Автореферат и диссертация по медицине (14.02.02) на тему:Эпидемиология и профилактика врожденных пороков сердца у детей

На правах рукописи

005011904

Богачева Елена Викторовна

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ПРОФИЛАКТИКА ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА У ДЕТЕЙ (НА ПРИМЕРЕ ОМСКОЙ ОБЛАСТИ)

14.02.02 - эпидемиология 14.01.08 - педиатрия

1 2 МДР 2012

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2012

005011904

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Турчанинов Денис Владимирович;

доктор медицинских наук, доцент Антонов Олег Владимирович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой гигиены и основ экологии человека Алтайского государственного медицинского университета (г. Барнаул) Салдан Игорь Петрович;

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии последипломного образования Омской государственной медицинской академии Кривцова Людмила Алексеевна.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Защита состоится « с » 2012 года в /3 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.065.03 при ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (644043, г. Омск, ул. Ленина, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан « /» -а-а/Ьта— 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Врожденные пороки развития (ВПР) являются актуальной и все еще не решенной проблемой современной медицинской науки (Баранов A.A., 2005). По данным Гудиновой Ж.В. (2005), в Омском регионе пороки развития являются одной из наиболее частых причин инвалидности у детей, а врожденные пороки сердца (ВПС) в структуре всех аномалий развития занимают ведущее место (Бочанцев C.B. с соавт., 2006; Антонова И.В., 2010). Рождаемость детей с пороками сердца составляет в Российской Федерации от 3,2 до 8,0 на 1000 новорожденных и имеет тенденцию к росту (Мутафьян O.A., 2005). На сегодняшний день описано более 90 анатомических вариантов ВПС и около 200 различных их сочетаний. Наибольшая инцидентность отмечена дая дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородок, открытого артериального протока (Белозеров Ю.М., 2004). Однако в последние годы отмечается рост числа детей со сложными пороками сердца и крупных сосудов, лечение и реабилитация которых требуют больших финансовых затрат и не всегда эффективны (Антонов О.В., 2007).

В качестве возможных причин ВПС в литературе описаны различные факторы. Однако удельный вклад каждого из этих факторов может существенно варьировать в зависимости от территориальных особенностей формирования потерь здоровья детского населения, что определяет необходимость регионально-ориентированных эпидемиологических исследований (Демикова Н.С., 2005, Альбицкий В.Ю., 2011).

Одним из наиболее эффективных методов диагностики ВПС у плода является пренатальное трехмерное ультразвуковое исследование, однако уровень его эффективности колеблется в широком диапазоне и зависит от морфологии порока, квалификации врача, проводящего исследования, от возможностей аппарата УЗИ, которым располагает лечебное учреждение (Камалов И.И., 2006). В среднем в регионах России при пренатальном УЗИ первого уровня выявляемость пороков сердца у плода составляет всего 9,5%, но и в специализированных перинатальных центрах она достигает лишь 43,4% (Медведев М.В., 2006).

Проблема постнатальной диагностики пороков сердца также не может считаться окончательно решенной в связи с многообразием клинических симптомов у большинства новорожденных детей с ВПС. Зачастую патология других органов и систем маскирует проявления порока и затрудняет его раннюю диагностику. Ультразвуковое исследование сердца и сосудов не входит в обязательный стандарт обследования новорожденного ребенка, и показания для его проведения в настоящее время определяются мнением лечащего врача относительно вероятности наличия у пациента ВПС (Ступаков И.Н., 2003). В связи с этим актуальным остается поиск диагностически значимых клинических симптомов с целью определения тактики дальнейшей курации новорожденных детей с ВПС.

Существующая система регистрации и учета ВПС в Омском регионе нуждается в оценке эффективности и коррекции. Согласно действующему приказу МЗ РФ № 268 от 10 сентября 1998 г. «О мониторинге врожденных пороков развития у детей» и приказу МЗ РФ № 392 от 02.11.1999 г. среди всех пороков сердца и крупных сосудов обязательной регистрации и учету подлежат только врожденные аномалии крупных артерий и «синдром левосторонней гипоплазии сердца». Из поля зрения специалистов выпадает информация о других анатомических вариантах ВПС, что свидетельствует об отсутствии полного мониторинга патологии. Таким образом, рост заболеваемости детей ВПС в Омском регионе, низкая эффективность пренатальной диагностики ВПС, запоздалая диагностика пороков сердца после рождения, высокая летальность и инвалидизация детей, отсутствие полной и объективной информации об эпидемиологических проявлениях данной патологии послужили основанием для проведения комплексного эпидемиологического и клинического изучения врожденных пороков сердца и крупных сосудов у детей в Омской области - крупном промышленном регионе Сибирского Федерального округа.

Цель работы: Научное обоснование регионально ориентированной системы эпидемиологического контроля врожденных пороков сердца и крупных сосудов у детей.

Задачи:

1. Представить эпидемиологическую характеристику анатомических вариантов врожденных пороков сердца в детской популяции г. Омска и сельских районов Омской области за 1998-2010 гг.

2. Определить факторы риска рождения детей с врожденными пороками сердца в регионе и изучить возможности их прогнозирования.

3. Изучить особенности клинических проявлений сложных пороков сердца у новорожденных детей с учетом сопутствующей патологии, сроков и качества первичной диагностики и оперативного лечения.

4. Обосновать предложения по совершенствованию регионально ориентированной системы эпидемиологического надзора и определить меры профилактики врожденных пороков сердца у детей.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Эпидемиологическими особенностями ВПС в Омском регионе являются: высокая частота рождения детей с ВПС, превышающая среднее значение по России, неравномерное распределение случаев по территории города и сельских районов области, недостаточный уровень диагностики пороков на первом году жизни.

В клинической картине у детей со сложными ВПС в 85,7% случаев имелись признаки поражения ЦНС и проявления внутриутробного инфицирования ребенка.

Определены наиболее информативные признаки наличия ВПС у плода и меры их информативности в условиях Омской области: нарушения сердечного ритма у плода (1= 0,67), патологические изменения, выявленные при УЗИ фето-апацентарного комплекса - кардиомегалия, задержка внутриутробного развития плода, кальцинаты в плаценте, неимунная водянка плода (7= 0,65), употребление женщиной алкоголя во время беременности (.1= 0,57), ВПС у родственников 1 и 2 степени родства (1=0,53), острые респираторные заболевания в первом триместре беременности (.1=0,46), наличие острых и обострения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний мочевой системы и ЛОР-органов (1=0,19), анемия у матери во время беременности (1=0,15), патология течения беременности - угроза прерывания (1=0,06), нарушение фето-плацентарного кровотока (1=0,42).

Установлен неравномерный и недостаточный охват детей с ВПС оперативным лечением на территории Омской области - более высокая частота оперативного лечения пациентов из сельских районов области, чем детей из административного центра.

Обоснована система эпидемиологического контроля за ВПС для регионального уровня реализации, включающая:

- подсистему эпидемиологического надзора за ВПС, основанную на регистрации и учете полного спектра изолированных и сложных пороков сердца, использовании в качестве объекта информации детей всех возрастных групп, сведениях о мертворожденных детях и абортированных после пренатальной диагностики плодах с пороками сердца, мониторинге факторов риска ВПС, наиболее значимых для региона, на индивидуальном и популяционном уровне;

- меры вторичной и третичной профилактики, направленные на реализацию ранней диагностики ВПС на основе высокоинформативных клинических симптомов и маркеров наличия ВПС у плода, с помощью разработанной компьютерной программы диагностики ВПС в периоде новорожденное™ и своевременного оперативного лечения детей.

Практическая значимость работы и внедрение результатов в практику здравоохранения

Выявленные особенности эпидемиологии ВПС на различных административных территориях региона позволили рационально распределять силы и средства для оказания специализированной диагностической и лечебной помощи детям в зависимости от уровня заболеваемости.

Анализ информативных маркеров наличия ВПС у плода и разработанная и зарегистрированная в установленном порядке программа для ЭВМ (программное средство «Вычисление риска ВПС у новорожденного ребенка по данным объективного обследования», номер государственной регистрации 2011617696) позволяет проводить вторичную профилактику ВПС у детей и плодов (раннюю диагностику пороков и элиминацию плодов).

На территории Омской области утверждены и введены в действие методические рекомендации, подготовленные в рамках настоящего исследования «Прогноз и профилактика реализации риска рождения детей с врожденными пороками сердца», что позволило внедрить в практическое здравоохранение таблицы диагностических коэффициентов для расчета вероятности наличия врожденного порока сердца на этапе пренатальной диагностики с целью формирования групп высокого риска среди новорожденных детей для дальнейшего допплерографического обследования сердца и крупных сосудов.

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность региональных ЛПУ: МУЗ «Детская городская поликлиника №2 им. Скворцова В.Е.», МУЗ «Детская городская поликлиника №6», МУЗ «Детская городская поликлиника №4», МУЗ «Клинический родильный дом №1. Педиатрический стационар», МУЗ «Городская поликлиника №10», БУЗОО «Областная детская клиническая больница», в учебный процесс на профильных кафедрах Омской государственной медицинской академии, медицинского факультета Сургутского государственного университета.

Положения, выносимые на защиту

1. Врожденные пороки сердца и крупных сосудов у детей и подростков в Омской области представляют актуальную медицинскую проблему. Выраженная тенденция к росту ВПС у детского населения в многолетней динамике (1998-2010 гг.) свидетельствует о присутствии в регионе активно действующих патогенных факторов (факторов риска) и определяет необходимость разработки и внедрения системы эпидемиологического контроля ВПС.

2. Особенностью клинических проявлений сложных пороков сердца у новорожденных детей в Омской области является наличие, в большинстве случаев, признаков поражения ЦНС и проявления внутриутробного инфицирования ребенка. Первичная диагностика ВПС проводилась в поздние сроки, а оперативные вмешательства на сердце и крупных сосудах чаще выполнялись детям, проживающим в сельских районах, чем в городе Омске, что определяло различия в возрастной структуре детей с ВПС.

3. Эффективная регионально ориентированная система эпидемиологического контроля врожденных пороков сердца и крупных сосудов у детей базируется на мерах преимущественно вторичной и третичной профилактики, включает идентификацию информативных факторов риска рождения ребенка с пороком сердца в пренатальном периоде, обследование новорожденных детей на этапе родильного дома с оценкой риска ВПС на основании совокупности установленных высокоинформативных клинических симптомов.

Апробация работы

Диссертационная работа апробирована на совместном заседании Проблемной комиссии №1 «Общественное здоровье и здравоохранение региона» и кафедр эпидемиологии, гигиены с курсом питания человека,

пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии, педиатрии ПДО, госпитальной педиатрии, общественного здоровья и здравоохранения Омской государственной медицинской академии.

Основные положения работы доложены на XIV Конгрессе педиатров России с международным участием (Москва, 2010), научно-практической конференции, посвященной памяти академика В.П. Бисяриной «Актуальные проблемы педиатрии и детской хирургии» (Омск, 2011), заседании научного общества педиатров (Омск, 2011), Всероссийской научной школе «Превентивная медицина: вызовы XXI века» (Омск, 2011).

Основные результаты и положения диссертации опубликованы в 11 печатных работах, из них 4 - в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикаций основных положений диссертаций на соискание ученой степени кандидата и доктора наук.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 180 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 таблицами, 34 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, описывающей материалы и методы исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 188 источников, из которых 125 работ отечественных и 63 работы - иностранных авторов.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Омской государственной медицинской академии, номер государственной регистрации 01201151566.

Личный вклад

Автором определены цель, задачи и методы исследования; выбраны объекты исследования, проведен сбор первичного материала. Автором лично собраны и внесены в электронные базы данные первичных материалов исследования. Автор самостоятельно провел статистическую обработку полученных данных и анализ результатов работы, сформулировал основные положения и выводы диссертации, подготовил диссертационную работу. Личный вклад автора в выполнение диссертации - 90%.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Изучение ВПС у детей проводилось в городе Омске, одном из промышленных центров Сибирского Федерального округа, входящем в число 13 крупнейших городов Российской Федерации, а также во всех 32 муниципальных районах Омской области. Численность населения Омской области на 01.01.2010 г. составляла 2012,1 тыс. человек, причем более половины населения области сосредоточено в г. Омске - административном

центре региона (1127,7 тыс. человек).

В качестве первичной документации для выполнения эпидемиологического исследования были использованы:

• журналы регистрации новорожденных детей в детских поликлиниках г. Омска и ежегодные отчетные материалы Министерства здравоохранения Омской области о показателях рождаемости, смертности, в том числе детей первого года жизни за 1998-2010 гг.;

• отчеты врачей - кардиологов за 2009 год и истории развития детей с ВПС (форма №112/у) в 12 детских поликлиниках;

• истории болезней 70 детей (в возрасте 0-28 дней жизни) с ВПС, находившихся на лечении в МУЗ «Клинический родильный дом №1. Педиатрический стационар» г. Омска за период 2005-2010 гг. (медицинские карты стационарных больных, форма № 003/у), основная группа исследования;

• истории развития 70 здоровых детей (в возрасте 0-28 дней жизни), находящихся под наблюдением в МУЗ «Детская городская поликлиника №2 им. Скворцова В.Е.», группа сравнения;

• протоколы патологоанатомических вскрытий и журналы аутопсий новорожденных, мертворожденных детей и абортированных плодов с ВПС в патоморфологическом отделении БУЗОО «Областная детская клиническая больница» (1183);

• данные ежегодных отчетных форм № 2 управления Роспотребнадзора по Омской области «Сведения о числе зарегистрированных инфекционных больных» за 1998-2010 гг.

При детальном изучении эпидемиологии ВПС проводился сбор данных о каждом ребенке с пороком сердца от 0 до 17 лет включительно в г. Омске (сведения о 1530 детях с ВПС) и сельских районах Омской области (482 ребенка с ВПС). Учету подлежали все дети с изолированными и множественными пороками развития сердца и крупных сосудов, состоящие на диспансерном учете у детских кардиологов в поликлиниках г. Омска и консультативной поликлинике Областной детской клинической больницы. В статистическую разработку были внесены случаи пороков развития у плодов и детей, родители которых постоянно проживают на территории г. Омска и Омской области. С целью изучения эпидемиологии ВПР и ВПС в том числе регистрировались все пороки развития согласно номенклатурным рубрикам XVII класса «Врожденные аномалии [пороки развития], деформации и хромосомные нарушения ((}00-С}99)» Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (10-го пересмотра). Данная часть исследования выполнена совместно с И.В. Антоновой. Количество пациентов, необходимых для клинического исследования, рассчитывалось с помощью приложения БШСак программы ЕрЛпй) (версия 6) с учетом 95% надежности, 80% мощности, численности генеральной совокупности пациентов с ВПС и ожидаемого среднего уровня распространенности факторов риска (30%), По данным расчета, минимальная

численность группы исследования составляет 64 пациента, группы контроля -64 пациента.

Проверка нормальности распределения производилась с использованием критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде М+БЕ, где М -среднее выборочное, БЕ - стандартная ошибка среднего. При распределении значений в ряду, отличном от нормального, указывалась также медиана (УоУ/, 25-й процентиль (У02<) и 75-й процентиль (У0,7;). Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05. Для проверки статистических гипотез применяли непараметрические методы. Для оценки различий в долях двух выборок использован метод вычисления значимости различий долей (метод углового преобразования Фишера).

Информативность факторов риска определялась с использованием теоремы Байеса. Для оценки прогностической значимости признаков (факторов риска) использовалось вычисление их информативности (I) по формуле Кульбака в рамках последовательной диагностической процедуры Вальда. Для каждого информативного фактора в основной и контрольной группах рассчитаны диагностические коэффициенты (ДК) в битах. Сложение ДК при анализе информативных факторов риска в конкретной семье позволяет получить определенную сумму битов информации. Если она при сравнении двух гипотез «риск» и «отсутствие риска» превышает предел «+13», то вероятность отклонить гипотезу «отсутствие риска» и принять альтернативную гипотезу о наличии в семье риска рождения ребенка с пороком сердца равна 95,0%. Если сумма ДК превышает предел «+19», то этот выбор будет сделан с вероятностью в 99,0% (Гублер Е.В., 1978).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Эпидемиологическая характеристика врожденных пороков сердца у детей и подростков в Омской области

Изучена распространенность всех пороков развития у детей и плодов за 1998-2010 гг. на территории административного центра. Совокупный средневзвешенный показатель общей частоты пороков развития в расчете на 1000 родов составил 50,5±0,68%о. Темп прироста показателя (Тпр) =+5,6% (р<0,001). У детей (живорожденных и мертворожденных) и плодов в структуре всех пороков наибольший удельный вес занимали пороки развития костно-мышечного аппарата (48,1±0,69%) и ВПС (17,2±0,52%).

Установлено, что гибель детей с ВПР происходила преимущественно на первом (83,2±1,64%) и, значительно реже, на втором (8,5±1,22%) и третьем году жизни (2,7±0,71%). Абсолютное большинство случаев смерти младенцев отмечено на первом месяце жизни (64,7±2,30%). ВПС преобладали в структуре причин смерти как на первом году (28,6±1,03%), так и в возрасте 1-14 лет (23,3±2,25%).

В группе детей, родившихся живыми и мертвыми, включая абортированные плоды, распространенность ВПС составляла 9,3±0,30%о, имелась выраженная тенденция к росту показателей, среднемноголетний темп прироста Тпр.=+6,2% (р<0,05; рис. 1). Негативная динамика распространенности ВПС обусловлена как истинным ростом числа пороков, так и некоторым улучшением качества диагностики.

Пороками обязательного учета, согласно рекомендациям Европейского регистра ВПР (Е1ЖОСАТ), являются транспозиция магистральных сосудов (ТМС) и гипоплазия левых отделов сердца. За период 1998-2010 гг. распространенность ТМС у живых, мертворожденных и абортированных плодов составила 0,16±0,04%о, а гипоплазии левых отделов сердца -0,15±0,04%о, при этом имеет место значительный прирост распространенности обоих пороков.

Рис. 1. Показатели частоты ВПС у мертворожденных, родившихся живыми и элиминированных плодов (суммарные) в г. Омске (%о; 1998 -2010 гг.)

Следующим этапом исследования было изучение распространенности ВПС и удельного веса отдельных пороков в общей структуре аномалий сердца и сосудов в г. Омске и Омской области.

Превалентность ВПС в расчете на 100000 детского населения составила в городе 933,3±22,2, в районах области 372,6±13,96 (р<0,001). Существующее различие обусловлено более интенсивным воздействием факторов риска на население административного центра.

Анализ распределения детей с пороками по территориям обслуживания детских поликлиник города показал, что наибольшая распространенность детей

с ВПС имела место в МУЗ «ДГП №8» (1175,8±79,9), на втором месте находилась поликлиника МУЗ «ГДКБ №3» (1140,4±81,41), на третьем месте МУЗ «ДГП №6» (98б,4±75,28) (рис. 2).

1400,0

'оооо 1200,0

1000,0

800,0

600,0

400,0

200,0

0,0

Рис. 2. Превалентность ВПС на территориях обслуживания детских поликлиник г. Омска (на 100 тыс. детского населения)

В сельских районах распространенность ВПС выше средней по области (253Д±11,5) имела место в Седельниковском (717,0±173,27), Москаленском (328,4±61,9) и Калачинском (321,9±60,7) районах, а ниже среднего показателя -в Большеуковском (60,8±60,7), Тюкалинском (138,8±49,1) и Одесском (48,5±34,3) районах. Существующие различия, вероятно, обусловлены уровнем диагностики пороков в районах области (качеством приборов для ультразвукового исследования и сроками постановки женщин на учет по беременности), а также демографическими особенностями районов.

Важно отметить, что в районах с низким уровнем ВПС в структуре пороков преобладали сложные аномалии с ранней декомпенсацией и практически отсутствовали дефекты, длительное время не проявляющие себя клинически и выявляемые только при УЗИ сердца и крупных сосудов. Подобные различия установлены и при сопоставлении структуры пороков в городе и области. В целом в структуре ВПС у детей, как в городе, гак и в районах области на первом месте находились дефекты перегородок сердца (рис. 3,4).

11

ДГП ДГБ ДГП ДГП ГП ГП ДГП ДГП ДК5 ДГП ДГБ №8 №3 №6 №4 №10 №3 №7 №2 №2 №5 №4

Среди всех детей с ВПС, проживающих в городе, мальчики составили 45,61±1,51%, девочки - 54,39±1,51% (р<0,001). Мальчики в сельских районах составили 48,57±2,28%, девочки - 51,43±2,28% (р>0,05).

дмпп

39%

дмжп

25%

тетрада Фалло Прочие ВПС стеноз 2% __ 3% клапанов 5%

недостато-

легочной

артерии 7%

Рис. 3. Структура ВПС у детей в г. Омске, %

недостаточность АК, МК, ТК 4%

ДМПП 19%

АДЛ8 2%

Прочие 6%

стеноз АК, МК, ТК 8%

ДМЖП 27%

стеноз (атрезия) легочной артерии 15%

Рис. 4. Структура ВПС у детей в районах Омской области, %

При сравнении распространенности ВПС в городе и области установлено значимое различие по ДМЖП, ДМПП, ОАП, аномалиям клапанного аппарата (р<0,001) - чаще встречались у детей городской популяции и ТМС (р<0,05) -более распространена в районах области (табл. 1).

Таблица 1.

Распространенность ВПС среди детей г. Омска и Омской области _(на 100 тыс. детского населения)_____

Код МКБ-10 Вид ВПС Омск т Районы области ш Р

021.3 Тетрада Фалло 20,3 3,3 18,7 3,1 р>0.05

0 26.2, 0 26.3 Аномальный дренаж легочных вен 5,3 1,7 7,5 2,0 р>0,05

(220.1 Двойное отхождение сосудов от правого желудочка 2,7 1,2 3,7 1,4 р>0,05

<221.2 Атриовентрикулярная коммуникация 9,6 2,3 5,9 1,8 р>0,05

(222.1,(2 25.6 Стеноз (атрезия) легочной артерии 65,6 5,9 55,4 5,4 р>0,05

<222.4, <123.0,0 23.2 Стеноз аортального, митрального, трикуспидального клапанов 51,2 5,2 29,3 3,9 р<0,001

0 22.8,0 23.1,(223.3 Недостаточность аортального, митрального, трикуспидального клапанов 51,7 5,2 16,5 2,9 р<0,001

(221.0 Дефект межжелудочковой перегородки 235,1 11,2 100,7 7,3 р<0,001

(221.1 Дефект межпредсердной перегородки 356,1 19,3 70,4 5,2 р<0,001

(225.0 Открытый артериальный проток 124,2 8,1 51,2 5,2 р<0,00!

(222.5 Аномалия Эбштейна 2,1 1,1 0,5 0,5 р>0,05

<3 24.5 Аномалии коронарных артерий 1,6 0,9 0,5 0,5 р>0,05

020.4 Единственный желудочек сердца 3,2 1,3 2,1 1,1 р>0,05

024.2 Трехпредсердное сердце 0,5 0,5 0,0 0,5 р>0,05

0 24.0 Декстрокардия 1,6 0,9 1,1 0,7 р>0,05

020.3 Транспозиция магистральных сосудов 2,1 1,1 6,4 1,8 р<0,05

021.8 Триада Фалло 0,0 0,5 0,5 0,5 р>0,05

021.8 Пентада Фалло 0,0 0,5 1,6 0,9 р>0,05

020.0 Общий артериальный ствол 0,5 0,5 0,5 0,5 р>0,05

ВСЕГО 933,3 22,2 372,6 14,0 р<0,001

Анализ сведений о детях, проживающих в городе, показал наибольшую рождаемость детей с ВПС в апреле и июне, что соответствует зачатию в июле и сентябре. В сельских районах наибольшая рождаемость детей с ВПС отмечена в феврале, марте и мае, что соответствует зачатиям в мае, июне и августе соответственно.

Методом корреляционного анализа было установлено наличие положительной связи между сроком гестации 4-8 недель (для детей, зачатых в июле и сентябре) и повышением уровня заболеваемости цитомегаловирусной

инфекцией (г„=+0,42; р<0,01), что позволяет предполагать этиологическую роль ЦМВИ в формировании ВПС.

Клиническая характеристика новорожденных детей с ВПС. Анализ факторов риска формирования ВПС у детей

На основании полученной информации об особенностях анамнеза, клинической картины и данных лабораторного и инструментального обследования беременных женщин и новорожденных детей основной и контрольной групп был составлен перечень предполагаемых факторов риска ВПС, из которого в процессе статистической обработки с использованием критерия информативности Кульбака в качестве значимых оставлено 9 признаков (таблица 2).

Таблица 2.

Диагностические коэффициенты (ДК) информативных факторов диагностики

врожденных пороков сердца в антенатальном периоде

№ ФАКТОРЫ РИСКА ДКв битах Информати вность 0)

1. Нарушение ритма сердца у плода наличие отсутствие +4,0 -2,4 0,67

2. Патологические изменения при ультразвуковом исследовании плода (кардиомегалия, задержка внутриутробного развития плода, кальцинаты в плаценте, неимунная водянка плода) наличие отсутствие +3,9 -2,4 0,65

3. Употребление матерью алкоголя в 1 триместре наличие отсутствие +3,3 -1,7 0,57

4. ВПС у родственников родителей 1 и 2 степени родства наличие отсутствие +3,8 -1,5 0,53

5. ОРЗ у женщины в первом триместре беременности наличие отсутствие +4,3 -0,9 0,46

6. Нарушение плодово-плацентарного кровотока наличие отсутствие +3,6 -1,0 0,42

7. Хронические очаги инфекции у матери (пиелонефрит, тонзиллит, отит, синусит) наличие отсутствие +3,5 -0,3 0,19

8. Анемия у матери во время беременности наличие отсутствие +3,4 -0,4 0,15

9. Угроза прерывания в первой половине беременности наличие отсутствие +1,8 -0,4 0,06

Всего 3,85

Чувствительность диагностических коэффициентов составила 93,4%, специфичность - 90,8%.

После разделения основной группы на детей с ВПС с цианозом и без цианоза определены информативные факторы риска для каждой подгруппы. Установлено, что наиболее информативными маркерами наличия у плода ВПС с цианозом являются патологические изменения по УЗИ плода (1=0,91) и употребление матерью алкоголя в первом триместре беременности (1=0,85) (чувствительность - 92,2%, специфичность - 88,6%). Наиболее информативными маркерами для пороков без цианоза были нарушение плодово-плацентарного кровотока (1=0,72), ОРЗ у женщины в первой половине беременности 0=0,63) (чувствительность - 90,3%, специфичность - 85,7%).

У детей, проживающих в городе, сроки первичной диагностики ВПС значительно варьировали - от 0 до 17 лет. Средний возраст детей на момент постановки диагноза составил 1,33±0,08 лет. На первом году жизни было выявлено 71,9±1,15% пороков, а в периоде новорожденное™ - 65,3±1,22% (от количества случаев пороков сердца, выявленных до года).

У детей, проживающих в районах Омской области, возраст при первичной диагностике ВПС составил 1,40±0,14 лет (р>0,05). Выявляемость пороков на первом году жизни - 71,4±2,06% (р>0,05), в периоде новорожденное™ - 69,5±2,48% (р<0,05) от всех пороков, диагностированных до года. Единичные случаи первичной диагностики пороков отмечались у подростков до 15 лет.

При сравнении возрастной структуры детей с ВПС, проживающих в городе и области установлено статистически значимое различие по удельному весу детей 0-3 лет (преобладали в городе) и 8-14 лет (преобладали в сельских районах), что свидетельствует о более высокой продолжительности жизни пациентов с ВПС в районах области вследствие своевременной оперативной коррекции.

Оперативные вмешательства по поводу ВПС выполнены в городе у 26,6±1,13% детей. В сельских районах оперативное лечение по поводу ВПС получили 53,5±2,27% детей (р<0,001). Оперативное лечение при тетраде Фалло, аномальном дренаже легочных вен и двойном отхождении сосудов от правого желудочка выполнялось чаще, чем при других пороках, что объясняется тяжелым клиническим течением указанных пороков и малой продолжительностью жизни детей без оперативного лечения.

Различие в распространенности ВПС на территории города и районов области в 2,5 раза, свидетельствующее о недостаточности диагностических возможностей центральных районных больниц, сделало необходимым детальное изучение клинических, лабораторных и инструментальных проявлений ВПС в периоде новорожденное™ и разработку вспомогательной компьютерной программы диагностики ВПС на основании клинических признаков у новорожденных. В результате вычисления отношения правдоподобия по формуле Байеса оказалось, что наиболее специфичными симптомами сложных ВПС у новорожденных детей являются

систолодиастолический шум (Ь=37,2), приглушенность тонов сердца (Ь=33,0), акроцианоз (Ь=14,3) и пастозность мягких тканей (Ь=13,3), при этом тяжесть состояния пациентов была обусловлена преимущественно поражением центральной нервной системы и признаками инфекционного токсикоза, таблица 3.

Таблица 3.

Субъективные меры вероятности, шансы и отношения правдоподобия для

отдельных симптомов у новорожденных детей с ВПС

Клинические проявления Условные вероятности симптома при наличии ВПС, Р«Ю!>.% Условные вероятности симптома при отсутствии ВПС, Р(5р2), % Шанс для ВПС Отношение правдоподоб ия для ВПС, иъ^г)

Угнетение сознания 77Д±5,02 6,0±2,8 3,367 12,850

Вялое поведение 78,6±4,9 11,0±3,7 3,673 7,145

Снижение двигательной активности 81,4±4,6 10,0±3,6 4,376 8,140

Снижение тонуса верхних конечностей 80,0±4,8 7,0±3,05 4,000 11,429

Снижение тонуса нижних конечностей 67,1±5,6 6,0±2,8 2,040 11,183

Акроцианоз 71,4±5,4 5,0±2,6 2,497 14,280

Истеричность кожи и слизистых 62,9±5,8 25,7±5,2 1,695 2,447

Пастозность мягких тканей 80,0±4,8 6,0±2,8 4,000 13,333

Отсутствие/угнетение рефлекса Бауэра 72,9±5,3 12,0±3,9 2,690 6,075

Отсутствие/угнетение рефлекса опоры 85,7±4,2 61,4±5,8 5,993 1,396

Отсутслвие/угнетение рефлекса автоматической ходьбы 77,1±5,02 14,3±4,2 3,367 5,392

Дыхательная недостаточность 52,9±5,9 5,2±2,6 1,123 10,173

Приглушенность тонов сердца 95,7±2,4 2,9±2,01 22,256 33,000

Систолический шум 71,4±5,4 9,0±3,4 2,497 7,933

Систолодиастолический шум 18,6±4,6 0,5±0,5 0,229 37,200

Расхождение швов черепа 52,9±5,9 10,0±3,6 1,123 5,290

Тремор 60,0±5,8 15,0±4,3 1,500 4,000

Нистагм 40,0±5,9 15,7±4,3 0,667 2,548

Отсутствие / недостаточность самостоятельного дыхания 35,7±5,7 4,0±2,3 0,555 8,925

Хрипы в легких 24,3±5,1 3,0±2,04 0,321 8,100

Пневмония неонатальная 21,4±4,9 2,0±1,7 0,272 10,700

Снижение АД 30,0±5,5 4,0±2,3 0,429 7,500

Срыгивание 27,1±5,3 31,4±5,5 0,372 0,863

Гепатомегалия 27,1±5,3 11,0±3,7 0,372 2,464

Увеличение живота 22,9£5,02 10,0±3,6 0,297 2,290

Спленомегалия 7,1±3,07 3,0±2,04 0,076 2,367

Анурия 7,1±3,07 2,9±2,01 0,076 2,448

Шансы в цифровом представлении указывают, во сколько раз данный симптом вероятнее встретится, чем не встретится при данном заболевании. Так, например, условная вероятность систолического шума при ВПС составляет 71,4±5,4% (табл. 3). Та же величина, выраженная в шансах данного симптома для ВПС, составляет 2,497 к 1, то есть шанс встретить систолический шум у новорожденного ребенка с ВПС в 2,5 раза больше, чем не встретить. Таким образом, если шанс конкретного симптома, указанный в табл. 3, больше единицы, то данный симптом встретится чаще, чем в половине процентов случаев. Чувствительность метода составила 95,7% (ДИ 95%: 92,3-99,1), специфичность 98,6% (ДИ 95%: 96,5-99,5), диагностическая эффективность 97,1% (ДИ 95%: 94,3-99,9), прогностическая ценность положительного результата 98,5% (ДИ 95%: 96,5-99,5), прогностическая ценность отрицательного результата 95,8% (ДИ 95%: 92,5 - 99,2).

На основании проведенных клинических исследований разработана программа для ЭВМ, позволяющая рассчитывать вероятность наличия ВПС при конкретном симптомокомплексе. Риск ВПС у новорожденного ребенка целесообразно считать высоким, если вероятность заболевания А„ вычисленная по формуле Байеса, составляет 20% и более.

Данная программа предназначена преимущественно для врачей неонатологов и педиатров центральных районных больниц и детских поликлиник, однако может быть использована в любом ЛПУ при отсутствии возможности проведения неотложного эхокардиографического исследования всем детям с факторами риска ВПС. Программа является скрининговой, может быть применена к любому ребенку в возрасте до 1 месяца жизни. Разработанная программа поможет педиатрам провести более полный, направленный клинический осмотр ребенка и определить показания для углубленного кардиологического обследования.

Исследование крови на ВУИ в основной группе проведено в рамках существующей программы обследования детей в отделениях патологии новорожденных методом иммуноферментного анализа. Установлено, что антитела к краснухе класса выявлены у 4,4±2,4% детей, ^О у 82,2±4,6%, а отрицательный результат у 13,3±4,1% детей. К ЦМВИ ^М выявлены у 12,0±3,9%, - у 64,0±5,7%, отрицательный результат у 24,0±5,1% детей. К токсоплазме выявлены ^О у 75,0±5,2% пациентов. ^М к ВПГ 1 и 2 типов выявлены у 4,0±2,3%, - у 56,0±5,9% детей, отрицательный результат у 40,0±5,9% детей. В группе сравнения среди всех обследованных антитела к ВПГ выявлены у 4,2±2,4%, к ЦМВИ у 8,7±3,4%.

У матерей иммуноглобулины класса М выявлялись значимо реже, чем у детей, что свидетельствует как о недостаточном назначении серологических обследований беременным женщинам, так и о наличии длительной латентной инфекции, обострение которой не сопровождалось выработкой 1§М. Наличие у детей 1§М указывает на внутриутробный инфекционный процесс, возникший в последнем триместре беременности.

Таким образом, на настоящий момент времени при существующей ситуации, связанной с качеством обследования беременных женщин и новорожденных детей, доказать этиологическую роль ВУИ в формировании у того или иного ребенка порока сердца после его рождения зачастую не представляется возможным, что требует совершенствования алгоритма и методов диагностики TORCH - инфекции у женщин детородного возраста (Долгих Т.И., 2000,2005).

Научное обоснование регионально ориентированной системы эпидемиологического контроля ВПС у детей

Негативная динамика и высокие уровни превапентности ВПС в регионе определили необходимость совершенствования мер профилактики данной патологии. Существующая на территории г. Омска система эпидемиологического надзора за врожденной патологией, разработанная О.В. Антоновым (2007), показала высокую диагностическую эффективность, и необходимо ее распространение на территорию сельских районов. Кроме того, реализация мер медицинской профилактики ВПС должна проводиться с позиции внедрения системы эпидемиологического контроля (Ю.В. Ерофеев, 2007). При этом в системе эпидемиологического контроля ВПС предложено выделить три взаимосвязанные подсистемы, определяющие алгоритм управленческой деятельности: информационная подсистема (сбор информации о каждом случае ВПС у детей и подростков из ЛПУ с заполнением разработанной регистрационной карты); аналитическая подсистема (анализ полученной информации, эпидемиологический диагноз); организационно-исполнительская подсистема.

Определены информационные потоки, необходимые для изучения причин формирования ВПС: информация о системе мать - плацента - плод, представляющей собой единый организм, восприимчивый к факторам среды (условия, в которых происходит развитие эмбриона и плода, в том числе состояние здоровья матери, качество ее питания); о присутствии тератогенных и мутагенных факторов внешней среды; об уровне оснащенности диагностическим и лечебным оборудованием и подготовки специалистов в ЛПУ, наблюдающих беременных женщин; информация о количестве детей с ВПС за период наблюдения, их выживаемости, своевременности диагностики и оперативной коррекции.

Отчеты практических врачей, участвующих в системе контроля за ВПС, об эффективности рекомендованных и проведенных профилактических мероприятий через информационную подсистему поступают в координационный центр, где при необходимости осуществляется их коррекция. Получаемая информация о детях с ВПС концентрируется в базе данных аналитического центра региональной системы эпидемиологического надзора. В дальнейшем специалисты центра проводят ее оперативный и ретроспективный анализ, что позволяет научно обосновать эпидемиологический диагноз, включающий оценку ситуации в регионе, прогноз заболеваемости и

рекомендации по профилактике, направляемые в лечебные учреждения. Выполнение рекомендаций возлагается на участковую службу (женские консультации, детские поликлиники и общая лечебная сеть). Координационный центр должен быть организован таким образом, чтобы поступающие потоки информации о случаях рождения детей с ВПС были своевременно систематизированы и статистически обработаны, а также сопоставлены с данными об уровнях инфекционной заболеваемости на территории региона, состоянием почвы, воды, воздуха и другими возможными тератогенными факторами. Координатор системы надзора регулярно информирует об эпидемиологической обстановке в регионе Министерство здравоохранения.

Таким образом, снижение потерь здоровья детей, обусловленных ВПС, базируется на принципах эпидемиологического контроля, включающего эпидемиологический надзор и мероприятия по уменьшению распространенности ВПС, как на индивидуальном, так и популяционном уровнях преимущественно за счет вторичной и третичной профилактики.

ВЫВОДЫ

1. Среднемноголетний показатель общей частоты пороков развития в г. Омске за период 1998-2010 гг. составил 50,5±0,68 в расчете на 1000 родов. ВПС в структуре всех врожденных пороков развития составили 33,1 ±1,57%. Превалентность ВПС в г. Омске в среднем за 1992-2010 гг. составила 933,3±22,2 на 100000 детского населения; в районах Омской области -372,б±13,9б°/оооо (р<0,001). В структуре ВПС преобладали дефекты перегородок сердца. Среди ВПС, подлежащих обязательному учету, транспозиция магистральных сосудов у живорожденных детей в среднем встречалась с частотой 2,24±1,58%о (Тпр.=+6,6%; р<0,05), а гипоплазия левого сердца -1,12±1,12%о (Тпр.=+ 7,3%; р<0,05).

2. Средний возраст детей при постановке диагноза ВПС в городе и районах области не различался и составил 1,3±0,08 и 1,4±0,14 лет, что свидетельствует о поздней диагностике. Оперативные вмешательства на сердце и крупных сосудах чаще выполнялись детям, проживающим в сельских районах (53,5%), чем в городе (26,6% , р<0,001). В г. Омске сезонные" подъемы рождаемости детей с ВПС зарегистрированы в апреле и июне, в сельских районах области - в феврале, марте и мае. Установлена положительная средней силы корреляционная связь уровня ВПС (формирующихся на сроке гестации 48 недель) и уровня заболеваемости населения цитомегаловирусной инфекцией (г=+0,42; р<0,05).

3. Информативными маркерами наличия у плода ВПС являлись: нарушения сердечного ритма у плода (1= 0,67), патологические изменения, выявленные при УЗИ фето-плацентарного комплекса - кардиомегалия, задержка внутриутробного развития плода, кальцинаты в плаценте, неимунная водянка плода (]= 0,65), употребление женщиной алкоголя во время беременности (]= 0,57), ВПС у родственников 1 и 2 степени родства (]=0,53), острые респираторные заболевания в первом триместре беременности (1=0,46), наличие острых и обострения хронических инфекционно-воспалительных

19

заболеваний мочевой системы и ЛОР-органов (Л=0,19), анемия у матери во время беременности (1=0,15), патология течения беременности - угроза прерывания (1=0,06), нарушение фето-плацентарного кровотока 0=0,42).

Наиболее информативными факторами риска наличия у плода порока сердца с цианозом являются употребление женщиной алкоголя во время беременности, патологические изменения по УЗИ плода, ВПС у родственников, для пороков без цианоза наиболее информативны нарушение плодово-плацентарного кровотока, ОРВИ у женщины в первом триместре гестационного периода, нарушение ритма сердца у плода.

4. Тяжесть состояния новорожденных детей со сложными пороками сердца и крупных сосудов определялась преимущественно поражением ЦНС, наличием клинических признаков инфекционного процесса, а также сердечнососудистой и дыхательной недостаточностью. Клинические наблюдения за детьми с ВПС показали необходимость назначения ультразвукового и допплерографического исследования сердца и крупных сосудов всем плодам и новорожденным детям с риском наличия врожденного порока сердца.

5. Система профилактики ВПС у детей, базирующаяся на системе эпидемиологического контроля, включает мониторинг факторов риска ВПС на индивидуальном и популяционном уровне, применение мер профилактики, направленных на снижение воздействия контролируемых факторов риска, реализацию ранней диагностики ВПС на основе высокоинформативных клинических симптомов и разработанной компьютерной программы по диагностике ВПС у детей в периоде новорожденности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основе результатов исследования сформулированы рекомендации:

1) органам управления здравоохранением:

- создание единого электронного регистра врожденных пороков сердца с возможностью доступа к нему из всех ЛПУ Омской области для исключения дефектов учета;

- мониторинг врожденных пороков сердца в городе и сельских районах области у живых, мертворожденных детей и абортированных плодов;

- включение в существующую программу профилактики пороков разработанных таблиц прогноза риска формирования ВПС и компьютерной программы ранней клинической диагностики пороков сердца;

- увеличение частоты выездов консультативных врачебных бригад в районы области, имеющие низкий уровень распространенности ВПС (Болыпеуковский, Тюкалинский, Одесский);

- расширение объемов кардиохирургической помощи детскому населению г. Омска и районов Омской области.

2) врачам первичного звена здравоохранения:

- при наличии факторов риска рождения ребенка с ВПС расчет вероятности ВПС проводится с помощью разработанных таблиц информативности факторов риска; при достижении суммарного балла +13 -

направление на консультацию к перинатологу и генетику и проведение уточняющей диагностики (трехмерное УЗИ плода на оборудовании высокого класса);

- проведение полного клинического и электрокардиографического обследования всех новорожденных детей, расчет риска ВПС с помощью компьютерной программы. При наличии значения риска 20% и более показано проведение ультразвукового и допплерографического обследования сердца и крупных сосудов и консультация детского кардиолога и кардиохирурга с определением дальнейшей тактики курации ребенка.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Антонов О. В. Информационные потоки в системе эпидемиологического надзора за врожденной патологией у детей / О. В. Антонов, Е. В. Сасина / Актуальные проблемы педиатрии : сб. материалов X Съезда педиатров России // Вопросы современной педиатрии. - 2005. -Т. 4, прил. 1.-С. 16.

2. Антонов О. В. Анализ эффективности регионального автоматизированного регистра врожденных пороков развития / О.В. Антонов, Е.В. Сасина // Актуальные вопросы современной педиатрии / Сборник материалов науч.-практ. конф., посвященной памяти акад. В.П. Бисяриной. — Омск, 2005.-С. 48.

3. Роль экзогенных факторов в формировании врожденных пороков развития плода / И. В. Антонова, Е. В. Богачева, Г. П. Филиппов, А. Е. Любавина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. -Т. 9, №6.-С 63-68.

4. Антонова И. В. Экологические факторы риска врожденных пороков развития (ВПР) в Омске [Электронный ресурс] / И.В. Антонова, Е.В. Богачева // Материалы XIV Конгресса педиатров России, Москва, 15-18 февраля 2010 г. — М., 2010. - С. 30. - 1 эл. опт. диск. (CD-ROM).

5. Богачева Е. В. Пороки сердца у детей и подростков в системе эпидемиологического надзора за врожденными пороками развития [Электронный ресурс] / Е.В. Богачева, О.В. Антонов, А.Е. Любавина // Материалы XIV Конгресса педиатров России, Москва, 15-18 февраля 2010 г. -М., 2010. - С. 102. - 1 эл. опт. диск. (CD-ROM).

6. Эпидемиологическая характеристика врожденных пороков сердца и крупных сосудов у детей города Омска / Е. В. Богачева, О. В. Антонов, С. И. Артюкова, Г. П. Филиппов // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26, № 1, вып. 1-С. 154-159.

7. К вопросу о сроках диагностики и оперативного лечения детей с врожденными пороками сердца / Е. В. Богачева, О. В. Антонов, Г. П. Филиппов, С. И. Артюкова // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26, № 2. - С. 147-151.

8. Антонов О. В. К вопросу о терминологии и классификации врожденных пороков развития и морфогенетических вариантов / О. В. Антонов, Г. П. Филиппов, Е. В. Богачева // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - Т. 10, №4.-С. 179-182.

9. Богачева Е. В. Клиническая характеристика новорожденных детей со сложными врожденными пороками развития сердечно-сосудистой системы / Е. В. Богачева // Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии / Сборник материалов научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной памяти академика В.П. Бисяриной. - Омск, 2011. - С. 7-15.

10. Богачева Е. В. Эпидемиологическая характеристика врожденных пороков развития сердечно-сосудистой системы у детей в Омской области / Е.В. Богачева // Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии / Сборник материалов науч.-практ. конф., посвященной памяти академика В.П. Бисяриной.-Омск, 2011.-С. 15-16.

11. Эпидемиология и профилактика врожденных пороков сердца у детей в Омском регионе / Е. В. Богачева, О. В. Антонов, Д. В. Турчанинов, М. А. Богачев // Материалы Всероссийской научной школы «Превентивная медицина: вызовы XXI века», Омск, 14-15 ноября 2011 г. - Омск, 2011. - С. 3436.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АК - аортальный клапан

ВПР - врожденные пороки развития

ВПС - врожденные пороки сердца

ВУИ - внутриутробные инфекции

дгп - детская городская поликлиника

да - доверительный интервал

дк - диагностический коэффициент

дмжп - дефект межжелудочковой перегородки

дмпп дефект межпредсердной перегородки

мк - митральный клапан

МУЗ - муниципальное учреждение здравоохранения

ОАП - общий артериальный проток

тк - трикуспидальный клапан

тмс - транспозиция магистральных сосудов

Тпр.(сн.) - темп прироста (снижения)

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ эхокардиография

.1 информативность признаков

На правах рукописи

Богачева Елена Викторовна

Эпидемиология и профилактика врожденных пороков сердца у детей (на примере Омской области)

14.02.02 - эпидемиология 14.01.08 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2012

Подписано в печать 27.02.2012 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л. - 1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический цешр ОмГМА 644050, г. Омск, пр. Мира, 30, тел. 60-59-08