Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность этокси- и нитро-замещенных 9-акридонил -10-N- и акридинил-9-тиоуксусных кислот

р Г Б ОД

(ПО"

0 П Г"!!*"*

1 ¿ НПО

На правах рукописи

Самко Анатолий Васильевич

Синтез, свойства и биологическая

активность этокси- и нитро-замещенных 9-акридонил -Ю-Ы-и акридинил-9-тиоуксусных кислот

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва 1995 г.

Работа выполнена в Запорожском государственном медицинском университете

Научные руководители:

- доктор фармацевтических наук, профессор

А.А.Мартыновский

- академик АНТК Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор фармацевтических наук, профессор Б.А.Самура

Официальные оппоненты: -доктор фармацевтических наук, профессор А.А.Цуркан

- кандидат фармацевтических наук В.М.Печенников

Ведущее учреждение - Курский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится " У.<? 1996

года на заседании диссертационного совета/Д 074.05.06 при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: г.Москва, Суворовский бульвар, д. 13

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им.И.М.Сеченова (г.Москва, Зубовская площадь, д. 1.)

Автореферат разослан "_"_1995г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 074.05.06

кандидат фармацевтических наук, доцент Н.П.Садчикова

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Дальнейший поиск и освоение новых лекарственных препаратов одна из основных задач фармацевтической науки и практического здравоохранения Украины. Поэтому значительно расширяются научные исследования по поиску химиотерапевтических высокоэффективных лекарственных средств и установление связи химического строения с биологическим действием.

Среди органических соединений заслуживает внимание гетероциклическая система акридина, производные которого нашли широкое применение в медицине, как антибактериальные и противовоспалительные средства. Известно свыше 20 препаратов акридинового ряда, обладающие широким спектром действия.

Исследования ученых (П.А.Петюнина, А.Н.Гайдуке-вича, А.К.Сухомлинова, А.Ледоховского и др.) производных акридина позволило обнаружить антибактериальное и противогрибковое действие, а также выявлены анальгезирующая, противовспалительная, противоопухолевая, нейротропная и другие виды активности.

Большинство исследований посвящено изучению методов синтеза, физико-химическим свойствам и биологической активности замещенных аминоакридинов, что касается производных 9-акридонил-10-Ы- и -9-тиоакридинилуксусных кислот, то они изучены недостаточно. Поэтому практическую и научную ценность представляют дальнейшие поиски биологически активных веществ среди замещенных 9-оксоакри-донил-10-1^- и -9-тиоакридонил-10->К и акридинил-9-тио-уксусных кислот.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Запорожского государственного медицинского университета по проблеме "фармация" (№ гос. регистрации 75018890, 77005716, 79009220).

Цель и задачи исследования. Целью данной работы явился поиск биологически активных веществ, установление некоторых закономерностей зависимости биологической активности от химической структуры в ряду производных акридина, проведение доклинического изучения фармакологической активности нового фармакологического вещества.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать методы синтеза неописанных ранее эфиров этокси- и нитрозамещенных Э-акридонил-Ю-Ы-, 9-ти-оакридонил-10-М-, 2-этокси-7-нитроакридинил-9-тиоуксусных кислот и их солей.

2. Изучить физико-химические свойства синтезированных соединений (УФ-, ИК-, масс-спектры и хроматографи-ческие константы).

3. Провести фармакологический скрининг синтезированных соединений на выявление наиболее перспективных веществ для доклинического изучения.

4. Обсудить связь между строением и биологической активностью полученных соединений.

5. Провести доклиническое изучение пиперидиновой соли 2-этокси-6-нитроакридинил-9-тиоуксусной кислоты ( ак-ридинилтиоацетата).

Научная новизна исследовании. Впервые осуществлен синтез этокси- и нитрозамещенных 9-акридонил-10-1^-, уксусных кислот их солей, эфиров, гидразидов, а также ак-ридинил-9-тиоуксусной кислоты и ее эфиров, обладающих антимикробной, диуретической, аналептической и вазоконст-рикторной активностью.

В процессе выполнения работы получено 74 соединения, не описанных в литературе и установлено их строение современными физико-химическими методами.

Выявлены некоторые закономерности между химическим строением синтезированных соединений и их фармакологическим действием, создающие основу для дальнейшего целенаправленного поиска биологически активных веществ.

Проведено доклиническое изучение пиперидиновой соли 2-этокси-6-нитроакридинил-9-тиоуксусной кислоты (акри-динилтиоацетата).

Научная новизна подтверждена четырьмя авторскими свидетельствами.

Практическая значимость работы. Разработанные методы синтеза производных акридина и установленные закономерности "структура-действие" могут быть использованы для дальнейшего целенаправленного синтеза биологически активных веществ в ряду производных акридина. Проведено доклиническое изучение пиперидиновой соли 2-этокси-6-

нитроакридинил-9-тиоуксусной кислоты (акридинилтиоаце-тат).

Апробация работы. Материалы работы докладывались и обсуждались на конференциях молодых ученых (Запорожье, 1982; 1985), IV съезде фармацевтов Украины (Запорожье, 1984), V съезде фармакологов Украины (Запорожье, 1985), научной конференции преподавателей и студентов (Запорожье, 1989), научной конференции "Современные аспекты создания исследования и апробации лекарственных средств" (Харьков, 1995).

Публикации, Материалы диссертации отражены в 13 печатных работах, в том числе в 4 авторских свидетельствах.

На защиту выносятся результаты экспериментальных исследований и их теоретическое обоснование:

- синтез неописанных в литературе эфиров этокси- и нитро замещенных 9-акридонил-10-Ы-, 9-тиоакридо-нил-Ю-Ы-, 2-этокси-7-нитроакридинил-9-тиоуксус-ных кислот их солей, эфиров, гидразидов, илиденги-дразидов.

- доказательство структуры, индивидуальности и чистоты синтезированных соединений производных акридина с помощью УФ-, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и тонкослойной хроматографии.

- некоторые закономерности взаимосвязи фармакологической активности и химической структуры изученных соединений.

- результаты исследований нарушения ароматичности акридинового цикла, вызванное перемещением остатка уксусной кислоты из 9-го положения в 10-е акридинового цикла, приводящее к изменению силы и спектра биологической активности.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 1Ь2 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, который включает /3 0 источников. Работа содержит ЦО таблиц и 5 рисунков.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований Запорожского государственного меди-

цинского университета по проблеме "фармация" (№ гос. регистрации 75018890).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез, свойства этокси- и ыитрозамегценных 1\Г-фенилантраниловых кислот, 9-оксо- и 9-тиоакридонов, эфи-ров 2-этокси-6-нитро-9-оксоакридонил-10-Ы-, 9-тиоакридо-нил-10-N-, 2-этокси-7-нитроакридинил-9-тиоуксусных кислот и их солей.

Для синтеза 9-хлоракридинов использовали Ы-фенил-антраниловые кислоты, которые получали взаимодействием галогенбензойных кислот с ариламинами по методу, предложенному авторами Украинской фармацевтической академии, который заключается в конденсации о-галогенбензойных кислот с ариламинами в среде диметилформамида.

Это позволило увеличить выход продуктов, упростить их технологию получения и исключить катализатор (схема !)■

Схема 1

<- I

Н

И = Н. 4 - М02, 5 - N02; ^ = Н, 4 - 2 - ОС2Н5; 12Л " 2 6)

9-оксоакридоны получены гидролизом 9-хлоракри-динов в разбавленных кислотах при кипячении реакционной смеси. Обработкой 9-хлоакридинов тиомочевиной в среде органического растворителя был осуществлен синтез 9,-тиоак-ридонов.

Реакция протекает через стадию образования тиуро-ниевых солей, которые неустойчивы при действии водных растворов кислот или щелочей и превращаются в соответствующее замещение 9-тиоакридоны (схема 2).

С1 о

Л = Н. 6-N02.7-N02: Яг н. 2-0С2Н5; (2.18.2.19) Н

В ИК-спектре 9-тиоакридонов в отличие от акридина появляется интенсивная полоса поглощения в области V С=Э 1235-1215 см л, N11 в области 3500-3050 см"1, кроме того, в ИК-спектрах 9-тиоакридонов наблюдаются полосы поглощения в области 1350-1290 см'1, характерные для вторичных ароматический аминов.

Эфиры 6-нитро-, 2-этокси-6-нитро-9-акридонил-10-М-укеусных кислот были получены алкилированием акридо-нов-9 эфирами а-галогенуксусных кислот в среде диметил-формамида в присутствии карбоната натрия или калия при температуре кипящей водяной бани (схема 3).

Схема 3

На! = С1, Вг, I; И = В - N02. 7 - N02: Нгг"ос2н5: Н2 = С2Н5- С^Нд-н; С3Н7-изо; С^^

В ИК-спектрах регистрируется полоса поглощения валентных колебаний карбоксильной группы N -карбоксиме-тильного заместителя при 1740 см"1, полоса валентных колебаний карбонильной группы акридинового фрагмента С=0 при 1620 см"1, а также полосы валентных колебаний групп С-Н акридинового цикла в области 2985-2940 см-1.

Для установления структуры полученных соединений нами проведен масс-спектрометрический анализ этилового эфира 2-этокси-6-нитро-9-акридонил-10- К-уксусной кислоты, в котором регистрируется пик молекулярного иона (М)+ ст/2 370, что соответствует расчетным данным. Кроме этого регистрируется следующие осколочные ионы (М-СНССЖ)+, Ф-284, (Ф-СО)+-256, (Ф2- Ж>2)+-210, что доказывает правильность структуры данного соединения (схема 4).

Схема 4

370 1М)* 2041М-СНСОП14, ф 256 (Ф1" С01

Эфиры 2-этокси-6-нитро-9-акридонил-10-Ы-уксусной кислоты путем прямого алкилирования получить невозможно, так как реакция протекает по атому серы в 9-ом положении с образованием эфиров акридинил-9-тиоуксусной кислоты. Поэтому нами были разработаны два способа получения эфиров, при этом для их получения в качестве исходных веществ были использованы различные эфиры 2-этокси-6-ни-тро-9-акридонил-10-1\Г-уксусной кислоты. Первый способ заключается в нагревании различных эфиров 2-этокси-6-нитро-9-акридонил-10-М-уксусной кислоты с хлорокисью фосфора в течение 1 часа при температуре кипящей водяной бани, с последующим взаимодействием четвертичной соли с 1М раствором тиосульфата натрия. Второй заключается в нагревании указанных эфиров с пентасульфидом фосфора в среде безводного пиридина или диоксана при температуре кипящей реакционной смеси в течение 60 минут (схема 5).

N

1

0Я2 [2.32 -2.34] Я = Б - М02; 2 - ОС2Н5; 1Ч2 = С2Н5, С4НЯ - н

Эфиры 2-этокси-7-нитроакридинил-9-тиоуксусных кислот были получены нами путем взаимодействия 9-тио-акридонов с различными эфирами галогенуксусных кислот. Реакция протекает при непродолжительном нагревании в течение 10-15 минут в среде диметилформамида в присутствии эквивалентного количества калия гидроксида при температуре кипящей водяной бани (схема 6).

При нагревании свыше 100°С образуются соответствующие акридоны. В УФ-спектрах метилового и этиловых эфиров 2-этоксиакридинил-9-тиоуксусных кислот имеются но два максимума полос поглощения 260-254 нм, 362-300 и 274260 нм, 369-348нм.

Введение в седьмое положение акридинового кольца нитрогруппы приводит к появлению третьего максимума в области 402-383 нм.

В ИК спектрах эфиров акридинил-9-тиоуксуеных кислот (2.35-2.42), имеются полосы поглощения V СО в области 1750-1730 см"1, V СН2, V СН3 в области 2990-2880 см"1. Регистрируется также полоса поглощения заместителей в арома-

тическом ядре V С2Н5 в области 2980-2280 см'1, V КЮ2 в области 1530-1345 см"1.

Гидролизом эфиров 6-нитро-9-акридонил-10- >1-, 2-этокси-б-нитро-Э-акридонил-Ю-Ы-, 2-этокси-6-нитро-9-тио-акридонил-10-Ы-уксусных кислот и 2-этокси-б- и 7-монони-троакридинил-9-тиоуксусных кислот в спирто-водной среде в присутствии гидроксида калия получены соответствующие кислоты (схема 7, 8).

Схема7

СН2-Сч№2 СН2-СООН

(2.44, 2.45, 2.47) Я = Н, 6 N02- И1=2-ОС2Н5; В2 = С2Н5, С4Нд-н; С5Нд-н

? СН2-С\0В2

Схема 8

О

э-снг-с^ с 4 он

{2.45а, 2.6Б)

R=6-N02.7-N02; 2 - 0С2Н5; R2 = C2H5» СлНд-н

Строение и индивидуальность синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа УФ-, ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией. УФ-спектры 9-ак-ридонил-10- Ы-уксусных кислот характеризуются наличием

двух максимумов поглощения в области 287-253 и 403-386 нм.

В ИК-спектрах 9-акридонил-10- N-уксусных кислот (2.44, 2.45, 2.47), регистрируются полосы валентных колебаний карбоксильной группы V С=0 1620 см'1, и для V СНЗ 1190-1175 см-1, полосы валентных колебаний V С=С 1480 см" 1, V СН2 2570 см"1.

УФ-спектры акридинил-9-тиоуксусных кислот характеризуются наличием трех максимумов поглощения в области 375-347 нм, 391-364 нм и 440-398 нм.

Нами были получены водорастворимые соли 2-этокси-6-нитро-9-акридонил-10- М-, 6-нитро-9-акридонил-10- Ы-, 2-этокси-6-нитро-9-тиоакридонил-10- N-уксусных кислот и 2-этокси-6- и 7-мононитроакридинил-9-тиоуксусной кислоты с использованием эквивалентного количества оснований органической и неорганической природы: морфолина, пиперидина, диэтиламина, пиперазина, моноэтаноламина, бензилами-на, карбоната натрия или калия (схемаЭ).

Схема 9

1

£ 4 он

0(Э]

л

N

1

СНг-С( -г- ч0 X 12.48 - 2.64)

Я = 6 - N02- Н, 2 - 0СгН5;

+ . л. * + *

X = Ма+, К\ |С2Н5)2МН2. но - сн2сн2 - ын3, сБн5снгын3

ц. О. (ДО.

N NN н н н н н н

■ с; 4 он

ос2н5

ОоМ

ос2н5

N .

/ч

н н

Индивидуальность соединений (2.48-2.64, 2.67) подтверждена методом ТСХ, строение-данными элементного анализа, ИК-спектроскопией по наличию полос поглощения

групп V СОО - 1740-1710СМ"1, полосы валентного колебания V >ЙН2 и-&Н3 в области 3270-2950 см"1.

2. Синтез, свойства этокси' и ннтрозамещен-ных гидразидов, илиденгидразидов 9'акрцдонил-10-ГЧ-, 9-гидразоноакридонил-10-14- уксусных кислот, и 2-этокси-7-ш1троакридшшл-9-тиоуксусиых

кислот.

Для дальнейшего поиска биологически активных веществ интерес представлял получить новые вещества этокси-и нитрозамещенных гидразидов и илиденгидразидов в ряду производных акридина.

Взаимодействие эфиров замещенных 9-акридонил-10-Ы-уксусных кислот с гидразин-гидратом в среде диметилфор-мамида получены гидразиды 9-акридонил-10-Ы-уксусных кислот (схемаЮ).

Схема 10

(3.2 - 3.5]

Я=6 - N02- 7 " К-|= 2 " 0С2Н5; п2 = С2Н5- С4Н9- С5Н11 ~

Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, УФ-, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии.

В УФ-спектрах гидразидов 9-акридонил-10-1^-уксусных кислот имеются максимумы в области 252-232 нм, и 395-388 нм. В ИК-спектрах гидразидов 9-акридонил-10-Ы-уксусных кислот имеются полосы поглощения карбоксильной группы V СО в области 1680-1610 см"1, валентные колебания V ЫН группы проявляются в области 3450-3390 см-1.

В масс-спектре гидразида 2-этокси-б-нитро-9-акри-донил-10-1<Г-уксусной кислоты (3.5), фиксируется пик молекулярного иона М+, ст/г, отвечающий расчетной мольной массе. Наличие гидразинового фрагмента подтверждается отщеплением частиц (М-11СО)+(Ф), (Р-распад относительно атома азота, приводящей к стабильной иммониевой структуре катиона), (М-СОССЖ)+ ст/г 269 (Ф-СО)+(М-С2Н5)+ ст/г 327.

Установлено, что при взаимодействии бутилового эфира 2-этокси-6-нитро-9-тиоакридонил-10-Ы-уксусной кислоты с гидразин-гидратом реакция протекает не по сложноэфирной группировке остатка уксусной кислоты при С-10 акридоново-го цикла, а происходит нуклеофильное замещение атома серы по С-9 с образованием бутилового эфира 2-этокси-6-нитро-9-гидразоноакридонил-10-Ы-уксусной кислоты (схема 11).

Строение подтверждено данными элементного анализа, УФ-, ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией. В УФ-спек-тре соединения 3.6. наблюдаются полосы поглощения в области 376-292 нм характерных для акридона-9.

В ИК-спектре бутилового эфира 2-этокси-6-нитро-9-ги-дразиноакридонил-Ю-Ы-уксусной кислоты присутствуют полосы, обусловленные колебаниями v Г^ГНо в области 3410 см"1, v СН в области 2970-2930 см-1, и отсутствует полоса поглощения С=Б.

В масс-спектре бутилового эфира 2-этокси-6-нитро-9-гидразиноакридонил-Ю-Ы-уксусной кислоты зарегистрирован пик молекулярного иона (М)+ 412 (схема 12).

Схема 11

(3.6)

N-NN2

n

м

СН2 221

Конденсацией бутилового эфира 2-этокси-6-нитро-9-гидразоноакридонил-Ю-ЗМ-уксусной кислоты с ароматическими альдегидами в среде этанола были получены соответствующие эфиры 9-илиденгидразоноакридонил-10-Г^-уксусной кислоты (схема13).

0zn'

n~nhz

)0OC2H5-

1

2 ч°с4Н9

ОСНз

R =-

R — С

N02.

o2n

Вг

n-n=chr

1

СНо — Сч _ .. 2 хос4н9

(3.7 - 3.9]

В УФ-спектре соединений (3.7-3.9), наблюдаются полосы поглощения в области Ятах (lg8) 235 (4.60), 320 (4.0), 418 (3.78) нм. В ИК-спектрах: 3060, 3000 ... 2870, 1730, 1610, 1260 см-1, 880 (асм-1), 1-2 замещенных в бензольном ядре, 763 см-1(аСН).

Взаимодействием бутилового эфира 2-этокси-6-нитро-9-(о-метоксибензилиден)-гидразиноакридонил-10-N-уксусной кислоты (3.8.) с гиразин гидратом в среде диметилформамида был получен гидразид 2-этокси-6-нитро-9-(о-метоксибен-зилиден)-гидразиноакридонил-10-Ы-уксусной кислоты (схема 14).

Схема 14

o2n

n-n=ch

ОСНз

1

2 Ч°с4"9

h2N-NH2'hzo

o2n

0СН3

>-4

n-n=ch

\ос2н5

n

l

сн2 с^

nh-nh2

[3.10)

ИК-спектр соединения характеризуется полосами поглощения: карбонильной группы V СО (ар) в области 1610 см'1, у!МН2 в области 3380 см1, v СЩар) в области 30802920 см-1, V (Ар) в области 1650 см"1, 750 см"1 (5СН Ар).

При взаимодействии этилового эфира 2-этокси-7-нитроакридинил-9-тиоуксусной кислоты с гидразин-ги-

дратом в среде диметилформамида на кипящей водяной бане в течении 30 минут был получен гидразид 2-этокси-7-нитроакридинил-9-тиоуксусной кислоты (схема 15).

Схема 15

1Ч=7-мог; н,= 2-ос2н5; н2 = с2н5; (2.Б5)

В ИК-спектре гидразида 2-этокси-7-нитроакридинил-9-тиоуксусной кислоты имеются полосы поглощения карбонильной группы V СО в области 1705-1690 см"1, v 6СН2 в области 675-648 см-1, v С=С в области 1630 см'1, v N02 в области 1530, 1345 см.!.

Конденсацией гидразидов 9-акридонил-10-М-уксусной кислоты с различными альдегидами ароматического ряда в присутствии диметилформамида были получены различные илиденгидразиды Э-акридонил-Ю-Ы-уксусной кислоты (схема 16).

(3.11 -3.38)

Я=Н, 6-N02, IV"' 2-ОС2Н5;

В УФ-спектрах илиденгидразидов (3.11-3.38) наиболее интенсивные полосы имеют максимумы при 254-250 нм. В замещенных соединениях 3.18-3.338 наблюдается гипсохром-ное смещение на 5-10 нм в сравнении с акридоном. Для вышеуказанных илиденгидразидов характерно появление новой полосы поглощения при 350-340 нм, что обусловлено дополнительным и-71 переходами в арильной части молекул. Кроме того, фиксируется полоса валентных колебаний карбонильной М-карбоксиметильного заместителя при 1750-1700 см-1, найдены полосы и других валентных групп.

В масс-спектре 4-метоксибензилиденгидразида 2-это-кси-6-нитро-9-акридонил-10-Ы-уксусной кислоты регистрируется пик молекулярного иона с т/2 474, этоксизаместитель виден по иону (М-С2Н5)+, (В-разрыв относительно арильного фрагмента молекулы данного соединения, и по ионам (Ф2-(ЗгЩН и (Фг-С2Н5)+. Нитрогруппировка дает специфическое отщепление в 46а.е.м. от ионов (Ф)+ и (Фх-СО)+, а также (Ф-N0)+. Принадлежность к акридону прослеживается по выбору частицы СО от ионов Ф и Ф^.

Некоторые производные илиденгидразидов 9-гидра-зиноакридонил-10-К-уксусной кислоты были синтезированы

при взаимодействии гидразида 2-этокси-6-нитро-9-(о-метокси-бензилиден)-гидразиноакридонил-10-Ы-уксусной кислоты с ароматическими альдегидами в среде этанола при нагревании на водяной бане в течении 30 минут (схема 17).

Схема 17

ОСНч

м-ы=сн

осн3

\

N

1

я= 6-мог; н2=-\_t-N02, и^г-осгн^-

Конденсацией гидразида 2-этокси-7-нитроакридинил-9-тиоуксусной кислоты с ароматическими альдегидами в среде органического растворителя при 50-60°С в течении 20 минут образуются соответствующие илиденгидразиды (схема 18).

Схема 18

осн3

мн-м=снгя2

[3.40. 3.41)

и = 7-ыог; р^г-осгНд; иг=

В УФ-спектре илиденгидразидов наблюдается смещение в видимую область полос поглощения по сравнению со спектрами гидразида с максимумами поглощения в области А.тах(1ё5) 294 (4.17), 332 (3.85), 244 (3.88), 297 (4.00), 302 (3.87).

Замещенные илиденгидразиды акридинил-9-тиоуксус-ных кислот (3.40, 3.41) в ИК-спектрах имеют полосы поглощения V СО в области 1710-1642 см V N11 в области 3300-

1Я

3250 см"1, V ЫН в области 1540-1530 см1, V 8-СН2 665-660 см" частота колебаний заместителей 1385, 1210, 1530.

3. Биологическая активность синтезированных соединений.

Биологические испытания синтезированных соединений проводились на кафедре микробиологии и вирусологии Запорожского государственного медицинского университета и Запорожского государственного университета.

Исследования показали, что все 74 неописаные соединения относятся к умеренным или мало токсичным веществам, ЛД50 которых находятся в пределах 107,5-792мг/кг.

Анализ биологических исследований позволил сделать вывод о взаимосвязи силы и характера биологического действия и стуктурой полученных синтетических соединений.

Перемещение остатка уксусной кислоты из 9-го в 10-е положение акридинового цикла приводит к ослаблению антибактериального и противогрибкового действия, отсутствию противоспалительного и выраженному анальгезирующему действию. Введение в шестое положение акридинового кольца нитрогруппы приводит к появлению выраженного антибактериального и анальгезирующего эффекта, к снижению нейролептического и к усилению антидиуретического действия. Одновременное введение во второе положение акриди-нил-9-тиоуксусной кислоты этоксигруппы и в 6-е или 7-е положение вызывает значительное повышение противовоспалительного, анальгезирующего и вазоконстрикторного действия.

Этерификация, гидразирование карбоксильной группы в акридинил-9-тио-, 9-акридонил-10-1^-уксусных кислот способствуют росту бактериостататических свойств, усилению противовоспалительной и анальгезирующей активности.

Для доклинического изучения была отобрана пипери-диновая соль 2-этокси-6-нитроакридинил-9-тиоуксусной кислоты (акридинилтиоацетат), обладающая фармакологической активностью.

4. Специфическая активность пнперидиновой

соли 2-этокси-6-нитроакридинил-9-тиоуксусной кислоты (акрцдииилтиоацетата).

Акридинилтиоацетат представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, имеющее температуру плавления 224-225°С, растворимое в диметилформамиде, диметилсуль-фоксиде, мало растворимое в воде, спирте. ЛД50 акридинил-тиоацетата составляет 260 мг/кг.

Анализ изучения анальгезирующего действия акриди-нилтиоацетата показал, что обезболивающий эффект последнего зависит от дозы и достигает максимума при 25 мг/кг на модели "уксусных корчей".

Анальгетический эффект акридинилтиоацетата значительно превосходит таковой ацетилсалициловой кислоты и вольтарена.

Изучение противовоспалительной активности показало, что акридинилтиоацетат подавляет экссудативный процесс на модели каррагенинового, гистаминового, декстрано-вого и формалинового отеков, не уступая по данному виду действия вольтарену. ЕД50 на модели экспериментельного отека равна 13 мг/кг.

Высокая антиэкссудативная активность акридинилтиоацетата на модели гистаминового отека позволяет предположить наличие антигистаминных свойств у исследуемого соединения.

Установлено, что под влиянием акридинилтиоацетата содержание простагландинов ПГЕх в плазме крови снижалось до 77%, что в 3,4 раза превосходит аналогичный эффект бу-тадиона и несколько уступает вольтарену.

Установлено, что акридинилтиоацетат влияет на кал-ликреиногенез в условиях экспериментального воспаления.

Н

По-видимому, ингибирование активности калликреин-кини-новой системы является одним из механизмов анальгетиче-ского и противоспалительного действия акридинилтиоацетата.

Противогрибковая активность акридинилтиоацетата была испытана в виде порошка-субстанции методом серийных разведений и 1% мази методом "колодцев". При этом установлена специфичность действия на дрожжеподобные грибы, в отношении которых акридинилтиоацетат проявляет активность высокой степени (МПК 62,5мкг/мл).

Таким образом, проведенные экспериментальные исследования показали, что акридинилтиоацетат обладает анальгезирующей, противовоспалительной, антимикробной, противогрибковой и ранозаживляющей активностями. Наличие совокупности фармакологических свойств и низкая токсичность акридинилтиоацетата свидетельствует о перспективности его применения в лечении различных воспалительных заболеваний.

ВЫВОДЫ.

1. Впервые разработаны методы синтеза этокси- и ни-трозамещенных 9-акридонил-10-М'-, 9-тиоакридонил-10-К- и акридинил-9-тиоуксусных кислот, их солей, эфиров, гидра-зидов, илиденгидразидов. Проведен фармакологический скрининг 74 впервые синтезированных соединений производных акридина. Установлено, что они относятся к малотоксичным веществам и обладают противогрибковым, противо-микробным, противовоспалительным и анальгезирующим действием.

2. Реакцией алкилирования акридона-9 и его этокси-и нитрозамещенных эфирами галогенуксусных кислот получены эфиры Э-оксоакридонил-Ю-Ы-уксусной кислоты в среде диметилформамида при температуре кипящей водяной бани в присутствии гидроксида калия.

3. Разработаны два способа получения эфиров замещенных 9-тиоакридонил-10-Ы-уксусных кислот: первый-на-греванием различных эфиров 2-этокси-6-нитро-9-акридонил-10-Ы-уксусной кислоты с хлорокисью фосфора и последующим взаимодействием четвертичной соли с тиосульфатом натрия; второй-нагреванием указанных эфиров с пентасуль-фидом фосфора в среде безводного пиридина или диоксана.

4. Взаимодействием 9-тиоакридонов с эфирами а-гало-генкарбоновых кислот были получены эфиры соответствующих акридинил-9-тиоуксусных кислот.

5. Получены Э-оксоакридонил-10-N-, 9-тиоакридонил-10-N-, акридинил-9-тиоуксусные кислоты и их этокси- и ни-трозамещенные гидролизом соответствующих эфиров нагреванием в среде кипящих диоксана или этанола в присутствии щелочи. Нейтрализацией кислот основаниями неорганической и органической природы получены соли.

6. Взаимодействием эфиров этокси- и нитрозамещен-ных Э-акридонил-10-N- и 9-тиоакридонил-10-Ы-уксусных кислот с гидразин-гидратом получены гидразиды этих кислот, которые легко вступают в реакцию конденсации с образованием 9-илиденгидразидов в среде диметилформамида при температуре кипящей водяной бани в течении 25-30 минут.

7. Взаимодействием бутилового эфира 2-этокси-6-нитро-9-илиденгидразоноакридонил-10-Ы-уксусной кислоты с гидразин-гидратом в среде кипящего диметилформамида в течении двух часов был получен гидразид 2-этокси-6-нитро-9-илиденгидразоноакридонил-10-Ы-уксусной кислоты, который легко вступает во взаимодействие с альдегидами с образованием илиденгидразидов 9- илиденгидразоноакридонил-10-N-уксусной кислоты.

8. Установлено, что нарушение ароматичности акридинового цикла, вызванное перемещением остатка уксусной кислоты из 9-го положения в 10-е и замена атома кислорода на атом серы в 9-акридонил-10-Ы-уксусной кислоте приводит к снижению острой токсичности, противомикробной и противогрибковой активности.

9. Среди изученных соединений отобрана пиперидино-вая соль 2-этокси 6-нитроакридинил-9-тиоуксусной кислоты (акридинилтиоацетат), обладающая высокой противоспали-тельной, анальгетической, ранозаживляющей, антимикробной и противогрибковой активностями, превосходящими действие эталонов сравнения: бутадиона, анальгина, метилура-циловой мази, этакридина лактата.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. A.C. СССР 1453845, С07 д 219/04, А61 К 31/435.2-метокси-7-нитро-9-тиоакридон, обладающий аналептической активностью /А.В.Самко, А.А.Мартыновский, А.И.Панасен-ко, Б.А.Самура и др. /СССР/.

2. A.C. СССР 1531424, С07Д 219/04, A61 K31/435. Этиловый эфир 7-нитро-9-акридон-10-Ы-уксусной кислоты, обладающий вазоконстрикторной активностью/ А.В.Самко, А.А.Мартыновский, Б.А.Самура и др.(СССР). 1988г.

3. A.C. СССР 1580790, С07Д 219/04, А61 К31/435. Этиловый эфир 2-этокси-6-нитроакридон-9-ил-10-уксусной кислоты, обладающий вазоконстрикторной активностью А.В.Самко, Б.А.Самура, А.А.Мартыновский и др. (СССР).

4. A.C.СССР 1667360, СО7 Д 219/08, А61 К31/435. Морфолиновая соль 2-этокси-6-нитроакридон-9-ил-10-уксус-ной кислоты, обладающая вазоконстрикторной активностью /А.А.Мартыновский, Б.А.Самура, А.В.Самко и др. (СССР).

5. Гормональная регуляция в норме и при патологии; изыскание новых биологически активных веществ в ряду производных акридина /Е.А. Красных, A.A. Мартыновский, И.В. Мельник, A.B. Самко, Т.В. Панасенко//Материалы обл. юбил. конф., поев. 70-летию основания Харьковского НИИ эндокринологии и химии гормонов.-Харьков.-1989.-С. 137.

6. Изыскание новых биологически активных веществ в ряду производных пиридина, хинолина, акридина /A.B. Самко, В.Г. Булах, В.А. Голуб и др.//Материалы тез. докл.IV Межинститутской конф. молодых ученых и специалистов-медиков.-Запорожье, 1990.

7. Поиск биологически активных веществ в ряду 10-N-карбоксилпроизводных акридона-9 /И.В. Мельник, А.А.Мартыновский, А.В.Самко и др.//Тез. докл.Республ.науч.конф.-Харьков,1991.-С.136.

8. Прототропная таутомерия в ряду оксо-, тио-, гидра-зинопиридина и его конденсированных аналогов/А.А. Мартыновский, JI.A. Омельянчик, А.И. Панасенко, A.B. Самко и др.//Метод, рекомендации.- Запорожье,-1989.-С.53.

9. Синтез, властивост1 та бюлоп/чна актившеть в ряду Ю-Ы-замщених акридону-9, його тю- та гщразиноаналопв /О.О.Красних, I.В.Мельник, А.В.Самко та шпи.// Актуальш питания фармацевтично1 науки та практики.Матер1али М1Ж-регюнально! науково-практично! конференцП.-Запор!жжя.-1995.-С.54

10. Синтез, свойства и биологическая активность в ряду тио- и гидразинопроизводных пиридина и его конденсированных систем / A.A. Мартыновский, А.И. Панасенко, A.B. Самко //Тез. докл.IV съезда фармацевтов Литвы.-Каунас, 1987.-С.321.

11. Синтез, свойства и биологическая активность в ряду Ю-КГ-замегценных акридона-9, его тио-и гидразиноана-логов/Б.А.Самура, И.В.Мельник, А.В.Самко и др.// Результаты и перспективы научных исследований по биотехнологии и фармации/Тез. докл. Всесоюз.конф.-Ленинград, 1989.-С. 5960.

12. Синтез, строение и реакционная способность 4-тиопиридина, 4-тиохинолина, 9-тиоакридона, 9-тио-4-аза-акридина и их замегценных/А.А.Мартыновский, А.И.Па-насенко, А.В.Самко и др.//VI Всесоюзная конференция. Тез. Докл. Тбилиси,-1989.

13. Синтез, физико-химические и биологические свойства 9-акридонил-10-Ы-уксусной кислоты и ее производных/ А.А.Мартыновский, И.В.Мельник,А.В.Самко и др.//Сб. научных трудов Запорожского государственного медицинского университета,1991.-С.299-301.