Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Значение специфической профилактики рахита в ранней манифестации оксалатной нефропатии у детей первого года жизни

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ АБАРОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ЛЕБЕДЕВ АНАТОЛИЙ ГРИГОРЬЕВИЧ

УДК. 616.391 - 616.633.461.2-053.36

ЗНАЧЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ РАХИТА В РАННЕЙ МАНИФЕСТАЦИИ ОКСАЛАТНОЙ НЕФРОПАТИИ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ

(14.00.09 - педиатрия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Хабаровск 1991г.

Работа выполнена на. кафедре педиатрии факультета усовершенствования врачей (завкафедрой - профессор З.В.Сиротит Хабаровского ордена Трудового Красного Знамени государствен ного медицинского института (ректор - член.-корр.РАМН, Профессор А.Г.Росляков).

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

СИРОТИНА З.В.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ю.А.БОЖЕНОВ

доктор медицинских наук, профессор Е. П. ЧЕТВЕРТАКОВА Ведущее учреждение: Центральный ордена Ленина институт усовершенствования врачей

. Защита диссертации состоится 1992 г.

заседании-специализированного Ученого Совета (Д.084.П.01) Хабаровского медицинского института (680000, Хабаровск, ул.Карла Маркса,35).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Хаба-

_1992г. А.С.РУДЕНКО

ровского медицинского института.

Автореферат разослан " " О-Ь^Р/^Л

Ученый секретарь специализированного ученого совета доктор медицинских наук, профессор

" i. - •• v з.

' , , QpjiA/I ХАРАКТЕРИСТИКА 'РАБОТЫ

ПРОБЖ.Ш. IIo дашшм ВОЗ, 'нлтологря .bjîraacœ мочевой систзми (ОМС) стоит на втором' место послё заболеваний органов дыхания (Н.С.Игнатова, 1905). Па основании эпидемиологических исрлодсзрппй сформулирована.гипотеза, согласно которой в возникновении патологии 01ЛС ведущую роль играют генетические и тератогенный факторы (Ц.С.Игнатова, 1989; J.S. Сатеиоп ,, 1982). На 'современной этапе развитие заболеваний почек у детей рассматривается с позиций нарушения стабильности цитомембран (й.Е.Вольти-щ8в, А.Ц.Капустян, 1982;. Э.1.1.Дегтярева, 1989; 'А.й.кломбовский, 1989; В.В.Фокеева и соавт., 1987), что касается структур«, то существенное место в ней занимает оксалатная нефропатия (ОН) (U.C. Игнатова, 1389; Д.Ишкабулов и соавт.,.1382; Н.А.Коропина, 1979; Э.А.Юрьева и соавт., 1989), которая общепрпзнана полигённонасло-дуемой ыембранопатией мультифакториальной природы (Л.М.Байгиль-дина, 1987; К.Р.Дилвдрадова,. 1986; М.С.Игнатова, У.Е.Вельтищев, 1989). При этой патологии внявлэн особый, вид повреждения клеточных мембран почечного эпителия - кальцифицирующий мембранолиз (Э.А.Юрьева и соавт., 1984), доказана стадийность .'развития процесса - оксалатний диатез (ОД) - ОН - ннтерстициалышй нефрит (Ш) (Л.М.Байгьльдина, 1987; К.Р.Дильмурадова, 1986; В.А.Таболин, B.1I.Лебедев, 1975). . ■

По мнению ряда исследователей (Е.К.Каблукова, 1975;/Э.Г.Кур-. банова, 1985; А.К.Цыбышева, 1976; Э*А.Юрьева и-соавт., 1983), . первые признаки ОН у-большинства.детей выявляются в возрасте от I до .7 лет. В доступной литер'атуре .имеются • единичные работы, отражающие особенности клинической картины ОН, критерии диагностики доклинических ое-форм у детей первого года кизни (У.Е.Бэдта-ев, Т.Н.Реброва, 1988; H.Д.Дкавад-Задв и соавт.,'1980; В.П.Лебе-

дев и соавт,,,.1974). Панду тем наличие стадийности разлитая поражений почокпри мембранопатии диктует необходимость выявления дотай из семейных очагов на стадии пограничного состояния - ОД ДО.С,Игнатова,1 1986). Истоки многих хронических заболеваний относятся к детсдому.возрасту ф.Е.Ведьтищев, 1904), в этой связи изучение проявлений патологии, в наиболее ранимом возрастном периоде приобретает особую важность* Там Солво, что основой профилактики перехода наследственного предрасположения а патологический процесс рассматривается выявление факторов, способствующих формировании врожденных и наследственных нефропатий (¡4.1.1,БржезовсклК, 1990; Ы. С.Игнатова, 1989), к числу, которых относят применение ударных доз витамина Д.(И.Ы,Османов, 1988).

В патогеназе ИИ при оксалурии установлена роль процессов по-рекисного окоислвния липвдов (ПОЛ) (О.Н.Ркевская, I9S4), активации эндогенных фосфодапаз (14.^Я.А.Цуоаев, 1980). Эти яе механизмы лежат и в основе токсического действия витамина Д при гипервитамл-'" нозе (В.й.Спиричев, Л.Я.Конь, 1978).-Прй Щ десметаболичаского гонеза клинически и морфологичейки отмечается саштоыатика, характерная для гвперларатир^оза или гипервиташшоза Д (А.И.Клем-бовский и соавт., 1984; Э.А.ррьева и соавт., 1969; {>.E.LawS^n 1973; it. R. Stickle* et »1 , ХЭ70).

Известно,' что в эксперименте Щ воспроизводятся токсическими дозаь.щ витамина Д'(В.Я.Бурова, 1981), ¡высказывалось мнение о возможности интоксикации.при..приеме дааа профилактических доз метаболита (Н.А.Барлыбаева, В,И.Струк0В, 1979; В.И.Бегельфор, IS73; В.П.Лебедев и соавт., 1980).'В ;.то же время при обсуждении проблемы специфической профилактики рахита нет единства мнений авторов '№,14 .Воронцов,^ 1985; '

К.А.Сшшшна, 1981; .И.А.Шавченко, Т.Я.Ярошовская, 1984; FX i'reer> •Sb.W^sbalL 1989; S-lVf stontwj-y ' , I960) по вопросам тактики

витаминизации, определения противопоказаний к назначению препарата. Токсические реакции на витамин Д связывают с повышенной индивидуальной чувствительностью (Л.М.Слободан, 1976; В.А.Табо-лин и о о авт., 1974; Р. кгер^ е! , 1964), лекарственной

аллергией (Н.А.Бэрлнбаева, В.И.Струков ,Т980). В эт^й свази ставится вопрос о необходимости изучения генетических аспектов индивидуальной реакции организма на витамин Д при введении его с профилактической или лечебной целью (Е.М.Лукьянова, 1Й84). Учитывая, что при интоксикации витамином Д почки поражаются в первую очередь (В.П.Лебедев и соавт., 1980; Л.М.Дляскова, 1б67; В.В.Шицко-ва, 1971; Дж.Леман, Р.У.Грей, 1989; А, 2 ат га/я ^ »1 , 1987), воз-А натает продполояение о возможной связи манифестации ОН с витамин Д профилактикой. Изложенное и определило цель нашей работы.

ЦЕЛЬ РАБОЭД: выяснить возможную роль специфической профилактики рахита физиологическими суточным!! дозами, витамина Д2 в ран-, ней манифестации оксалатиой нефропатии у детей первого года яиз-ни с наследственным предрасположением, для обоснования подходов к эффективной диспансеризации данного контингента.,

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1) установить-'особенности семейного, биологического анамнеза и клинических проявлений оксалатной 'нефропатии у детей первого £ода'жизни; _ '

2) уточнить критерии группы риска по. оксалатиой нефропатии для детей раннего возраста;

3) изучить состояние фосфорно-калъциевого обмена,/некоторых, показателей мембранодеструвдии и влияние на их: динамику физиолог-' гических. суточных доз витамина Д2 у детей.грудного возраста, с- ох-', салатной нефроцатией;

4) обосновать принципы профилактики рахита у,- детей перрого то; а жизни'с оксалатныы диатезом,, оксалатной невропаткой;

Ь) предложить метод лабораторного контроля, позволяющий выявлять повышенную чувствительность к токсическому действию витамина. Д.

НАУЧНАЯ ШЖШ. На основании комплексного исследования впервые получены данные, свидетельствующие о токсическом аффекте физиологических суточных доз витамина Д2 в составе адаптированной смеси для детского питания у детей первого года аизии с оксалат-ным диатезом, оксалатной нефропатией. Впервые выявлена 'цричшшая связь повышенной чувствительности к витамину Д со степенью наследственной предрасположенности к солевому диатезу. Установлено, что у пробандов, их матерей и сибсов без клинических проявлений оксалатной нефропатии протекает спонтанный хронический момбрацо-деструктивний процесс с потреблением антноксидантов, в частности, витамина Е, развитием дефицита последнего в организме,

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ работы состоит в уточнении критериев формирования группы риска по оксалатной нефропаткл. на первом году жизни, выбора индивидуальной тактики профилактики рахита, определены противопоказания' к назначению профилактических доз витамина У Дйтей с оксалатныа диатезом. .Предложен неинвазпвный метод лабораторного контроля возможного токсического действия витамина Дд при его применении с профилактической ила лечебной целью.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ..Методы выявления, обследования, леченая детей раннего возраста с оксалатной нефропатцей внедрены в, практику грудных отделений больниц II 4, имениВ.Ц.Истомина г.Хабаровска. Материалы диссертации включены в учебный процесс на циклах, -проводимых кафедрой педиатрия факультета усовершенствования врачей Хабаровского медицинского института.

АПРОБАЦИЯ РАБОИ: основные положения диссертации докладывались на 1У Международном симпозиума педиатров-нефрологов социалистических стран з -г.Москве (1986), на региональной научно-

практической конференции '^Проблемы сохранения и восстановления здоровья детей" в г.Владивостока (1590),на заседании Хабаровских краевых научных обществ педиатров и терапевтов (1991), на совместном заседаний кафедр педаатрии ФУВ и педиатрии лечебного факультета ХШИ (1992).

ПУБЛИКАЦИИ: по материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ: диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 23 рисунками, 36 таблицами. Текст изложен на страницах машинописи, указатель литературы содержитнаименований работ, из нпх^СЬ/ отечественных и Щ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии'Б целевой направленностью работы анализировались клинико-генеалогический, акушерский анамнез. Помимо общеклинических анализов крови, мочи, кала проводились специальные исследования. В члоле последних определяли в сыворотке крови активность щелочной фосфатазы (ЦФ), концентрацию неорганического фосфата (Р) наборами "БИО-ЛА-ТЕСТ", уровень общего кальция (Са) му-рексидным методом; в плазме крови концентрацию витамина Е спект-рофотометрически,' шиффовые оонования (ШО) по Ф.З.Меероон и соавт. (1979), диеновые коньюгаты (Ж) по методу И.Д.Стальной (1977) в модификации К.С.Казакова и соавт.(1985)» в гемолизате эритроцитов ДК по К.С.Казакову и соавт. (1985), малоновый диальдегид (1.1ДА) по 17?. ^ЫЬаИа (1978) в модификации М.С.Гончаренко, А.М.Латкповой (1985). В моче исследовались гидроперекиси липидов (Ш) по методу В.Б.Гаврилова, М.И.Мишкорудйой (1983), активность ЩФ наборами

"EHQ-jL'i-TEC"?"' с ашуйаодей смеси раствор буфера-моча-субстрат 30 минут при 37°y no С.й.Рябову i¡ соавт.(1979) с предварительным диализом цочи (Б.ИЛЛшцвнко и соавт., 1989), активность «¿осфолиназ А (ФЛА) и С.(ФЛС) по методу НаЬегтпами-Hardt в модификации Э.А.Ирь-oboü и соавт.(1ЭВЗ), экскреция оксолатов но унифицированной методике. ;уш нивелирования различий в связи о колебаниями величины дауреэа (Э.Г.Курбанова, 1985; А.К.Цибиыова, 1976) выражал» экскрецию овсалатов з мкмоль/д, ГП в шхюль/мл, активность фосфоли-паэ в условных единицах на литр (ЕД/л), ЩФ в нанокаталах на ммоль выделяемого креатинина (нкат/ммоль). В ночной порции мочи определяли кальциурию по реакции Сулковича, тест на гальцифнлакспи, суммарные перекиси, антикристаллообразувщую способность мочи к скоа-латам кальция (индуцированная ОКК), фосфатам кальция, трипельфсс-фатам по Э.А.Юрьевой и соавт. (1985).

Кристаллометрня осуцествлялась с помощью окуляра микрометра, различали условно (Л.1.1.Байги льдина, 1987) мелкие - до 10-12 мкм, средние - до 30 икм, крупные кристаллы - свыше 30 мкм. Качественный состав лейкоцитов мочи оценивали по В.П.Ситниковой (1974), проводились проба но Ночипоренко и анализы мочи на бактериуриз. О функциональной способности почек судили по показателям в крови креатишша, мочевины, калия, натрия, свободной мочевой пробе, общей ■аынноацидурни, которую определяли в соответствии с методическими рекомендациями ЫЗ РСФСР "Скрининг-тесты для выявления заболеваний почек у детей", Ы, 1983.

По показаниям проводились рантгеноурологическое обследова-*

пие, рентгенография черепа, дцетального отдела правого предплечья. Костный возраст оценивали по Т.Бауэр .(1385), Д.Г.Рохлину, Э.Г.Лп-венталь (М.А.Еуковский, 1971), Д.Надь'(Н.А.Панов и соавт.,1965). Вычисляли отношение суммарной толщины коркового слоя лучевой кости к диаметру ее, измеряемых в середине диафиза, за утолщенно кор-

тикалыюго слоя принимали показатель более Щ1.

2 комнлс-кс исследований входили ультразвуковая диагностика

("Шка -280"', "Т03Н180 ■ 801 -328", "ОиЗОШСЗоп-тхх"),

электрокардиография ("ЭК1Т-04-017"). При необходимости доги обследовались в медико-генетической консультации, ставились серологические реакции на внутриутробные инфекции.

Сравнительную оценку клинических симптомов проводил! методог расчетов частоты встречаемости изучаемых признаков сроди детей данной группы {<£,). Статистическая обработка материала проведена методом вариационной статистик.?, определялись сродцяя арифметическая, средняя ошибка средней арифметической, критерии Отыо-дента (Р), Фишера (Рп ), коэффициент парной корреляции по Пирсону ( и ) (А.И.Венчиков, В.А.Венчкков, 1974; II.Г.Лаврова, 1984).

КРАТКАЯ КЖШШЮ-ШШТИтаЖАЯ ХЛРА1СГЗРИСШКА ОБСЭДЭВАШШХ

детей

В основу настоящей работы иолозхеки результаты обследования 179 детей в возрасте от I до 12- месяцев жизни с нефропатиями на фоне оксалатно-кальциевой кристаллурки (ОКК), которые били разделены на три группы: 1-я - 88 больных, получавших в анамнезе медикаментозный витамин Дг> о профилактической или лечебной целью в курссзой дозе от 20000 до 2000000 МЕ; 2-я - 41 больной, которым ■специфическая профилактика рахита проводилась витамином Др в составе адаптированной смеси "Малый"; 3-я - 50 детой, но получав-шх в анамнезе адаптированных смесей и медикаментозного витамина Дд. Группу сравнения составили 33 ребенка первого года жизни с оксалатныы диатезом (ОД) и 15 здоровых детей того .та возраста. В большинстве случаев параллельно с прсбандом исследовался мочевой синдром у матерей, в 65 семьях обследовались по аналогично!! йр'афАимй оба родителя и стараяе сибсы.

В качестве модели экспериментального воспроизведения интоксикации витамином Д^ в клинических условиях нами выбрано вскармливание адаптированной смесью "Малыш", содержащей 500 МЗ метаболита в I литре готового продукта (Л.Б.ыазурин, И.Ы.Воронцов,1985).

Из числа детей основных групп родились в асфиксии более 40,«!, с признаками внутриутробной гипотрофии свыше 30^ в 1-й и 50> во-2-й и 3-й группах. По различным противопоказаниям не привиты ЩЖ около 17/2, а АКДС более 40$ больных. Свыше 1/3 обследованных ранее лечились по поводу пиелонефрита (ПН), 49,7^ больных были рано переведены на смешанное и искусственное вскармливание, получали избыток творога и раннее введение ярких (морковный, свекольный, томатный) соков.

В семейном анамнезе у родственников 1-Ш степени родства нре-вывали контрольные показатели общая заболеваемость в 2,8 раза, частота нефропатий в 2,4 раза, заболеваний обменного характера с отложением'солей в 2;2 раза и поражений органов желудочно-кишечного тракта в 2 раза (Р<0,01), особенно в 3-й группе. Заболеваемость родственников I степени родства была выше, чем в общей выборке в группах (Р<0,05), а нефропатий в 1-й и 3-й группах встречались чаще почти в 2 раза (Р<0,01). Заболеваемость роди- • телей, особенно матерей, была выше во 2-й и 3-й группах, в том числе нефропатий отмечались соответственно у 76$, 92,7%, 83% женщин. Наследование чаще отмечалось по линии матери, что подтверждает и выявленная нами однотипность мочевого синдрома у дробан-дов, матерей и 12 полусибсов по матери в 10 семьях.

При первичном составлении родословных у родственников I степени родства превалировали, заболевания, составляющие "модифицирующий мутационный фон" (З..А.Юрьева и соавт,, 1983) - заболевания оврдечно-сосудистой системы, органов желудочно-кишечного •тракта, печени и жедчевыводящих путей, обменные с отложением со-

лей, аллергозы, эндокрянопатш;. Па нашем материале у'родственников I степени родства нефропатии били выявлены впервые яри данном обследовании в 1/3 случаев, метаболические нарушения в моче в 57$, у матерей в 67$ семей. Параллельное обследование родственников 1-Ш степени родства в терапевтической клинике таккп¡показало, что в СО,9/« случаев умеренный мочевой синдром ранее не Ьрпзлекал внимания врачей, а на первый план выступала сопутствтйшая патология.

Семейная отягощенность по патологии почек рассматривается одним из основных, критериев выделения групп риска. для активного. слежения (В.Клука а соавт., 1988) и ведущим показателем селективного скрининга для раннего выявления нефропатий (М.П.Боровикова, 1983; М.С.Игнатова и соавт., 1989; В.В.Фокеева и соавт.,1987). Поскольку в наблюдаемых нами семьях нефропатии часто не "фигури- ■ ровали", то и дети~по данной патологии не наблюдались. В этом плане показательно, что при наличии высокой степени риска у 40% детей заболевание бьтло выявлено случайно. В этой связи мы полагаем; что рационадьн^расшнрить указанный вытае критерий, представив его следущим образом: наличие семейной отягощенности по нефропз-тиям и (пли) сопутствующим заболеваниям.,;

Возраст родителей и наличие профессиональных вредностей у них существенную роль в развитии патологии у обследуемых детей не • играли. Неблагоприятное течение настоящей беременности и родов отмечалось соответственно более чем в В0% и 60/» случаев.

РЕЗУЛЬТАТЫ КССЛЕДОВА1Ш И ИХ ОБСГДПЗШЕ ?

В числе наиболее частых симптомов 011 нами отмечены боспри- ■ чинное беспокойство и нэруиение сна, снимите аягштита, орыгивэ-ния, в рвота, длительный субфебрилитет, бледность коиннх покровов, дериорбитальный цианоз, пастозность век, потливость, шеечная гп-дотовяя!, днзураческне расстройства, запоры. Обнаружены гипотрофия .

I степени-у половин и больных в 1-й и более чем у 1/3 пациентов зо 2-й и 3-й 'группах, свыше чем у 1/5 детей дистрофия с избыточной массой тела. У 4ÜJ¿ обследованных выявлялись кяшшко-электрокардиографические признаки кардиопатпи. У больных 1-й группы хронологически первые жалобы появлялись в средаем через 3,7 недели от начала применения витамина Д.

Одним из первых и наиболее упорных признаков заболевания отмечен аллергодарматоз ( q = 0,53; 0,71; 0,58 соответственно по группам), который проявлялся на фоне значительной семейной отяго-щенкости, более выраженной по линии матери. Среди выявленных аллергенов причинно-значимыми оказались окрашенные овощи, фрукты и ягоды (морковь, свекла, томаты, яркие яблоки, цитрусовые, малина, клубника), орехи, адаптированные смеси для датского питания, мед, сгущенное молоко, конфеты, шоколадные изделия, коровье молоко, творогяичный келток, лекарственные препараты. Полученные намг данные позволяют присоединиться к мнению 1,1.С.Игнатовой и соавт. (1987,1989), В.Ъ.Фокеевой и соавт.(1987), что наличие аллоргодер-матоза у ребенка группы высокого риска по нефролатии является прямым показанием для исследования мочевого синдрома.

Почти у .1/2 детей отмечались быстрые темпы закрытия пли раннее закрытие большого родничка, причем с одинаковой частотой в группах (Р>0,05). Одновременно у 113 больных выявлены перинатальная энцефалопатия, в том числе у 63 детей с синдромом внутричерепной гипортензия, которая в 34 случаях сочеталась с пре.\де~ времошшм краниосиностозом, остеосклеротическими изменениями костей свода, основания'черепа, утолщением их на краниограммах,вместо ожидаемого (М.И.Михайлов, 1986)-расширения швов и родничков, истончения костей свода черепа. Рентгенологически обнаруаены такие остеосклероз зон роста, замыкательных пластин костей пред-' плэчья, пясти, фаланг пальцев у 60,3/2, ускорение костного зозрас-

та у 26,7/», а утолщение кортикального слоя днафиоа лучевой ксс-тп более чем у 70% обследованных больных. Частота рентгенологических симптомов была практически одинаковой у большее 1-й ,т 3-й групл (Р> 0.05).

^ .Обнаруженные рентгенологические изменения мы райцеЕивази как признак патологической кальцифякации органов и с'истэм, а изменения на краииограшах проявлением крэняосиностоэа метаболического геноза. Об этом же свидетельствовало наличие на эхограммах почек ярких линейных эхо-сигналов без акустической:'тенл, что трактовалось нами так признак нефрокальциноза.' Аналогичные клина-ко-рентгенологические проявления описаны при гипервитамннозе Д (Н.А.Бардыбаева, З.И.Струкоз, 1976; Д.М.Пляскова,. 1967; З.В.Шзц-кова, 1971). Считаем, что однотипность мнкпко-рентгелологичес-ких проявлений у детей обследуемых групп связана с болео существенной генной компонентой, ослоикенностыо перинатального периода и, следовательно, степенью нестабильности цмтомембран у детой 2-й

I

и 3-й групп. Роль внеанесредовых факторов, в данном случае предполагаемое влияние загамина з генезе заболевания снижается.

У зсэх больных было обнаружено болео 5 малых аномалий развития, которые встречались з том или ином сочетании, носила семой-' ный характер,, чаае по матери. Одновременно у 32 из 86 обследованных рентгекоурологически больных выявлялись те или иные аномалии ОМС.

' Существенных измонепнЗ большинства общеклпшгчеоких лабораторных 'показателей у больных с ОН мы но обнаружили, обращали-ка себя внимание у 2/3 детей знеыяя и повышпие активности сывооо-точных трансэминаз более чем в 1/3 случаев.

В мочевом синдроме у больных с ОН с надбольшим постоянством отмечались спонтанная кристаллурпя (^ =0,72; 0,85; 0,92 соответственно)» кальциусил (<ц, ~ 0,93; 0,97; 0,98), сниусняз антя-

кристаллизационной активности мочи к оксалатаы кальция 0,9Ь; 0,93; 1,0), кальцифилаксия (= 0,59; 0,53; 0,66). Гипоотенурия отмечена более чем у 1/3 больных 1-й и 2-11 х'рупп, в 60$ в 3-Х группе. Гиперстонурия прослежена у детей 1-й группы в 52;*, болоо чем у 1/3 пациентов 2-й и 3-й групп. Протелнурия от следовой до 0,1 г/л наблюдалась у 1/4 больных. Общая гипераминоацидурия свыше 25 ит% обнаруживалась у большинства детей. Мочевой синдром отмечался преимущественно на фоне слабокислой рН.мочи, в.1/5 случаев выявлялся в свободной мочевой пробе при отсутствии изменений в общих анализах мочи. Более чем у 1/3 больных ^единственной первичной лабораторной находкой, наряду со спонтанной кристаллураей, являлся положительный биохимический скрининг.■

В составе спонтанной красталлурни чаще определялись кристаллы оксалата кальция 0,61), ре^е фосфата кальция и уратов (<2= 0,31), значительно рейе- моча&ей кислоты и трипельфосфатов. В 1/3 случаев отмечена смешанная КристаЛлурия. В числе кристаллов оксалата кальция преобладали мелкие и средние (86?*), у 16$ боль-' ннх встречались их агрегаты. Достоверных различий Показателей мочевого синдрома в группах мы не обнаружили'(Р > 0,05)«

Известно, что у детей с метаболическими 'нефропэтиями концен-1 трация в сыворотке крови Са и Р существенно не и вменяется(Э.А.Юрьева и соавт., 1989). Гиперфосфатемия на фоне приема янтамййэ Д является ранним и чувствительным показателем интоксикации, появляется при воздействии доз метаболита, не способных обусловить ги-перкальциемию (В.Б.Спиричев, 1977). Нами в сыворотке крови уро-зень Са свыше 2,7 ммо'ль/л отмечен более чем у 1/3 детей всех групп, у 1/5 больных 1-й группы он превышал 2,9 ммоль/л (норма -2,5^0,01 мыоль/л), Показатель Р, превышавший 1,7 ммоль/л определялся более чем у 1/2'обследований», в 1/5 случаев он оказался выше 2 шоль/л (норма - 1,58+0,002 ымоль/л). Активность в сыворот-

ко крови щф в больцшст&е случаев но превышала 200'Ед/л, была прямо связана с актнвйостьи АлА'Г - +0,ЗС), что в совокупности с повышением активности трансамнназ рассматривалось нами как признак вовлечения в процесс гепатобилиарной системы. У датой с активностью более 200 ЕД/л (норма - 139+7,1 ЕД/л) уровонь Са выше 2,5 ммоль/л отмечен в 77,3,'í случаоз,' концентрация Р более 1,7 ммоль/л у 53,3/1 больных.

Таким образом, в навих исследованиях фосфорно-калъциового обмена были получены результаты, близкие к таковым при интоксикации витамином Д, причем однотипные во всех группах.' Оказалось, .что в этом плане- детей объединяет использование, в составе диеты в момент обследования адаптированной смеси "Малыш". По этому признаку 89.больных с ОН были разделены ка 2 группы (табл.1).

Таблица I

Показатели общего кальция, неорганического фосфата в сыворотке крови у детей первого года жизни соксалатной нефропатией в зависимости от вскармливания адаптированной смесью "Малыш" в период обследования-(в ммоль/л)

Группы ; Общий : Неорганический

детей - ; • кальций ; фосфат

1. Дети с ОН, получавшие 2,721 1,94 смесь "Малыш" ( п а 50) ¿ 0,047 + 0,055

2. Дети с ОН, не получавшие 2,496 ' 1,49 смесь "Малыш" (л 39) + 0,025 ^ 0,039

Р . .<сО,ООГ ^0,001

Как видно из таблицы' I, у больных, получавших смесь, уровень Са.вщпе ка 9,01^, а. Р-на 30,2$. С коррекцией диеты более чем в 70?! случаев отмечено снижение показателей Са и Р, что характерно для 2-й и 3-й стадий биохимических'изменений-при витамин Д ин- • токсикации. по В.Б.Спиричеву, (1977):'

Одновременно нами било обнаружено статистически достоверное снижение у болышх, получавших при обследовании смесь "Малыш",- ан-тпкрксталлизацнош-юй активности мочи к оксалатаы кальция по критерию Стьюдонта (?<0,05), нарастание кальциурии, кальцифплаксип и скидоние аптикристаллизационной' активности мочи к фосфатам кальция по критерга Фишера (при Р<г0,02). Считаем, что динамика исследуемых показателей обусловлена мембраиодеструктивными аффектами витамина Л в составе адаптированной смеси, в связи с чем предлагаем определение показателей биохимического' мочевого скрининга в качостгзе метода лабораторного контроля индивидуальной чувствительности к токсическому действию витамина Д£.

При исследовании показателей ПОЛ в крови у больных с ОН нами было отмечено умеренное накопление в мембранах эритроцитов ДК на 4,5/5 (?>0,05), 1ДДА на 14,5$ (Р«г0,01) при нарастании в плазме крови ДК в 3,8 раза (Р< 0,001) и ПО на 69,6$ (Р<0,05) по сравнению с контролем. Нами не установлено.снижения концентрации в плазме крови витамина Е по среднестатистическим данным (Р>0,05), однако при индивидуальном анализе отмечены значительные колебания (1,068-3,274 милоль/л), у 9 из 15 обследованных больных с ОН показатель оказался иксе 2 мшоль/л. Однонаправленные изменения были обнаружены при обследовании 12 матерей, при этом у них однозначно выявлен гиповитаминоз 12 (Р<0,001), 8 из них считали себя в неф- ' рологаческом плане здоровыми.

О.П.Рхевская (1984), Е.В.Млипчяк, В.В.Банкова "(1988) показали болыиую информативность исследования продуктов ПОЛ в мочо. Результаты определения в моче активности ФДС, ЩО, экскреции Ш, ок-салатоз представлены в таблице 2. Активность ОЛА выявлялась нам:) у единичны;.; болышх. Как видно кз таблицы 2, у детей с ОД (группа 4) появляется активность ОЛС и Ш (РТ<С,С01). При введении сг.х-сп " ;.1зльтц" (группа 3) возрастает экскреция ГД в 1,9 раза (Р3< 0,01) при достоверном по критерию фишора (при Р<0,02) увелпче-.

Таблица 2

активность &0с£СДВКаЗЦ С, цплочцио фссфбтизы л 1,'очо,

экскреция гидронорокксои шткдпв, оксалатов у дотой первого года ::;изин с оке.олоткоЗ нофропптпо";, оксллат-нш диатозсм з эоэисйкостй от вскармливания адоп-гуро-вэшюй смеоьи "Малый" в период обследования

Гпуппн — ---- . . — у показатели

датой м-сс;; ол;1-Гпсза С ; Целочпая ; фос'Татаза ; (нка ?/;,;::.[. кп.) Окоадурля .Гндроко- .•оегОю;; 'Х^т/чч)

1. Оксалатная невропатия на '"ОН8 спеси

(« = 16) Р1

2. Оксалатпая невропатия без

смпси г)

( п = 28) -I

. Р2

3. Оксалатный-диатез на фоне смеси -о

(/> = 12) Р1 -

4. Оксалатный диатез без смеси С л = 21)

. Здопозые дети я = 15)

0,827 + 0,007 351,600 + 79,84 25,014 + 27,10 4,414 + 0,535

< 0,001 0,001 > 0,05 <0,001

0,209 ± 0,012 148,703 + 31,268 £0,021 + -7,94 ■1,377 + Ь,1и6

<0,001 < 0,001 < 0,05 <0,001

<0,001 < 0,001 > 0,05 ' -¿0,001

■ 0,609 + 0,271 40,602 + 21,200 44,53 + 3,202 1,34 ■ + 0,105

.. > 0,05 >' 0,05 > 0,05 ■ <0,01

>0,05 < 0,01> • >0,05 <0,001

0,238 + 0,035 ' 80,346 + 16,381 33,54 ± 2,351 0,705 - + 0,05У

<0,001 < 0,001 ' > 0,05',' > 0,05

<0,001 ■ < 0,01 • >■0,05 < 0,001

> 0,05 > 0,05 >0,05 <о,о:

0 0 • 41,39 '0,615

Примечание: Р - достоверность различий: Р- - ¡.¡езду контрольно."' я данной группами; " мв^КУ данной л первой группами; Р3 - мезду третьей и четвертой группами, нии активности ФЛО. Более показательная динамика'этих параметров 'при введении "смеси• "Целит" была у больных с ОН. У детей 1-й группы относительно 2-й отмечено поведение активности Щ2 в 2,3 раза, ФЛО з 2,7 раза, а экскреция Ц! в 3,2 раза (?2 < 0,001),

Дцздиз корролятивных взаимосвязей дозволил нам выявить пря-" муа связь спонтанной ОКК с кадьциурией (= +0,316), оксэлурпой (г* = +0,388)j индуцированной ОКК о кальцнурной {у ~ +0,704); оксалурип с кадьцифилакспей (/-> = +0,586). Полагаем, что дашше взаимосвязи подтверждают литературные сведения об активирующем влиянии на кристаллообразование насыщонности мочи липнднш.ш про- ■ дуктамц мембранолиза, окоадатами, кальцием, отражают патогенетическую общность происхождения оксзлурии и кальцифнлаксш: в процессе мембранодеструкцин.

Нами выявлена обратная коррелятивная взаимосвязь обеспеченности витамином Е сильная ч уровнем ДК в мембранах эритроцитов (= -0,7^3), средняя о экскрецией Ш = -0,5), активностью ОЛС (f = -0,48), ЛЕС и УДА в мембранах эритроцитов были обратно связаны с уровнем Сз сыворотки крови -0,83 й -0,75 соответ-

ственно). Активность э коче QJIQ прямо коррелировала о уровнем ВДА в мембранах эритроцитов (к* = +0,5), гидерфосфаземией (/* = +0,313), оксалурип (= +0,434), обратно о показателем ДК в мембранах эритроцитов (>* = -0,324), Экскреция Щ находилась в прямой связи с активностью в моче ФЛС {г* ~ +0,6), окоалурпей (у = +0,6), сповдадвдИ е -¡$,304} и индувдродаанцоЁ ОКК (г = +0,3).

У обследованных родственников I степени родства выявлялся однотипный с пробандом мочевой синдром,,, наиболее чаото спонтанная оксалатно- и (или) фосфатно-кальциевая кристаллурия, кальци-урия, снижение антакристаллизационной активности мочи к оксала-. таы кальция. Оправление у них активности в моче ФЛй,г1ДФ, экскреции Ш, оксалатов raise обнаружило однотипные с пробандом изменения при существенном нарастании q возрастом концентраций ок-. салатов в моче.

•Таким образом, результаты наших исследований дозволяют еде-

лать заключение, что у детей первого года жизни с ОН, ОД,- их сибт сов и родителей протекает спонтанный- хронический мембранолиа-_в. генезо которого имеют значимость интенсификация процессов ПОЛ и активация эндогенной фосфолипазы С в условиях сниженной обеспеченности организма витамином К. Интенсивность мембранодострукции существенно возрастает при введении физиологической суточной дозы витамина Д в составе адаптированной смеси "Малыш". Увеличение при этом активности в моче ФЛС, экскреции Ш отражает" механизмы ■ дестабилизирующего.мембраны влияния витамин'Д-содержащай смеси, а повышение активности в моче 1ДФ, которая прямо коррелировала а общей аминоацидурией" ( г> = +0,345) свидетельствует о повреждении проксимальных почечных канальцев. Ми считаем,-что прооксдантное н мембранодестабилизирующее действие оказывает витамин Дд, входящий в состав смеси "Малыш", что подтверждают выявленные нами эффекты при включении смеси в схему вскармливания детой с ОД, ОН, • а также коррелятивные взаимосвязи исследуемых показателей.

Мы такке, как и В.Б.Спиричев (1977), различаем "интоксикацию" и "пшервитаминоз Д". Сущность различий между ними, по нашему мнению, в том, что интоксикация витамином Д развивается на физиологические для здорового ребенка.дозы витамина Д у детей с пограничными состояниями и высокой чувствительностью к метаболиту, обусловленной генетическими-факторами. Гипервитаминоз же Д проявляется при действии доз препарата выше физиологических, при этом тяжесть проявлений тем выше, а суммарная токсическая доза тем ниже, чем более выражена наследственная предрасположенность, в частности к солевому диатезу. С нашей точки зрения, специфическая профилактика рахита у детей с океалатным диатезом является "управляемым" и легко устранимым внешнесредовым этиологическим фактором риска перехода пограничного состояния в болезнь.

Б и в о д и

1. В сомоииом спектра заболований родственников детеи 'ер-вого.года жизни с оксалатной нефропэтней, помимо заболеваний почек, преобладают сопутствующие, такие как заболевания сердечнососудистой системы, органов желудочно-кишечного тракта, печени

и келчавыводящих путей, обменные с отлояэшшы солей, аллергозы, эндокршюпатии.

2. Критериями группы риска по оксалатной к'ефропатки на первом году жизни являются: семейная отягощенность заболеваниями почек в(или) заболеваниями-спутниками; неблагоприятное течение беременности и родов; наличие болео 5 малых аномалий развития, семейный их характер..

3. Обнаружение у ребенка группы ряска снижения антикристал-лообразуюцей активности мочи, положительной пробы Сулковича, ка-льцифилаксии, периодической спонтанной оксалатно- и(или) фосфат-но-кальциевой кристаллурки служит основанием для диагностик; ок-салатного диатеза.

4. Клинические, лабораторные, рентгенологические проявления оксалатной нефропатии у детей первого года кизни имеют общие черты о интоксикацией витамином Д, гипервитаминозом Д.

5. Особенностями клинических проявлений оксалатной нефропатии у детей первого .года жизни являются: ранний аллергодерматоз, рефрактерный к традиционной терапии, быстрые темпы закрытия большого родничка с формированием в ряде случаев преждевременного крайльслнссгоза Метаболического генеза, склеротические изменения костных структур черепа, дистальных отделов предплечий, утолщение кортикального слоя дцафпаов их длинных труб^ШШс костей» ускорение костного возраста.

6. У детей грудного возраста с оксалатной нефропатией м'еий-р&нсдеструктивный процесс протекает хронически и сопровождается

интенсификацией процессов перокпсного окцслотш лтшдоа, повиданном в моче активности эндогенной фосфолппазн С, сниманием апти-кристпллообразуащого потенциала мочи в условиях сш;:шшои обеспеченности организма витамином 3.

7. Сизиологичоскло суточные дозы витамина ^ в состозо адзп-тированной смеси 'Палии" у детой с окоалатиол. нефропатией, оке а- ' латным диатезом способствуют развития пшерфосфатомин, гпперкаль-цивмип, стимулируют мембраподестабилизируюцио процоссн и том провоцирую'; манифестацию или усугубляют тяжесть течопия мембранопз-тпи. Детям грудного возраста с указанной патологией специфическая профилактика рахита не показана.

8. Общедоступным, неинвазивным методом лабораторного контроля повышенной чувствительности ребенка к токсическому действию витамина Л является опредолонио в моче активности эндогенной фосфо-дапазы С, экскреции гидроперекисей дкпидоз, кальциурии по реакции Сулковича, кальцпфплакспи, антикрпсталлизационной активности мочи к оксалатам и фосфатам кальция.

- ПРЛСГИЧЕСКПЗ РЖО'иЕНДАЦЛ!

1. Оснозншли факторами.риска развития оксалатпой нефрояатии у детей первого года ;1изни являются отягощенность семейного анамнеза заболеваниями почек и(или) болезнями-спутниками, неблагоприятное течение беременности и родов, что должно нацеливать педиатра на семейный принцип диспансеризации.

2. Появление у ребенка группы риска аллергодерматоза, снижения аппетита, склонности к ерцгпваниям, запорам, субфебрилитета, быстрых темпов закрытия большого родничка, ластозности век, признаков кардиопатви, анемии, дистрофии, дизурических расстройств слуаит прямым показанием к проведению биохимического'мочевого скрининга. "

3. Информативными показателями мембранодеструктивного процесса являются положительная проба Сулковича, кальцифилаксия, снижение антикристаллообразующей способности мочи к оксэлатам и фосфатам кальция, наличие спонтанной оксалатно- и(или) фосфатно-кальциевой кристаллурии.

4. Большую диагностическую значимость имеет определение концентрации оксалатов в моче.

5. Активность в моче фосфолипазы С и повышение экскреции гидроперекисей липидов отражают наличие воспалительного процесса при метаболических нефропатиях, а повышение активности щелочной фосфатазы выступает маркером повреждения при этом проксимальных почечных канальцев,

6. Достоверность.верификации оксалатного диатеза, оксалат-ной нефропатии существенно .возрастает при обнаружении признаков мембранодеструктивного процесса в моче у родственников.

7. Семейная нестабильность цитомембран является предрасполагающим фактором повышенной чувствительности к токсическому эффекту витамина ^ Интоксикация может проявляться и на дозу метаболита в составе адаптированных смесей для детского питания.

8. Вскармливание детей раннего возраста с оксалатным диатезом должно строиться на принципах гипооксалатной, гипоаллерген-ной диеты.

9. У детей раннего возраста с окоалатной нефропатией часто выявляется сопутствующая перинатальная патология центральной нервной системы, больные нуждаются в совместном наблюдении педиатра, нефролога, невропатолога.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. О выделении факторов, способствующих формированию дисмета-болической нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией у детей

- - «¿3*

'¡тайного возраста//Проблеми детской пофрологип. 'Хоз.докл. 1У сим-•позиума педиатров-нефрологов социалистических стран. Москва, '15а0. С.27-28.

2. О роли специфической профилактики рахита в формировании нофропатий у детой раннего-возраста//Тез.докл.и Всесоюзного съезда нефрологов. Киев, 9-11 декабря 19Со. С.90.

3. Выделение детой -группы риска по интоксикации витамином Д //Перинатальная патология и заболеваемость детой раннего возраста. Сб.научн.тр. ШИ. Хабаровск. 1987. С.64-70.

4.- Отдаленные последствия для дотей, матери которых при беременности перенесли острый пиолонофрит//Актуалышо проблемы педиатрии в Сибири и на Дальнем Восто'ко. .Тез.докл.региональной на-учно-практ.конф. Хабаровск. 28-29 октября Х988. С.120-122. (со-азт. Потричко 1,5.И., Дорофеева Е.В.).

5. Факторы риска развития аллергического диатеза у детей раннего возраста с- семейной дисметаболической нефропатией с ок-салатно-кальциевой кристаллуриеЙ//АктуаЛыш9 проблемы патологии беременности и детского возраста на Дальнем Востоке. Сб.научи., тр. Новосибирск, 1989. С.97-99. .

6. Возможные механизмы манифестации оксалэтной нефролатпи у детей- раннегЬ возраста при -вскармливании адаптированной смосьы ";.Галыш"//Проблемы сохранения и восстановления здоровья детей. Тез.докл.региональной научн.-практ.конф. Владивосток. 1990. Часть 1-П. 0.152-154. (соавт. Ананьева Г.В., Сиротина -З.В., Мель-' ник Д.Н.).

7. Опыт сотрудничества терапевта и педиатра по выявлению семейной 'оизалвтной нефроаат1!и//Советская медицина.-1991,- Л 10.-

'С.84-87 (ооЗрл. Воронина Н.В.). "

СПИСОК ИСПОЖЗОВЛШШХ СОКРАЩЕНИЙ

I. АлА'Г - алашшовая -аминотрансфераза (КФ.2.6.1.2.)

2. га - гидроперезшси липидов

з. да. - диеновые кокъюгагы

4. ИИ . _ ннтерстицпальный,нефряг

5. 1.ЩА - ыалоновый диальдегид

6. од - оксалатный диатез

7, окк - оксалатно-кальциевая кристаллурия

3. шс - органы мочевой системы

9. он - оксалатная нефропатия

10. ПН пиелонефрит

И. пол перекисное окисление липидов

12. р - неорганический фосфат сыворотки крови

13. Са - общий кальций сыворотки крови

14. ш фосфолипаза А (КФ.3.1.1.4.)

15. ФЛС фосфолипаэа С (КФ.3.1,4.3)

16. шо - шиффовые- основания

17. Щф' - щелочная фосфатаза (КФ.З,1.3.1.)

Заказ » 3764. Тираж. 100 экз. В печать 6.04.32г.' I п.л. Хабаровский филиал ЦКЖГС