Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Лекарственные формы для наружного применения на основе регенкура

I |а правах рукописи

ВОРОБЬЕВА ВАЛЕНТИНА МНХАЙЛОВНА

ЛЕКАРСТВЕ1ШЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПА ОСНОВЕ РЕГЕПКУРА

15.(ИНН.- технология лекареп» и оргашпацин фармацевтического дела

лвторнфкрат

диссертации ил соискание ученом степени кандидата фармацевтических наук

Москпа - 1995

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. U.M. Сеченова.

I (лучные руководители:

кандидат фармацевтческих наз'к, доцент 1 .! .Михайлова; докюр медицинских наук,

старший научный сотрудник В.Ю. Кассии.

Официальные оппонен ты: ,

докгор лилшчилш;- 4 наук, профессор И > Ji Хгфитоши»

докюр фармацевтических наук Л.И. Добро творекпн.

Иеду Iнее учреждение: Центр химии лекарственных срсдсть - В1ШХФИ

Зашита состоится " //j' <Л 1995 ]. в 15 часов на

заседании диссертационного Совета Д 074.05.06 при Московской медпипнекои академии им. U.M. Сеченова (т. Москва, Суворовский бульвар, д. 13).

С диссертацией можно ознакомится и библиотеке академии (Зубовский бульвар, д.З 7/1)

Автореферат разослан Л___1995 г.

Ученый секретарь

диссертационного Совета Д 074.05.06, кандидат фармацевтических наук, доцент

11.11. Садчикова

ОБЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Лечение гнойных ран и ожогов является одной из важнейших задач практической хирургии, что связано с частотой данной патологии, ростом антибиотикоустойчивости раневой микрофлоры, снижением иммунобиологических сил и сенсибилизацией макроорганизма. Существующие лекарственные средства уже не позволяют полностью на современном уровне решить вопросы терапии ран и ожогов, известен недостаток готовых перевязочных средств, первичных и лечебных повязок. Одним из путей решения проблемы лечения раневой инфекции является многоплановое использование природных и синтетических гидрофильных полимеров. Возможность варьирования структуры и свойств гидрофильных полимеров позволяет создать на их основе перевязочные средства с учетом особенностей течения раневого процесса / гранулы сорбентов, гидрогели, полимерные пленки, покрытия и т.д./. Первичные и лечебные повязки, включающие слой полимерных сорбентов, по данным литературы, имеют преимущества перед традиционными: высокие абсорбционные свойства в течение длительного времени, легкость фиксации и удаления с раневой поверхности, стерилизация доступными методами.

В период регенерации и формирования рубца, а также для лечения ран, протекающих в условиях тканевой гипоксии, особенно эффективны композиции в виде гидрогелей на основе полимеров.

Физико-химические свойства сухого дренирующего сорбента ре-генкур позволяют изготовить на его основе гидрогели с умеренным сорбционным эффектом. Использование регенкура в различных лекарственных формах расширит показания к применению и обеспечит возможность применения сорбента на всех фазах раневого процесса.

Ц-лль и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось теорзтичвское обоснование и экспериментальная разработка составов и технологии композиций в виде гидрогеля на основе дренирующего сорбента регенкура, а также таблеток сорбента как составной части медицинской ячеистой повязки.

Для достижения поставленной цели необходимо решить слел\тгчн' задачи:

- сравнить набухающую способность полимерных сорбентов, оце нить их сорбцконнуто активность по отношению к медиаторам воспале ния и плазме крови на модельных системах термохимическим методой

- теоретически и экспериментально обосновать и разработать оптимальные составы и технологию изготовления геля регенкура и гидрогелей регенкура с диоксидином и хлоргексидином, обладающих умеренным сорбционным эффектом;

-разработать и исследовать таблетки на основе регенкура как составную часть медицинской ячеистой повязки;

- апробировать и при необходимости разработать новые или модифицировать существующие методики физико-химического, физико-механического и биологического методов анализа;

- дать оценку физико-химических и структурно-механических свойств гидрогелей на основе регенкура;

- исследовать стабильность лекарственных препаратов в процессе хранения;

- изучить специфическую активность и биологическую безвредность лекарственных форм регенкура;

- на основании полученных результатов составить проекты нор мативной документации.

Научная новизна исследований. Впервые получены и проанализированы результаты термохимических исследований рада отечественных и зарубежных сорбентов, позволяющие теоретически и экспериментально обосновать составы и технологию изготовления гелей регенкура и таблеток сорбента для лечения ран и ожогов с различной степенью сорбционного эффекта, определены физико-химические и структурно-механические характеристики гидрогелей, составлена нормативная документация на гидрогель регенкура, исследована возможность изготовления таблеток регенкура с оптимальными механическими свойствами, разработана медицинская повязка с высокими дренажными свойствами, обеспечиваемыми включением сорбционного слоя полимеров. Получены положительные решения по заявкам на патентование "Способ получения медицинской повязки" № 93-033753/14 / 033074 / и "Способ получения перевязочного материала" № 93-033732/14 / 033015 / от 30.06.93 г.

Практическая значимость работы. На основании обобщения теоретических данных и экспериментальных исследований предложены составы и технология таблеток и гидрогелей регенкура. В опытах на лабораторных животных показана высокая специфическая активность гидрогелей регенкура. По результатам исследований на гель регенкура составлен проект ВФС, на гель 'Тегеран" с диоксидином -Временная инструкция по изготовлению геля "Регеран" в условиях аптек.

Положения, выдвигаемые на защиту. Результаты термохимических, физико-химических, технологических, биофармацевтических исследований по созданию стабильных и эффективных составов и технологий изготовления гидрогелей регенкура и ячеистой повязки для лечения ран и ожогов.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на семинаре "Биофизика и фармация" МОИП / май, 1990 г./; на научных

конференциях кафедры технологии лекарственных форм ММА / май, 1990 г; май, 1991 г; июнь, 1992 г./; на межкафедральной научной конференции ША. / сентябрь, 1992 г./; на международной конференции "Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантатов", Москва / ноябрь, 1992 г./

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ, 2 еда ны в печать.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ММА им. И.М.Сеченова и проблемой "Фармация" № 10, вытекающей из нее частной проблемой "Фармацевтическая технология и биофармация".

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состо из введения, обзора литературы, 4-х глав экспериментальных иссле дований, общих выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 141 странице машинописного текста, содержит 19 таблиц, 24 рисунка. Список литературы включает 204 источника, из которых 69 на иностранных языках.

Во введении сформулированы актуальность темы, цель, задачи исследования, научная новизна и практическая значимость результатов работы, приведены объем и структура диссертации.

В обзоре литературы / глава 1 / представлены данные о современном состоянии проблемы местного лечения ран и ожогов с использованием гидрофильных польмеров в виде различных перевязочных материалов, показана перспективность применения регенкура и его гидрогелей в аппликационно-сорбционной терапии ран различной этиологии и течения. В заключении обзора литературы сформулированы цель и задачи экспериментальных исследований.

Глава 2 посвящена характеристике материалов / регенкур,

Л^аНКМЦ, диоксидин, хлоргексидина биглюконат, вспомогательные вещества, упаковочный материал / и физико-химических, физико-механических и микробиологических методов исследования. Для удобства изложения часть материала о методах представлена в третьей главе.

В главе 3 изложены результаты термохимического определения энтальпий взаимодействия медицинских сорбентов с водой, модельными растворами медиаторов воспаления и плазмой крови.

В главах 4, 5 представлены результаты по научно-обоснованной разработке составов и технологии таблеток и гелей регенкура, показана эффективность лекарственных форм регенкура в местной терапии ран и ожогов.

Структура диссертационной работы способствует раскрытию цели и задач исследования в логической последовательности и оптимальному изложению полученных результатов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

При разработке гидрогелей в качестве объектов исследования были выбраны: рэгенкур / ФС 42-2160-92 / - сухой дренирующий сорбент, обладающий способностью к значительному набуханию и образованию гидрогеля; антисептики диоксидин / ФС 42-2308-85 / и хлоргексидина биглюконат / ВФС 42-1402-84 /; консервант нипагин / -¿С 42-1460-80 /. В качестве пластификатора в гидрогель вводили наиболее часто применяемый для этой цели многоатомный спирт глицерин / ГОСТ 6824-76 /.

При создании легкоразрушакшихся таблеток,как составной части медицинской повязки,в качестве объектов исследования выбраны: ре-генкур и гёаНКМЦ / ТУ 6-55-221-1128^90 / - как основные вещества формирующие таблетку. В качестве вспомогательных веществ исполь-

зованы: натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы / №аКМЦ / марки 70/450 "О" Д1.м. 75000 - 750000; ОСТ 6-05-386-73 /, поливинил-пирролидон / ПВП / низкомолекулярный медицинский / М.м. 12600+ 2700; ФС 42-1194-78 /, среднемолзкулярный медицинский / М.м. 35000+5000; ФС 42-957-75 /, рздкосшитый акриловый сополимер САКАП / ТУ 6-02-1118-83 /, микрокристаллическая целлюлоза / ТУ 64-11-129-92 /, вода очищенная/ ФС 42-2619-89 /. В качестве наружного слоя повязки использован бинт марлевый медицинский / ГОСТ 1172-75 /.

Гели регенкура упаковывали в алюминиевые тубы с лаковым покрытием по 40,0 / ОСТ'64-7-88-72 / или банки оранжевого стекла ГО 50,0 / ОСТ 64-2-87-72 /.

Лекарственные, вспомогательные вещества и упаковочные матер алы отвечали требованиям соответствующей нормативной документаци

Регенкур - сшитая форма натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы очищенной / ФС 42-2160-92 / , это гранулированный порошок кремового цвета , аморфный, без запаха. Набухает в воде и водных растворах лекарственных вешеств с образованием полупрозрачного геля. Не растворим в спирте, эфире, хлороформе. Абсорбционная способность регенкура состовляет 14-24 г/г по отношению к воде и изотоническому раствору натрия хлорида. Разрешен к клиническому применению и промышленному выпуску решением Фармкоми-тета от 13 января 1989 г.

В процессе исследований в соответствии с поставленными задачами использован комплекс различных физико-химических, биологических, биофармацевтических методов исследования, позволяющих получить данные о свойствах, стабильности и специфической активности изучаемых препаратов.

Спектрофотомзтрические исследования в УФ и видимой области проводили на СФ-26 и ФЭК-56 М, используя кварцевые кюветы с тол-шиной слоя 10 мм, согласно методике га XI, В.1, С. 34-37.

Потенциометрические измерения проводили на рН-метре марки "рН-340" согласно методике ГФ XI, В'.1, С. 113.

Спектры поглощения в инфракрасной области записывали на спектрофотометре ИК-20 в пределах 400-4000 см. Для получения ИК-спектров исследуемых образцов применяли стандартные методики.

Для обнаружения возможных примесей в разрабатываемых лекарственных формах в процессе изготовления и в условиях длительного хранения использовали метод хроматографии в тонком слое сорбента на пластинках "Силуфол УФ - 254". Обнаружение диоксидина проводили в УФ-свете, средняя величина/^- составила 0,78+0,02, система растворителей хлороформ-этанол / 40:10 /. Для хлоргекси-дина использовали камеру с системой растворителей: 1,4-диоксан-пропанол- 5 М раствор гидроксида аммония водного - 1 М раствор аммония уксуснокислого / 60 : 36 : 98 : 6 /.

Осмотические свойства гидрогелей регенкура, а также скорость и степень высвобождения из них лекарственных веществ определяли методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану.

Реологические исследования гелей регенкура проводили на ротационном вискозиметре "Реотест-2.1." фирмы Мединген / Германия/ :.гзтоцзгл конуо-шюслость.

Критерии качества таблеток регенкура и МЩ оценивали по методикам обшей статьи РФ XI "Таблетки".

Изучение специфической активности лекарственных форм регенкура проводили в эксперименте на модели плоскостной раны по А.В.Николаеву на белых крысах.

Излагаемый в диссертационной работе материал обработан ме-

тодом вариационной статистики. Формулы и расчеты приведены в соответствии с Международной Системой единиц / СИ /. Для удобства использования результатов исследований часть единиц измерений представлена в системе СГС и некоторых внесистемных единицах измерения...

Термохимическое исследование полимерных сорбентов

Используемые в настоящее время средства ^лзич:ской антисептики / аппликационно-сорбционной терапии / представляют собой перевязочные материалы на основе природных и синтетических полимеров, характеризующихся значительной способностью к набуханию. Оценка такой способности происходит, главным образом, на основании гравиметрических методов исследования. В связи с этим, многи-данные по сорбционной активности полимеров, приводимые литературными источниками, имеют противоречивый характер. Данное обстоятельство обуславливает интерес к использованию термохимического метода исследования для оценки сорбционной способности полимеров по отношению к воде и биологически активным средам, который достаточно чувствителен и применим к системам с различным физическим состоянием компонентов.

Работа выполнена на кафедре аналитической, неорганической, физической и коллоидной химии Алтайского государственного медицинского университета совместно со старшим научным сотрудником, к.х.н. Шмаковым В.А.

В работе использованы медицинские сорбенты различной химической природы: гелевин / НПО "Кристалл" / - гранулы частично сшитого диальдегидом поливинилового спирта, размер частиц 50-630 мкм; дебризан / фирма "Фармация АБ", Швеция / - пористые гранулы диаметром 1-3 мм на основе трехмерного сшитого эпихлор-

гидрином декстраномера; дежизан - гранулы регенерированной целлюлозы с добавлением 20$ КМЦ, размер гранул 0,05-0,5 мм, а также регенкур и исходный полимер для его получения - №аНКМЦ.

С целью придания сорбентам одинаковой влажности для изучения процессов взаимодействия с медиаторами воспаления и плазмой крови, их сушили при 313-323 К в течение 10 часов в термостате под вакуумом и выдерживали в боксе над безводным хлоридом кальция при 298 К в течение 5 часов, после чего калориметрические ампулы с полимерами запаивались.

Растворы адреналина гидрохлорида, ацетилхолина гидрохлорида, гистамина гидрохлорвда, а также кроличьей плазмы крови были приготовлены из стандартных препаратов серийного выпуска на вода бидистиллированной.

Определение теплот взаимодействия сорбентов с модельными растворами проведено на микрокалориметре типа Кальве. В микрокалориметре Кальво обеспечивается равенство температур обоих микрокалориметрических элементов. Погрешности измерений устанавливали в серии опытов по определению постоянной калориметра и энтальпии растворения хлорида калия "осч" в воде. Погрешность определений взаимодействия составила 2 %.

Дифференциальную термоЭДС регистрировали с помошью потенциометра КСП-4 с 100 мВ шкалой, подключенного чзрез быстродействующий усилитель постоянного тока Ф 80-24 М/1, либо непосредственно с термобатарей. Главный период наступал при разбивании ампулы с одним из компонентов при помощи бойка. Конечный период характеризовался выравниванием кривой тепловыделения и установлением экспериментального нуля. Для определения теплового эффекта физико-химического процесса вычисляли плошадь под кривой по мэто-

- 10 -

ду Маосо / погрешность 0,5 % / и при помощи калибровочного значения определяли . Проводили три независимых определения теплот взаимодействия. Результаты, представленные в табл! це 1, показывают эффективность взаимодействия регенкура с модельными растворами медиаторов воспаления - соединениями кислотного и основного характера, а также плазиой крови. Учитывая то, что взятые для работы растворы медиаторов содэр::;ат в

Таблица 1.

Энтальпии взаимодействия полимерных сорбентов с модельными растворами медиаторов воспаления, плазмой крови, раствором ИаС^ 0,9% (-АН Дж/г полимера) (п=3)

Образец Н20 Плазма Р-р ИаС* 0,9% Р-р гистамина 0,01^/о Р-р адреналин а 0,01% Р-р ацетил-холина 2% Р-р ацетил-холина 4%

Регенкур 50,8 50,29 54,96 68,58 50,02 56,97 50,58

ЫаНКМЦ 41,01 53,85 44,56 39,09 43,99 40,83 34,21

Гелевин 44,20 40,83 - 53,77 43,26 - -

Дебризан 50,43 42,67 57,42 48,52 47,12 38,37

Дежизан 45,30 101,41 42,57 41,36 39,22 40,05 -

своем составе стабилизаторы и консерванты, полученные термохимические данные не являются строгими, но могут служить величинами сравнения между самими сорбентами. Несмотря на то, что представ^ ленные полимеры имеют различную химическую природу, на основании данных энтальпий взаимодействия с модельными растворами можно ■ судить о высокой поглощающей способности сорбентов. У регенкура поглощающая способность более выражена, т. к. энтальпии взаимодействия с растворами для названного сорбента выше по абсолютной величине.

Разработка и исследование таблеток регенкура -

составной части медицинской повязки

С целью расширения показаний к применению, получения компактной формы медицинского сорбента, а также решения технологической задачи равномерного распределения сорбента одинаковыми дозами в каждой ячейке повязки проведены исследования по созданию самораспадающихся таблеток регенкура, обладающих оптимальными механическими свойствами и сохраняющих сорбционную способность по отношению к экссудату.

В ходе исследования, имеющего целью выбор оптимальных условий таблетирования регенкура нами определены основные физические и технологические свойства порошка полимера двух серий наработки. Установлено, что порошок / гранулы / регенкура является полидисперсной системой с доминирующей фракцией 400-1000 мкм. При этом необходимо отметить, что при фасовке, определении сыпучести происходит дополнительное измельчение гранул, которое необходимо учитывать в процессе переработки.

Средние значения технологических характеристик регенкура представлены в таблице 2. Данные таблицы свидетельствуют о низкой сыпучести и недостаточной прессуемости регенкура.

Таблица 2

Технологические свойства регенкура

Технологические свойства 1 050390 ! 151090

Насыпная масса Ю-3, кг/м3 1 ; 0,40+0,021 0,45+0,017

Плотность о о 10 , кг/м | 1,56+0,0093 1,46+0,00946

Влажность, % | 8,412+0,373 7,454+0,346

о Сыпучесть, 10 кг/с | 1,70+0,089 1,85+0,093

Прессуемость, Н \ 22,17+3,66 17,43+4,12

Изучение возможности прямого прессования регенкура показало, что введение в состав таблетки вспомогательных связующих веществ поливинилпирролидона в количестве 1-5 % или микрокристаллической целлюлозы в количестве 2-10 % не позволяет получить качественные таблетки, отвечающие предъявляемым требованиям.

Изучено влияние различных увлажнителей, их количества, давления прессования, остаточной влажности гранулята на показатели качества таблеток. Параметрами оптимизации служили внешний вид таблеток, механическая прочность, распадаемость, набухающая способность. В качестве увлажнителей использовали: воду очищенную, этанол 50 %, 0,5 % раствор САКАП, 1-2 % гель №аКЩ, 4-6 % гель №аНКМЦ.

На основании проведенных исследований разработан и предлагается состав прописи таблеток регенкура 0,5 :

- 13 -

Состав: Регенкур 0,5

/ ФС 42-2160-92 /

МКМЦ 0,01 в виде 2 % геля

/ ОСТ 6-05-386-73 /

Технологическая схема получения таблеток регенкура способом влажного гранулирования представлена на рис. 1.

Технология получения таблеток регенкура заключается в следующем: регенкур просеивают через сито № 1, перемешивают с увлажнителем - 2 % раствором №аКМЦ, полученную массу протирают через сито диаметром 2 мм. Гранулят сушат до остаточной влажности 12-15 % при температура 25-40°С. Сухие гранулы протирают через сито № 2. Определяют технологические свойства гранулята. Гранулят таблетиругот при давлении прессования подобранном экспериментально на таблеточной машине. Определяют качество таблеток: механическую прочность, распадаемость, набухающую способность. Упаковывают "ангро" и передают на изготовление повязки.

Подробный анализ технологии получения сорбента регенкур и . технологической схемы получения таблеток регенкура показал, что некоторые технологические операции повторяются в процессе таблети-рования. С целью сокращения числа технологических операций и применения метода прямого прессования изучена возможность получения таблеток из гранул модифицированной соли №аКМЦ с последующим процессом полимеризации вещества в таблетированном виде. Изучено влияние на процесс таблетирования сорбента добавок микрокристаллической целлюлозы в количестве 2-10 % как связующего вещества. Введение в состав 5-10 % микрокристаллической целлюлозы обеспечивает необходимую прочность таблеток. Таблетки в составе медицинской ячеистой повязки подвергали термической обработке при температуре, обеспечивающей стерилизацию и оптимальную сорбционную активность.

Рис.

Технологическая схема получения таблеток регенкура

- 15 -

На модели полнослойного лоскута у лабораторных животных / белые беспородные крысы / показана высокая специфическая активность повязки с сорбентом, которая выражается в активном дренировании раны, удалении раневого экссудата, микробных тел, что способствует более быстрой ликвидации отека, очищению раны от некротических тканей, более ранней эпителизации.

Повязка, включающая слой сорбента, удобна в применении, может находиться на ране в течение 2 суток без потери функциональных свойств.

Опытно-промышленный регламент на таблетки регенкура апробирован на базе АО "Органика" / г. Новокузнецк /. Экспериментальные данные по разработке технологии и показателей качества таблеток сорбента включены в заявки на патентование "Способ получения медицинской повязки" / 1993 г./ и "Способ получения перевязочного материала" / 1993 г. /.

Технология и изучение гидрогелей регенкура

С целью разработки состава геля регенкура, обладайтего оптимальными реологическими свойствами, позволявшими упаковавать его в тубы, при сохранении сорбционнэй активности изучены гидро-гельные композиции с предельными значениями сорбента 8-15 %. В качестве пластификатора, предотвращающего высыхание геля при хранении, использовали глицерин в количестве 10-20 %.

В связи с тем, что к лекарственным формам для местной терапии ран и ожогов предъявляется требование стерильности, для предотвращения опасности дополнительного инфицирования раневой поверхности, гидрогеля готовили в асептических условиях с использованием стерильных ингредиентов.

Технология гидрогелей заключалась в следующем: навеску стерильного сорбента регенкур / 160+2°С - 1 час / заливали водой стерильной / 120+2°С - 8 мин / и оставляли для набухания

на 30-40 мин. Затем добавляли простерилизованный насыщенным паром под давлением глицерин / 120+2°С - 8 мин /, перемешивали до получения вязкого, полупрозрачного геля. Образцы упаковывали в тубы алюминиевые с лаковым покрытием / ОСТ 64-7-88-72 / и стеклянные банки по 50,0 / ОСТ 64-2-71-80 /.

Изучение осмотической активности гелнй регенкура показало, что при поглощении гидрофильных сред они сохраняют гелевую структуру, что выгодно отличает их от других мазей на гидрофильной основе, которые при поглощении экссудата превращаются в раствор и могут стекать с раневой поверхности. Полученные результаты позволяют считать гидрогели на основе регенкура системами, обладающими дозированной сорбционной способностью, степень которой зависит от соотношения полимера и водной фазы в образце.

При выдавливании из туб или нанесении стерильным шпателем образцов гидрогелей на кожу установлено, что гель с содержанием полимера в количестве 15 % от массы крупнозернистый, с приложением усилия выдавливается из тубы, плохо адгезирует к раневой поверхности. Образцы гидрогелей с содержанием полимерной фазы 10 % хорошо выдавливаются из туб, мягкой консистенции, прочно удерживаются на поверхности кожи в любом положении конечности, 8 % гель вытекает из туб, растекается по поверхности.

Измерение реологических параметров показало, что зависимос-

ональны. Такая зависимость вязкости от скорости сдвига характерна для структурированных дисперсных систем. Реограммы течения гидрогелей регенкура выходят за пределы реологического оптимума, установленного для гидрофильных мазей. Однако, как показали медико-биологические исследования, подобные реологические параметры вполне соответствуют применению и позволяют сохранить гелевую структуру.

вязкости

скорости сдвига / прямо пропорци-

В завершении обобщения данных изучения осмотической способности гидрогелей на основе регенкура, их растекаемости, консистенции, сделан вывод, что количество пластификатора в исследуемых пределах существенно не влияет на функциональные свойства гидрогелей. На основании результатов исследований предложен состав геля регенкура для лечения ран и ожогов.

Состав: Регенкур 10,0

/ ФС 42-2160-92 / Глицерин 10,0

/ ГОСТ 6824-76 / Вода очищенная до 100,0 / ФС 42-2619-89 /

Поскольку в настоящее время ни одно из помещений по производству мягких лекарственных форм не отвечает требованиям (^/71Р, на основании анализа литературы выбран консервант нипагин в количестве 0,1 % от общей массы геля.

Основными принципами патогенетической терапии трофических язв, вялотекущих инфицированных ран является очищение от некротических тканей и предупреждение раневой инфекции. В качестве антисептика в состав гидрогеля введен диоксидин, обладающий широким спектром антибактериального действия. Выбор оптимальной концентрации диоксидина в геле проводили микробиологическим методом диффузии в агаровый гель. Полученные результаты представлены в таблице 3.

Изучение реологических параметров геля регенкура с диокси-дином показало, что введение в состав гидрогеля раствора лекарственного, вещества не влияет на структурно-механические свойства геля.

Методом равновесного диализа установлено, что полнота высво-

Таблица Щ

Зависимость антибактериальной активности диоксидина различной концентрации в составе геля регенкура ( п=5 )

Концентрация диоксидина в геле, масс.% Зона задержки роста тест-культур, мм

Стафилококк золотистый 209 Р Стафилококк золотистый клинический Клебсиелла Кишечная палочка, 29 22 Синегнойная палочка 1чГСТС2134 Синегнойная палочка клиническая

0,5 17,3±1,2 0 20,1±1,7 21,6±1,1 0 0 '

1 20,5±1,3 12,7±0,5 20,3±1,5 25,3±1,4 15,0+0,7 10,3±1,4

2 22,1±1,1 15,7±1,6 23,6±0,9 29,2±0,6 21,0±1,2 15.3+1,1

3 25,9±0,8 18,5±0,7 30,1+2,1 31,2±1,5 30,0±0,95 16,4±1,5

5% мазь диоксидина на основе ПЭГ 26,±1,1 21,3±1,0 29,3±1,0 29,5±0,9 22,9±1.2 16,9±1,2

с диоксвдином - 1; из 2 % мази на основа ПЭГ-400 -30,0, ПЭГ-1500 -60,0, глицерина - 10,0 - 2; из 2 % раствора - 3.

бождения диоксидина из гидрогеля составляет 85-94 % в течение 18-22 ч / Рис.2./, Это обеспечивает антимикробное действие диоксидина в течение всего времени нахождения геля на ране и дает возможность смены аппликаций не чаще 1 раза в сутки.

В результате проведенных микробиологических, реологических, физико-химических исследований разработан следующий состав геля регенкура с диоксидином: Диоксидин - 2,0

/ ФС 42-2308-85 / Регенкур - 10,0

/ ФС 42-2160-92 / Глицерин - 10,0

/ ГОСТ 6824-76 / Вода очищенная до 100,0 / ФС 42-2619-89 /

- 20 - .

Гель регенкура с диоксидином рекомендуется для лечения ран на фоне сахарного диабета, тканевой гипоксии, ожогов П-ША степени.

Схема технологического процесса получения геля регенкура с диоксидином представлена на рис. 3.

Данные последних исследований о высокой мутагенной активности диоксидина обусловили необходимость замены антимикробного компонента на препарат, лишенный указанных недостатков. В настоящее время в местной терапии ран широко используется раствор хлоргек-сщдина биглюконата в концентрации 0,02-0,1 %. Выбор оптимальной концентрации хлоргаксидина биглюконата в гидрогеле нами проведен методом диффузии в агаровый гель на гест-микробе ^йф^^ос-соое^ СШ^СОАЛЬ ХОд Р. Противомикробная активность препарата оценивается как "высокая", если диаметр зоны задержки роста составляет 20 мы, что по данным наших исследований соответствовало 1 % концентрации хлоргексидина биглюконата в гидрогеле.

С целью изучения влияния компонентов гидрогеля на антимикробную активность препарата были изготовлены следующие образцы / таблица 4 /.

Таблица 4

Составы образцов для изучения антимикробной активности

Состав Компоненты 1 2 3 4 1 5 !

хлоргексидина биглюконат . 5,0 5,0 1 5,0 , 5,0 | -

регеккур ! 10,0 - ! ! 10,0 ! 10,0

глицерин ! 10,0 - ! 10,0 ! ! 10,0

вода очищенная до ! 100,0 100,0 ! 100,0 ! 100,0 !100,0

Рис» 3 „ Схема технологического процесса производства геля

регенкура с диоксидином

- 22 -

Статистически обработанные результаты исследования представлены в таблице 5. Микробиологическим методом установлено, что антимикробная активность гидрогеля обусловлена наличием в состав* антибактериального вещества. Выявлено сохранение, по сравнению с 1 % раствором хлоргексидина биглюконата, антимикробной активност] геля регенкура с хлоргексидином в отношении грамположительной микрофлоры, которая может быть оценена как высокая. Влияние геля регенкура с хлоргексидином на грмотрицательную микрофлору оценивается как удовлетворительное.

С целью определения сроков годности гели регенкура были заложены на хранение при 277 К и 293 К. Критериями качества лекаре венных форм служили следующие показатели: органолептические свойства, количественное содержание лекарственных веществ, значение рН водных растворов, величина Щ- лекарственных веществ при хро-матографических исследованиях, водная абсорбция, эффективная вязкость, стерильность. Результаты исследований показали физико-химическую и микробиологическую стабильность геля регенкура в процессе хранения в течение 24 мес / срок наблюдения /. Установлено что в течение 6 мес гель регенкура с диоксидином сохраняет органолептические свойства, консистенцию, стерильность; эффективная вязкость и количественное содержание диоксидина изменяются в пределах ошибки методики / Таблица 6 /. Гель рнгенкура с хлоргексидином сохраняет первоначальные свойства в течение 3 мес / время наблюдения /.

По результатам исследований на гель регенкура составлен проект ВФС, на гель регенкура с диоксидином / гель Тегеран" / - Временная инструкция по изготовлению геля "Регеран" в условиях аптек.

Таблица 5.

Сравнительная оценка зон задержки роста (антимикробного действияуразлпчных компонентов гидрогеля

Группа микроорганизмов Кокки Грамиоложительные палочки Энтеробактерии Псевдомонады Грибы

Исследуемый состав из таблицы 5.5. 1 2 3 4 5

I 24,22±0,97 20,16±2,96 16,57±2,45 16,40±0,1 20,37±2,38

II 21,4±0,58 19,25±0,59 19,13±2,69 17,95±0,47 21,83± 1,88

III 25,02±1,68 18,7± 1,13 20,13±2,48 18,3±0.2 21,6±2,65

IV 24,45±0,04 20,7±4,52 17.43± 1,99 17,05±0,45 20,83+2,63

V 0 0 0 0 0.

Достоверная разница между I и II, Р < 0,05 Кажущаяся разница между I и III не достоверна Разница не достоверна Достоверная разница между I и III, Р < 0,05 Разница не достоверна

Таблица 6

Физико-химические и структурно-механические характеристики геля рэгенкура с диоксидином в процессе хранения / п=5 /

Время хранения,мес Температура хранения,град значение рН содержание ! Па С диоксидина,?! при3,33

свежепригот. 277 К 6,60+0,02 2,01+0,04 34,81

293 К 6,62+0,03 2,00+0,03 35,16

3 277 К 6,64±0,02 1,99+0,02 36,65

293 К 6,63+0,02 1,97+0,03 37,57

6 277 К 6,64+0,03 1,98+0,03 38,64

293 К 6,67+0,02 1,97+0,04 42,75

ВЫВОДЫ

1. Изучена набухающая способность и сорбционная активность медицинского сорбента регенкур в сравнении с отечественными и зарубежными аналогами на основании термохимического определения их энтальпий взаимодействия с водой, растворами медиаторов, плаз мой крови. Установлено, что энтальпии взаимодействия исследованных сорбентов имеют сравнимые значения независимо от химической природы полимера.

2. хА!пробированы и использованы при анализе спектрофотометр!! ческие методики определения диоксидина при длинах волн 260+2 нм, 375+2 нм в гидрогеле. Относительная ошибка определения составляе +2,5 % и +2 % соответственно. Относительная ошибка определения хлоргексидина биглюконата в гидрогеле регенкура при длине волны 253+2 нм не превышала 2,5 %. Для изучения стабильности геля регенкура с диоксидином апробирована методика тонкослойной хроматографии на пластинках "Силуфол УФ - 254" с применением системы растворителей хлороформ-этанол / 40:10 /. Величина ^ составляет 0,78+0,02, предел обнаружения - 1 мкг.

- 25 -

3. Экспериментально и теоретически обоснованы составы и технология геля регенкура, геля регенкура с диоксидином, геля реген-кура с хлоргексидином, обладающих оптимальными реологическими параметрами с сохранением необходимых осмотических и антимикробных свойств. Гели регенкура с диоксидином и хлоргексидином обеспечивают длительное и равномерное высвобождение лекарственного вещества, что дает возможность смены повязки не чаше 1 раза в сутки.

4. Гель регенкура стабилен в течение 24 мес при 277 К и 293 К. Гель регенкура с диоксидином стабилен в течение 6 мес и рекомендуется для аптечного изготовления. Гель регенкура с хлор-гэксидина биглюконатом стабилен в течение 3 мес / время наблюде-тя /. Параметры контроля изменяются в пределах ошибки методики, ["ель регенкура разрешен к медицинскому применению решением Фарм-сомитета.

5. Разработаны состав и технологическая схема получения таб-геток регенкура методом влажного гранулирования с использованием

5 качестве увлажнителя 2 % раствора ЯаКМЦ.

6. Изучена возможность таблетирования непосредственно №аНКМЦ - исходного полимера для производства регенкура с целью сокраще-шя числа технологических операций и оптимизации технологического гроцесса получения медицинской повязки.

7. Установлена высокая специфическая активность гелей регента и таблеток сорбента в составе медицинской ячеистой повязки, :оторяя выражается в достоверном снижении уровня перекисного жисления липидов, снижении содержания микробных тел в ране, тен-:енции к более ранней эпителизации по сравнению с контролем.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Митряшкина В.М., Павлова Л.А., Михайлова Г.В., Кассин В.Ю. атников Э.Н. Разработка технологии таблеток регенкура // Научно-рактическая конференция "Резервы совершенствования лекарственного

обеспечения населения РСФСР": Тез.докл.-Владимир,1991.- С. 44.

2. Холичева Л.А., Воробьева В.М., Михайлова Г.В., Перминов

A.Н. Полимерный сорбент регенкур в лечении гнойных ран // 89 еж годная конф. "Актуальные вопросы клинжческой и экспериментально медицины": Тез.докл.-Владимир,1992.- С. 74.

3. Кассин В.Ю., Рыльцев В.В., Митряшкина В.М., Михайлова Г Разработка полифункциональной повязки с использованием сорбента "Регенкур" // 1 Международная конф. "Современные подходы к разр ботке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантанто Тез.докл,- Москва, 1992.- С. 156-157.

4. Способ получения медицинской повязки / С.В.Грачев, В.Ю. Кассин, В.М.Воробьева, Л.А.Павлова, Г.В.Михайлова и др.: Заявка на патентование Л 93-033753/14 / 033074 /от 30.06.93., положите ное решение от 27.12.94 г.

5. Способ получения перевязочного материала / С.В.Грачев,

B.Ю.Кассин, В.М.Воробьева, Л.А.Павлова, Г.В.Михайлова и др.: Заявка на патентование № 93-033732/14 / 033015 / от 30.06.93., положительное решение от 13.01.95 г.

Подписано в печать П. /0,9£> Формат 60 x 90/16. Бумага для множительных аппаратов. Печать офсетная. Усл.-печ. л. 1,00.Тираж 100 укз. Заказ № 982

Алтайский госуниверситет. Лаборатория множительной техники Алтайского госуниверситета: 656099, Барнаул, ул. Димитрова, 66.