Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, реакционная способность и биологическая активность производных о-галогенбензойной и N-фенилантраниловой кислот

. ¿о

^ М1Н1СТЕРСТВ0 ОХОРОНИ ЗДОРОВ Я УКРАУНИ

УКРАТНСЬКА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМ1Я

' _;_,

г> : ; ! : : :

На правах рукопису

КОСПНА Тетина Аиатолйвна

СИНТЕЗ, РЕАКЦ1ЙНА ЗДАТН1СТБ ТА БЮЛОПЧНА АКТИВШСТЬ ПОХВДНИХ 0-ГАЛ О ГЕН Б Е Н 30 Й Н О! ТА ЛГ-ФЕШЛАНТРАШЛОВО* КИСЛОТ

15.00.07 - фармацевтична хлм1я фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ дисертацп на здобуття наукового ступени кандидата закнчних наук

Харюв - I 99 6

Дисерташею с рукопис.

Робота виконана на кафедр| анаштичноТ Х1ми УкрашськО! фармацевтично! академп (м. Хармв).

Науков1 кершники: доктор фармацевтичних наук, професор ГАЙДУКЕВИЧ Олександр Миколайович кандидат ф|зико-математичних наук, доцент Т1МАНЮК Володнмир Олександрович

Офщшж опоненти: доктор хЫчних наук, професор МАКАРЕВИЧ 1ван Хомич

кандидат, фармацевтичних наук, старший науковий сшвробггник, ТАРУС1Н АнатолШ Дмитршович

Провщна органпащя: Запорпький державний медичний ушвер ситет.

засщанш спещалиовано! Вчено! ради Д 02.16.02 при УкраТнськШ фармацевтичшй академп за адресою : 310002, м. Хармв, вул. Пуцшнська, 53.

3 дисерташею можна ознайомитнсь в б!блютеш Украшсько! фармацевтичноТ академп (310168, м. Харюв, вул. Блюхера, 4).

Автореферат роз1сланий 1996 р.

Вчений секретар спещал13овано! Вчено? ради, доктор фармацевтичних наук

професор

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТ

Актуальность та ступхнь досл1даеностх тематики. Увагу ослх.дяик!в в поиуках бз.ологхчно активних сполук та вирЗ-аняя ряду питань теоретично! орган1чш! х!мП привортавть оххдШ бензойно! та фенхлантранълово! кислот. Данх, якх находяться у лхтературх, свлдчать про перспектива! стъ дс~ лхд1в та пошукАВ бхолсгхчно активних сполук в ряд! сульфа-охльних поххдних бензойно! кислоти, а також поххдних фзШл-нтранхловох кислоти. У зв'язку з цим е науковий та практична хнтарес у розшираннх досл!джень в ц3.й области., як1 про-одилися в УкрФА. Щ. обставини обумовили необхЛднХсть здхйс-ити синтез сулъфамохльшпс поххдних о-галогвнбензойно! та енхлантранхлово! кислот, а також галоген- та нхтропоххдних он1лантран1Лово! кислоти, вквчати 1х реакц1йну 'здатнхсть, аз;жо-х1ч1чНй властнвост! та (5Юлог1чну активн!сть, недос-атньо дося1дкэних ян в ххм1чнсму, так 1 в б хо лог иному вхд-олжннях.

Дисвртац1я виконэнз у в1дпов1дяостх з планом НДР УкрФА а проблемою ЮЗ Украхни "ФзрмацхЯ" (И Дврж. реестргцх! '19100.02385).

Иетз та завданкя дослщккня. Метой робота о синтез нових хологхлно активних сполук у рядх поххдних бензойно! та фенхл-нтрзньловох кислот, хослхдхенкя хх фхзкко-ххмхчнкх властквос-«Я. рвакц1ЯноУ здэтяостх, встановлення з8когом1р»осте2 м£& '1зшсо-хх.ч1ч1а:'.п1 властнвостята та фармакологхчнон> дхс».

Для рзалхзацхх 7«М2л;анох мети Эули поставлен! наступи! адачд.:

- здП*снити синтез сулъфгмо1льних зам где них о-галоген-бопзойао1 кислота та -на 1х основа одаржати в1дпов1дн1 еф1-ри, амхди та 2-ы-№СН-1л1дон)-5-сульфамо1лантран1лов1 кислота;

- для оценки рвакц1йно! здатност! гз.дразид1в сульфамо-1лышх потидаих о-галогенбензойно! киолоти вивчити ковэтику роакцП ацилювання бонзо 1лхлоридом;

- синтезуватк 4-хлор, 4-хлор-5-н1тро 1 5 - сулъфамо Х'лфе -н1лантранхлов1 кислота, вивчити фХзико-х1м!чн1 характеристик иштезованих сполук (УФ-, 14-спектр, кислотно-основн1 та хроматограф1чн1 константа);

- розробити матоди кглькхсного анализу досл1джених фв-н1лантран!Лових кислот;

- встановити коеф1ц1енти розподьлу у систем! октанол-вода та Л1Поф1ЛЬН1Сть фэ н1ланграц1лових кислот;

- провести б1ологачний скринХнг синтезованих сполук та вивчнти кореляцгйну залеасн1.стъ мЬх ф1зико-Х1Мхчниш власти-востяш та 61олоПчною д!ею.

Теоретична значимость та наукова новизна робота. Синте-зованг нов1 грули б1олог!чно активних сполук, що мають про-тизапалъну, анальгезуючу, д^уретичну, протибактер!альну аК-

тивнхсть. . .

У ироцэс! виконання роботи одержано 67 сполук, як1 не зустр!чалися у л!тератур1, встановлено Их будову суча сниьс: Ф1зико-х1м1чшоя1 методами.

ДослЦдана к Хне тика реакцН ацилювання Пдразидхв суль-фамоглбензойних кислот, встановлен! кхнетачн! та термодина-мхчнх парамэтри вказанох реакцхх. Удосконалено спосхб отри-

лання фенглантранхлових кислот.

ВстановленА константи кислотности фен¡лттрон хловях ки~ злот, проанал1зований вплив природа та положения замгстшк^в

i молекул! на парамэтри констант. На основ1 отряманих та Jii-гературних даних розрахована параметр» об'еднаного р!вняпня Гамета, що описуз вплив зам1сникхв у антранхловому та неант-ран!ловому фрагментах молекули фенхлантранхловох кислота на ?Ка.

Розроблений способ к!лькхсного визначення фенхлантран!-иових кислот на ochobï двохфазного титрування.

Еиявлений Koe$iuieHT розпод!лу фен1лантран!лових кислот f систем! октанол-вода, а такоя параметр! ïx л!поф1льност1.

Виявлен! деякi законом1рност1 та встановден! кореляц!й-

ii заложност1 Mis xiMiraoïo будовою, ф!зико-х!м!чними власти-зостями та фармаколог1члою д1ею синтезоваиих сполук» що зтворюз основу ц!ле спрямовансго пошуку б!олотно активних люлук.

Практична знзчим!сть робота та впроваджэння результата цосд^дження. Синтезован! нов! групи б!олог!чно активних рвчо-аш, до виявляють анальгетпчну та протизапалъну активн!сть.

Удосконален1 спссоби отркмзння б!олог!чно активних спо-гсук i дан! ïx фармаколог!чноа дП -використан! при виионаннх ■ЩР в Запор!зькому медзтчнсму университет! та УнрФА.

За матераалаш досл1даень було видано !н$С"рмзц.£йногс гаста "Способ отримання noxinmx фэн!лаятран1лово1 кислоти, 50 мають б!олог!чну активность".

Використання об'бднаного р!вняння Гакмвта, цо описуз лигкв oaMicHKKiB у >,гелекул! фонхлантрзнЬловох кислота та

величину рКа, дозволяв прогнозувати кислотно-основн! власта-востг р!зних 1юх1дю1х фен1лантран1лово1 кислота.

Дан1 анализу кореляцШшх р1внянь, до пов'язують проти-запальну активн1сть з рКа та фактором л1поф1льност1, можуть бути використан1 для встановлэння кхлькхсних сп1вв1диошвнь "структура-активнХсть" в ряд! похгдних фенХлаитраниюво! кислота та ц3.ла спрямованого конструювання сполук гз задании р1внем б1олоПчно1 активност!.

Апробац1я робота. Основн1 результата робота допов!да-лись та обговорювались на республ1канськ1й науковХй конфе-ренцИ "Реал1зац1я наукових досягнень в практичн!й фармацИ" (Харц1в, 1931 р.); республ1канськ1й науково-пракигш1й кон-фвренцп "ЛХкарськ! засоби Украйи. Синтез, науков1 досл1д-ження, виготовлэиня, реал1зац!я" (Харкав, 1992 р.); обласкай науково-практачнХй конференцП иСоц1альн1 та кл!н1чн1 аспекта нейросоматично! патологи у ос!б молодого в!ку" (Харк1в, 1994 р.).

Публ1кацП. Матер 1али дисертацП вШ>браасэн1 у восьми статтях, хнформацШюму лист! та чотирьох тезах доповхдей.

Особистий внесок у розробку наукових результат!в. то виносяться на захист;

- спос 16 отримаяня сульфаш1льних пох1дних о-галоген-бензойно! та антранШово! кислот;

- удосконалений спос!б отриманая фев1лантрав1лових кислот;

- дослодаення реакц!йно1 здатност! пох1дних г1дразид1в о-галогвнбэнзоЯно! кислота;

- математичне прогнозування кислотно-осноаних властиво-

гей пох!дних ф©н1лантран1лово1 кислота;

- метод к1льк1сного визначення фен!лантран1лових кислот;

- математична залежнхстъ бхологлчво! дН в!д параметр!» йслотностх та лгпофхльност! пох!дних фенхлантранглово! кис-оти.

Характеристика методологи та методов дослхдження.

В робот! кикористано сучасн1 метода оргаШчного синте-у. Вудову сполук доведено за допомогою ф1зико-х1м1чних ме-■0Д1В дослгдаення, а самв 14-, УФ-спектроскопН, а також да-их хроматограф1чного анал1зу.

'Обсяг та структура дисертацН.

Дисертац1я складаеться 'з вступу, литературного огляду ;роздал 1); у другому роздШ описано синтез та ф1зико-с!м1чн1 властивост1 шххдних 2-хлор- та 'г-бром-Б-еулъфамохл-5ензойних кислот. Трет1й розд!л присвячений синтезу 4-хлор-, »-хлор-§- натро-, 5-сульфамо1л-Н-фев1лантрзн1лових кислот, зивченгао IX фгзико-ххмхчних властивостей. У четвертому роэ-5хл1' наведенх дан1 к1лък5.свои> визначення 4-хлор-, 4-хлор-з-н!тро-, 5-сульфамо1лфвн1лантран1ловах кислот та вивчення IX лхлофхлъних властивостей. У п'ятому розд!я1 обговорюються результата бДологхчних випрйбувань, наводяться кореляцхйнх залежностх фармакологхчно! дх£. в!д ф^зико-ххмхчних властивостей та будови синтвзованих сполук.

Яисертацхйна робота викладвнэ на 133 сторхнхах мзшлно-писного тексту, складаеться з вступу, п'яти роздШв, за-гальних висновклз та списку литература ( 153 найменування, з них 29 на Шозетия: мовах). Робота м Ютить 29 тзбжвдъ та А малинка.

3 II I С I РОБОТИ

1. Синтез та ф1зико-х1м1чн1 властивост1 2-галоген-5-сульфамо1л бонзойних кислот

ЗД1йснвний синтез еф1р1Е, г^дразщЦв та гЦфазонХ

2-бром- та г-хлор-5-сульфамо1лбензойних кислот. Сульфохлорування о-галогенбензоЯних кислот проводил

3-кратним надлишком хлорсулъфоново! кислота при температур не вшце -1°С:

сю,

об—

На! = СI, Вг

ОН

Л — Н( СНЭ»

При пгдвиценн! температуря як основний продукт утворюетьс сульфокислота. Цв Шдтверджуе хснування бимолекулярного ме хангзму гхдролгзу, що супроводжуеться нуклеофШьною атако молекули води на с1рку сулъфохлориду за схемою:

Дг303С1 + нао

Дг I

АгБОдН + НС1

Одержат!! сульфохлорид легко амйолхзуеться пхд д1ею надлиш ку ал1фатичних амгнхв при охолоджуваннЬ

Синтез метилових ефхр1в 2-галоген-5-сульфамоГлбензойно кислота здШснено шляхом прямо! етериф1кац11. Для прискорен ня нуклеофьльного зам1щення реак.ц1ю проводили з п'ятикратни надлишком метанолу у присутнос?: концентровано! с1рчпно! ки сдоти як катализатору та водовхдШмаючого засобу.

R4 У Rv

R N^^Y^^CH CHaOH R 2

I] + H,o

^"Nfal H*SCV ^ -Hol

Hol = Cl, Br R = H, CH3, CaHs

icyraicTb протону йолегшуе атаку карбон1лыю! групи нукле лом за схемою:

/а н+ °н сн,он н-у—н

, ' А.-С^—ОН • Д|--(j:—он ^__»

оси

я

JO

-► Ar-C^ + HJO

оси.

Наявк1сть в орто-положеши до карбоксильно! групи атому ;огену утворюе стеричну перепону, чку поясншться низькх оди. кшхевих продуктов. Тому для Шдвищення виходу мэти-их еф1р1в 2-галоген-5-сульфамо1лбензойних кислот етериф!-1ю проводили при нагрХванн! на водяной бан! протягом 4-х да, зам1сть 1-2-х при в1дсутностх орто-ефекту.

ПдразинсШзом метилових еф!р!в у середовипЦ метанолу рзканх В1ДП0В1ДН1 гадразида 2-бром- та 2-хлор-5-судьфамо-ензойних кислот.

о %о с?

ЧЛна1 ЧЛна1 + сн*он

Утвсрення г1дразид1в кислот з еф1р!в, частое, вхдбува-ся 1з задовальшпш виходами при к1мнатн1й температур.!. У язку з- екранукяим впливом атома галогену б орто-яоложвэН реакЩйного центру синтез г1арэгид1в проводили при нагрг-

ванн! на водянШ бан! протягом 1.годяни.

Будова еф1р1в та г1дразщЦв 2-Сром- та г-хлор-5-сулы мохлбензойних кислот пхдтверджуеться даними УФ- та 1Ч-спе; роскопИ.

Виявлен! характеристичн! смуги, що в1дпов1дають вале) ним коливанням (1750-1720 см"1) карбонХльно! групи склад еф!р1в.. Поява онтенсивних смут в облает! 1260-1250 га Ю50-1020 см"1 характерна для зв'язку с-о-с. В 1Ч-спект] гхдразщЦв в облает 1 3450-31 оо см"* з'являеться декйи смуг поглинання, як! вхдповхдають валентним коливащ ЫН-групи. Смуги валентних коливань, що вхдпов!дають симет] чним та асимэтричним коливанням сульфамоЬльно! групи виявJ ються в облает 1 1160 см"4, 1Э45-1Э40 см"1 вШгов¡.дно.

Для оЩнки реакцШюх здатност! г!драэидного фрагмег в молекул! замхщених о-хлорбензойно! кислоти вивчена кШе1 ка реакцП !х бевзохлювання в хлороформ1 в интервал1 тем: ратур 298-328"К за схемою:

У

<

С1

(Г1

Оц1нка реакцШно! здатност! була проведена в порхвняя з Пдразвдами 4-хлор-, 4-Штро- та 4-сульфамо£лзам!вдних' хлорбензойно! кислота, дослхджуваних ран!ше. Константа шви кост!.реакцП визначались нХтритометричним потенщометричн

итруванням за змхлето концентрацхй гхдразиду з часом.

Показано, що реакцхя ацилювання незворотня та описуеть-я кхнетичним рхвнянням другого порядку. Ботановлеш, що ведения електроноакцеггторшк замЮникХв вкклккяе зкенгаения еидкост! раакцхх. Еиявленх термсдинамхчнх пэргзгатри реакцгЛ |ЩШ®ання. Нзйбхльш! значения енталытН вказувть на синхро-шхсть реакцх1 ацшшвання.

Введения у пара-положения сульфамохльно! або н1трогрупи япишкае змешення швидкостх реакцН, що, очевидно, гов'язане з можливим резонанснжм ефектом реакцхйюго центру гуклеофьлу, що змэншуе ефективнхсть атаки нуклеофхлом бензо-Слхлориду. Перем1щення сульфэмохльнох груш до ^-положения, 1е резонансно супрякення немокливе, викликае збхльшення шви-даостх реакцИ.

У зв'язку з дам реакция отримання гхдразонхв г-бром-5-зульфамохлбензойно! кислоти на в 1дмхну в!д 4-сульфамо1лзамх-цешх вЩЗуваеться з б1льшою ебздххстю.

Синтез гхдразонХв г-0ром-5-сульфамохлбензойнох кислоти здхйснений взаемод!ею гхдразвдхв з альдегидами.

Найбигшх виходи спостерхгались з альдегидами, що мхс-тятъ блектроноакцепторнх замгскики.

-©-С, -СН=СН-<^>, -([^Р. -(СН^в-СНз

* '

1ндиводальн1сть та будова одержаних г!дрззон!в встано-влено методом УФ-, 1Ч-спектроскопП та ТШХ, а також даними елементного аналХэу. Показано, що г1дразони асоцШ>ван! зг рахунок утворення мхжмолекулярних та внутр1шньомолекулярнга водневих зв'язк!в (МВЗ та ВВЗ).

Зд1Йснвна реакц!я дэгалогенування сулъфамо£лышх зам!-щених о-бромбензойно! кислота з утворенням вЩюЫдних noxi-дних антран!лово! кислота. На основ! сульфэмоХльних замда-них антран1лово! кислота здШснено синтез ¿-а~(rch- Litхден) -5-сульфамо1лантран1ювих кислот:

к = н, сна

-CI, -<g>-N0a.Jy).-<;g>-N(CH3),.

CI . NOa

-(СНа),-СНа, -(СНа).-СНэ

Пох1дн1 5-сульфамо1лантран!лоьо1 кислота отриман! ам1дуван-ням поххдних 2-бром-5-сульфэмо1лбензойно1 кислота шести-кратним надлишком амХаку. у металхчнШ бомб! п!д тиском, пр> температур! 126-129°С протягом ь годин, у присутност; Си(СН3СОО)а. :

Будова та !ндив!дуальн!сть отриманих сполук п!дтвердже-на методами ТШХ,■елементного анал!зу, 14- та УФ-спектроско-пП.

2. Синтез та ф!зико-х!м!чн! влзставост! хлор-, нхтро-та сульфамоХлпохХдншс фенхлантранШзво! кислота

На основ! 2,4-Д1Хлор-, 2,4-д1хлор-5-н1тро- та 2-хлор-5-рльфамо1лбензойних кислот за удосконаленою нами реакц1ею чшана в середовищ! диидтилформамхду синтезован! в!дповадн1 ¡нЗлантран1лов1 кислота.

При отрнманн! сульфамоХлъних замхщених фен1лантран!ло->1 кислоти за Ульманом, а також за ранИле удосконаленою на-

-ОС-Л*-

| я = г-си 4-с1-в-ша; 5-зоамна; г-зоам(с3н8)а . н; г'-сн3; з'-сн3; 4*-смэ; г"-осн3; з'-осн3г -*'-осн3; г',4'-сн3; г' ,з'-сн3; з',4'-сн3; з'.з'-сн,; г'-*га3; г'-с1

[■ методикою, кхлъкЮтъ Шльових продуктов була низька, ос-льки утворювалась значка к!льк!сть продукт!в осмолвння. щ дослхдженн! оптимальких умов 1х синтезу, була проведена экЩя у середовипЦ азоту, при цьому к!льк1сть продукт !в ¡моления значно зменшилась. Вшс.1д ц!льових продуктов значно >!лъшуеться (до 55-95%) при проведенн! реакцп у сэрвдовищ! №А, в мвтал1чн1й бомб! п!д тиском при температур! 120°с, у исутност! порошку м!дг.

Будова синтезованих сполук пЛдтверджуеться даними 14-, »-спектроскоп!!, а Шивхдуалыисть - элементам анал!зом

та методом ТШХ. ■

Дат 1Ч-спектроскоп11 дослхдауваних фенхлантран хлови; кислот свхдчать про те, то як в кристал1чному станх, так i 1 розчинх 0С1„ вони асоцХйованх за рахунок утворення ЫВЗ т! ВВЗ. На основ! р!вняння Байдкера проведена оцхнка енергх. BEB для отриманих фэнхлангранхловкх кислот.

К1лькхсна оцхнвд впливу замхсникхв та положения на ве личину рКа показала, ио значения та положения замхсникхв : неантранхловому фрагмэнтх молвкули незначно впливае на величину рКа. Оцхнка впливу на значения рКа по хндукд1йнхй т резонансной складов!й свхдчить про бхлъший хндуктивний вне сок, Hiss ефект супряження.

Введения замйцувачхв у антранШовий фрагмент молекул значно впливае на величину рКа та збхльшуе pyxoMicTb атом водню реакцхйного центру симбатно' о-константам Гаммета.

На основх отриманих нами та л1тературних'даних значен •рКа для поххдних фенхлантранхловох кислота (>100) розраховг но параметра об'еднанного р1вняння Гаммета:

рКа = (6,72+0,04) + (-1,87+0,05)0 + (-0,73+0,07)0' п = 115 г = .0,993 S = 0,17

Отриманх данх св1дчать про велику чутливють реакцШк го центру до впливу замхщувачхв у антранхловому фрагмент молекули в порхвняннх з неантранхловим (у 2,56 рази).'

Данне рхвняння дозволяе прогнозувати кислотно-основг властивостх рхзних поххдних фенхлзнтранхловох кислота, а т< кож можуть бути використанх для оцхнки к1лькхсних СПхВВхДЮ шень "структура-бхологзчна активность".

3. Досл!даення лхпофХльних властивостей пох!дних <№я1д-антран!лоних кислот

Враховуючи той факт, що на фармаколог1чний ефект сутте-вий вплив мае здатнХсть речовини проходити через бхолоПчнх мембрани, досл!джен1 лхпхдорозчиннх властавост! замхщених фен!лантран1лово1 кислота. Для виявлення цих властивостей було проведено визначення коефхцхентхв розподхдлу пох!дних фен!лантран!ловох кислоти у система "октанол-вода" на основ! результатов хх кхлькхсного виявлення.

Для к!льк!сного визначення використано метод двохфазного титрування у присутностх невкстрагуючих Шшкаторхв. Пор!в-няльний анализ хз вхдомим потенцюметричним методом визначення фен!лантранхлових кислот показуз, що ней метод харак-теризуеться T04Hi.cn) та. репрезентативн1стю. В1даосна помилха виявлення не пере виду е о,556. Як хдикатор краще використову-вати тимолфталэхн. Природа зам1щувач!в у молекул! не впливав на результата виявлення. Значения коеф!ц!внт!в розподхлу св!дчать про те, що дослхдаен! кислоти маоть сально виражэн! г1дрофобн! властивост! р > 2).

Використовуючи експериментально визначен! коеф!ц1енти розподьлу, розраховая! константи г!дрофобност! тс за формулою:

- Р„-х - 1«

Вс! розрахованх величини х^ для дослхджених пох!дних »-хлор-, 4-хлор-5-нхтро- та 5-сулъфэмохлфен1лантран1лових сислот практично сп!впадавть, тому цо п!даорядковуються пра-шу адитивностх. Це дозволяв розрахувати значения коефхцх-

ентхв розподхлу вперше синтезованих похШих фен1лантран!ло-воУ кислота не експериментуючи.

Аналхз отриманих даних дозволяе прогнозувати значения коеф1ц1енту розпод1лу для б1лыя широких хзоструктурних ря-дхь, при цьому кращу прогнозуючу здатнхсть мае метод Ханша.

4. Б1ологхчна активность поххдних о-галогенбензойних, та галоген-, HiTpo-, сульфамо1лзам1щених фенхлантра-hüioboi кислота

Синтезованх сполуки пхдлягали бЮлогхчному скринЛнгу на виявлення анальгетичнох, антаексудативнох, д1уретично! та антам!кробнох активностх. Bei дослХдженх noxijHi о-галогенбензойнох кислота виявляють актиШсть не вище препаратов пррхвняння.

Фенхлантранхловх кислота мають виразкену' протазапальну -дхю. Найбхльш ефективними були 5-сульфамохл-з,4-диметалфе-нхлантран1лога кислота, 5-диметалсульфамо0л-з,4-диметилфе-н1лантранхлова кислота та 4-хлор-5-н1тро-4-метоксхфенхлант-ран1лова кислота.

Здхйснена спроба встановити Кхлыисне сШввхдношення "структура-активнхстъ" у дослХдкуваному рядх иохЩтх Фен1л-антранхловох кислота. Дослхджання кореляцП Mix протизапаль-ною активнхетю (на моделях карагенхнового та формаШкового набряку) та фхзикс>-хШ1чниш параметрами цих сполук проводи-■ лись методом включения змхнних, з наступним пор1внянням ста-тистичних характеристик та методом вибору на цхй основ! оптимального рхвняння зв'язку протизапальнох активностх з рка

Р. Мхрою бхолог!чного вхдгуку Оув П.

Оптимально р1вняння, яке описуе зв'язок бхологхчного дгуку з рка та 1§р е лхнхйнкм вхдносно рКа та параболхчтм дносно р. Треба зауважити, що знаки при коефхцхентах внянь спхвпадають. Це вказув, що зм!на електроннох струк-ри та г хдрофобних властивостей викликае симбатну змхну 61-оПчного в1дгуку для обох тшИв набряку.

Отриман! математичнх метода залеагаостх активност1 вхд раметрХв кислотностх та л1пофхлыюст1 пох!дних фенхлэнтра-ловох кислота дозволяють проводи™ спрямований синтез спок у годаному хзоструктурному рядх з оптимальним прогнозую-м бхолоПчним в1дгуком.

3 А Г А Л Ь Н1 ВИСНОВКИ

У планх пошуку бхолоПчно активних сполук здШснено синтез нових груп сполук на основ1 о-галогенбензойнох кис-лоти:

- дослхджена реакцхя сульфохлорування о-галогенбензой-нох кислоти хлорсульфоновою кислотою та на основх сулъфо-хлориду синтезованх в1дповхдн1 похЛдах о-галогенбензойнох

кислоти;

- вивчено хх реакцхх етерифхкацхх, амхдування, гхдрази-нол1зу;

- взаемод!ею гхдразид1в о-галогенбензойних кислот з ароматичними та гетероциклхчними карбон1льними сполуками отриманх Б1дп0в1днх гхдразони;

- проведено синтез 5-сульфамохлзамхщених антран1ловох кислоти та на хх онов1 отриманх 2-н-(йСН-хл1ден)-5-суль-

фамо1лантран!ловх кислота.

2. ДослЩжена кхнетика peaKU.il ацилювання ПдразщЦв о-гало-генбензойнох кислота, бензохлхлоридом. Розрахован1 термо-динам!чн1 параметри активацхх - енталъпхя, ентропхя, в! льна енерПя, показано вплив зам!щувзч!в у молекул! н; швидкЮть роакцИ.

3. За удосконаленою методикою Ульмана здхйснено синтез 4-хлор-, 4-хлор-5-нхтро-, 5-сульфамо1лзамИаених фенхлант ран олово! кислота.

4. Встановлено константа Юн1зацН походних фен!лантранхло внх кислот. Проведена кхлькхсна оцхнка вшшву замхщувач! у молекулах на значения рКа. На власних та л1тературни даних розрахован! параметри об'еднаного рхвняняя Гаммета яке дозволяе прогнозувати кислотно-основнх властивост замхщених фенхлантрзн1лово£ кислота.•

5. Методом двохфазного (екстракцхйного) татрування проведен кхлькхсне визначення тоххдних фенхлантранхлово! кислоги системх жтанол-вода, що дозволило вивчита 1х л1поф1лы властивост1, визначити коафхиденти розпод!лу ! фрагменте рнх константа гхдрофобностх.

6. У процесх виконання робота отримано 67 неошсаних у лхт« ратурх стюлук, для яких здхйснений фармакологхчний скр! нхнг на виявлення анальгетичнох, дхурегично!', антх'ексуд; тивно! та антимхкробнох активность Дослхджено вплив за-мИцувачхь у молекул! на силу та характер бхолог!чнох дГ. Проведена кхлькхсна оцхнка вплиьу фхзико-ххмхчних кон; тант х параметр1в лхлофштостх на бхологхчгай! ефект токсичнхсть пох!даих фэн!лзнтран!ловох кислоти.

Основний зм1ст днсертацИ викладено у наступних публх-Цях

Кинетика реакции щелочного гидролиза 4-производных диме-тиламиноэтилового эфира 4-хлор-фенилантраниловой кислоты в бинарном растворителе диоксан-вода / А.Н.Гайдукевич, Е.Н.Свечникова, Г.П.Казаков, Т.А.Костина // Реакц. способность орг. соед., Тарту. - Т. 23, вып. 4(841. - 1986. VI. Кинетика реакции щелочного гидролиза этиламиноэтило-вого эфира 4-хлор-И-фенилантраниловой кислота в бинарном растворителе диоксая-вода / А.Н.Гайдукевич, Е.Н.Свечникова, Г.П.Казаков, Т.А.Костина //. Реакц. способность орг. соед., Тарту. - Т. 25, вып. 2[901. - 1988. Кинетика реакции щелочного гидролиза г-производних диме-тиламиноэтилового эфира 4-хлор-М-фенилаятраниловой кислоты в бинарном растворителе диоксан-вода / А.Н.Гайдукевич, Е.Н.Свечникова, Г.П.Казаков, Т.А.Костина // Реакц. способность орг. соед., Тарту. - Т. 26, внп.з[95Ы961.-1989.

Гзйдукевич А.Н., Свечникова E.H., Костина Т.А. Количественный анализ биологически активных производных фенилант-раниловой кислоты и акридина. I. Определение производных фенилантраниловой кислоты методом двухфазного титрования // Хим.-фарм. журн., 1990. - » 5. - С. 43-46. Гайдукевич А.Н., Свечникова E.H., Костина Т.А. Определение коэффициентов распределения производных фенилантраниловой кислоты в системе октанол-вода // Харьк. гос. фарм. нн-т. - Харьков, 1990. - Деп. в УкрНШНГИ 19.02.90, »

266-УК90.

6. Гайдукевич А.Н., Свечнжова E.H., Костина Т.Д. Исследование липофильных свойств производных фенилантраниловых кислот // Хим.-фармац. журн., 1992. - * 1. - С. 87-88.

7. Гайдукевич А.Н., Свечникова E.H., Костина Т.А. Реакционная способность производных фенилантраниловой кислоты. V. Исследование корреляционных зависимостей физико-химических свойств и биологической активности в ряду 4-хлор-5-нитро-Ы-фенилантрзниловнх кислот // Журн. орг. хим. -1993. - Т. 29, ВЫП. 8. - С. 1578-1581.

8. Способ получения сульфамоильных производных фенилантраниловой кислоты: Инф. письмо / Сост. А.Н. Гайдукевич, С.В.Колесник, Н.Ю.Голин, Т.А.Костина и др. - Киев, 1993. вып. 2. - По проблеме "Фармация".

9. ДослЩйння реакцшю1 здатност! поххдних сульфамо!лбен-зойноХ кислоти як перслектавних нестеро1Дних'протазапаль-

• них засоб<в / О.М.Гайдукевич, О.М.Свечнйсова, М.Ю.ГолоК, Т.А.Костдна, O.C.MiKiTeHKO // Ei сник фармацП, 1995- - & 1. - С. 49-52.

KpiM того, по материалам' дисертацИ" надруковано чотири тези допов1дей.

Костина Т.А. "Синтез, реакционная способность и биологическ активность производных о-галогенбенэойной и н-фенилантранило кислот".

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических паук по специальности - 15.00.07 - фармацевтическая

«ил и фармакогнозия; Украинская фармацевтическая академия, ртьков, 1996. Защищается рукопись.

Синтезированы новые группы биологически активных совдине-i в ряду 5-сульфамоил-2-галогенбензойной и 5-сульфамоилант-зиловой кислот (эфиры, гидрззиды, гидразоны) и 4-хлор-, «лор- 5-нитро- и 5-сульфамоилфенилантранилоше кислоты, исс-юваны их физико-химические свойства. Дана сравнительная энка термодинамическим и кинетическим параметрам реакции ышрования гидразидов производных о-хлорбензойной кислоты, ¡считаны параметры объединенного уравнения Гаммота, описывало и позволяющего прогнозировать влияние заместителей в мо-суле фенилантраниловой кислоты на рКа.

Разработан способ количественного определения фенилантра-говых кислот с использованием двухфазного титрования, опрэ-юны коэффициенты распределения фвнилантраниловых кислот в ¡теме октанол-вода, а также параметры их липофильности. Пробен анализ корреляционных уравнений, связываюшх противово-шттельную активность фенилаятраниловых кислот с рКа и фак-юм липофильности. Полученные данные могут быть использованы [ установления количественных соотноиений структура-акти->сть в ряду производных фенилантраниловой кислоты и це добавленного конструирования соединений с заданным уровнем алогической активности.

itina Т.A. "Synthesis, reactionary oapaoity and biological ;ivity derivatives of o-halohenbenzoio and N-phenylanthrani-! acids".

Submitting the thesis for Master's Degree in Chemistry in

speciality 15.00.07 - Pharmaceutical ohemistry and pharmacognosy. The Ukrainian Academy of Pharmacy, Kharkiv, 1996. The manuscript ia defended.

The new groups oi the active biologically compounds : the series of 5-BUlphamoil-2-halogenbenzoic aoid and i sulphamoilanthranilic aoid (ethers, hydrasides, hydrazines and 4-ohlorine-, 4-chlorine-5-nitro- and 5-Eulphamoilphenylar thranilic aoid have been synthesized, their phyaioo-chemics properties have been investigated. The comparative evaluatic of the thermodynamic and kinetic parameters of the с chlorbenzoio aoid hydrasides derivatives reaction of acylatic has been made. The parameters of Hamrnet's equation desoribir and predicting the influence of the substitutes in the pheny] anthranilic acid molecule on pK have been calculated.

The method of the qualitative estimation of the phenylanl hi-anilic acids has been worked out using two-phase titratior the coeifioienfcs of distribution of the phenylanthranili acids in ootanol-water system and the parameters of their 1: pophility have been determined. The analysis of the ant: inflammatory properties of the phenylanthranilic acids with i and lipophilic faotor have been oarried out. The data obtaint can be used to determine the qualitative proportions of struc ture-aotivity in the series of the phenylanthranilic aoid de rivatives and to design the ooir.pound3 with the given level с the biological activity.

Ключовх слова: синтез, здатнхеть, активнхеть, галоген-бькгойна ккслота, феШлгнтрэШкэва кислота.