Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая активность производных акридина, бензойной и N-фенилантраниловой кислот

П1) ол

5/

ИсШп

!шстёгство здравоохранения российской федерации московский ордена трудового красного знамени медицинский стоматологически! институт ' им. н.а.семашко

На правах рукописи

КАШУТА Вячеслав Евгеньевич

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДИ« АКРИДИНА, БЕНЗОЙНОЙ И Н-ФЕШШНТРАНШГОВОЯ КИСЛОТ

14.00.25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

м/'.мкпп _ 1993

Работа выполнена на кафедре фармакотерапии и фаршокинетики Украинской фармацевтической академии

Научный руководитель - академик АНТК Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор фармацевтических наук, профессор Б.Л.ШУРА Научшй консультант - кандидат биологических наук,

. доцент А.В.ДРАЛКШ ■ Официальные оппонента - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Б.И.ЛЮБИМОВ ' ' доктор медицинских наук,

профессор Ю.Ф.КШЛОВ

Ведущая организация - Всероссийский научный центр по

■безпасности биологически активных-веществ

Задал диссертации состоится _1933 г. в

. 1 / -'О ч. на заседании специализированного совета Д 084.08.01

Московского Ордена Трудового Красного Знамени медицинского .стоматологического института им. Н.А.Семашко /103473, Москва, ул. Каляевская 18, строение 4/.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММСИ /ул. Буче та, д. Юа/.

Автореферат разослан,"// ' - 1993 г. '

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор Л.Л.КИРИЧЕНКО

/ -с /.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Несмотря на успехи, достигнуты» в области создания нестероидных противовоспалительных средств (ШВО), фармакологическая регуляция воспалительного процесса продолжает оставаться актуальной, так как большинство 1ШВС оказывают отрицательные побочные действия.

В настоящее время поиск новых НПВС ведется среди различных классов химических соединений. Особенно активно ведется синтез новых веществ в ряду производных Н-фешшацтра-ниловой кислоты. В связи с этим представляет научный и практический интерес проведение дальнейшего целенаправленного фармакологического скрининга в ряду производных И-фенялант-раниловой кислоты, которые являются недостаточно изучены. Расчеты выполнены в соответствии с планом научно-исследовательских работ Украинской фармацевтической академии по проблеме "Фармация" /номер государственной ' ■ регистрации 01860042142/.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является изыскание новых эффективных и малотоксичных веществ, обладаниях противовоспалительной активностью и другими видами активности в ряду производных акридина, Н^Хекил-антраниловой и бензойной кислот, отбор-'наиболее активных веществ для доклинического изучения.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

I. Осуществить на ЭВМ прогнозирование возможных видов фармакологической активности изучаемых веществ с помощью

комплекса программ "ОРАКУЛ"..

2. IIa основании машинного прогноза провести фармакологический скрининг 48- впервые синтезированных веществ в ряду

•. производных акридина, N-фенилантраниловой и бензойной кислот.

3. Среди изученных веществ отобрать наиболее активные

■ ■ I

соединения для доклинического изучения.

4. Провести доклинические исследования специфической активности и хронической токсичности наиболее активного соединения в соответствии с требованиями фармакологического комитета.

Научная новизна исследований. Впервые проведен прогноз фармакологической активности с помощью ЭВМ и в экспериментах на лабораторных животных изучена' зависимость фармакологической активности от химической структуры в ряду производных акридина, N-фенилантраниловой и бензойной кислот.

Отобраны наиболее .активные соединения с выраженной противовоспалительной, анальгетической активностями и оказывающими влияния на центральную нервную систему и функцию почек.

. Установлены некоторые закономерности зависимости фармакологической активности от химической структуры производных ' акридина, N-фенилантраниловой и бензойной кислот.

Проведено доклиническое изучение нового НПВС -р-(4-ок-сибензилен)-гидразид-2-бром-5-сульфамоилбензойной . кислоты (условное название - дихлорсульфабен), с широким спектром фармакологической активности.

■ Практическая значимость работы. На основании проведен-

них исследований некоторые закономерности зависимости фармакологической активности от химической структуры в ряду производных акридина, К-Фетшантраниловой и бензойной кислот.

.Отобраны наиболее активные вещества с выраженной противовоспалительной, анальгетической и другими видами активности

Результаты доклинического изучения -(3-(<1-оксибензилен)-гидразид-2-бром-5-сульфамоилбензойной кислоты будут _использованы для составления нормативно-технической документации и представлешш в Фармакологический ко(.1итвт для получения, разрешения на клинические испытания.

Результаты структурно-фармакологического анализа производных акридина, Ы-фенилантраниловой и- бензойной кислот используются для проведения научно-исследовательских работ, в учебном процессе на кафедрах фармакологии, органической и неорганической химии Запорожского медицинского института, кафедрах фармакотерапии, фармакологии, аналитической химии Украинской фармацевтической академии.

Апробация работа. Основные положения диссертационной работы докладывались на научных конференциях молодых ученых Харьковского фармацевтического института /Харьков, 1992, 1993/ и на научно-практической конференции по результатам лечения пострадавших на ЧАЭС и создания.новых лекарственных препаратов /Харьков, 1992/, на научной конференции сотрушш-ков Украинской фармацевтической академии /Харьков, 1993/.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная рчботп изложена на /55"страницах машинописного текста, включап::;:х

введение, обзор литературы, материалы и метода исследования, данные машинного контроля, 4 главы собственных исследований, заключение, выводы, список использованной литературы, содержащий 226 источников, в том числе 121 отечественных и 105 зарубежных авторов. Работа содержит Jd ¿"таблиц и -¿J рисунков.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты экспериментального исследования зависимости фармакологической активности от химической структуры в ряду производных акридина, замещенных Ы-фенилантраниловой и-бензойной кислот.■

2. Данные исследования специфической активности и хронической токсичности -р-(4-оксйбензилен)-гидразид-2-Ором-5-сульфамоилбензойной кислоты.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Современное состояние поиска биологически активных веществ в ряду акридина, бензойной и фенилантраниловой кислот.

В обзоре литературы обобщещ достижения по созданию ШПЗС и биологически активных веществ в ряду производных акридина, бензойной и N-фенилантранилоБой кислот.

Высокая реакционная способность молекулы акридина, бен-зсйной и N-фенилантраниловой кислот позволяет получить методом целснаправлешюго химического синтеза новые химические соединения, обладающие выраженной противовоспалительной, мочегонной н другими видами активности.

2. Материалы и методы исследования.

В качестве объекта исследования использовали 43 впервые синтезированных химических соединений в ряду производных акридина. бензойной и И-фенилантраниловой кислот, синтезированных на кафедре аналитической хшии Украинской фармацевтической академии, под руководством доктора фармацевтических наук, профессора А.Н.Гайдукевича.

Синтезированные вещества имеют следующие структурные формулы:

сг

и--"

Структура I /соединения 1-14/

Структура 2 /соединения 15-31/

с2нк с,нв

N0^—&

^Вг

С?руктура 3 /соединения 32-40/

Структура 4 /соединения 41-46/

• Данные соединения представляют собой вещества желтого, оранжевого и красного цветов, растворимые в диметилформами-. де, диметилсульфоксиде, диоксане, прохо растворимые в спирте и мэлорастЕоримые в воде.

Изучаете соединения применяли в виде тонкодиспорсной водной суспензии, стабилизированной тешюм-80 /КО 4?.-Ю7-72/, который представляет собой продукт оксиэтилкровзнкя VI-

ноолеата сорбитана.

Фармакологическую активность изучаемых соединений сравнивали с применяемыми в практической медицине лекарственными препаратами гипотиазидом, фуросемидом, питуитрином, вольта-реном, индометацияом, отвечающих требованиям действующа спецификаций.

Исследования зависимости фармакологической активности от химической структуры в ряду' производных акридина, бензойной и К-фенилантраниловой кислот проводили в объеме простого фармакологического скрининга.

В экспериментах использованы лабораторные животные из питомников "Рапполово", "Крюково". Всего использовано 1220 мышей, 1640 белых крыс линии Вис'тар.

Экспериментальный материал обрабатывали с помощью метода вариационной статистики с использованием персональной ЭВМ. В работе принят уровень вероятности р = 0,05.

Экспериментальные данные при р = 0,05 выражаются в работе в утвердительной форме, а при изменении с уравнением 0,05 < р < 0,1 с одной направленностью - как тенденция.

3. Компьютерное прогнозирование фармакологической акти-' вности производных акридина, бензойной и Ы-фенилантраниловой кислот, было проведено с помощью комплекса программ "ОРАКУЛ" /Оптимизированный Распознающий Алгоритм Конструирования Усовершенствованных Лекарств/. Полученные результаты компьютерного прогнозирования оценивали с помощью коэффициентов доверия, характеризующих вероятность прогнозируемого ряда активности и коэффициентов эффективности прогноза, отражавших

прогностическую ценность фармакологической активности.

Исследования проводили в лаборатории автоматизированной обработки химической информации института органического синтеза. АН Латвия под руководством старшего научного сотрудника, доктора технических наук Н.Б.Розенблита.

Результаты электронно-статистического анализа связи структура-фармакологическая активность представлены в таблице I.

" ' Таблица I.

■ Компьютерное прогнозирование видов- фармакологической активности акридина, бензойной и Н-фенилантраниловой кислот

Прогнозируемый вид Количество Коэффициент Коэффициент фармакологической соединений доверия эффективности

активности

Противомикробная 38 0,31 - 0,75 ' 3,1 - 10,5

Анальгетическая Зб' о.ю - 0,31 2.5 - 7,2

Нейролептическая 32 0,56 - 0,82 2,6 - 4,7

Антидепрессантная 33 0.12 - 0,27 2.7 - 4,1

Транквилизирующая 29 0', 09 - 0,27 2.9 - 7.1

Противовоспалительная 28 0,08 - 0,32 4,2 - 8,7

Диуретическая 26 О.П - 0,28 3,6 " 5.7 .

Седативная 24 0,17 - 1,25 4.3 - 6.1

Психостимулирующая 22, 0,14 - 0,57 8,9 - 11,3

Противосудорокная 21 0,11 - 0,72 3,4 - 4.2

Противоспирохетозная 20 0,09 - 0,67 3,1 - 4,0

Противопротозойная 19 ■ 0,08 - 0,19 2.2 " 6.1.

Гипогликемическая 18 оле - 0,31 2,6 - 4.4

Учитывая проведенный анализ компьютерного прогноза видов фармакологической активности, № сочли целесообразным изучить влияние впервые синтезированных веществ в ряду производных акридина, бензойной и К-фенилантраниловой кислот на нервную систему, Евделительную функцию почек, анальгети-ческую, противовоспалительную и антимикробную активность с целью отборанаиболее активных веществ для доклинического изучения.

4. Зависимость фармакологической активности от химической структуры в ряду акридина, бензойной и К-фенилантрани-ловой кислот.

Изучение фармакологической активности было проведено в объеме простого фармакологического скрининга на, основании компьютерного прогнозирования видов биологической активности и имеющихся данных-о фармакологической активности близких по структуре химических веществ.

Анализ изучения острой токсичности показывает, что ЛД50 сульфамоильных 6-хлорзамещенных акридина находится в интервале от 30,0 до 75,5 мг/кг. Наиболее токсичным было соединение 3, ЛД50 которого составило 30,0 мг/кг.

Более токсичными оказались сульфамоильные производные бензойной кислоты, ЛД50 которых находилось в интервале от 25,0 до'61,0 мг/кг. ДД50 сульфамоильных производных 2-бром-бензойной кислоты находились в диапазоне от 19,5 до .68,0 мг/кг. Наименее токсичными оказались большинство веществ 4-нитро-М-фенилантраниловой кислоты, ЛД50 которых в интервале от 49,0 до 247,0 МГ/КГ. .

Наиболее токсичным в данном ряду оказалось соединение

46, ЛД50 которого равняется 49,0 мг/кг.

Замена диметильного радикала на метальный и другие приводит к резкому снижению токсичности.

. Согласно классификации К.К.Сидорова большинство изученных вешеств относится к умеренно токсичным.'

Анализ результатов изучения взаимодействия с этаминал-натрием показывает, что большинство веществ увеличивают продолжительность барбитурового наркотического сна.

Среди изученных соединений /1-14/ в ряду сульфамоилышх . 6-хлорзамещенных акридина 5 веществ оказывют депримирующее действие, увеличивая продолжительность этоминал-натриевого сна на 10,0 - 26,9 %. Наиболее активным оказалось соединение 4, которое содержит в 4 положении метоксильный радикал. Данное вещество в дозе 3,1 мг/кг увеличивает продолжительность этаминал-ндтриевого сна на 26,98 %.

В ряду сульфамоилышх производных'' бензойной кислоты-/15 - 31/, большинство веществ потенциируют действие барбитуратов. Наиболее активным оказалось соединение 29, которое увеличивает продолжительность этаминал-натриевого сна на 74,0%.

. Антагонизм по отношению к барбитуратам проявляет соединение 20, которое содержит диметилфенильный заместитель.

Среди сульфамоилышх замещенных 2-бромбензойной кислоты ■ /32-40/'все соединения потенциируют действие этаминал-натрия в диапазоне от 6,3.% до 66,5 %.

Более выраженное депримирующее действие было выявлено в ряду 4-нитро-^-фешиантраниловой кислоты /41 - 43/.

Следует отметить, что среди Есех изученных Еецеств об-

ладае-г наибольшим деярм,1иру.вдщ . действием 3,4-димсгял-4-ттро-К-флтлзптрштовой кислоты /соедаеже 46/, которое в дозе 2,45 мг/кг увеличивает продолжительность барбитурового сна на 86,0 %, что на 17 % выше, чем аминазин.

Исследования анальгетической активности показали, что большинство изученных веществ обладают умеренной деприми-руицей активностью. В ряду сульфамоилышх 6-хлорзамещенкых акридина /1-Г4/ усиление раздражающего действия уксусной кислоты сказывали соединения 1, 3, 5, 8. •

Умеренную анальгетическую активность оказывают соединения 2, 4, 6, V, 9-14. Среди них наиболее активным оказалось соединение 2, которое в дозе 2,2 мг/кг вызывает уменьшение количества "корчей" на 10,9 %. '

■ Следует отметить, что среди сульфамоилышх производных бензойной кислоты /15-31/, только два соединения 29, 30 проявляют анальгезирувдий эф$ект 8,6 % и 4,7 % соответственно.

Большинство веществ в ряду сульфамоилышх замещенных 2-бромбензойной кислоты /32-40/ проявляют умеренную анальгетическую активность.

Наиболее выраженный анальгезирущий эффект среди всех изученных веществ оказывает соединение 38 /-р-(4-оксибензи-'лон)-гидразид-2-бром-5-сульфзмоилбензойной кислоты/, которое в дозе 3,2 мг/кг вызывает уменьшение количества "корчей" на 58,6 %.

Менее выраженное анзльгетическое действие было обнаружено у производных 4-н:;тро-М-фенклацтраниловс;1 кислоты /41 -46/. Данные вещества уменьшает количество "уксусных корчей"

в интервале от 1,7 % до 13*,8Ж.

Сопоставление анальгетической активности изучаемых веществ с эталонными препаратами анальгином и вольтареном, показывает, что по анальгетическому действии наиболее активное соединение 38 превосходит вольтарен на 9,4 % \\ анальгин на 4,6$. Лнальгетический эффект других соединений меньший, чем у эталонных препаратов - анальгина и вольтарена.

Большинство изученных веа;еств не сказывают антиэкссуда-тивного действия. Среди производных сульфамоильных 6-хлор- " замещенных акридина /1-14/ большинство веществ /2, 4, 6,7, ' 9, 12-14/ проявляют умеренное противовоспалительное действие. В изучаемых дозах они угнетают отек лапки крыс на 3,4 % -25,7 % по отношению к контролю.

Среди сульфамоильных производных бензойной кислоты /15 -31/, не выявлено веществ, проявляющих антиэкссудативный ■ эффект.

Значительную противовоспалительную активность оказывают соединения среда производных сульфамоильных 'замещенных 2-бромбснзойной кйслоты/ЗЗ, 37, 38, 40/, среди которых максимальный противовоспалительный эффект оказывают соединения 38, 40, которые превышают действие наиболее активного из современных НПВС - сольтарсна на моделях каррагенинового и" гистаминового отеков.

Уморенная противовоспалительная активность была выявлена у производных 4-Ш1тра-П-феш;лантрзниловай кислоты /41 -48/.

Исследование диуретической активности в ряду сульфзмои-лышх О-хлорзамегаенпых акридина /1-14/, показали, что боль-

шинстбо вещестЕ оказывает выраженный антидиуретическкй эффект, за исключением соединения 6, которое увеличивало диурез на 116 %. Наиболее выраженный анткдкуретический эффект • оказывает соединение 7, которое уменьшает диурез з;з 4 часа на 89,6 %.

Большинство сульфамоильных производных оензойной кисло- . ты /15-31/ оказывают антидиуретическое действие, а соединения 24 и 30 увеличивают диурез на 60,0 % г 108,8 % соответственно.

В ряду сульфамоильных замещенных 2-бромбензойной кислоты /32-40/ большинство оказывают умеренную диуретическую активность". В данном ряду наибольшим диуретическим аффектом обладает соединение 33, которое увеличивает диурез на 44,8%.

Установлено, что среди производных 4-нитро-К-фенил-' антраниловой кислоты /41-48/,' изучаемые вещества оказывают умеренную диуретическую /41, 43, 45, 48/ и антидиуретическую /42, 46, 47/ активности.

Таким образом, наиболее выраженным диуретическим эффектом обладает соединение 30, которое по диуретической активности превосходит гипотиазид на 48,4 % и уступает фуросеми-' ду. Антидиуретический эффект'-соединения 7 превышает эталон-• ный препарат сравнения адиурекрин на 34,6 %.

Для выяснения некоторых сторон механизма действия исследуемых веществ на функцию почек, были проведет опыты с изучением влияния данных соединений на экскрецию креатинина и электролитов. Установлено, что под действием соединения 30 наблюдается увеличение экскреции креатинина на 9,8 %, что

Í5

свидетельствует об увеличении фильтрационной функции почек. Под влиянием данного вещества также наблюдалось увеличение экскреции Ка+ на 18,3 %, К+ на 7,5'%. Под действием соединения 7 экскреция креатинина и электролитов уменьшалась на 10% - 25 %.

Компьютерный прогноз показал перспективность поиска противомикробных средств. Установлено, .что сульфамоильные 6-хлорзамещешше акридина /1-14/ проявляют антибактериальную активность, подавляя рост кишечной палочки и золотистого стафилококка минимальной подавляющей концентрацией /МПК/ 16128 мкг/мл. Наиболее выраженную антимикробную активность оказывают соединения 5, 6 подавляющие рост золотистого стафилококка в концентрации 16 мкг/мл.

В ряду сульфамоильных замещенных 2-бромбензойной кислоты /32-40/ умеренную антимикробную активность проявляют соединения 32, 33, которые подавляют рост кишечной палочки и золотистого стафилококка в концентрации 64 мкг/мл.

Сульфамоильные производные бензойной кислоты /15-31/ проявляют умеренную 'антимикробную активность, подавляя рост микроорганизмов в концентрации 128 мкг/мл.

Таким образом, на основании проведенного фармакологического скрининга для доклинического изучения было отобрано соединение 38 - р-(4-оксибензилен)-гидразид-2-бром-5-сульфа-моилбензойной кислоты, условное название - дихлорсульфабен.

5. Изучение специфической активности, хронической токсичности и безвредности дихлорсульфабена.

Влияние дихлорсульфабена на экссудативную фазу воспале-

кия.изучено на моделях каррагегошового, гистаминового, формалинового и декстрэнового отеков позволяющих- оценить влияние исследуемого соединения на реакцию организма при воздействии изучаемых медиаторов воспаления.

Во всех опытах дихлорсульфабен вводили перорально в виде 3% - 5% тонкодисперсной водной суспензии стабилизированной твином-80.

Установлено, что дихлорсульфабен подавляет экссудатив-ные явления на моделях каррагенинового, гистаминового, формалинового и декстранового отеков, и превосходит по данному виду действия вольтарен через 4 часа на 17 %, а через 24 ча-•са - на 19,2 %. Эффективная доза дихлорсульфабена на модели каррагенинового отека составила 3,2 мг/кг. что примерно в два раза меньше чем у вольтарена, а по широте терапевтичес-* кого действия превосходит его.'

Высокая антиэкссудативная активность дихлорсульфабена на модели гистаминового отека позволяет предположить наличие антигистаминных свойств у изучаемого соединения.-

•На модели экспериментального перитонита в дозах 0,8 мг/кг, 1,6 мг/кг, 3,2 мг/кг и 4.8 мг/кг дихлорсульфабен уме" ныпал проницаемость сосудов "брюшной полости и дегрануляцию тучных клеток. Дихлорсульфабен подавляет образование грану-ляционно-фиброзной ткани на модели "paper disk" у крыс и в дозе 3,2 мг/кг превосходит по данному виду активности вольтарен (8.0 мг/кг) на 10,5 %.

При' лечебно-профилактическом применении у крыс с адыо-вантной болезнью дихлорсульфабен в дозе 3,2 мг/кг снижал в

2,1 раза экссудативные явления в пораженной лапке, нормализовал гематологические показатели.

На основании сравнительного анализа, при применении.да-хлорсульфабена, патоморфологические изменения тканей, суставов и.ультраструктурной организации миокарда, а также активности данного соединения на модели "paper disk", можно предположить, что терапевтический эффек реализуется за счет уменьшения пролифе'ративпнх процессов.

По анальгетической активности на моделях "уксусных кор- ' чей" дихлорсульфабен превышает ацетилсалициловую кислоту на 19,8 % и приближается по действию к вольтарену. ВД50 дихлор-сульфабена на модели "уксусных корчей" составила 3,9 мг/кг. Отсутствие активности при термоболевом раздражении хвоста у крыс (tail-flick) свидетельствует, по-видимому, что анальге-тический эффект данного вещества связан с влиянием на периферические чувствительные болевые рецепторы.

Дихлорсульфабен оказывал жаропонижающее действие на моделях молочной и пирогеналовой лихорадки и в случае молочной лихорадки в 1,2 рЬза превышал эффект вольтэрена. Гипотерми-ческий эффект проявлялся только у животных с экспериментальной гипертермией.

Известно, что в развитии воспалительного процесса и болевой реакции основную медиаторную роль играет простзглэн- . дин Ej (ГГГЕ^). Нами было изучено влияние дихлорсульфабена на содержание nrEj в плазме крыс с экспериментальным воспалением.

Изучаемое соединение в дозе 3,9 мг/кг понижает уровень

ПГЕ]- в плазме ,крыс с каррагениноЕым отеком на 27,1 %, а у животных; с вызванной болевой реакцией на 10,2 %.

Определение уровня каликршна и каликрииногена проведено в плазме крыс с каррагениновым отеком на фоне введения дихлорсульфабена и ацетилсалициловой кислоты. Дихлорсульфа-бен в дозе 3,9 мг/кг снижает уровень каликреика в плазме крыс на 21,9 % по отношению к контролю, что в 1,4 раза превышает эффект ацетилсалициловой кислоты. Данный эффект изучаемого вещества по-видимому связан с влиянием его на реакцию превращения неактивного предшественника калякреина в активную форму, что влечет торможение процесса хинкногенеза.

При изучении антиагрегационных свойств дихлорсульфабена выявлена тенденция к снижению агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой.

■ Экспериментальное влияние дихлорсульфабена на митохон-дриальную энергетику изучали на митохондриях печени крыс. Установлено, что в концентрации 0,5 ммоль, исследуемое соединение способствует ускорению потребления кислорода в метаболическом состоянии 4 по .Чансу. Стимуляция дыхания в состоянии 4 по Чансу свидетельствует об увеличении протонной 'проводимости внутренней мембраны митохондрий, следствием которого является разобщение окисления, фосфорилирования и исчезновение дыхательного контроля.

На основании полученных экспериментальных данных можно ■ сделать вывод, что патогенетическое действие дихлорсульфабена реализуется за сч"Т ингибирогадия биосинтеза простагл-ш-дин о в Е, активности каликриг.и-шглног.ой системы и стабили".:!-

цки барьерных функций мембран.

Острая токсичность дихлорсульфабена при пероральном введении составляет 75,0 мг/кг, а-при внутрибрюшинном 64,0 •.т/кг, что позволяет его отнести к умеренно токсичным веще-

трТЭ С1М

Изучение 3-х месячной хронической токсичности показало, гго дихлорсульфабен в дозе 3,2 мг/кг и 7,5 мг/кг не вызывает отрицательного воздействия на гизненноважные органы и Функциональные системы организма белых крыс, что подтверждается троЕеденными патомор}огистологическими_исследованиями. .

Введение дихлорсульфабена животным, находящимся в естественных условиях, в течение'14 суток не вызывало ульцеро-'енного действия на слизистую желудка и 12-ти перстной киш-

При изучении повреждающего действия на слизистую желу-ючно-кишечного тракта голодавших животных установлено, что [зучаемое соединение обладает ульцерогенным действием при ¡ведении его в дозе 16,0 мг/кг, которая превышает терапевти-:ескую дозу более чем в 4 раза. В отличие от ацетилсалицило-;ой кислоты дихлорсульфабен не потенциирует ульцерогенное рйствие этанола.

В огштах на крысах было изучено наличие возможного мес-нораздражающего действия 3,0 й-ой водной суспензии длхлор-ульфабена стабилизированной твином-80, которую наносил! на истриженные участки здоровой кожи. Установлено, что после 0-ти дневного применения у тавотных не наблюдалось выражен-ых изменений -двигательной активности, поведенческих реак-

ций, рефлекторной возбудимости, • мышечного тонуса и других вегетативных изменений. На выстриженных участках кожи отмечался постепенный рост волос.

Таким образом, дихлорсульфабек■ обладает типичной для нестероидных противовоспалительных средств триадой проявлений фармакотерапевтического эффекта - противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием.

ВЫВОДЫ

1. Проведен структурно-фармакологический анализ 48-ми впервые синтезированных сульфамоильных 6-хлорзамецешшх акри-

• дина", 'сульфамоильных производных бензойной кислоты и замещенных 2-бромбензойной кислоты, а также 4-нитро-№-фе-нилантраниловой кислоты. В результате чего установлено, что большинство веществ относится к умереннотоксичным соединениям.

2. Выраженное депремиругацее действие оказывает соединение

• 46, которое превосходит действие аминазина, а-аналептиче-ские свойства соединения 20 уступают действию кофеин-бензоат натрия. • .

3. Установлено, что анальгетическая активность соединения 38 превосходит по силе действия вольтарен и анальгин.

4. Наиболее активным противовоспалительным веществом оказалось соединение 38, которое угнетает воспаление за 4 часа на 63,9 56. ' -

5. Диуретическая активность соединения 30 превосходит действие гипотиазида на 48,4 %, но уступает фуросемиду.

6. Антибактериальной активностью в отношении граммподожкте-льшх бактерий обладают соединения 4 и 7, которые подавляют рост кишечной палочки и золотистого стафилококка в концентрации 16,0 мкг/мл.

7. Результаты изучения специфической фармакологической активности соединения 38 позволили отнести его к нестероидным противовоспалителыым средствам, которое по активности превосходит 'вольтарен, а также снижает уровень проста-гландинов Е и активность каликреин-кининовой системы.

8. Отсутствие выраженных побочных эффектов позволяет рекомендовать соединение 38 (дихлорсульфабен) для проведения клинических испытаний.

Внедрение в практику Установленные закономерности зависимости фармакологической активности от химической структуры в ряду изученных производных акридина, бензойной и Н-фенилантраниловой кислот используются при проведении научно-исследовательских работ и учебном процессе на- кафедрах фармакологии, органической и неорганической химии Запорожского медицинского института, кафедрах фармакотерапии, фармакологии и аналитической химии Украинской фармацевтической академии, лаборатории возрастной фармакологии Государственного научного центра лекарственных средств.

Результаты фармакологического исследования специфической активности и безрредаости дихлорсульфабена использованы для составления нормативно-технической документации на суб-

станцию для представления в Фармакологический комитет.

Дихлорсульфабен рекомендуется изучить как нестероидное противовоспалительное средство для- лечения воспалительных. • заболеваний соединительной ткани и опорно-двигателщого аппарата.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Фармакологические свойства в ряду сульфамоильных произ-еодных. акридикил-9-тиоуксусной кислоты / В.Е.Кашута,

• Л.А.Меленьтьева, А.Н.Гайдукевич и др. / Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и создание новых лекарственных препаратов: Тез.докл. науч.-практ. конф. Харьков, 16-17 апр. 1992 г. Харьков", 1992.' - с.141.

2. Исследования диуретической активности в ряду сульфамоильных производных бензойной кислоты / В.Е.Кашута, А.В.Драл-' кин, А.Н.Гайдукевич и др. / Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и создание новых лекарственных препаратов: Тез.докл. науч.-практ. конф. Харьков, 16' 17апр. 1992 г. Харьков, 1992. - с.137-138.

3. Антибактериальная активность in vitro новых синтезированных производных аминогуанидина против эталонных тест-' бактерий / А.В.Дралкин, В^Е.Кашута, А.С.Ельманов и др. /. Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и создание новых лекарственных препаратов: Тез.докл.

•. науч.-практ. конф. Харьков, 16-17 апр. 1992 г. Харьков, 1992. - с.66-69.

4. Антибактериальная активность in vitro новых синтезированных производных аминогуанидина против клинических штаммов

бактерий / А.В.Дралкин, В.Е.Кашута, А.О.Ельманов и др. /

создтше новых лекарственных препаратов: Тез.докл. науч.-практ. конф. Харьков, 16-17 апр. 1992 г. Хорьков, 1992. - С.64-66.

5. Сравнительное изучение острой токсичности новых антибактериальных препаратов, замещенных аминогуянидина и производных 5-нитрофуранов / ' А.В.Дралкин, Е.Н.Приходько, В.Е.Кашута и др. / Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и создание новых лекарственных препаратов: Тез.докл. науч.-практ. конф. Харьков, 16-17 апр.1992 г. Карьков, 1992. - с.69-70.

6. Противовоспалительное действие сульфамоилышх Производных акридиновой кислота / В.Е.Кашута. О.А.Гуршенко / Материалы науч. конф. молодых-ученых Харьков, 12-13 мая 1992 г. Харьков, 1992. - с, .

Результата лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и

п к леч. £У/К Фор**! 00x84'/,, Ву*я

133 л. /,0 Тираж /СС «кз.Зш.'¿е /

Ответственный эа выпуск * п17е> леч. ¿У/К Формат 00x84'/,* Пумягв тип Пг»мт

л. /,0 Тираж *СС жэ.Зяк. .V» -'/г/ Г>гплатко.

Харькове кос «сж»ул)Вскос арендное голиграфи-итко« пр«дприяти«. 311НШ. Харьков, у.1 Свердлова, 115.