Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Бронхиальная астма и аллергический риноконъюнктивит: маркёры воспаления и современные подходы к иммунокорригирующей терапии поллиноза

На правах рукописи

ОСИПОВА Вероника Вячеславовна

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНОКОНЪЮНКТИВИТ: МАРКЁРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ИММУНОКОРРИГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ПОЛЛИНОЗА

14.00.43 - Пульмонология

14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

о 4 АВГ 2000

Москва-2008

003445836

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Чучалин Александр Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор Григорян Седа Суреновна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Айсанов Заурбек Ромазанович Кандидат медицинских наук, профессор Горячкина Людмила Александровна

Ведущая организация: Московская Медицинская Академия им. И М. Сеченова Росздрава.

Защита состоится <к>/<^ » ООВг в. часов на заседании

диссертационного совета Д 208 053^1 при ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (105077, г Москва, 11-я Парковая, 32)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (105077, г Москва, 11-я Парковая, 32)

Автореферат разослан «¿Л/ »

С/

Учёный секретарь диссертациониодвкс^вета,

доктор медицинских наук Васильева О.С.

Список сокращений

AT - антитело

CD - моноклональное антитело, распознающее поверхностный

лейкоцитарный антиген соответствующего кластера (Claster Differention)

CDlo - натуральные киллеры

CD19+ - В-лимфоциты

CD3+ - Т-лимфоциты

CD4+ - Т-лимфоциты-хелперы

CD56+ - натуральные киллеры

CD8+ - Т-лимфоциш-цитотоксические

ECP - эозинофильный катионный протеин

IFN - интерферон

Ig - иммуноглобулин

IL - интерлейкин

NK - клепси - натуральные (естественные) киллеры

NO - оксид азота

Thl - - Т-лимфоциты хелперы 1-го типа

Th2- - Т -лимфоциты хелперы 2-го типа

TNF-a - фактор некроза опухоли альфа

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду

П ПАР - поллиноз- изолированный пыльцевой аллергический

риноконъюнктивит

ГГ ПБАиАР - поллиноз . пыльцевая бронхиальная астма в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом

ФВД - функция внешнего дыхания

ЧРа2ИФН - человеческий рекомбинантный а2-интерферон

Актуальность проблемы

Поллиноз (лат pollen - пыльца) занимает одно из ведущих мест в структуре аллергических состояний (АД. Адо, 1976; ОМ Курбачева, ЕА. Латышева, 2005). В различных странах мира поллинозами по разным данным страдает от 0,2 до 39% населения (J1А Горячкина, Е.В. Передкова, Н.Н Храмцова, 2004). Около 30-38% населения подвержены одному из самых тяжелых клинических проявлений поллиноза - бронхиальной астме (А И Поляк, И А Тимошевская, 1996)

Медико-социальное значение поллиноза обусловлено его широкой распространенностью и отрицательным влиянием на качество жизни пациентов Это связано с тем, что бронхиальная астма и аллергический ринит, существенно влияя на качество жизни больного, ограничивают его физические, психические и социальные возможности. Взаимосвязь двух этих заболеваний становится предметом обсуждения многих специалистов, о чем

свидетельствуют многочисленные публикации в отечественной и зарубежной печати. Актуальность проблемы подчеркивается также в документе Всемирной организации здравоохранения «Allergie rhinitis and its impact on asthma» (2006)

Многочисленными исследованиями было показано, что в результате аллергического воспаления, протекающего при участии тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов, базофилов происходит повышение секреции слизи, отёк слизистой оболочки, угнетение функции мерцательного эпителия дыхательных путей, спазм гладкой мускулатуры, что приводит к затруднению дыхания Современные представления об иммунологических аспектах патогенеза аллергических заболеваний, в том числе поллиноза, свидетельствуют о ключевой роли в механизме развития аллергических реакций I типа, дисбаланса в системе субпопуляций ТЫ/ТЬ2-лимфоцитов, опосредованного цитокиновым профилем. Две конкурирующие субпопуляции Т-хелперов способны противодействовать дифференцировке и активации альтернативной субпопуляции' интерферон гамма (IFN-y) ингибирует развитие ТЪ2-клеток, интерлейкин-4 (IL-4) - ТЫ-лимфоцитов (Р.М Хаитов, Г.А Игнатьева, И.Г. Сидорович, 2002) Современные подходы к лечению аллергических заболеваний заключаются в попытке изменить соотношение между Thl и Т112-клетками, те подавить созревание ТЬ2-клеток, которые продуцируют цитокины, отвечающие за синтез реагинов B-лимфоцитами (IL-4 и IL-13) и активацию эозинофилов (IL-3, IL-5, GM-CSF, RANTES), инициировать дифференцировку Thl-клеток, что дало бы возможность заблокировать синтез IgE и предотвратить развитие вышеперечисленных реакций и, соответственно, симптомов аллергии (A.B. Емельянов, О Ф. Дзюба, 2005).

До настоящего времени единственной терапевтической стратегией лечения поллиноза, эффективность которой доказана, остаётся специфическая иммунотерапия с применением цельных аллергенов, однако применение этого метода лечения ограниченно из-за ассоциированного с ним высокого риска системного побочного действия (И.С. Гущин, О M Курбачева 2002, Е Alvarez-Cuesta, J. Bousquet at al, 2006), a клиническая эффективность аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ), по данным разных авторов, достигается только в 70-90% (Н И. Ильина, О.М. Курбачева, 2006)

В последнее время появились публикации о применении интерферона альфа (IFN-a) в комплексной терапии атопических заболеваний, а также в качестве сопутствующей терапии при специфической десенсибилизации больных аллергией (т.н. форсифицированная АСИТ).

В экспериментальном исследовании на мышах, сенсибилизированных к аллергенам пыльцы амброзии, впервые было показано, что оромукозальное применение IFN-a, даже в самых высоких дозах (104 и 105 ME), не вызывало таких побочных эффектов как лейкопения или миелосупрессия, которые возникают, как правило, при парентеральном введении той же самой дозы IFN-а.

По данным авторов Merket J F at all (2001) оромукозальное введение IFN-а, в дозе 1000 МЕ оказалось столь же эффективным как и его парентеральное введение, те. отмечалось снижение, хотя и не столь выраженное, как при парентеральном введении, продукции специфических IgE и задействованных эозинофилов проявляющееся в подавлении воспаления и гиперреактивности дыхательных путей Предполагается, что терапевтические эффекты оромукозального применения IFN-a связаны с активацией клеточного иммунитета в лимфоидной ткани полости рта, а не с всасыванием нативного IFN.

Приведенные данные об иммунологических механизмах патогенеза поллиноза и экспериментальной эффективности оромукозальных низких доз IFN-a при поллинозе, позволяют рекомендовать новый подход к патогенетическому лечению IgE-опосредованного заболевания, препятствующему развитию аллергического воспаления в дыхательных путях у больных бронхиальной астмой и аллергическим риноконъюнктивитом во время палинации

При наличии достаточных доказательств клинико-иммунологической эффективности применения низких доз а2-интерферона в контролируемых исследованиях, могут быть внесены соответствующие дополнения в схемы базисной профилактической терапии поллиноза

Цель работы

Изучить маркеры аллергического воспаления и показатели системы IFN при бронхиальной астме и аллергическом риноконъюнкгавите и оценить эффективность иммунокоррегирующей терапии с использованием низких доз ЧРа2ИФН

Задачи исследования:

1 Изучить маркеры аллергического воспаления и интерфероновый статус у длительно болеющих больных пыльцевым аллергическим риноконъюнктивитом за 1 месяц до начала клинических проявлений

2 Исследовать маркеры аллергического воспаления и интерфероновый статус у длительно болеющих больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом в динамике (за 1 месяц до начала клинических проявлений, после лечения низкими дозами ЧРа2ИФН и после сезона цветения деревьев)

3. Оценить эффективность действия низких доз ЧРа2ИФН на клинические симптомы пыльцевой бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом.

4. Оценить эффективность влияния низких доз ЧРа2ИФН на динамику показателей цитокинов (EFN-y, TNF-a, IL-4, IL-5), IgE общего, IgE аллергенспецифических, ECP, концентрацию NO в выдыхаемом воздухе, ФВД.

Положения, выносимые на защиту:

1. Повышение показателей ЕСР и N0 в выдыхаемом воздухе, выявляемые за месяц до предполагаемого клинического обострения, свидетельствуют о субклиническом воспалении дыхательных путей у больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом.

2 Недостаточность а- и у- звеньев системы IFN, выявленная у длительно болеющих больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом и изолированным пыльцевым аллергическим риноконъюнктивитом, определяет неэффективность АСИТ

3. Применение низких доз ЧРа2ИФН (2000 ME) оромукозально стимулирует а- и у- звенья системы IFN, способствует повышению сывороточного IFN-y, снижению IL-5, уменьшению степени воспаления в дыхательных путях, о чем свидетельствует снижение ЕСР в сыворотке крови при пыльцевой бронхиальной астме в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом.

Научная новизна

Впервые:

1 При нормальных клинико-функциональных параметрах, выявлено имеющееся субклиническое течение воспаления в нижних дыхательных путях, что подтверждается изменением маркеров воспаления и цитокинового профиля

2 Обоснована необходимость применения препаратов интерферонового ряда для оптимизации профилактической терапии у длительно болеющих больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом при выявлении низких показателей а- и у- звеньев системы IFN и повышенных показателях маркеров аллергического воспаления.

3 Показано, что ЧРа2ИФН, применяемый оромукозально в низких дозах, обладает системным иммунотропным действием, о чем свидетельствует повышение уровня продукции лейкоцитами IFN-a и IFN-y in vitro, увеличение содержания в крови уровня сывороточного IFN-y и уменьшение IL-5, снижение количества В-лимфоцитов и показателей ЕСР в сыворотке крови, что соответствует клиническому улучшению.

Практическая значимость

■ Выявление за месяц до начала клинических проявлений снижения показателей а- и у- звеньев системы IFN и повышение ЕСР у длительно болеющих больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом позволяют судить о субклиническом течении воспаления в дыхательных путях требующего соответствующей терапии.

■ Разработана схема профилактического применения ЧРа2ИФН у больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом, включающая дозы, способ, длительность и частоту введения препарата

■ Применение в профилактических целях низких доз ЧРа2ИФН (2000 МЕ) оромукозально за месяц до предполагаемого клинического обострения у длительно болеющих больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом, облегчает симптомы пыльцевой бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом в сезон палинации

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007), Международной конференции посвященной 50-летию открытия интерферонов (Оксфорд, 2007), на итоговых научных сессиях ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (Москва 2006, 2007), на совместной конференции ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (Москва, 2007)

Публикации и сведения о внедрении в практику

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 1 статья в периодическом рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК Результаты исследования используются в лечебно-профилактической работе аллергокабинета и аллергологического отделения 57 ГКБ (г Москва), клиники Института аллергологии и клинической иммунологии (г Москва)

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, списка литературы Работа иллюстрирована 22 таблицами и 8 рисунками Библиография включает 270 публикаций, в том числе 83 отечественных и 187 зарубежных авторов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 60 больных, обследованных в ФГУ «НРШ пульмонологии» ФМБА России, с установленным диагнозом поллиноз. пыльцевая бронхиальная астма в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом

или поллиноз' изолированный пыльцевой аллергический риноко! гьюнктивит, сенсибилизация к аллергенам пыльцы деревьев, из которых 34 пациента (13 мужчин и 21 женщина) страдали поллинозом: пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом (I группа) и 26 пациентов (17 мужчин и 9 женщин) изолированным пыльцевым аллергическим риноконъюнктивитом. (II группа). Средний возраст пациентов составил 32.34±13.34 лет. У пациентов II группы длительность заболевания пыльцевым аллергическим риноконьюнктивитомом составила в среднем 16 52±9.26 лет; у пациентов I группы длительность заболевания 16 82±9.52, продолжительность пыльцевой бронхиальной астмы 12.77±8 9 лет (табл. 1) Верификация диагноза аллергического заболевания была основана на положительном аллергологическом анамнезе, наличии типичных сезонных проявлений поллиноза, положительных кожных тестах и наличием специфических IgE-AT к аллергенами пыльцы деревьев (в соответствии с рекомендациями аллергический ринит и его влияние на астму (ARIA, 2006), глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA, 2006)

Таблица 1. Распределение в группах по полу и возрасту пациентов с поллинозом: пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом (I группа) и изолированным пыльцевым аллергическим риноконъюнктивитом (II

Распределение по группам I группа(п-34) II группа (п»=2б)

Пол (п/%) Мужчины 13/38,2% Женщины 21/61,8% Мужчины 17/65 4% Женщины 9/34 6%

Средний возраст 25 46±9,5 41 62±13,76 29 88±13 62 28±9 35

Средний возраст группы 35 44±14 53 29 23±12 15

Длительность пыльцевой бронхиальной астмы 12 77±8 9

Длительность сезонного аллергического риноко къюнктавита 16 82±9 52 16 52±9 26

Критерии включения в исследование'

• возраст > 18 лет,

• установленный диагноз поллиноз: пыльцевая бронхиальная астма, аллергический риноконъюнктивит,

• наличие сенсибилизации только к аллергенам пыльцы деревьев,

• длительность течения поллиноза не менее 5-ти лет,

• неэффективность АСИТ в течение 3 -х лет,

• показатели ОФВ1 при первых двух визитах должны быть > 80% при условии, что пациент не использовал бронхолитической терапии (Рг-агонистов) в течение не менее 6 часов до исследования,

• согласие больного на проведение обследования

Критерии исключения из исследования:

• лица, принимающие на момент анкетирования антигистаминные препараты или прошедшие курс любой профилактической терапии в осенне-зимний перед предполагаемым обследованием.

• беременные или кормящие женщины.

• курильщики

• отсутствие согласия между врачом и пациентом.

• неспособность соблюдать график визитов.

На первом этапе больным было проведено одномоментное исследование в двух параллельных группах.

Больным проводилось углубленное общеклиническое обследование, включающее жалобы больных, данные анамнеза заболевания, объективный статус, проводился анализ дневников пациентов в период приема препарата и в период сезона пыления деревьев, параклинические методы обследования (аллергологическое, иммунологическое обследование, исследование ЕСР, концентрации N0 в выдыхаемом воздухе, спирометрия). Для определения ЕСР в сыворотке крови использовался иммуноферментный метод в коммерческой тест-системе FEIA, Pharmacia ЕСР CAP System (Швеция) на автоматическом диагностическом приборе ImmunoCAP 100 в соответствии с инструкцией по применению

(М Zapalka at all, 1998) Исследование оксида азота проводили хемшпоминесцентным анализатором Logan Research 2149, производства Великобритании согласно рекомендациям Европейского Респираторного общества (S A. Khantonov at all, 1997).

Аллергологическое обследование включало в себя сбор аллергологического анамнеза, постановку кожных аллергологических проб методом прик-теста (тест уколом) с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми аллергенами, определение уровня общего и специфических IgE к аллергенам пыльцы деревьев методом ИФА (R.A. Katíal et al., 1997), иммунных комплексов, состоящих из IgE и анти - IgE IgG4 AT Сбор анамнеза проводился по схеме, разработанной в НИАЛ АМН СССР и принятой в аллергологических отделениях (А.Д Адо с соавт, 1963) Особый акцент ставился на сезонности заболевания и связанных с ним клинических проявлений. Определение иммунных комплексов, состоящих из IgE и анти - IgE IgG4 AT, в сыворотке крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа, в лаборатории аллергодиагностики НИИВС им ИИ. Мечникова РАМН Всем обследуемым больным проводилась оценка показателей ИФН-статуса, иммунограммы, а также цитокинов: IFN-y, IL-4, IL-5, TNF-a Состояние иммунного статуса оценивали исследуя субпопуляционный состав

периферической крови (лейкоциты, лимфоциты, нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, нулевые клетки, СБЗ+, СЕ>4+, СЮ8+, СЕ)47С08+, С016*, СБ19+, С056+, фагоцитарный показатель (латекс-тест, % функц. активность нейтрофилов), уровни общих иммуноглобулинов (1{£А, 1£М, ^0). Иммунологические исследования и исследование интерферонового статуса проводились в лаборатории индукторов интерферонов ГУ НИИЭМ им НФ Гамалеи РАМН

На втором этапе, на основании полученных данных, было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в двух параллельных подгруппах

Для оценки эффективности и безопасности лечения больные I группы были разделены на две подгруппы. 1-ую подгруппу составили 20 больных, страдающих поллинозом пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконьюнктивитом, вторую подгруппу (плацебо-контроля) - 11 больных, страдающих поллинозом. пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконьюнктивитом (табл 2 )

Таблица 2. Распределение пациентов в подгруппах по полу и возрасту

Распределение 1-ая подгруппа 2-ая подгруппа

по подгруппам <п>20| (п=11

Пол Мужчины Женщины Мужчины Женщины

(п/%) 8/40% 12/60% 4/364% 7/63,6%

Средний возраст 22 8±5 9 44 3*116 29 5±156 36 9±123

Средний возраст подгруппы 35 7=Ы4_5 342*133

На основании рекомендаций ARIA 2006 и GINA 2006 при обострении, в сезон цветения, для купирования симптомов поллиноза (аллергический риноконъюнктивит, пыльцевая бронхиальная астма), больные использовали блокаторы Hi-рецепторов гистамина второго поколения, препараты кромогликата натрия местного действия, местнодействующие сосудосуживающие средства, (Зг-агонисты короткого действия по потребности. Частоту приёма лекарственных препаратов больные отмечали в «дневнике больного поллинозом». Симптомы оценивались полуколличественно по наиболее часто используемой методике (G. W. Canónica et al, 2007): в баллах, которая осуществлялась больными ежедневно и заносилась в «дневник больного поллинозом» с учетом продолжительности и способа купирования симптомов. Величина балльной оценки колебалась от 0 до 3 баллов, где: 3 -балла - симптомы резко выражены (резкое снижение работоспособности и/или нарушение сна), 2 - балла - симптомы выражены умеренно (незначительное снижение работоспособности и/или нарушение сна), 1 - балл - симптомы выражены слабо (симптомы имеют место, но не влияют на работоспособность), 0 - баллов - отсутствие симптомов

Обострение поллиноза регистрировалось при появлении симптомов в период пыления: наличие заложенности носа, слизистого отделяемого из носа, зуда в полости носа, чихания, зуда век, слезотечения, покраснения

конъюнктивы (глаз), першения в горле, кашля, затруднения дыхания, свистящего дыхания, одышки, ночных приступов удушья, дистанционных хрипов

Характеристика ЧРа2ИФН, схема, доза и способ его введения

Отечественный препарат РЕАФЕРОН-ЕС - регистрационный номер: №000642/01, 30.12 2003. Производитель компания «Вектор-Медика» (г Новосибирск)

РЕАФЕРОН-ЕС - рекомбинантный а2-интерферон, продуцируемый бактериальным штаммом псевдомонады, в генетический аппарат которой встроен ген человеческого а2-интерферона. Идентичен человеческому природному а2-интерферону Реаферон — пористый порошок или пористая масса белого цвета. Растворим в воде. Гигроскопичен. Обладает противовирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью

Во время исследования ЧРа2ИФН больной принимал оромукозально (на язык) в разовой дозе 2000 ME 1 раз утром натощак в течение 30 дней за 30 мин до еды.

Обработка цифрового материала результатов исследования проводилась в соответствии с общепринятыми методами статистики, с использованием прикладного рабочего пакета статистического анализа «Statistica v 6 0» на персональном компьютере «Petntium IV 1700» в рабочей среде «Windows ХР». Данные представлены в виде М±ст, где М - среднее арифметическое, а -среднее квадратичное отклонение При соответствии нормальному закону распределения признака в исследуемых выборках применялись параметрические методы статистики, для групп, не подчиняющихся закону нормального распределения - непараметрические Для оценки статистической значимости различий количественных изменений в одной группе до, после лечения и после периода наблюдения, использовались параметрический (парный критерий Стьюдента) и непараметрический (критерий Уилкоксона) методы. Для оценки статистической значимости различий между группами применялся t-критерий Стьюдента или непараметрический критерии Манна-Уитни При анализе качественных показателей был применён непараметрический критерий X2 (хи - квадрат), Пирсона С целью обнаружения связи между исследуемыми показателями проводили корреляционный анализ путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Все пациенты, включенные в исследование, на момент обследования, находились в фазе ремиссии

С апреля по июнь у пациентов отсутствовали признаки заболевания ОРВИ В соответствии с анамнезом заболеваемость ОРВИ в период эпидемии за

последние 2 года до обследования у пациентов обоих групп в среднем была 2 раза в год.

На основании проведенного обследования: постановке рпкЧевг и выявления специфических в крови к аллергенам пыльцы деревьев всем обследованным больным был подтверждён поллиноз, сенсибилизация к аллергенам пыльцы деревьев.

Анализируя показатели маркеров воспаления у больных с поллинозом: П:ПБАиАР и П:ПАР мы выделили отличающиеся в этих группах параметры, способствующие поддержанию симптомов поллиноза у исследуемой группы больных.

Было выявлено, что за месяц до предполагаемого клинического обострения у больных с П:ПБАиАР аллергический процесс носил более выраженный характер: содержание общего ^Е крови было выше в 2.1 раза, а комплекса меньше в 2 раза по сравнению с П:ПАР (рис. 1).

Рисунок 1. Показатели ^Е (кЕ/л) и комплекса (нг/мл)

у пациентов 1-ой и П-ой групп за месяц до предполагаемого клинического обострения

Такое различие вероятно связано с осложнённым бронхиальной астмой течением поллиноза и соответственно большим объёмом и выраженностью хронического воспаления дыхательных путей у больных с П:ПБАиАР по сравнению с П:ПАР.

У больных П:ПБАиАР уровень ЕСР в среднем составил 170.80± 147.04 мкг/л (при норме до 15 мкг/л), что в 11 раз выше, чем у практически здоровых лиц (рис. 2).

| 01-ая группа (в =34) |

_I

Рисунок 2. Показатели ЕСР у пациентов 1-ой группы за месяц до предполагаемого клинического обострения, мкг/л

У больных с П:ПБАиАР уровень назального оксида азота (NN) был в пределах нормы и составил 678.65±220.66 (норма до 850 ppb), уровень выдыхаемого оксида азота (NE) 18.59±13.04 (норма до 14 ppb). У больных с П:ПАР уровень назального оксида азота также находился в пределах нормы, но был несколько выше по сравнению с группой П:ПБАиАР и в среднем составил 744.83±357.48 ppb (норма до 850 ppb) (рис. 3).

Результаты скриннингового исследования ФВД у пациентов с П:ПБАиАР за месяц до начала клинических проявлений были в пределах нормальных значений.

У длительно болеющих пациентов с поллинозом и неэффективной профилактической иммунотерапией за месяц до предполагаемого клинического обострения, выявлено увеличение относительного и абсолютного количества субпопуляции CD19+, снижение IgG; показано, что уже за месяц до предполагаемого клинического обострения у больных с П:ПБАиАР обнаружено увеличение относительного и абсолютного количества нейтрофилов, что связано также с воспалительным процессом в трахеобронхиальном дереве; увеличение относительного и абсолютного количества субпопуляций лимфоцитов CD56+, скорее всего, отражает состояние клинической ремиссии или связано с многократными ранее проводимыми больным курсами аллерген-специфической иммунотерапии.

Особенность CD - фенотипа Т-лимфоцитов у обследованных пациентов -это тенденция, в среднем, к снижению относительного количества клеток CD3+, CD4+, CD8+, индекса иммунорегуляции СШ7С08+-лимфоцитов, фагоцитарного показателя (латекс-тест,%), что обусловлено хроническим субклиническим

Рисунок 3. Показатели выдыхаемого (ЫЕ) и назального (МЫ) оксида азота у пациентов 1-ой и И-ой групп за месяц до предполагаемого клинического обострения, ррЬ

воспалительным процессом в дыхательных путях и неоднократно проводимыми курсами аллерген-специфической иммунотерапии, приведшими к истощению Т-лимфоцитарного звена.

Цитокиновый фенотип у длительно болеющих пациентов с П:ПАР за месяц до предполагаемого клинического обострения характеризовался активизацией в сторону ТЫ пула лимфоцитов, т.к. ШЫ-у явно преобладал над 1Ь-5, 1Ь-4. У пациентов с ШТБАиАР за месяц до начала клинических проявлений уровень ШМ-у, 11-4 и 1Ь-5 находились практически на одном уровне, что указывает на баланс 1Ы/ТЬ2 лимфоцитов (табл. 3).

Таблица 3. Частота отклонения от нормы показателей цитокинов у пациентов 1-ой и П-ой группы за месяц до начала клинических проявлений_____^

Группы 1Ь-4 1Ь-5

I группа (п =34) 13 (38%) 11 (32%) 12(35%)

И группа (п=26) 15(58%) 8(31%) 10(38%)

Всего 28(46.7%) 19(31.7%) 22 (36.7%)

Был изучен 1Ш-стахус у длительно болеющих больных с ГГПБАиАР и П ПАР сенсибилизированных к аллергенам пыльцы деревьев за месяц до начала клинических проявлений

При обследовании выявлена сниженная способность к стимулированной выработке как ГЖ-а, так и ШЫ-у Сывороточный и спонтанный интерферон были в пределах нормы (табл. 4)

Таблица 4. Показатели интерферонового статуса у пациентов 1-ой и Н-ой групп за месяц до начала клинических проявлений, Ед/мл_

Показатели I группа(п-34) II группа (п=26)

126 47±88 72 123 08±74 98

10 18±6 37 11 31±6 37

1РЫ-сыв 3 88±3 07 4 15±4 08

1Ш-сп 1 29±0 97 0 54±0 90

Таким образом, суммируя результаты собственных исследований, отмечено, что при нормальных показателях спирометрии, у пациентов были повышены маркеры воспаления дыхательных путей Корреляционной связи между показателями ФВД и маркерами воспаления (ЕСР, N0) получено не было, что говорит об отсутствие взаимосвязи между показателями спирометрии и маркерами воспаления (ЕСР, N0), а, следовательно, и выраженностью субклинического воспалительного процесса

Выявлено, что пациентам с П.ПБАиАР, имеющих баланс П11ЯЪ2 лимфоцитов, низкий уровень комплекса 1§Е-1§С4 и высокий уровень ^Е общ; а также высокий уровень маркеров воспаления нижних дыхательных путей, недостаточность а- и у- звеньев системы 1Ш для оптимизации терапии поллиноза, требуется иммунокоррекция оромукозальными низкими дозами ЧРа2ИФН

В группе больных с П ПАР, за месяц до предполагаемого клинического обострения, отмечена выраженная поляризация Т-лимфоцигов в сторону ТЬ1-лимфоцитов, высокий уровень комплекса и соответственно высокое

связывании свободного 1§Е, что не требовало коррекции или лечения за месяц до начала клинических проявлений

Вторая часть исследования была посвящена оценке эффективности и безопасности использования ЧРойИФН у пациентов с поллинозом пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с пыльцевым аллергическим риноконъюнктавитом.

На основании анамнеза, у всех исследуемых больных в течение 3-х лет, получавших профилактическую терапию, не был выявлен эффект.

У всех пациентов анамнестически ошечалась четкая связь меяеду появлением и продолжительностью симптомов с сезоном пыления деревьев

Анализ клинических параметров у пациентов 1-ой подгруппы после курса терапии показал достоверное снижение выраженности симптомов пыльцевой

бронхиальной астмы и аллергического риноконъюнкгивига по сравнению с предыдущими 2 годами (табл. 5)

При сравнении с контрольной подгруппой получавшей плацебо обнаружено достоверное уменьшение симптомов заложенности носа в 1.9 раза и отделяемого из носа в 1.7 раза; достоверное снижение частоты приёма (Зг-ашнистов в 2.4 раза, недостоверное снижение частоты приема антигистаминных препаратов в 1.85 раза и местной симптоматической терапии в 1 4 раза, что подтверждает клинический эффект ЧРа2ИФН (рис. 4)

Таблица 5. Полуколичественная характеристика тяжести симптомов пыльцевого аллергического риноконъюнктивита в баллах у пациентов 1-ой и 2-ой подгрупп __

Симптом 1-ая подг пуппа 2-ая подгруппа

До После До После

Заложенность носа 2 40±0 82* 0 85±0 75*,** 218±0 60 1 64±1 03**

Отделяемое из носа 2 35±0 81* I 00±0 97*,** 1 64±0 67 I 73±0 79**

Зуд в полости носа 1 80±1 11* 0 90±0 79* 1 27±0 47 1 18±1 08

Чихание 2 05±1 10' 1 10±0 91* 1 73±0 65 1 55±1 04

Зуд век 1 60±1 14 1 05±0 94 1 45±0 69 1 36±1 03

Слезотечение 1 45±1 10* 0 85±0 81* 1 18*0 75 1 18±0 87

Покраснение конъюнктивы 1 65±1 09* 0 85±0 81* 1 18±040 1 09±0 70

Кашель 1 65±1 09* 0 90±1 02* 1 09±1 04 1 09±1 04

Затруднение дыхания 1 70±0 86* 0 75±0 85* 1 45±1 04 0 82±0 87

Свистящее дыхание 1 15±1 04* 0 50±0 69* 0 82±0 98 0 82il 25

Одышка 1 15±1 04* 0 55±0 69* 1 00±1 10 0 73±1 19

Ночные приступы удушья 1 25±1 21* 0 30±0 66* 0 64±0 81 0 82±U5

Хрипы 0 90±0 91* 035±0 81* 0 45±0 69 0 73±1 27

(*) Р < 0,05 - достоверные различия до и после лечения (**) р < 0,05 - достоверные различия между группами

Таким образом, после профилактической терапии ЧРа2ИФН клинический эффект отмечен у 95% больных 1-ой подгруппы, из них у 25% наблюдали полное устранение симптомов и только у 5% не было эффекта лечения.

У пациентов подгруппы сравнения полного устранения симптомов не отмечалось. Отсутствие терапевтического эффекта наблюдалось у 36 3% больных (табл. 6).

Анализ параметров интерферонового статуса, у исследуемых подгрупп больных до лечения, обнаружил недостаточность продукции IFN-a и IFN-y лейкоцитами при стимуляции in vitro.

После терапии выявлена стимуляция а- и у- звеньев системы IFN и повышение уровня продукции IFN-a и IFN-y лейкоцитами периферической крови in vitro в 1.3 раза и 3.9 раза соответственно, продолжающееся и после окончания терапии ЧРа2ИФН (табл 7).

Длительность

терапии В2-агоинстами (дни)

местной симптоматической терапии (дни)

терапии АГ препаратами (дни)

* р<0.05

12-ая подгруппа

11-ая подгруппа

Дна

(*) р < 0,05 - достоверные различия в подгруппе в динамике до (предыдущие 2 года) и после лечения

Рисунок 4. Динамика частоты использования препаратов в период сезона цветения деревьев у пациентов 1-ой и 2-ой подгрупп после терапии ЧРа2ИФН по сравнению с 2-мя предыдущими годами, дни

Таблица 6. Оценка эффективности применения ЧРа2ИФНу пациентов 1-ой и 2-ой подгрупп на основании клинического течения заболевания, (п и %) _

Баллы 1 2 3 4 S

1-ая подгруппа 1 (5%) 4 (20%) 7 (35%) 3(15%) 5 (25%)

2-ая подгруппа 4 (36.3%) 3 (27.3%) 2(18.2%) 2(18.2%) 0 (0%)

где:

5- отлично - полное устранение симптомов 4 - очень хорошая - значительное устранение симптомов 3 - хорошая - умеренное устранение симптомов 2 - удовлетворительная - незначительное улучшение состояния 1 - неэффективность - терапевтического эффекта нет

Таблица 7. Динамика показателей интерферонового статуса у пациентов 1-ой подгруппы до (I), после (II) терапии ЧРа2ИФН и после сезона цветения деревьев (III), М±о ____

Период IFN-a IFN-Y IFN-a IFN-y

i 124.00*81.98 10.10*7.35 134.55*103.19 10.91*5.09

II 158.00*105.01 38.90*30.61 109.09*50.88 16.36*12.83

III 316.00*161.00 39.80*31.37 196.36*82.86 18.18*7.24

Изменения I-II +34 +28.8* +25.4 +5.45

(*) - Р < 0,05 - достоверное изменение. Значение изменения со знаком «+» означает увеличение данного показателя

До лечения у пациентов 1-ой и 2-ой подгрупп была выявлена следующая тенденция: абсолютное и относительное количество лимфоцитов, нейтрофилов,

моноцитов, эозинофилов, иммуноглобулинов, а также показатели количественного состава остальных субпопуляций лимфоцитов, в среднем, находились в пределах нормы. Средние показатели абсолютного и относительного числа СП19+ В-лимфоцитов, абсолютною количество СТ)56+ ЫК -клеток были повышены у пациентов как в 1-ой, так и во 2-ой подгруппе. Увеличение абсолютного количества субпопуляции лимфоцитов СТЙб* связано с неоднократными курсами иммунотерапии, увеличение относительного и абсолютного количества субпопуляции СБ19+ и снижение - длительным течением заболевания (средние показатели по длительности заболевания превышают 10 лет).

При изучении частоты отклонения от нормы показателей иммунного статуса было обнаружено повышение относительного количества нейтрофилов (у 50% пациентов 1-ой подгруппы, у 18% пациентов 2-ой подгруппы), которое, возможно, связано с наличием хронического воспалительного процесса в дыхательных путях; увеличение относительного и абсолютного количества субпопуляции С019+ (относительное количество С019+-лимфоцитов повышено у 65% пациентов 1-ой подгруппы, у 73% пациентов 2-ой подгруппы; абсолютное количество С019+-лимфоцигов повышено у 60% пациентов 1-ой подгруппы, у 64% пациентов 2-ой подгруппы), снижение отмечено у 60% пациентов 1-ой подгруппы, у 45% пациентов 2-ой подгруппы. Изменение этих показателей объясняется длительным течением заболевания Увеличение относительного и абсолютного количества субпопуляций лимфоцитов С056+: у 1-ой подгруппы - в 45% случаев, у 2-ой подгруппы - в 55% случаев; снижение индекса иммунорегуляции в 50% случаев в 1-ой подгруппе, в 9% случаев во 2-ой подгруппе обусловлено клинической ремиссией заболевания на период начала лечения, а также неоднократно проводимыми курсами иммунотерапии.

После лечения у пациентов 1-ой подгруппы отмечалось снижение средних показателей нейтрофшгов до 66.10±7 20, что обусловлено снижением воспаления в дыхательных путях; у пациентов 2-ой подгруппы нейтрофилы продолжали нарастать до 63 50±7.66 (при норме 47-68). Средние показатели относительного количества СТ)19+ В-лимфоцигов снизились до нормы у пациентов 1-ой подгруппы и составили 14.55±2.89 (р<0 05), у пациентов 2-ой подгруппы снизились до 14.70±2.16 (р>0.05). Средние показатели абсолютного количества СЮ19+ В-лимфоцитов у пациентов 1-ой подгруппы после лечения снизились до нормальных значений 248.10±115.58 (р>0.05), что связано с блокадой 1Ь-5 и, как следствие, торможением пролиферации В-лимфоцитов; у пациентов 2-ой подгруппы наблюдалось обратная тенденция: повышение абсолютного количества СЕ>19+ В-лимфоцитов до 351.50±132.43. Средние показатели абсолютного количество СБ56+ МС-клеток у пациентов 1-ой подгруппы после лечения снизились до 229.15±108.71 (р<0 05), что связано с иммуномодулирующим эффектом ЧРа2ИФН, у пациентов 2-ой подгруппы, получавших плацебо, отмечалось повышение СБ56+ Ж-клеток до 320.10±152 55 (р<0 05).

После терапии ЧРа2ИФН, при анализе иммунного статуса, было отмечено снижение абсолютного и относительного содержания нейтрофилов у пациентов 1-ой подгруппы, у пациентов 2-ой подгруппы отмечалось их увеличение до 27%;

абсолютное количество СО 19+-лимфоцитов снизилось у пациентов 1-ой подгруппы и оставалось повышенным только у 35% больных, что обусловлено блокадой П.-5 и, как следствие, торможением пролиферации В-лимфоцитов, у 73% пациентов 2-ой подгруппы С019+-лимфощпы продолжали повышаться.

После окончания сезона цветения деревьев (период наблюдения) у пациентов 1-ой и 2-ой подгруппы отмечалось снижение нешрофилов до 61.80±8.79 (р<0 05) в 1-ой подгруппе и до 62.б4±4.52 во 2-ой подгруппе (р>0.05), незначительное увеличение относительного количества С019+ В-лимфоцитов до 14.85±2 85 (р>0 05) у пациентов 1-ой подгруппы, до 14.91±2.81 у пациентов во 2-ой подгруппе (р>0 05); абсолютного количества СБ19+ В-лимфоцитов до 249 75±124 66 (р>0 05) у пациентов 1-ой подгруппы, у пациентов 2-ой подгруппы показатель оставался выше нормы (р>0 05) Средние показатели абсолютного количество СБ56+ МС-клеток у пациентов 1-ой подгруппы после лечения снизились до 215.60±108.71 (р>0.05), у пациентов 2-ой подгруппы оставались значительно выше нормы Отмечался выраженный иммунокорригирующий эффект на относительные и абсолютные показатели субпопуляций лимфоцитов СЕ)3+, С1>4+, СЮ8+, СБ16+, С056+, индекс иммунорегуляции С04+/СБ8+ В 1-ой подгруппе эти изменения связаны с продолжающимися, но ослабевающими изменениями иммунных реакциий, вызванных иммуномодулирующим действием ЧРа2ИФН, а также снижением аллергенной нагрузки (окончанием сезона цветения деревьев), изменение показателей в иммунограмме во 2-ой подгруппе (контрольной), возможно, связано с окончанием сезона цветения деревьев и, как следствие, некоторым снижением аллергенной нагрузки на организм.

В частоте отклонения от нормы показателей иммунограммы после окончания сезона цветения деревьев (периода наблюдения) также были обнаружены изменения в показателях изучаемых двух подгрупп: у пациентов 1-ой подгруппы абсолютное количество нейтрофилов снизилось до 5%, у пациентов 2-ой подгруппы количество нейтрофилов составило 27%; индекс иммунорегуляции СЮ4+/ С08+-лимфоцитов нормализовался у 100% пациентов 1-ой подгруппы, у 27% пациентов 2-ой подгруппы оставался сниженным Отмечалось некоторое увеличение абсолютного количества В-лимфоцитов до 50% в 1-ой подгруппе, во 2-ой подгруппе - до 55%, относительное количество В-лимфоцитов снизилось в 1-ой подгруппе у 30% больных, во 2-ой у 27% пациентов. В 1-ой подгруппе отмечалось сохранение иммунокорригирующего эффекта на относительные и абсолютные показатели субпопуляций лимфоцитов (СБЗ+, СМ+, СЕ>8+, СЮ1(Г, СЕ>56+, индекс иммунорегуляции СШ^СЮв4).

Полученные изменения в иммунном статусе в 1-ой подгруппе пациентов позволяет утверждать, что ЧРа2ИФН обладает эффективным иммунотропным действием, о чем свидетельствует уменьшение значений СБ19+ (В-лимфоцитов) и усиление функциональной активности иммунокомпетентных клеток

Изучение показателей цитокинового профиля у пациентов с поллинозом является адекватным методом оценки сложных взаимоотношений различных звеньев иммунного ответа и перспективной возможностью правильного выбора иммунотропной терапии При анализе параметров цитокинового профиля до лечения

(за месяц до клинических проявлений) у пациентов 1-ой подгруппы обнаружен баланс ТЫ/ТЪ2-лимфоцитов, после лечения и периода наблюдения (окончания сезона цветения деревьев) - преобладание цитокинов, вырабатываемых ТЫ-лимфоцитами. Влияния на моноцитарно-макрофагальное звено не обнаружено. У пациентов 2-ой подгруппы выявлено постоянное снижение цитокинов, вырабатываемых ТЫ-лимфоцитами, т.е. постоянное подавление этого звена на фоне повышения выработки цитокинов ТЬ2-лимфоцитами за месяц до начала клинических проявлений и последующего их снижения после окончания клинических проявлений (сезона цветения деревьев), приводящего к балансу ТЬ1ЛГЬ2-лимфоцитов, что свидетельствует о прекращении аллергенной нагрузки на организм. Динамики моноцитарно-макрофагального звена также не обнаружено.

Таким образом, назначение ЧРа2ИФН пациентам с поллинозом в качестве профилактической терапии за месяц до предполагаемого клинического обострения, достоверно изменяет цитокиновый профиль в сторону дифференцировки ТЫ-лимфоцитов (рис. 5).

Рисунок 5. Изменения в цитокиновом профиле у пациентов 1-ой и 2-ой подгрупп до лечения (I), после лечения ЧРа2ИФН (II) и после периода цветения (III), количество человек, %

До проведения иммунотерапии ЧРа2ИФН в 1-ой подгруппе общ. был выше в 1 35 раза по сравнению со 2-ой подгруппой, после окончания терапии (через 30 дней) уровень 1§Е недостоверно увеличился в 1-ой подгруппе в 1 3 раза, в то время как в 2-ой подгруппе увеличение в 2.1 раза носило достоверный характер, в конце исследования (после окончания сезона цветения) уровень общего 1§Е относительно своего уровня после лечения в 1-ой и во 2-ой подгруппе продолжал недостоверно нарастать соответственно в 1 5 раза и в 1 1 раза

Отсутствие изменений уровней аллергенспецифических иммуноглобулинов в динамике после окончания иммунотерапии, и после периода наблюдения позволяет предположить, что применение ЧРа2ИФН не влияет на механизмы регуляции специфических 1;*Е-АТ, однако, оказывая влияние на В-клетки, через цигокины, изменяет дифффенцировку ТЬ-клеток в сторону ТЫ-лимфоцитов, приостанавливая нарастание уровня общего непосредственно после

иммунотерапии Увеличение уровня общего 1{>Е в период после окончания сезона цветения деревьев (периода наблюдения) у пациентов 1-ой подгруппы, возможно, связано с недостаточным длительным действием ЧРа2ИФН на механизмы регуляции В-лимфоцитов.

Уровень 1^общ в крови больных с атопией зависит не только сг продукции их В-лимфоцитами, но и от процесса его естественной элиминации из крови, который заключается в выработке блокирующих 1§Е аутоантител, образующих при связывании с в иммунные комплексы 1^-^04,

препятствующие повышению в сыворотке крови

В 1-ой подгруппе после терапии ЧРа2ИФН обнаружено недостоверное увеличение показателя комплекса 1§Е-1§С4 на 16%, что указывает на увеличение связывания свободного 1§Еобщ. и уменьшение содержания его в крови Снижение комплекса 1^-1§С4 на 13% после окончания сезона цветения деревьев (периода наблюдения и максимальной аллергенной нагрузки) указывает на снижение эффективности терапевтического эффекта ЧРа2ИФН У 2-ой подгруппы отмечался обратный эффект, тенденция к снижению комплекса 1§Е-1§04 на 3%, продолжающееся и после сезона цветения деревьев (на 26% по сравнению с показателем после цветения) Таким образом уровень комплекса 1§Е-1£04 после сезона цветения был достоверно выше в 1-ой подгруппе (р<0 05)

После терапии ЧРа2ИФН выявлено достоверное уменьшение в 25 раза средних показателей ЕСР, что свидетельствует о снижении степени выраженности аллергического воспаления дыхательных путей и гиперреакшвности бронхов, вызванных аллергенами пыльцы деревьев. У пациентов контрольной подгруппы, напротив, отмечалось тенденция к увеличению на 27% уровня ЕСР. После сезона цветения деревьев (периода наблюдения) ЕСР у пациентов 1-ой подгруппы увеличился в 1.6 раза, что вероятно связано с ослаблением эффекта действия ЧРа2ИФН, а увеличение в 1 9 раза у пациентов 2-ой подгруппы до 151 02±183.98 мкг/л (р<0 05) свидетельствует о наличии воспалительного процесса в дыхательных путях, несмотря на снижение аллергенной нагрузки на организм (рис. 6).

(*)р<0,05 - достоверные различия в подгруппе в динамике до, после лечения и после

сезона цветения деревьев

Рисунок 6. Динамика показателей ЕСР у пациентов 1-й и 2-й подгрупп до (I), после (II) лечения ЧРа2ИФН и после сезона цветения деревьев (III), мкг/л

Выявлена достоверная обратная корреляционная связь после сезона цветения деревьев между показателями ЕСР и №N-01 г = -0.7 (р<0.01), что свидетельствует о влиянии стимулированной выработки лейкоцитами ПТЧ-а на показатель ЕСР, а значит на степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях.

Обнаружена тенденция к снижению уровней назального и выдыхаемого оксида азота у 1 -ой подгруппы после терапии ЧРа2ИФН соответственно на 15% и 2%, что также указывает на уменьшение степени выраженности аллергического воспаления в дыхательных путях. У пациентов контрольной подгруппы отмечалось повышение этих показателей: ЫЕ на 2%, а NN на 11% (р>0.05). После окончания сезона цветения деревьев (периода наблюдения) показатель № в 1-ой подгруппе и во 2-ой подгруппе увеличились на 12% и 3% соответственно (р>0.05), что вероятно связано с ослаблением эффекта действия ЧРа2ИФН у больных 1-ой подгруппы и с сохранением аллергического воспаления в дыхательных путях у пациентов 2-ой подгруппы; также отмечалось повышение показателей N[4: в 1-ой подгруппе на 24%, во 2-ой подгруппе на 5%. Изменения назального оксида азота происходили в пределах нормальных показателей (рис. 7).

Л тшШ

I ШI ■ II ■ П1 I

Рисунок 7. Динамика показателей выдыхаемого (КЕ) и назального (№\Г) оксида азота у пациентов 1 -ой и 2-ой подгрупп до (I), после (II) лечения ЧРа2ИФН и после сезона цветения деревьев (III), ррЬ

Таким образом, показано, что воздействие ЧРа2ИФН приводит к увеличению показателей продукции лейкоцитами ПТ^-а и ШЫ-у, увеличению показателей сывороточного №М-у при снижении значений 1Ь-5, что способствует развитию цитокинового ответа по ТЫ типу и подавлению Пгё-лимфоцитов. Терапия ЧРа2ИФН в период ремиссии (за месяц до предполагаемого клинического обострения) снижает тяжесть выраженности воспаления, что подтверждается уменьшением значений его биомаркёра (ЕСР) и выраженности клинических симптомов заболевания у больных с пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом.

Во время исследования все пациенты указали на хорошую переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов.

23

выводы

1. У длительно болеющих больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом, а также изолированным пыльцевым аллергическим риноконъюнктивитом выявлена выраженная недостаточность а - и у - звеньев системы 1Ш

2 Средние показатели ЕСР в сыворотке крови, N0 в выдыхаемом воздухе у больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом в период ремиссии (за месяц до предполагаемого клинического обострения) выше нормы, что свидетельствует о субклиническом течении воспаления.

3 Применение низких доз ЧРа2ИФН (2000 МЕ) оромукозально является эффективным профилактическим методом лечения пыльцевой бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом, о чем свидетельствуют снижение тяжести течения заболевания (р<0 05), уменьшение потребности в (Зг-агонистах (р<0 05), местной симптоматической терапии (р>0 05), приёме антигистаминных препаратов (р>0 05) в период пыления деревьев

4 После курса терапии ЧРа2ИФН увеличиваются показатели продукции лейкоцитами №Ы-а (р>0.05) и (р<0 05), уменьшается уровень ЕСР (р<0.05), увеличиваются показатели сывороточного 1РЫ-у (р>0.05) при снижении значений 1Ь-5 (р>0 05), что свидетельствует о преобладании ТЬ1-лимфоцитов.

5 Выявлена сильная обратная корреляционная взаимосвязь между показателями продукции лейкоцитами 1Ш-а и ЕСР (г= -0 7, р<0 01), что свидетельствует о влияние стимулированной продукции №N-0 на степень выраженности воспаления в трахеобронхиальном дереве Корреляционной связи между NN. ЫЕ и ЕСР не выявлено

6. Клиническая эффективность низких доз ЧРа2ИФН применяемого оромукозально наблюдается у 19 из 20 пациентов (95%)' полное устранение симптомов наблюдается у 5-ти пациентов (25%), значительное устранение симптомов у 3-х (15%,) умеренное устранение симптомов у 7-х (35%), незначительное улучшение состояния у 4-х пациентов (20%)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У длительно болеющих больных поллинозом, толерантных к профилактической терапии, необходимо определять маркёры воспаления и 1Ш-статус. На основании результатов исследований у больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом целесообразно профилактическое применение низких доз ЧРа2ИФН.

2. Профилактическое оромукозальное применение низких доз ЧРа2ИФН у больных с пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом, за месяц до предполагаемого

клинического обострения, снижает степень выраженности воспаления в дыхательных путях.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Gngonan S S., Ershov FI, Ospelnikova T.P, Guseva О E, Osipova V.V., Chuchalin AG. Low dose oromucosally administered IFN-a m patients with pollinosis. / J of Interferon Citokine Research -absracts from ISICR 2007 - Oxford, UK 730 S -P 714-715

2. Осипова B.B., Григорян C.C., Чучалин A Г. Влияние низких доз человеческого рекомбинантного а2 - интерферона на уровень ЕСР с сезонной бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом / Сборник трудов XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Казань, 2007.- № 31. - С 16.

3. Осипова В.В., Чучалин А.Г, Григорян С С Новый подход в терапии поллинозов / Пульмонология.-2007. - С. 108-110.

Отпечатано в ООО «Компания Спутники-» ПД № 1-00007 от 25 09 2000 г Подписано в печать 13 08 08. Тираж 100 экз Уел п.л 1,56 Печать авторефератов (495) 730-47-74,778-45-60