Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакокинетика, клиническая эффективность и безопасность отечественного флуконазола у женщин с вагинальным кандидозом.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакокинетика, клиническая эффективность и безопасность отечественного флуконазола у женщин с вагинальным кандидозом.
604618991
Пикуза Валентина Васильевна
ФАРМАКОКИНЕТИКА, КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ОТЕЧЕСТВЕННОГО ФЛУКОНАЗОЛА У ЖЕНЩИН С ВАГИНАЛЬНЫМ КАНДИДОЗОМ
14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология 14.01.01 Акушерство и гинекология
Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 3 ЯНВ 2011
Москва 2010
004618991
Работа выполнена в филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ Биомедицинских технологий РАМН и ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.
Научные руководители: академик РАМН
доктор медицинских наук профессор Кукес Владимир Григорьевич
доктор медицинских наук Чилова Раиса Алексеевна Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Журавлева Марина Владимировна доктор медицинских наук профессор Ткаченко Эльвира Ревовна
Ведущая организация
ГОУ ДПО Российская медицинская академия постдипломного образования.
Защита состоится « »_201 г. в_часов на заседании
Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу 119992, г. Москва, ул. Малая Трубецкая, д. 8. стр. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова по адресу 117198, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49
Автореферат разослан «_»_201_г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук Владимир Владимирович Архипов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
В настоящее время частота гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве не имеет явной тенденции к снижению. Во многих странах мира, в том числе и в России, отмечен рост вагинальных инфекций, которые прочно занимают ведущее место в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости и представляют серьёзную медицинскую и социальную проблему [Прилепская, В.Н. и др., 1997]. Нарушение микроценоза влагалища наиболее часто связано с кандидозной инфекцией. Вагинальный кандидоз у женщин встречается в среднем в 30-^40% случаев, а перед родами — до 44,4%; 75% женщин репродуктивного возраста переносят, по крайней мере, один эпизод вагинального кандидоза [Мирзабалаева, А.К., 1994; Прилепская, В.Н. и др., 1997]. В связи с увеличением числа факторов риска и широким распространением кандидозной инфекции, появлением новых данных о патогенезе на фоне иммунодефицитных состояний, вопросы профилактики и лечения кандидоза в настоящее время представляют весьма сложную проблему.
Существует множество препаратов и схем лечения вагинального кандидоза. Однако пока нет оптимального препарата, который бы отвечал всем требованиям и имел бы стопроцентную эффективность. В настоящее время наибольшей эффективностью при вагинальном кандидозе обладает флуконазол и составляет около 90% [Прилепская, В.Н. и др., 1997; Marinov В. et al, 2003].
Высокая стоимость лечения с использование оригинального препарата флуконазол, также ограничивает его широкое применение [Колбин A.C., Климко H.H., 2006]. Эта проблема активно решается в настоящее время путем внедрения в клиническую практику генерических препаратов флуконазола, которые экономически более доступны [Самсыгина Г.А., 2001].
Однако, существуют опасения, что наличие доказательств фармакокинетической биоэквивалености генерического препарата, «автоматически» не означает, что в клинической практике он окажется таким же эффективным как и оригинальный препарат [Zonios D.I., Bennett J.E., 2008]. С этих позиций должно осуществляться комплексное изучение генерического флуконазола: исследование фармакокинетической биоэквивалентности должно дополняться исследованием терапевтической эквивалентности у женщин с вагинальным кандидозом, с обязательным сопоставлением не только параметров эффективности, но и безопасности. Применение в клинической практике изученного таким образом генерического препарата флуконазола окажется эффективным, безопасным и экономически оправданным.
Цель исследования
Целью данной работы явилось оценить фармакокинетику, клиническую эффективность и безопасность отечественного генерического флуконазола (Веро-флуконазола) в сопоставлении с оригинальным препаратом у женщин с вагинальным кандидозом.
Задачи исследования
1. Изучить фармакокинетическую биоэквивалентность отечественного препарата Веро-флуоназол в сопоставлении с оригинальным препаратом Дифлукан у здоровых добровольцев.
2. Оценить терапевтическую эквивалентность отечественного генерического препарата Веро-флуконазол в сопоставлении с оригинальным препаратом Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом.
3. Оценить частоту и структуру нежелательных лекарственных реакций при применении отечественного генерического препарата Веро-
флуконазол в сопоставлении с оригинальным препаратом Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом.
4. Провести фармакоэпидемиологический анализ потребления противогрибковых препаратов у женщин с вагинальным кандидозом
5. Провести фармакоэкономический анализ стоимость / эффективность при применении отечественного препарата Веро-флуконазол и оригинального препарата Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом.
Научная новизна
Впервые в России проведено комплексное изучение нового отечественного генерического препарата флуконазола, включая исследование фармакокинетической биоэквивалентности у здоровых добровольцев в сочетании с исследованием терапевтической эквивалентности у женщин с вагинальным кандидозом, с обязательным сопоставлением не только параметров эффективности, но и безопасности, дополненное фармакоэкономическим анализом.
На основании комплексного исследования генерического препарата флуконазола Веро-флуконазол разработана методология изучения новых генерических противогрибковых препаратов у женщин с вагинальным кандидозом, что позволяет обеспечивать высокую эффективность и безопасность при их применении в широкой гинекологической практике.
Практическая значимость
Показано, что отечественный генерический препарат Веро-флуконазол эквивалентен оригинальному препарату как по фармакокинетике, так и по параметрам эффективности и безопасности у женщин с вагинальным кандидозом, поэтому может использоваться в широкой клинической практике, что является экономически обоснованным.
На основании полученных результатов разработана методология комплексного изучения новых генерических противогрибковых препаратов у женщин с вагинальным кандидозом, которая должна применяться для изучения новых генерических противогрибковых препаратов, переназначенных для лечения грибковых заболеваний половых путей у женщин.
Внедрение в практику
Отечественный генерический препарат Веро-флуконазол используется в клинике акушерства и гинекологии им. Снегирева ГОУ ВПО Первого МГМУ им.И.М.Сеченова для лечения женщин с вагинальным кандидозом.
Разработанная методология проведения комплексного исследования новых генерических противогрибковых препаратов используется в Филиале «Клиническая фармакология» НЦ биомедицинских технологий РАМН.
Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней и кафедры акушерства и гинекологии №1 ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.
Положения, выносимые на защиту
1. Отечественный генерический препарат Веро-флуконазол обладает фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату Дифлукан.
2. Применение генерического препарата Веро-флуконазол у женщин с вагинальным кандидозом является экономически оправданным.
Апробация работы
Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно практической конференции филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова («_12_»_ноября
2009 г.), VII Международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, сентябрь 2008 г.), V Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, ноябрь 2008 г.).
Связь задач исследований с проблемным планом
Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова и по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредствам разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе клиники акушерства и гинекологии им. Снегирева ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова.
Публикации по работе
По результатам выполнения исследований опубликовано 5 печатных работы, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК России.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.
Работа изложена на 102 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 2 рисунка. Список литературы включает 30 источников отечественной и 131 источник зарубежной литературы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Клиническая часть исследования биоэквивалентности выполнена в филиале Клиническая фармакология ГУ НЦ Биомедицинских технологий
РАМН на базе ГКБ №23 им. «Медсантруд» города Москвы. Материалы для фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического исследования отбирались по амбулаторным картам пациентов, проходивших лечение в клинике акушерства и гинекологии ГОУ ВПО ММА им, И.М. Сеченова в 2005-2008 гг.
Клиническая характеристика участников и ход исследования
В исследование биоэквивалентности было включено 18 здоровых добровольцев: 5 мужчин и 13 женщин в возрасте от 20 до 44 лет. Все волонтеры были проинформированы о том, что за трое суток до начала фармакокинетического исследования они должны соблюдать стандартный режим: не подвергаться физической и психической нагрузке, не употреблять спиртные напитки, крепкий кофе и чай, а также не принимать никакие другие лекарственные препараты. В обязанности добровольцев также входило сообщение о любых изменениях режима и самочувствия во время, и после проведения фармакокинетического исследования. Чтобы избежать периодических эффектов и не учитывать межвидовую вариабельность фармакокинетическое исследование проводили по двойной перекрестной схеме, т.е. каждый день тестируемый препарат и препарат сравнения назначались с одинаковой частотой. Для этого 18 здоровых добровольцев методом простой рандомизации (последовательных номеров) разделили на две равные группы. Каждому пациенту присвоили номер, являющийся случайным числом от 1 до 18. Затем эти номера ранжировали в порядке возрастания, а волонтеров распределили на две группы: нечетные -первая группа, четные - вторая. В случайном порядке добровольцы из первой группы принимали сначала испытуемый препарат (Флуконазол), а затем, спустя 21 день - препарат сравнения (Дифлюкан). Другая группа добровольцев принимала препараты в обратном порядке.
В исследовании терапевтической эквивалентности генерического
флуконазола в сравнении с оригинальным препаратом Дифлюкан у женщин с вагинальным кандидозом вошли 127 пациенток. Диагностику кандидозного вульвовагинита и контроль за проводимым лечением осуществляли на основании: клинических симптомов (зуд наружных половых органов; обильные негомогенные выделения из влагалища; гиперемия; отечность; белый налет на слизистой оболочке вульвы и влагалища, микробиологического исследования вагинального отделяемого, взятого стерильным ватным тампоном из заднего свода влагалища. В каждом случае проводили количественную оценку роста грибов и видовую идентификацию выделенных штаммов на основании результатов оценки морфологических типов роста (тест "трубки роста") и биохимической активности с использованием карты идентификации "Укес УВС" автоматизированной системы "У^ек". Из исследования были исключены женщины, которым в течение предшествующих 2 недель проводилось местное или системное лечение антимикотическими препаратами, а также пациентки с хроническими заболеваниями почек и печени или повышенной чувствительностью к натамицину или препаратам группы азолов. Помимо этого, критерием исключения из исследования было наличие любой другой генитальной инфекции.
Методы исследования
Концентрацию флуконазола в плазме крови добровольцев определяли методом обращеннофазной высокоэффективной жидкостной хроматографии со спектрофотометрическим детектированием. За основу нами была выбрана методика К. К. Нозо15иЬо, М.К. МвИфта, Т. Окас1а й а1., которая была модифицирована. Хроматографический анализ проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе "Вескшап-163" (США) с УФ-спектрофотометрическим детектором с переменной длиной волны при длине волны 210 нм. Использовалась обращеннофазная хроматографическая колонка Диасорб-130-С16Т, 7 цм, 4,0x150 мм
(«Биохиммак», Россия). Фармакокинетические параметры рассчитаны модельно-независимым методом статистических моментов с помощью программы M-IND для персонального компьютера. Рассчитывались следующие внемодельные параметры: максимальная концентрация флуконазола в плазме крови Стах, время ее достижения Ттах, площадь под фармакокинетической кривой в пределах от момента введения до момента отбора последней пробы крови AUC0., и в пределах от момента введения до бесконечности AUC, общий клиренс препарата Clt, период полуэлиминации Т/а, среднее время удержания препарата в организме MRT, объем распределения препарата Vz. Рассчитывали также отношение максимальной концентрации к площади под фармакокинетической кривой Cmax/AUC, разности между значениями Ттах для тестируемого препарата и препарата сравнения (как характеристики степени и скорости всасывания), относительную биодоступность f и относительную степень всасывания f4 и отношение максимальных концентраций препарата Веро-Флуконазол («Верофарм», Россия) по сравнению с препаратом Дифлюкан («Pfizer», Франция).
Оценку клинической эффективности препарата проводили с учетом наличия или отсутствия основных симптомов заболевания и степени их выраженности. По 4-хбальной шкале оценивали интенсивность следующих симптомов: вульвовагинальная эритема, вульвовагинальный отек, лейкоррея, жжение, зуд, диспареуния, дизурия. При этом использовали следующую шкалу оценки: 3 - очень сильный симптом; 2 - сильный симптом; 1 - легкий симптом; 0 - отсутствие симптома. Вагинальный рН измеряли при помощи лакмусовой бумаги. Микробиологическую эффективность оценивали как удовлетворительную при отсутствии роста грибов в вагинальном отделяемом. Неудовлетворительными считали результаты лабораторного контроля, если в посеве выделялись грибы.
Для изучения безопасности и переносимости обоих исследуемых препаратов анализировали объективные и субъективные показатели. В
течение периода наблюдения было выполнено следующее: больным предлагалось заполнить вопросник (список проверочных вопросов) по местным и системным побочным эффектам; проведение оценки переносимости лечения по 10-уровневой визуальной аналоговой шкале (ВАШ-100 мм; выполнялась испытуемыми); заполнение вопросника по эффектам, которые воспринимались испытуемыми как симптомы.
Для фармакоэпидемиологического анализа путем оценки интенсивности назначения АБП нами использовалась величина DDDs/100 посещений поликлиники/женской консультации. Для вычисления этого показателя для каждого из изучаемых АБП подсчитывалась суммарная доза (у всех больных). Полученная величина была разделена на величину DDD для данного препарата (величина DDD была взята из публикуемого ВОЗ издания - Anatomical Therapeutic Chemical (АТС) index with Defined Daily Doses (DDDs). WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Oslo, Norway January 2002). Затем полученная сумма Установленных суточных доз (DDDs) для данного препарата делилась на общее число посещений.
Фармакоэкэномический анализ проводили методом стоимость / эффективность.
Статистическую обработку результатов проводили
непараметрическими методами: метод Манна-Уитни, Уилкоксона (для количественных параметров) и точным критерием Фишера (для качественных параметров).
Результаты собственных исследований и их обсуждения
Исследование фармакокинетической эквивалентности
(биоэквивалентности). Результаты расчетов фармакокинетических параметров препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан после приема в дозе 150 мг приведены в таблицах 1 и 2. Как видно из представленных данных,
значения фармакокинетических параметров двух изучаемых препаратов составили: максимальная концентрация Сгаах для Веро-флуконазола -3,52+0,19 мкг/мл, а для Дифлюкана -3,64+0,16 мкг/мл; время ее достижения Ттах - 4,06+0,32 и 4,08+0,22 часа; площадь под фармакокинетической кривой АиС0., - 150+8,5 и 153,3+8,58 мкг*ч/мл; АиС0.00 - 166+9,4 и 170,4+9,6 мкг*ч/мл; общий клиренс С1, -0,95+0,06 и 0,93+0,05 л/час; среднее время удержания в организме МЯТ -50,8+2,09 и 51,3+1,56 часа; период полуэлиминации Т„2 - 35+1,76 и 36,4+0,97 часа; объем распределения -47,4+3,2 и 48,7+3,44 л соответственно. Полученные данные аналогичны литературным.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры препарата Веро-флуконазол
после однократного приема в дозе 150 мг
№п/п Сщах Т 1 тах» АиС0.„ АиСо.оо, СЬ, Т,д, МЯТ, V* Сщах/ АиС дт 1 тах>
мкг/м час мкг*ч/м мкг*ч/м л/час час час л » 1/час час
Л л л
1. 2,92 3 131,8 151,2 0,99 40,9 58,1 58,6 0,019 1
2. 3,07 3,5 120,9 131,3 1,14 30,7 50,4 50,6 0,023 -0,5
3. 2,97 8 146,4 180,4 0,83 52,4 70,2 62,9 0,016 -3
4. 4,07 4 154,7 175,5 0,85 41,8 54,0 51,5 0,023 1
5. 2,39 3,5 95,3 99,0 1,50 23,1 41,0 50,4 0,024 0
6. 3,30 4 173,2 186,2 0,80 28,3 50,1 32,9 0,018 2
7. 4,90 3 202,5 221,9 0,67 34,5 47,8 33,6 0,022 -1
8. 4,12 5 196,7 227,7 0,66 41,1 63,3 39,0 0,020 0
9. 4,30 4 138,6 143,4 1,05 26,2 33,0 39,6 0,030 0
10. 2,25 2,5 114,0 122,7 1,22 30,5 46,1 53,7 0,020 0,5
11. 3,92 4 151,3 168,6 0,89 39,0 50,7 50,1 0,023 0
12. 3,18 5 134,9 155,3 0,97 40,9 57,8 57,0 0,020 1
13. 3,01 3 125,4 146,0 1,03 43,9 59,8 65,1 0,020 0,5
14. 3,80 3 169,1 186,5 0,80 34,0 51,4 39,5 0,020 0,5
15. 4,11 5 183,7 199,0 0,75 32,6 46,7A 35,5 0,020 -1
16. 2,39 3,5 101,9 111,4 1,35 33,7 47,8 65,4 0,021 0
17. 4,60 3 211,3 222,7 0,67 26,0 43,2 25,3 0,020 1
18. 4,03 6 149,1 158,9 0,94 30,6 42,3 41,7 0,025 -2
Mean 3,52 4,06 150,0 166,0 0,95 35,0 50,8 47,4 0,0213 0,00
G.M. 3,43 3,88 146,4 161,8 0,92 34,3 50,0 45,8 0,02
Med. 3,55 3,75 147,8 163,8 0,92 33,9 50,3 50,3 0,02 0,00
S.D. 0,79 1,35 33,9 37,7 0,24 7,5 8,83 12,0 0,00 1,19
S.E. 0,19 0,32 8,5 9,4 0,06 1,76 2,09 3,2 0,01 0,28
C.V. 22,4 33,3 24,2 24,1 26,5 21,1 17,6 28,1 20
Необходимо отметить, что время достижения максимальной концентрации, общий клиренс, среднее время удержания препарата в организме, период полуэлиминации и объем распределения статистически достоверно не различаются для двух изученных препаратов. При анализе индивидуальных значений фармакокинетических параметров двух изученных препаратов обращает на себя внимание умеренный разброс (C.V = 11,3-33,3%).
Значения отношений максимальной концентрации к площади под фармакокинетической кривой Cmax/AUCo_„ для препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан статистически достоверно не различаются и составляют в среднем соответственно 0,0213+0,01 и 0,0212+0,01 1/час, а индивидуальный разброс значений незначительный (C.V.=20%).
Таблица 2
Фармакокинетические параметры препарата Дифлюкан после однократного приема в дозе 150 мг
№n/n Стах, Тти, AUCK> AUCo-«, CLt час MRT, Vz C^/AUC«,
мкг/м час мкг*ч/м мкг*ч/м л/час час Л 1/час
л л л
1. 3,44 4 130,1 142,4 1,05 35,8 46,3 54,4 0,015
2. 3,76 3 168,8 189,3 0,79 37,0 53,9 42,3 0,019
3. 3,25 5 140,0 162,9 0,92 42,3 59,8 56,1 0,020
4. 4,18 5 191,0 210,6 0,71 35,6 49,8 36,6 0,019
5. 2,33 3,5 98,4 109,7 1,37 38,6 50,8 76,1 0,021
б. 4,23 6 148,3 156,8 0,95 29,0 40,5 40,0 0,027
7. 4,46 3 205,6 221,3 0,68 30,7 46,8 30,1 0,020
8. 4,00 5 222,5 261,3 0,57 42,0 64,1 34,9 0,015
9. 4,24 4 132,9 147,7 1,02 37,4 48,5 54,8 0,030
10. 3,55 3 145,2 153,6 0,98 29,4 40,3 41,4 0,023
11. 4,12 4 155,2 167,4 0,90 32,4 45,3 41,9 0,025
12. 2,80 6 147,1 169,5 0,90 39,9 59,3 51,0 0,017
13. 3,26 3,5 124,5 138,9 1,08 37,1 51,5 57,9 0,023
14. 3,21 3,5 127,8 144,2 1,04 39,1 53,6 58,7 0,022
15. 4,17 4 157,5 175,4 0,90 36,9 51,7 45,5 0,024
16. 2,42 3,5 97,9 114,5 1,30 42,5 61,1 80,3 0,021
17. 4,80 3,5 198,9 219,4 0,70 36,4 48,5 35,9 0,022
18. 3,36 4 167,7 182,9 0,82 32,6 51,4 38,5 0,018
Меап 3,64 4,08 153,3 170,4 0,93 36,4 51,3 48,7- 0,0212
О.М. 3,58 3,99 149,6 166,4 0,91 36,1 50,9 47,0 0,02
Мес1. 3,66 4,00 147,7 165,2 0,91 37,0 51,1 43,9 0,02
Б.О. 0,69 0,94 34,6 38,9 0,21 4,2 6,6 13,8 0,00
Б.Е. 0,16 0,22 8,58 9,6 0,05 0,97 1,56 3,44 0,01
С.У. 19 23 24 24,3 24,5 11,3 12,9 29,6 20
Приведенные данные свидетельствуют о том, что скорости абсорбции препаратов Веро-флуконазол и Дифлкжан статистически достоверно не различаются. Таким образом, не выявлено статистически достоверных
различий в процессах абсорбции, распределения и элиминации препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан. Расчет относительной биологической доступности флуконазола препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан не выявил статистически достоверных различий. В связи с этим может быть сделан вывод о том, что препараты Веро-флуконазол и Дифлюкан биоэквивалентны по фармакокинетическим показателям.
Исследование терапевтической эквивалентности. При оценке результатов проводимой терапии учитывали клиническую и микробиологическую эффективность сравниваемых препаратов через 6-8 дней (первое контрольное обследование) и 27-31 день (второе контрольное обследование) после окончания лечения. Клинические результаты оценивали как излечение при исчезновении всех клинических признаков кандидозного вульвовагинита, как улучшение при ослаблении симптоматики, но не полном ее исчезновении и как неудачу при сохранении или усилении симптомов заболевания. Анализ результатов первого контрольного обследования показал, что клинические симптомы заболевания исчезли у 58 из 69 женщин (84,05%), принимавших Веро-Флуконазол и у 49 из 58 женщин, принимавших Дифлюкан (84,48%). Кроме того, 9 (13,04%) пациенток, получавших Веро-Флуконазол и 7 (12,07%) пациенток, получавших Дифлюкан, отмечали значительное уменьшение зуда наружных половых органов и снижение количества выделений из влагалища. Неудача терапии, потребовавшая в итоге назначения дополнительной терапии антимикотиками, была отмечена у 2 (2,9%) пациенток, приниавших Веро-Флуконазол и также у 2 (3,44%) женщин, принимавших Дифлюкан. Полученные результаты клинической эффективности обоих препаратов представлены в табл. 3.
Таблица 3
Сравнение клинической эффективности лечения Веро-Флуконазолом и
Дифлюканом.
16
Результаты Веро-Флуконазол (п=69) Дифлюкан (п=58)
Излечение 58 (84,05%) 49 (84,48%)
Улучшение 9(13,04%) 7(12,07%)
Неудача 2 (2,9%) 2 (3,44%)
В табл. 4 приведена динамика основных симптомов вульвовагинита в процессе лечения обоими препаратами на момент первого контрольного
обследования.
Таблица 4
Динамика основных симптомов вульвовагинита в процессе лечения сравниваемыми препаратами (первое контрольное обследование).
Веро-Флуконазол (п=69) Дифлюкан (п=58)
Симптом ы Исчезнов ение симптома Уменьшен ие интенсивн ости Без измене ний Исчезнов ение симптома Уменьшен ие интенсивн ости Без измене ний
Эритема 2 2
60 7 (2,899 50 6 (3,448
(86,957%) (10,145%) %) (86,207%) (10,345%) %)
Отёк 63 53 1 (1,724
(91,304%) 6 (8,696%) 0 (0%) (91,379%) 4 (6,897%) %)
Диспареу 2 1
ния 61 (2,899 51 6 (1,724
(88,406%) 6 (8,696%) %) (87,931%) (10,345%) %)
Дизурия 68
(98,551%) 1 (1,449%) 0 (0%) 58 (100%) 0 (0%) 0 (0%)
Лейкорре 58 11 49 9
я* (84,058%) (15,942%) 0 (0%) (84,483%) (15,517%) 0 (0%)
Жжение* 69 (100%) 0 (0%) 0 (0%) 58 (100%) 0 (0%) 0 (0%)
Зуд*
66 (1,449 57
(95,652%) 2 (2,899%) %) (98,276%) 0(0%)
1
(1,724
%)
■ показатель оценивался самими пациентками.
Время исчезновения лейкорреи, жжения и зуда во влагалище оценивали сами пациентки, полученные данные представлены на рис. 1 (пациентки с симптомами без изменений исключены).
Рис. 3.1. Время исчезновения лейкорреи, жжения и зуда, оцененное самими больными (пациентки с симптомами без изменений исключены).
В табл. 5 показано, что, по данным микробиологического исследования вагинального отделяемого, через 7—9 дней после окончания лечения дрожжеподобные грибы отсутствовали в группе Веро-Флуконазола у 66 (95,65%) женщин, а в группе Дифлюкана у 56 (96,55%).
Таблица 5
Микробиологическая эффективность терапии Веро-Флуконазолом и Дифлюканом.
Результаты Веро-Флуконазол (п=69) Дифлюкан (п=58)
Удовлетворительные 66 (95,65%) 56 (96,55%)
Неудовлетворительные 3 (4,35%) 2 (3,45%)
Отдельно необходимо отметить результаты микробиологического обследования 5 женщин, у которых после лечения сохранялся рост дрожжеподобных грибов. Во всех случаях неудачу терапии наблюдали при массивной колонизации С. albicans (Ю8-109 КОЕ/мл). Все 5 пациенток из-за неудачи первично проведенной терапии кандидозного вульвовагинита дополнительно получили 150 мг своего препарата флуконазола. У всех из них после повторного курса лечения наблюдали полное исчезновение клинических и микробиологических признаков заболевания.
При последующем отдаленном (через 28-31 день) обследовании женщин, у которых при первом контроле были положительные результаты лечения, у некоторых из них наблюдали рецидив кандидозного вульвовагинита (табл. 6).
Таблица 6
Частота рецидивов кандидозного вульвовагинита
Результаты Веро-Флуконазол (п=69) Дифлюкан (п=58)
Частота
7 (10,15%) 6(10,34%)
рецидивов
После завершения курса лечения, несмотря на отрицательные результаты культурального исследования, эрадикация микроорганизма может быть неполной. Это может привести к возникновению рецидивов,
причем этиологическую роль в их развитии обычно играет тот же штамм. Это подтверждается исчезновением клинической симптоматики после дополнительного приёма 150 мг препарата флуконазола у женщин со случаями рецидивирования вагинального кандидоза. Отдаленные результаты обследования также свидетельствовали о том, что частота рецидивов достоверно не отличается как при применении веро-флуканозола, так и при применении Дифлукана — 10,14% и 10,34% соответственно (р>0,05). По результатам ответов пациенток с использованием визуальной аналоговой шкалы клинически существенных различий между Веро-Флуконазолом и Дифлюканом отмечено не было.
Таким образом, проведенные исследования показали, что применение обоих исследованных препаратов флуконазола, используемых в настоящее время для лечения вагинального кандидоза, является равноэффективным т.е. препараты являются терапевтически эквивалентными.
Сопоставление безопасности препаратов генерического и оригинального флуконазола. Что касается безопасности препарата, число симптомов, совпадающих с известными нежелательными лекарственными реакциями флуконазола, было небольшим: у 17 пациенток в группе первого препарата и у 15 в группе второго. Эти симптомы (снижение аппетита, головная боль и сонливость; см. табл.7) были умеренно выраженными и спонтанно исчезали.
Таблица 7
Частота возникновения нежелательных лекарственных реакций при приёме Веро-Флуконазола и Дифлюкана.
Веро-Флуконазол Дифлюкан (п=58)
Симптомы
(п=69)
Снижение аппетита Головная боль
3 (4,35%) 15 (21,74%) 17 (24,64%)
2 (3,45%) 12 (20,69%) 12 (20,69%)
Сонливость
Как видно из табл. 7, частоты обнаруженных побочных явленш достаточно малы, а сами симптомы ввиду их распространённости вполн' могли быть вызваны факторами внешней среды, а не приёмом лекарственны: препаратов.
Таким образом, мы показали, что частоты и структура нежелательных лекарственных реакций при применении обоих препаратов достоверно не отличаются в группах веро-флуконазола и дифлукана.
Фармакоэпидемиологический анализ применения противогрибковых препаратов при вагинальном кандидозе. Нами было проанализировано 1024 амбулаторных карты небеременных женщин, находящихся под наблюдением в женской консультации. Из числа просмотренных амбулаторных карт диагноз вагинального кандидоза был установлен у 95 женщин (9,6%). Средний возраст женщин, у которых был выявлен вагинальный кандидоз составил 28,6 лет [27,65-29,55]. После установления диагноза вагинального кандидоза и начала терапии для большинства женщин (52,7%) потребовался только один дополнительный визит в женскую консультацию, однако 47,3% больных посещали врача по поводу вагинального кандидоза от 2-х до 4-х раз. Ср. число повторных обращений в женскую консультацию составило 1,644 [1,483-1,805] раз. Более 90% женщин, включенных в исследование имели различные сопутствующие заболевания. Наиболее распространенным сопутствующим заболеванием в исследуемой популяции был бактериальный вагиноз (16% больных). У 8,6% пациенток вагинальный кандидоз носил рецидивующее течение. Грибковое поражение половых путей нередко сочеталось с др. инфекциями половой сферы, в т.ч. с инфекциями, передающимися половым путем (в 20,5% случаев). Кроме того, в 11,9%
случаев вагинальный кандидоз сочетался с хронической мочевой инфекцией. Микробиологическое исследование было проведено лишь у небольшой доли пациенток (35,5%), у остальных диагноз вагинального кандидоза был установлен только клинически. У 46,2 % больных лечение по поводу вагинального кандидоза назначено не было. В 78% случаев врачи применяли для терапии вагинита местные средства (вагинальные свечи и таблетки). Наиболее интенсивно у изучаемой группы больных применялись Эконазол, Метронидазол, Метронидазол в сочетании с Миконазолом и Клотримазол . Наиболее высокие удельные затраты на лекарственную терапию приходились на оригинальный препарат флуконазола Дифлукан, а также Натамицин и Эконазол. Исходя из этого, возникает необходимость проведения фармакоэкономического исследования отечественного генерического препарата флуконазола и оригинального препарата Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом.
Фармакоэкономический анализ применения отечественного генерического препарата флуконазола и оригинального препарата Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом. Нами было проанализировано 1256 амбулаторных карт. Из числа просмотренных амбулаторных карт диагноз грибкового вагинита был установлен у 230 женщин. У 56 в качестве противогрибкового средства был назначен Веро-флуконазол (ОАО «Верофарм») 150 мг и у 48 больных - Дифлюкан (Pfizer, Франция) 150 мг. Средний возраст женщин, у которых был выявлен вагинальный кандидоз, составил 34,6 лет. Больные в изучаемых группах статистически значимо не отличались между собой по основным демографическим показателям. Данные исследования показали, что у 15-20% больных диагноз вагинального кандидоза устанавливается уже не в первый раз, причем, только в !Л случаев вагинит являлся основным заболеванием и/или причиной обращения в поликлинику. После установления диагноза вагинита и начала терапии для большинства женщин (60,7%) потребовался только один дополнительный визит в поликлинику, однако 22% больных посещали врача по поводу
вагинита от 2-х до 4-х раз. Среднее число повторных обращений в женскую консультацию в обеих группах составило 1,4 раза. Эффективность терапии оценивалась в том случае, если лечение приводило к клиническому выздоровлению пациента, не сопровождалось персистированием возбудителя в половых путях женщин, не требовало продолжения лечения в сроки более длительные, чем обычно, не требовалось назначения других противогрибковых средств и на фоне лечения не возникали осложнения и/или не требовалось госпитализация в стационар для продолжения терапии. По этим критериям эффективность терапии Веро-флуконазолом (ОАО «Верофарм») 150 мг составила 84%, а Дифлюканом (Pfizer, Франция) 150 мг - 86%. В ходе исследования проводилось сравнение альтернативных вариантов фармакотерапии вагинита по ряду клинических и экономических параметров. В частности оценивались прямые медицинские затраты, связанные с терапией кандидозного вагинита и его осложнений:
• стоимость амбулаторной фармакотерапии изучаемыми препаратами;
• стоимость осмотров специалиста;
• стоимость госпитализаций;
Экономическая эффективность рассматриваемых видов фармакотерапии рассчитывалась с помощью коэффициента «стоимость/эффективность». Затраты на терапию и коэффициент «стоимость-эффективность» представлен в таблице 8.
Таблица 8
Результаты фармакоэкономического анализа.
Препарат Стоимость на 1 больного, руб. ^ . ^ 0
„ко;
Я « S 3 х
ж к S . Б 5 я
s | | ? 1 §■ |
Jr га Я Я та й Г[
| & 8 & § §• S
з н Е ё I 8
« с 5 £ g
Веро-флуконазол 322,4 1450,6 984,5 84 3282,7 Дифлюкан 580,9 1459,2 980,3 86 3523,7
Анализ клинической практики показал, что из исследуемых вариантов фармакотерапии кандидозного вагинита наиболее рациональным является применение Веро-флуконазола (ОАО «Верофарм») 150 мг.
ВЫВОДЫ
1. Не выявлено статистически достоверных различий в процессах абсорбции, распределения и элиминации препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан, расчет относительной биологической доступности флуконазола препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан не выявил статистически достоверных различий, что свидетельствует о том, что препараты Веро-флуконазол и Дифлюкан биоэквивалентны по фармакокинетическим показателям.
2. Эффективность препаратов Веро-флуконазол и Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом оказалась сопоставимой по клиническим критериям: симптомы заболевания полностью редуцировались у 84,05%, принимавших Веро-Флуконазол и у 84,48%, принимавших Дифлюкан, (р>0,05).
3. Эффективность препаратов Веро-флуконазол и Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом оказалась сопоставимой по микробиологическим критериям эффективности: через 7-9 дней после окончания лечения дрожжеподобные грибы отсутствовали в группе
Веро-Флуконазола у 95,65% женщин , а в группе Дифлюкана у 96,55% р>0,05.
4. Частота и структура нежелательных лекарственных реакций при применении препаратов Веро-флуконазол и Дифлукан достоверно не различались.
5. Наиболее интенсивно у изучаемой группы больных применялись Эконазол, Метронидазол, Метронидазол в сочетании с Миконазолом и Клотримазолом. Наиболее высокие удельные затраты на лекарственную терапию приходились на оригинальный препарат флуконазола Дифлукан, а также Натамицин и Эконазол.
6. По данным фармакоэкономического анализа коэффициент стоимость / эффективность был ниже при лечении Веро-флуконазолом по сравнению с Дифлуканом: 3282.7 против 3523,7, соответственно (р<0,05).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1, Отечественный генерический препарат Веро-флукорназол рекомендуется применять у женщин с вагинальным кандидозом в качестве эффективного, безопасного ЛС, что является экономически оправданным.
2. Разработанная методология комплексного проведения клинических исследований рекомендуется для использования при изучении новых генерических противогрибковых лекарственных средств у женщин с вагинальным кандидозом.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Семенов Н.С., Чилова P.A., Пикуза В.В., Ищенко А.И. Фармакоэкономический анализ применения противогрибковых препаратов у женщин с вагинальным кандидозом. // Материалы VII Международного конгресса «Доказательная медицина- основа современного здравоохранения».- Хабаровск.- 2008.- с. 166-167.
2. Семенов Н.С., Чилова P.A., Пикуза В.В., Ищенко А.И. Фармакоэпидемиологический ретроспективный анализ потребления противомикробных препаратов у женщин с вагинальным кандидозом. // Материалы VII Международного конгресса «Доказательная медицина- основа современного здравоохранения».- Хабаровск.- 2008,-с. 168-169.
3. Семенов Н.С., Чилова P.A., Пикуза В.В., Ищенко А.И. Клиническая фармакология флуконазола у женщин женщин с вагинальным кандидозом.// Врач,- 2008,- №10.- с. 43-49.
4. Пикуза В.В., Чилова P.A., Ищенко А.И. Сопоставление клинической эффективности и безопасности отечественного генерического и оригинального препаратов флуконазола у женщин с вагинальным кандидозом.// Антибиотики и химиотерапия,- 2008,- №7-8,- с. 35-38
5. Семенов Н.С., Пикуза В.В., Чилова P.A., Ищенко Н.И., Кукес В.Г. Изменение активности CYP3A4 при однократном применении флуконазола у женщин с вагинальным кандидозом.// Материалы V Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность». -Москва. 2008.- с. 56-57.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
AUC - Area under curve - площадь под кривой
C.V. — коэффициент вариации
Cl - доверительный интервал
Ста* - максимальная концентрация
Css - равновесная концентрация
FDA - Food and Drug Administration
G.M. — среднее геометрическое значение
Med. — медиана
S.D. — стандартное отклонение среднего результата
S.E. — стандартная ошибка
SD - стандартное отклонение
Т,/2 - период полувыведения
Vd - объем распределения
АБП - антибактериальные препараты
ВАШ - визуально-аналоговая шкала
ВК - вагинальный кандидоз
ДЛО - дополнительное лекарственное обеспечение
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ЛС - лекарственное средство
НДС - налог на добавленную стоимость
HJ1P - нежелательная лекарственная реакция
Подписано в печать: 15.12.10
Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 765 Отпечатало в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru
Оглавление диссертации Пикуза, Валентина Васильевна :: 2011 :: Москва
Оглавление.
Список сокращений.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Вагинальный кандидоз.
1.2. Флуконазол.
1.3. Безопасность применения флуконазола при беременности.
1.4. Некоторые проблемы генерических ЛС.
1.5. Вопросы Фармакоэкономики.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Пикуза, Валентина Васильевна, автореферат
Актуальность проблемы
В настоящее время частота гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве не имеет явной тенденции к снижению. Во многих странах мира, в том числе и в России, отмечен рост вагинальных инфекций, которые прочно занимают ведущее место в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости и представляют серьёзную медицинскую и социальную проблему [Прилепская, В.Н. и др., 1997]. Нарушение микроценоза влагалища наиболее часто связано с кандидозной инфекцией. Вагинальный кандидоз у беременных встречается в среднем в 30-40% случаев, а перед родами — до 44,4%; 75% женщин репродуктивного возраста переносят, по крайней мере, один эпизод вагинального кандидоза [Мирзабалаева, А.К., 1994; Прилепская, В.Н. и др., 1997]. В связи с увеличением числа факторов риска и широким распространением кандидозной инфекции, появлением новых данных о патогенезе на фоне иммунодефицитных состояний, вопросы профилактики и лечения кандидоза в настоящее время представляют весьма сложную проблему.
Существует множество препаратов и схем лечения вагинального кандидоза. Однако пока нет оптимального препарата, который бы отвечал всем требованиям и имел бы стопроцентную эффективность. В настоящее о время наибольшей эффективностью при вагинальном кандидозе обладает флуконазол и составляет около 90% [Прилепская, В.Н. и др., 1997; Marinov В. et al., 2003].
Высокая стоимость лечения с использование оригинального препарата флуконазол, также ограничивает его широкое применение [Колбин A.C., Киимко H.H., 2006]. Эта проблема активно решается в настоящее время путем внедрения в клиническую практику генерических препаратов флуконазола, которые экономически более доступны [Самсыгина Г.А., 2001]. Однако, существуют опасения, что наличие доказательств фармакокинетической биоэквивалености генерического препарата, «автоматически» не означает, что в клинической практике он окажется таким же эффективным как и оригинальный препарат [Zonios D.I., Bennett J.E., 2008]. С этих позиций должно осуществляться комплексное изучение генерического флуконазола: исследование фармакокинетической биоэквивалентности должно дополняться исследование терапевтической эквивалентности у женщин с вагинальным кандидозом, с обязательным сопоставлением не только параметров эффективности, но и безопасности. Применение в клинической практике изученного таким образом генерического препарата флуконазола окажется эффективным, безопасным и экономически оправданным.
Цели и задачи работы
Целью данной работы явилось оценить фармакокинетику, клиническую эффективность и безопасность отечественного генерического флуконазола (Веро-флуконазола) в сопоставлении с оригинальным препаратом у женщин с вагинальным кандидозом.
Для достижения обозначенных целей были поставлены следующие задачи:
1. Изучить фармакокинетическую биоэквивалентность отечественного препарата Веро-флуоназол в сопоставлении с оригинальным препаратом Дифлюкан у здоровых добровольцев.
2. Оценить терапевтическую эквивалентность отечественного генерического препарата Веро-флуконазол в сопоставлении с оригинальным препаратом Дифлюкан у женщин с вагинальным кандидозом.
3. Оценить частоту и структуру нежелательных лекарственных реакций при применении отечественного генерического препарата Веро-флуконазол в сопоставлении с оригинальным препаратом Дифлюкан у женщин с вагинальным кандидозом.
4. Провести фармакоэпидемиологический анализ потребления противогрибковых препаратов у женщин с вагинальным кандидозом
5. Провести фармакоэкономический анализ стоимость / эффективность при применении отечественного препарата Веро-флуконазол и оригинального препарата Дифлюкан у женщин с вагинальным кандидозом.
Научная новизна работы
Впервые в России проведено комплексное изучение нового отечественного генерического препарата флуконазола, включая исследование фармакокинетической биоэквивалентности у здоровых добровольцев в сочетании с исследованием терапевтической эквивалентности у женщин с вагинальным кандидозом, с обязательным сопоставлением не только параметров эффективности, но и безопасности, дополненное фармакоэкономическим анализом.
На основании комплексного исследования генерического препарата флуконазола Веро-флуконазол разработана методология изучения новых генерических противогрибковых препаратов у женщин с вагинальным кандидозом, что позволяет обеспечивать высокую эффективность и безопасность при их применении в широкой гинекологической практике.
Практическая значимость работы
Показано, что отечественный генерический препарат Веро-флуконазол эквивалентен оригинальному препарату ( как по фармакокинетике, так и по параметрам эффективности и безопасности у женщин с вагинальным кандидозом, поэтому может использоваться в широкой клинической практике, что является экономически обоснованным.
На основании полученных результатов разработана методология комплексного изучения новых генерических противогрибковых препаратов у женщин с вагинальным кандидозом, которая должна применяться для изучения новых генерических противогрибковых препаратов, переназначенных для лечения грибковых заболеваний половых путей у женщин.
Внедрение в практику
Отечественный генерический препарат Веро-флуконазол используется в клинике акушерства и гинекологии им. Снегирева для лечения женщин с вагинальным кандидозом.
Разработанная методология проведения комплексного исследования новых генерических противогрибковых препаратов используется в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ биомедицинских технологий РАМН.
Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней и кафедры акушерства и гинекологии №1 ММА им. И.М. Сеченова. о
Положения, выносимые на защиту
1. Отечественный генерический препарат Веро-флуконазол обладает фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату Дифлюкан.
2. Применение генерического препарата Веро-флуконазол у женщин с вагинальным кандидозом является экономически оправданным.
Апробация работы
Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно практической конференции филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова («»2009 г.),
VII Международном конгрессе «Доказательная медицина- основа современного здравоохранения» (Хабаровск, сентябрь 2008 г.), V Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, ноябрь 2008 г.).
Связь задач исследований с проблемным планом.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова и по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе Клиники акушерства и гинекологии им. Снегирева ММА им. И.М. Сеченова. о
Публикации по работе. По результатам выполнения исследований о опубликовано 5 печатных работы, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК России.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.
Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакокинетика, клиническая эффективность и безопасность отечественного флуконазола у женщин с вагинальным кандидозом."
ВЫВОДЫ
1. Не выявлено статистически достоверных различий в процессах абсорбции, распределения и элиминации препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан, расчет относительной биологической доступности флуконазола препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан не выявил статистически достоверных различий, что свидетельствует что препараты Веро-флуконазол и Дифлюкан биоэквивалентны по фармакокинетическим показателям.
2. Эффективность препаратов Веро-флуконазол и Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом оказалась сопоставимой по клиническим критериям: симптомы заболевания полностью редуцировались у 84,05%, принимавших Веро-Флуконазол и у 84,48%, принимавших Дифлюкан, (р>0,05).
3. Эффективность препаратов Веро-флуконазол и Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом оказалась сопоставимой по микробиологическим критериям эффективности: через 7—9 дней после окончания лечения дрожжеподобные грибы отсутствовали в группе Веро-Флуконазола у 95,65% женщин , а в группе Дифлюкана у 96,55%, р>0,05.
4. Частоты и структура нежелательных лекарственных реакций при применеиии препаратов Веро-флуконазол и Дифлукан достоверно не различались.
О з
5. По данным фармакоэкономического анализа коэффициент стоимость I ' эффективность был ниже при лечении Веро-флуконазолом по сравнению с Дифлуканом: 3282.7 против 3523,7, соответственно (р<0,05).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Отечественный генерический препарат Веро-флукорназол рекомендуется применять у женщин с вагинальным кандидозом в качестве эффективного, безопасного ЛС, что является экономически оправданным.
2. Разработанная методология комплексного проведения клинических исследований рекомендуется для использования при изучении новых генерических противогрибковых лекарственных средств у женщин с вагинальным кандидозом.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Пикуза, Валентина Васильевна
1. Агафонов A.A., Пиотровский В.К. Программа M-IND оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимымлметодом статистических моментов. Хим-фарм журнал. 1991; №10:1619.
2. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путём. Нижний Новгород: Издательство НГМА. — 2001. — 416 с.
3. Акопян Т.Э. Бактериальный вагиноз и вагинальный кандидоз у беременных (диагностика и лечение) Дисс. канд. мед. наук.. М.; 1996.
4. Алленов С.Н., Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Султанова Е.А., Шпоть Е.В. Применение флуконазола для лечения грибковых инфекций в урологии. РМЖ. 2006; 14(28):2032-2037.
5. Байрамова Г.Р., Прилепская В.Н. Современные представления о вагинальном кандидозе. РМЖ. 1998; 6(5):301-308.
6. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ (фармакотерапевтические аспекты). М.: Медицина. — 1991. — С.
7. Быков B.JI. Динамика инвазивного роста Candida albicans в тканях хозяина. Вестник дерматологии и венерологии. 1990; 4:25-28.
8. Варлан Г.В., Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Соколова E.H. Флуконазол («Микосист»®) в лечении грибковых инфекций урогенитального тракта у онкологических больных. РМЖ. 2006; 14(14): 1020-1023.о
9. Ефимов Б.А., Тютюнник B.JI. Бактериальный вагиноз: современный взгляд па проблему. РМЖ. 2008; 16(1):. 8-22.
10. Зайди ева З.С., Магометханова Д.М. Системная терапия урогенитального кандидоза. РМЖ. 2005; 13(19-21).
11. Ильина И.В., Масюкова С.А., Устинов М.В. Глубокий кандидоз -актуальность и перспективы проблемы. РМЖ. 2004; 12(4): 189-195.
12. Карапетян Т.Э., Тютюнник B.JI. Современные аспекты лечения кандидозного вульвовагинита. РМЖ. 2004; 12(13):753-754.
13. Колбин A.C., Климко H.H. Клинико-экономический анализ эффективности применения флуконазола для профилактики инвазивного кандидоза у новорождённых с очень низкой массой тела при рождении. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2006; 8(3):270-279.
14. Мазо Е.Б., Попов C.B., Шмельков И.Ю. Современные проблемы диагностики и лечения грибковых инфекций мочевыводящих путей. РМЖ. 2006; 14(28).
15. Мирзабалаева А.К. Основные принципы лечения хронического кандидоза гениталий у женщины. Вестник дерматологии и венерологии. 1994;2:20-22.
16. Никонов А.П., Белокрысенко С.С., Асцатурова O.P., Латышева Е.В., Куксюк П.П. Сравнительная эффективность применения флюконазола в терапии кандидозного вульвовагинита в III триместре беременности. Гинекология. 2003; 5(1):40-42.
17. Олейник Ч.Г., Тихомиров A.JI. Современное лечение кандидозного вульвовагинита. РМЖ. 2001; 9(6):227-231.
18. Олейник- Ч.Г., Тихомиров A.JI. Кандидозный вульвовагинит -современная лечебная тактика. РМЖ. 2005; 13(15):987-991.
19. Орджоникидзе Н.В., Тютюнник B.JT. Вагинальный кандидоз и беременность. РМЖ. 2001; 9(19):833-835. .
20. Пальцев М.А., Кукес В.Г., Фисенко В.П., eds. Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств. М.: АстраФармСервис 2004.
21. Прилепская В.Н., Анкирская A.C., Байрамова Г.Р., Муравьева В.В. Вагинальный кандидоз. М.— 1997. — 40 с.
22. Самсыгина Г.А. Эффективность различных препаратов флуконазолапри лечении кожно-слизистого кандидоза у детей первых недель жизни. Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. 2001; 1(1).
23. Сергеев Ю.В., Шпигель Б .И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов: Медицина для всех. — 2003. — 200 С.
24. Талибов О.Б. Генерики и эквивалентность лекарственных препаратов. Здоровье Украины. 2004; 96.
25. Тихомиров A.JL, Олейник Ч.Г. Кандидозный вульвовагинит: патогенез, клиника, диагностика, современные принципы терапии1. Лечащий врач. 2002; 11.
26. Тютюнник В.Л. Вагинальный кандидоз у беременных: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. Фарматека. 2003; 8.
27. Al-Gaai Е., Lockyer М., Al-Digither S., Hammami М.М. Bioequivalence evaluation of two formulations of fluconazole 150 mg capsule in healthy Arab men. Biopharm Drug Dispos. 2005 May; 26(4): 143-146.
28. Albukrek D., Davidson S., Merlob P. Fluconazole administration during pregnancy. Harefuah. 1998 Sep; 135(5-6):243-246.
29. Diflucan (Fluconazole) drug warnings and precautions prescription drugs and medications at RxList. RxList.
30. Государственная фармакопея СССР. lied. M.— 1986. — с.
31. Analitical Metods Validation: Bioavailability, Bioequivalence and Pharmacokinetic Studies. Conference Report. Pharmaceutical Research 1992.
32. Diflucan: an etisy-to-swallow yeast infection treatment. Adv Nurse Pract. 1997 Sep; 5(9):63.33. 1998 guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep. 1998 Jan 23; 47(RR-1):1-111.
33. The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. EMEA 1998:231-244.
34. Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. 20th ed: FDA 2000.
35. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. М. 2002.
36. Проведение качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. М. 2004.
37. Diflucan. Product information. Pfizer 2008.
38. Реестр зарегистрированных ЛС и ТКФС. ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора 2008.
39. Atanasova I., Bozhinova К., Terziivanov D. Average bioequivalence of two oral formulations of fluconazole in healthy subjects after multiple dosing. Int J Clin Pharmacol Ther. 1999 Jun; 37(6):282-285.
40. Azanza J.R., Garcia-Quetglas E., Sadaba B. Pharmacology of azoles. Rev Iberoam Micol. 2007 Sep 30; 24(3):223-227.
41. Baud O., Boithias C., Lacaze-Masmonteil Т., et al. Maternofetal disseminated candidiasis and high-grade prematurity. Arch Pediatr. 1997 Apr; 4(4):331-334.
42. Bauters T.G., Dhont M.A., Temmerman M.I., Nelis H.J. Prevalence of vulvovaginal candidiasis and susceptibility to fluconazole in women. American journal of obstetrics and gynecology. 2002 Sep; 187(3):569-574.
43. Borisov 1., Kolarov G., Bobcheva S., Ivanova A. Treatment of chronic -recurrent vulvovaginal candidiasis with flifconazole (fungolon—Actavis). Akusherstvo i ginekologiia. 2005; 44 Suppl 2:17-20.
44. Buscemi L., Arechavala A., Negroni R. Study of acute vulvovaginitis in sexually active adult women, with special reference to candidosis, in patients of the Francisco J. Muniz Infectious Diseases Hospital. Rev Iberoam Micol. 2004 Dec; 21(4):177-181.
45. Campomori A., Bonati M. Fluconazole treatment for vulvovaginalcandidiasis during pregnancy. Ann Pharmacother. 1997 Jan; 31(1): 118-119.
46. Cha R., Sobel J.D. Fluconazole for the treatment of candidiasis: 15 years experience. Expert Rev Anti Infect Ther. 2004 Jun; 2(3):357-366.
47. Chen S., Li S., Liu Z., Wu Y., Tu Y., Li J. Comparison of the effects of three different anti-fungus drugs on Candida albicans of murine vaginal mucosa. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2007 Apr; 27(2):209-212.
48. Coric M., Barisic D., Lovric H. Fluconazole versus 3-day clotrimazole in the treatment of sporadic and recurrent vulvovaginal candidiasis. Int J Gynaecol Obstet. 2006 Nov; 95(2):171-172.
49. De Vos M.M., Cuenca-Estrella M., Boekhout T., et al. Vulvovaginal candidiasis in a Flemish patient population. Clin Microbiol Infect. 2005 Dec; 11(12): 1005-1011.
50. Debruyne D. Clinical pharmacokinetics of fluconazole in superficial and systemic mycoses. Clin Pharmacokinet. 1997 Jul; 33(l):52-77.
51. DeMuria D., Forrest A., Rich J., Scavone J.M., Cohen L.G., Kazanjian P.H. Pharmacokinetics and bioavailability of fluconazole in patients with AIDS. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1993 Oct; 37(10):2187-2192.
52. Dmitrieva N.V:, Sokolova E.N., Makhova E.E., Petukhova I.N. A trial of the use of diflucan (fluconazole) m patients with vaginal candidiasis. Antibiot Khimioter. 1993 Dec; 3S(12):39-41.
53. Dobloug J.H. Fluconazole—a new antifungal agent. Tidsskr Nor Laegeforen. 1992 Jun 10; 112(15): 1961-1963.
54. Donders G., Bellen G., Byttebier G., et al. Individualized decreasing-dose maintenance fluconazole regimen for recurrent vulvovaginal candidiasis
55. ReCiDiF trial). American journal of obstetrics and gynecology. 2008 Dec; 199(6):613 e611-619.
56. Edelman D.A., Grant S. One-day therapy for vaginal candidiasis. A review. J Reprod Med. 1999 Jun; 44(6):543-547.
57. El-Yazigi A., Ellis M., Ernst P., Spence D., Hussain R., Baillie F.J. Pharmacokinetics of oral fluconazole when used for prophylaxis in bone marrow transplant recipients. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1997 May; 41(5):914-917.
58. Eschenbach D.A. Chronic vulvovaginal candidiasis. N Engl J Med. 2004 Aug 26; 351(9):851-852.
59. Ferahbas A., Koc A.N., Uksal U., Aygen E., Mistik S., Yildiz S. Terbinafme versus itraconazole and fluconazole in the treatment of Vulvovaginal candidiasis. Am J Ther. 2006 Jul-Aug; 13(4):332-336.
60. Garcia Heredia M., Garcia S.D., Copolillo E.F., et al. Prevalence of vaginal candidiasis in pregnant women. Identification of yeasts and susceptibility to antifungal agents. Rev Argent Microbiol. 2006 Jan-Mar; 38(1):9-12.
61. Gonzalez G.M., Robledo E., Saldivar D., Gonzalez G., Bosques F., Garza E. Therapeutic efficacy of posaconazole against isolates of Candida albicans with different susceptibilities to fluconazole in a vaginal model. Med Mycol. 2007 May; 45(3):221-224.
62. Gross N.T., Arias M.L., Moraga M., Baddasarow Y., Jarstrand C. Species distribution and susceptibility to azoles of vaginal yeasts isolated prostitutes. Infect Dis.Obstet Gynecol. 2007; 2007:82412.
63. Harms K., Herting E., Schiffmonn J.H., Speer C.P. Candida infections in premature infants weighing less than 1,500 g. Mucocutaneous colonization and incidence of systemic infections. Monatsschr Kinderheilkd. 1992 Sep; 140(9):633-638.
64. Hosotsubo K.K., Hosotsubo FT., Nishijima M.K., Okada T., Tacnaka N., Yoshiya I. Rapid determination of serum levels of a new antifungal agent,fluconazole, by high-performance liquid chromatography. J Chromatogr. 1990 Jul 13; 529(l):223-228.
65. Inman W., Pearce G., Wilton L. Safety of fluconazole in the treatment of vaginal candidiasis. A prescription-event monitoring study, with special reference to the outcome of pregnancy. European journal of clinical pharmacology. 1994; 46(2): 115-118.
66. Jiclc S.S. Pregnancy outcomes after maternal exposure to fluconazole. Pharmacotherapy. 1999 Feb; 19(2):221-222.
67. Kaplan B., Rabinerson D., Gibor Y. Single-dose systemic oral fluconazole for the treatment of vaginal candidiasis. Int J Gynaecol Obstet. 1997 Jun; 57(3):281-286.
68. Kent H.L. Epidemiology of vaginitis. American journal of obstetrics and gynecology. 1991 Oct; 165(4 Pt 2):1168-1176.
69. Kotarski J., Drews K., Maleszka R., Rechberger T., Woron J., Tomaszewski J. Treatment of acute and recurrent vulvovaginal candidiasis (VVC/rVVC)--state of art in 2008. Expert Board of Polish Gynecological Society., Ginekol Pol. 2008 Sep; 79(9):638-652.
70. Krcmery S., Masar O., Krcmery V., Jr. Nosocomial Torulopsis glabrata fungemia with shock in a pregnant woman successfully treated with high doses of fluconazole and delivery of healthy child. J Chemother. 1995 Jun;7(3):253.
71. Krcmery V., Jr., Huttova M., Masar O. Teratogenicity of fluconazole. Pediatr Infect Dis J. 1996 Sep; 15(9):841.
72. Kubota T. Chronic and recurrent vulvovaginal candidiasis. Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. 1998; 39(4):213-218.
73. Lee B.E., Feinberg M., Abraham J.J., Murthy A.R. Congenital malformations in an infant born to a woman treated with fluconazole. Pediatr Infect Dis J. 1992 Dec; 11 (12): 1062-1064.
74. Mardh P.A. The vaginal ecosystem. American journal of obstetrics and gynecology. 1991 Oct; 165(4 Pt 2): 1163-1168.
75. Marinov B., Petkova C., Kolarov G., Georgiev S., Iunakova M. Some opportunities for the application of the drug mycosyst (preliminary communication). Akusherstvo i ginekologiia. 2003; 42 Suppl 1:15-17.
76. Marinov B., Petkova S., Konovalova M., Kolarov G. Three yeais experience of using mycosyst., Akusherstvo i ginekologiia. 2004; 43 Suppl 2:24-25.
77. Marrazzo J. Candidiasis (vulvovaginal). ClinEvid. 2003 Jun; (9): 1980-1993.
78. Mastroiacovo P., Mazzoile T., Botto L.D.^ et al. Prospective assessment of pregnancy outcomes after first-trimester exposure to fluconazole. American journal of obstetrics and gynecology. 1996 Dec; 175(6): 1645-165 0.
79. Mazneikova V. Vaginal candidiasis—treatment protocols using miconazole and fluconazole. Akusherstvo i ginekologiia. 2003; 42 Suppl 2:30-34.
80. McCaig L.F., McNeil M.M. Trends in prescribing for vulvovaginal candidiasis in the United States. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005 Feb;14(2):113-120.
81. Mendling W. Vulvovaginal mycoses. Z Arztl Fortbild Qualitatssich. 1998 Apr; 92(3): 175-179.
82. Mikamo H., Kawazoe K., Sato Y., Hayasaki Y., Tamaya T. Comparative study on the effectiveness of antifungal agents in different regimens against vaginal candidiasis. Chemotherapy. 1998 Sep-Oct; 44(5):364-368.
83. Mikamo H., Ninomiya M., Tamaya T. Tuboovarian abscess caused by Candida glabrata in a febrile neutropenic patient. J Infect Chemother. 2003 Sep; 9(3):257-259.
84. Mirzabalaeva A.K., Dolgo-Saburova Iu V. Chronic recurrent candidiasis of the genitalia in females due to non-albicans Candida spp.. Antibiot Khimioter. 2007; 52(4-5):56-62.
85. Mohanty S., Xess I., Hasan F., Kapil A., Mittal S., Tolosa J.E. Prevalence & susceptibility to fluconazole of Candida species causing vulvovaginitis. Indian J Med Res. 2007 Sep; 126(3):216-219.
86. Niwa T., Shiraga T., Takagi A. Drug-drug interaction of antifungal drugs. Yakugaku Zasshi. 2005 Oct; 125(10):795-805.
87. Norgaard M., Pedersen L., Gislum M., et al. Maternal use of fluconazole and risk of congenital malformations: a Danish population-based cohort study. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2008 Apr 9.
88. Osser S., Haglund A., Westrom L. Treatment of candidal vaginitis. A prospective randomized investigator-blind multicenter study comparing topically applied econazole with oral fluconazole. Acta Obstct Gynecol Scand. 1991; 70(1):73-7S.
89. Owen M.K., Clenney T.L. Management of vaginitis. Am Fam Physician.2004 Dec 1; 70(11):2125-2132.
90. Ozcan S.K., Budak F., Yucesoy G., Susever S., Willke A. Prevalence, susceptibility profile and proteinase production of yeasts causing vulvovaginitis in Turkish women. APMIS. 2006 Feb; 114(2): 139-145.
91. Paranyuk Y., Levine G., Figueroa R. Candida septicemia in a pregnant woman with hyperemesis receiving parenteral nutrition. Obstet Gynecol. 2006 Feb; 107(2 Pt 2):535-537.
92. Passeron T., Desruelles F., Gari-Toussaint M., Dageville C., Lacour J.P. Invasive fungal dermatitis in a 770 gram neonate. Pediatr Dermatol. 2004 May-Jun; 21(3):260-261.
93. Pavlova E., Ivanov S., Batashki I. Flucoric—reliability in the treatment of fungal infections., Akusherstvo i ginekologiia. 2008; 47 Suppl 1:10-11.
94. Paz A., Gonen R., Potasman I. Candida sepsis following transcervical chorionic villi sampling. Infect Dis Obstet Gynecol. 2001; 9(3): 147-148.
95. Pekhlivanov B., Amaliev I., Ivancheva K., Zisova L. Treatment of recurrent vulvovaginal candidosis with mycosyst (fluconazole). Akusherstvo i ginekologiia. 2005; 44 Suppl 2:25-27.
96. Pereira R., Fidelis S., Vanunci M.L., et al. Bioequivalence study of two fluconazole capsule formulations in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004 Jan; 42(l):39-42.
97. Perry C.M., Whittington R., McTavish D. Fluconazole. An update of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties, and therapeutic use in vaginal candidiasis. Drugs. .1995 Jun; 49(6):9S4-1006.
98. Petithory J.C., Tardy M. Biological diagnosis of pulmonary parasitoses and mycoses. Ann Biol Clin (Paris). 1982; 40(3):269-277.
99. Phillips R.J., Watson S.A., McKay F.F. An open multicentre study of the efficacy and safety of a single dose of fluconazole 150 mg in the treatment of vaginal candidiasis in general practice. Br J Clin Pract. 1990 Jun; 44(6):219-222.
100. Portoles A., Almeida S., Terleira A., et al. Truncated AUC in the evaluation of fluconazole bioequivalence. A cross-over, randomised, open-label study in healthy volunteers. Arzneimittelforschung. 2004; 54(11):752-756.
101. Pursley T.J., Blomquist I.K., Abraham J., Andersen H.F., Bartley J.A. Fluconazole-induced congenital anomalies in three infants. Clin Infect Dis. 1996 Feb; 22(2):336-340.
102. Quan M. Vaginitis: meeting the clinical challenge. Clin Cornerstone. 2000; 3(l):36-47.
103. Retzer D.R. Chronic vulvovaginal candidiasis. N Engl J Med. 2004 Dec 9; 351(24):2554-2556; author reply 2554-2556.
104. Saenko V.F., Medvetskii E.B., Stasenko A.A., et al. Main principles of antibiotic prophylaxis and antibacterial therapy in abdominal surgery. Klin Khir. 2005 Aug; (8):5-ll.
105. Saez H. Cutaneous candidiosis in an European beaver, Castor fiber. Epidimiological aspect and parasitic form of Candida albicans. Acta Zool Pathol Antverp. 1976 Dec; (66): 101-110.
106. Sanchez J.M., Moya G. Fluconazole teratogenicity. Prenat Diagn. 1998 Aug; 18(8):862-863.
107. Saporiti A.M., Gomez .D., Levalle S., et al. Vaginal candidiasis: etiology and sensitivity profile to antifungal agents in clinical use. Rev Argent Microbiol. 2001 Oct-Dec; 33(4):217-222.
108. Schlosser R.L., Zubcov A., Bollinger M., Kuhnert M., Loewenich V. Congenital Candida infections. Monatsschr Kinderheilkd. 1993 Nov; 141(11):864-867.
109. Schwarze R., Seebacher C., Blaschke-Hellmessen R. Candida infections ininfancy and early childhood. Z Arztl Fortbild Qualitatssich. 1998 Apr; 92(3): 163-168.
110. Sikic J., Vukojevic N., Katusic D., Saric B. Bilateral endogenous Candida endophthalmitis after induced abortion. Croat Med J. 2001 Dec; 42(6):676-678.
111. Sobel J.D. Vulvovaginitis. When Candida becomes a problem. Dermatologic clinics. 1998 Oct; 16(4):763-768, xii.
112. Sobel J.D. Vulvovaginitis in healthy women. Compr Ther. 1999 Jun-Jul; 25(6-7):335-346.
113. Sobel J.D., Wiesenfeld H.C., Martens M., et al. Maintenance fluconazole therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis. N Engl J Med. 2004 Aug 26; 351(9):876-883.
114. Sorensen H.T., Nielsen G.L., Olesen C., et al. Risk of malformations and other outcomes in children exposed to fluconazole in utero. British journal of clinical pharmacology. 1999 Aug; 48(2):234-238.
115. Stenberg-Nilsen H. Use of fluconazole during pregnancy. Tidsskr Nor Laegeforen. 2003 May 1; 123(9): 1209-1210.
116. Turrentine M.A. Single-dose fluconazole for vulvovaginal candidiasis: impact on prothrombin time in women taking warfarin. Obstet Gynecol. 2006 Feb; 107(2 Pt 1):310-313.
117. Vacheva-Dobrevski R., Kovachev S., Nacheva A., Stoev S., Vasilev N. Comparative study of itraconazole and fluconazole therapy in vaginal candidosis. Akushers.tvo i ginelcologiia. 2004; 43(l):20-23.
118. Van Cauteren H., Lampo A., Vandenberghe J., et al. Safety aspects of oral antifungal agents. Br J Clin Pract Suppl. 1990 Sep; 71:47-49.
119. Ventolini G., Baggish M.S., Walsh P.M. Vulvovaginal candidiasis from non-albicans species: retrospective study of recurrence rate after fluconazole therapy. J Reprod Med. 2006 Jun; 51(6):475-478.
120. Villagrana-Zesati R., Reyna-Figueroa J., Ortiz-Ibarra J. Short-term therapyfor mixed vaginal infections. Int J Gynaecol Obstet. 2006 Feb; 92(2): 149150.
121. Vitovec J. The candidiosis of the stomach. Rofo. 1976 Mar; 124(3):289-290.
122. Vivian J.C. Liability for drug-drug interaction. US Pharm. 1996; 21:93-95.
123. Wiesinger E.C., Mayerhofer S., Wenisch C., Breyer S., Graninger W. Fluconazole in Candida albicans sepsis during pregnancy: case report and review of the literature. Infection. 1996 May-Jun; 24(3):263-266.
124. Wolfe S.M., Wolfe S.M. Worst Pills, Best Pills: A Consumer's Guide to Avoiding Drug-Induced Death or Illness. New York: Simon & Schuster Adult Publishing Group. — 2005. — 960 c.
125. Yalaz M., Akisu M., Hilmioglu S., Calkavur S., Cakmalc B., Kultursay N. Successful caspofungin treatment of multidrug resistant Candida parapsilosis septicaemia in an extremely low birth weight neonate. Mycoses. 2006 May; 49(3):242-245.
126. Zlatkov V., Karag'ozov L, Katsarova M. The treatment of vaginal candidiasis with a single oral dose of fluconazole. Akusherstvo i ginekologiia. 1991; 30(2):67-70.
127. Zonios D.I., Bennett J.E. Update on azole antifungals. Seminars in respiratory and critical care medicine. 2008 Apr; 29(2): 198-210.
128. Arechavala AI, Bianchi MH, Robles AM, Santiso G, Negroni R. Identification and susceptibility against fluconazole and albaconazole of 100 yeasts' strains isolated from vaginal discharge. Rev Iberoam Micol. 2007 Dec 31;24(4):305-8.
129. Mohanty S, Xess I, Hasan F, Kapil A, Mittal S, Tolosa JE. Prevalence &susceptibility to fluconazole of Candida species causing vulvovaginitis. Indian J Med Res. 2007 Sep;126(3):216-9.
130. Kotarski J, Drews K, Maleszka R, Rechberger T, Woron J, Tomaszewski J;
131. Expert Board of Polish Gynecological Society. Treatment of acute and recurrent vulvovaginal candidiasis (WC/rVVC)—state of art in 2008. Expert Board of Polish Gynecological Society. Ginekol Pol. 2008 Sep;79(9):638-52.
132. Bachhav YG, Patravale VB. Microemulsion based vaginal gel of fluconazole:formulation, in vitro and in vivo evaluation. Int J Pharm. 2009 Jan 5;365(1-2):175-9.
133. Liu XP, Fan SR, Bai FY, Li J, Liao QP. Antifungal susceptibility andgenotypes of Candida albicans strains from patients with vulvovaginal candidiasis. Mycoses. 2009 Jan;52(l):24-8.
134. Coric M, Barisic D, Lovric H. Fluconazole versus 3-day clotrimazole in thetreatment of sporadic and recurrent vulvovaginal candidiasis. Int J Gynaecol Obstet. 2006 Nov;95(2):171-2.
135. Ferahbas A, Koc AN, Uksal U, Aygen E, Mistik S, Yildiz S. Terbinafmeversus itraconazole and fluconazole in the treatment of Vulvovaginal candidiasis. Am J Ther. 2006 Jul-Aug;13(4):332-6.
136. Ventolini G, Baggish MS, Walsh PM. Vulvovaginal candidiasis from nonalbicans species: retrospective study of recurrence rate after fluconazole therapy. J Reprod Med. 2006 Jun;51(6):475-8.
137. Garcia Heredia M, Garcia SD, Copolillo EF, Cora Eliseth M, Barata AD, Vay
138. CA, de Torres RA, Tiraboschi N, Famiglietti AM. Prevalence of vaginal candidiasis in pregnant women. Identification of yeasts and susceptibility to antifungal agents. Rev Argent Microbiol. 2006 Jan-Mar;38(l):9-12.
139. Cernicka J, Subik J. Resistance mechanisms in fluconazole-resistant Candidaalbicans isolates from vaginal candidiasis. Int J Antimicrob Agents. 2006 May;27(5):403-8.
140. Ozcan SK, Budak F, Yucesoy G, Susever S, Willke A. Prevalence, susceptibility profile and proteinase production of yeasts causing vulvovaginitis in Turkish women. APMIS. 2006 Feb;l 14(2):139-45.
141. Neves NA, Carvalho LP, Lopes AC, Cruz A, Carvalho EM. Successful treatment of refractory recurrent vaginal candidiasis with cetirizine plus fluconazole. J Low Genit Tract Dis. 2005 Jul;9(3):l 67-70.
142. Pekhlivanov B, Amaliev 1, Ivancheva Kh, Zisova L. Treatment of recurrentvulvovaginal candidosis with mycosyst (fluconazole). Akush Ginekol (Sofiia). 2005;44 Supp! 2:25-7.
143. Buscemi L, Arechavala A, Negroni R. Study of acute vulvovaginitis insexually active adult women, with special reference to candidosis, in patients of the Francisco J. Muniz Infectious Diseases Hospital. Rev Iberoam Micol. 2004 Dec;21(4):177-81.
144. Mujica MT, Finquelievich JL, Jewtuchowicz V, Iovannitti CA. Prevalence of
145. Candida albicans and Candida non-albicans in clinical samples during 19992001. Rev Argent Microbiol. 2004 Jul-Sep;36(3):107-12.
146. Cha R, Sobel JD. Fluconazole for the treatment of candidiasis: 15 years experience. Expert Rev Anti Infect Ther. 2004 Jun;2(3):357-66.
147. Sobel JD, Wiesenfeld HC, Martens M, Danna P, Hooton TM, Rompalo A,
148. Sperling M, Livengood C 3rd, Florowitz B, Yon Thron J, Edwards L, Panzer H, Chu TC. Maintenance fluconazole therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis. N Engl J Med. 2004 Aug 26;351(9):876-83.
149. Kairon R, Godbole S, Kulkami S, Ghate M, Sane S, Mehendale S, Risbud A,
150. Shrotri A, Bharucha K. Fluconazole resistant non-albicans vaginal yeast in HIV seronegative women with vaginal discharge in Pune, India. Int J Infect Dis. 2004 Jul;8(4):251-2.
151. Vacheva-Dobrevslci R, Kovachev S, Nacheva A, Stoev S, Vasilev N. Comparative study of itraconazole and fluconazole therapy in vaginal candidosis. Akush Ginekol (Sofiia). 2004;43(l):20-3.