличения вютваемости я мботоспособностн ЖНВОГЯ!«.

Производные 3-гСП СК-101 к СК-107 оказались эффективными ак->протекторвми № тесту плавания г геркосбьеие, вероятно, блягсдар*

тому, что в их спектре биологической активности одновременно присутствую? антигипоксическмй и актопротекторный копоненты.

Эта гипотеза подтверждается результатами опытов, в которых изучали некоторые стороны возможного механизма актопротекторного действия СК-101 и СК-107. Нами была установлена юс способность в прямой зависимости от дозы угнетать потребление кислорода и снижать ректальную температуру у животных, т.е. проявлять свойства, характерные для антигипоксантов. Для СК-101 в дозе 50 мг/кг также было зарегистрировано отсутствие способности ингибировать ферменты мик-росо:.ильного окисления на модели гексекаловаго сна, в то. время как СК-107 (50 мг/кг) незначительно «»¡жал их активность. На модели керазоловых судорог было установлено, что СК-101 (50 мг/кг) и СК-107 '50 мг/кг >не оказыагдвт угнетающего действия на двигательные центры Ц!;0. 3 тесте поведения в "открытом поле" было выявлено, что СК-101 сказывал психостимулирующее действие, выражавшееся з увеличении перемещений, вертикальных стоек, дефекации, уменьшении неподвилно-ста и движений на месте. В тоже время СК-107 не оказывал отрицательного действия на поведение животных, т.к. уже через I час после ееедет;л соединения полностью нормализовались объем и структура поз еден;; л, включая переходы между элементами,

1;ри исследовании влияния СК-101 и СК-107 на биохимические показатели сиворотки крови в нормальных условиях было установлений, что данные соединения активизируют энергетический обмен, снижают уровень билирубина ч активность ферментов МГ к АСТ, что косвенно свидетельствует о иембраностабилизирукцем и антиоксидантном действии производных.

По :га!г:им данным, при интенсивной физической нагрузке в усло-Е-иях гермообъеиа наблюдается резкая активизация энергетического и углеводного обмена, гклерфернентемия, приводящая к повреждению мы-

¡печной ткани и з первую очередь миокарда, о чем свидетельствует ' увеличение соотношения ЛСГ/АЛГ, возрастает ПОЛ.

Коррекция данного повреждения под влиянием СК-101 (50 иг/кг) проявляется через мобилизацию и ускорение утилизации продуктов углеводного обмена, снижении уровня активности ферментов ДОГ к АЛТ и коэффициента АСТ/АЛТ, что дает основание предполагать наличие мембраностабилизмигощего дейстЕия у соединения. Ззядатноо действие СК-107 (50 мг/кг) при плавании в условиях гераообъека ргалк-зуется через оптимизации белкового и углеводного обменов, при олш-, акжии до нормы коэффициента АСТ/АЛТ, падении уровня билирубина в крови и коэффициента билирубин/моч. кислота, что хосвено свидетельствует о падении уровня ПОЛ.

Установлено, что СК-101 и СК-107 малотоксичны. При внутри-брастгном введении Л&ф для СК-101 составляет 650 иг/кг, для СК-107 - 450 мг/кг, & для эмокснпика - 400 иг/кг.

Суммарные спектры фармакологического действия СК-101 и СК-107 на исследованных моделях патологических состояний представлены на рис. I в сравнении с ачтспеотекторами бемитилсч и брома-нтаном и антигилоксактоы змоксипином. Как влдно из рис. I, СК-101 (50 мг/кг) обладает фармакологическим слехтрс;,', включающим антиги-попсический и актопротекторньй компоненты, что делает его не похожим ни на антигипоксангы, ни на -актопротекторы. В фармакологическом спектре СК-107 (50 мг/кг) четко проявляется актопротекторнш! копонент, при низкой антипшоксической активности (р:*с. I).

Учитывая все особенности биологического действия СК-101 и СК-107 на разных моделях повреждения, можно сделать еыпод, чтс по своей фармакологической активности СК-107 ближе к актопротаторам, чем к антигигоксантам, а СК-101 находится на граница стих двух групп. Это? еусод иодтсертдпется ¡иаетерньа; и доскр;ал!нантным анализов.

СК-Ю7

ЕШИШ

I

БРОНАНТАН

Рис. I. Сравнительный спектр фармакологической активности СК-101 (50 ыг/кг), СК-107 (50 мг/кг), бемитила (50 мг/кг), броыантана (50 мг/кг), эмоксипина (40 мг/х1

I - ОГсГК, 2- ОГеГ, 3 - ОПТ, 4 - потребление кислс да, 5 - физическая работоспособность в обычных услс ях, 6 - физическая работоспособность в условиях ОГс

На рис. Z А представлена кластеризация соединений и препаратов по их влиянию на физическую работоспособность я обычных условиях и условиях гермообъема. В данной случае СК-101 оказался объединенным в один кластер с антипшоксантами, а СК-107 - не зошея ни в один из образованных кластеров.

При кластеризации соединений и препаратов по антигипоксйче-ской активности и их влиянию на физическую работоспособность в условия ОГсГК СК-101 был объеденен в один кластер с актопротекто-^ рами (рис. 2 В). Производное СК-107 в силу особенностей его биологической активности на этих моделях повреждений не вошел ни в один из,образованных кластеров ( рис. 2 В).

По результатам математического анализа, объединение СК-101 го в кластер антигипоксантов, то в кластер актопротекторов свидетельствует о наличие в его механизме действия антигипоксического. 1 адтопротекторного компонентов. Это ставит СК-101 в обособленное положение от этих классов, что, вероятно, обусловлено наличием в зго химической структуре двух активных фармакофороз: 3-оксипири-шна и корфолинометила, чья ¿«логическая активность носит разно-¡аправленный характер. Тем не менее, учитывая способность СК-101 :тимулировать физическую работоспособность в обычных условиях и условиях гермообъема, мы считаем, что его можно отнести к актоп-ютекторам. Производное 3-ОП СК-107 , по результатам наших иссле-юваний, значительно отличается по механизму действия от других жученных производных, антигипоксантов и актопротекторов и на ос-говании наших данных, вероятно, может быть отнесен к актопротек-орем.

1Л01с1Ч % 1}

160]

П 120 -100 9]

V¿(Ш, ^30 %

«1

8:

I» 915

83 100 120

Кластеризация согдинений и препаратов по их влиянию на физическую работоспособность мышей в условиях ОГсГК и обычных условиях (А) и антигипоксичэскую активность (В), ось абсцисс - физическая работоспособность в обычных условиях (V-/); ось ординат - физическая работоспособность в гермообъемз ОГсГК),(в % к контролю); ось абсцисс - антигипоксическая активность при ОГсГК;

ось ординат - физическая работоспособность в гермообъеме ОГсГК),(в % к контролю), СК-ЮО.; 2- СК-101; 3- СК-Ю?; 4- СК-130; 5- СК-131; б- СК-133; 7- СК-143; 8- СК-183; томерэол; Ю- тиопирацвтам; И-выоксипин; 12-амтизол; 13-натрия оксибутират;14-бемитил; - брсмантан.

♦

3

ВЫВОД! '

1. Разработанная модель отборе корректорое физической работоспособности з условиях кокбинирманного зоадсйстсал г/.покоил с гиперхапнней является адекъатноЯ и позволяет изучать элия-ние лекарственных средств :: химтееских соединений ил рг.естхпо-собность е условиях; замкнутого простраксггл.

2. ИССЛОДОТЧННЦО 16 КОЕЖ ПрОКЭЗО/ККК 3-05С51ПИП.чд1тнс ляэтел биологически активными соединениям* л ¡¡{Чгдсгаьляйт мкгг- * рее для поиска ноэьк ягкарс.^ети-сс эске^тг в хс.'^стпс. корректоров гЛ(1ПТ5Х»,чО:.'!«£С ГяХаКИйНОЗ.

3. Прзизвадкиз 3-сжсйпнрлдкно. ¡¡од зздлп» :: СК-10? 'обладаю? ант^гкиокаичеекой актквносгы пси «„о.-псЛ гнпокс;ц; с :■>;• перхгпкией, сопоетанйыоЯ с дейстгиьк кзьесгкк/

(амтизола, натрия онсибутирать, тсшгргсле, гаоплредйгаиа) к превосходящей эффекты актопротск-горза (беи-ти/а, брсизктапа) •

4. Соединения СК-101 и СК-10'.' обладаю1? способность:) повышать физическую работоспособно с г. а обычных условиях. Этот аффект равен или превосходит с антопротзкторов беьятила и бромантана. Б этих условиях антигипоксснта (амтизел, натрия ок-сибутират, томерзол, тиопирацетам, ваохешин) не кз?геняли, а в больших дозах снижали работоспособность.

5. СК-101 и СК-107 повышают физическую работоспособность в условиях острой гипоксии с гиперкапнией. В анлогичных условиях актопрогекторы (бемитил, бромантан) и антигипоксанты (анти-зол, натрия оксибутират, томерзол, тиопирацетам, гмоксипин) существенно не изменяли физическую работоспособность. Препараты СК-101 и СК-107 могут быть рекомендованы для дальнейшего углубленного исследования в качестве потенциальных актопротекторов в условиях герметически замкнутого пространства.

6. Актопротекторное действие СК-101 и СК-107 реализуется

через центральные и метаболические механизмы. Соединения в эффективных дозах.снижают потребление кислорода и температуру тела, не оказывают влияния на детоксицируюцую функцию печени и деятельность моторных центров ЦНС, влияют на активность ферментов и уровень основного обмена.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТШЕ ДИССЕРТАЦИИ .

1. Модель первичного отбора корректоров физической работо способности в условиях прогрессивного снижения кислорода. Удостоверение на рационализаторское предложение I? I? от 3 сентября 1993 г.// в соавт. с Лисинецкой A.A., Самойловым H.H.', Третьяковой E.H., Лосевым A.C.

2. Влияние производных З-оксипиридина на выживаемость бел мьлией в условиях гипоксии с гиперкапнией // Материалы XIII конференции молодых ученых "Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической медицины", Волгоград, 1993, с.36-3 .// ь соавт. с .Мухачедиевой С.А., Толстенок Н.В., Третьяковой Е. ЛксинецкоЯ A.A., Лисинецким C.B.

3. Влияние производных 3-оксипиридика на выживаемость мыл "Р" остром отравлении нитритом натрия // Материалы XIII нонферс нцга колодах ученых "Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической медицины", Волгоград,. 1993, с.100-101 П в соавт. с Толстенок Н.В.»Третьяковой E.H., Лисинецкой A.A., Мухамед/евой С.А., Лисинецким C.B. ' •

4. Новые методики отбора корректоров физической работоспс собнэсти //• Материалы Российской нучной конференции "Антигипок< нты и актопротекторы: итоги и перспективы", С-Петербург, 1994, с.322 // в соавт. с Третьяковой E.H., Лисинецкой A.A., Саыойло-

• еьм H.H., Лосевым A.C.

5. Изучение антигипоксической и актопротекторной активно!

ти празводных 3-оксипиридина в условиях гипоксии с гиперкапкией // Материалы Российской конференции "Антигипоксанты и актопротв-кторы: итоги и перспективы", С-Летербург, 1994, с.42 // в соав. с Третьяковой E.H., Самойловым H.H., Лосевым A.C., Кузьминым В.И.

6. Токсичность я актспротекторкые свойства новых производных 3-оксипиридина // Материалы научной конференции, посвященной IОО-летию со дня рождения академика А.И.Черкеса, Киев, 1994, с.36 // з соавт. с Лосевым A.C., Самойловым H.H., Кузьминым В.И., Третьяковой E.H.

7. Влияние производных 3-оксипиридина и метиленового синего на выживаемость мышей при остром отравлении нитритом натрия// Материалы научной конференции, посвященной ЮО-легив со дня рождения академика А.И.Черкеса, Киев, 1994, с.139 // в соавт. с То-лстенок Н.В., Яворским А.Н., Третьяковой E.H., Самойловым H.H.

Подразделение оперативной полиграфия БГПИ„ 241036, г. Брянск, ул. Бежицкая, 14.

Печать офсетная. Печ. л. 1,4. Заказ »9 T-W