Значение повторных циторедуктивных операций в комбинированном лечении рецидива рака яичников

Титова, Валентина Владимировна

Диссертации по медицине → Хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Значение повторных циторедуктивных операций в комбинированном лечении рецидива рака яичников

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Титова, Валентина Владимировна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.27

Автореферат диссертации по медицине на тему Значение повторных циторедуктивных операций в комбинированном лечении рецидива рака яичников

На правах рукописи

□03483463

ТИТОВА Валентина Владимировна

ЗНАЧЕНИЕ ПОВТОРНЫХ ЦИТОРЕДУКТИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВА РАКА ЯИЧНИКОВ

14.00.27 - хирургия 14.00.14 - онкология

1 9 КОЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003483463

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении последипломного образования «Государственный институт усовершенствования врачей

Минобороны России»

Научные руководители:

заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственных премий СССР и РФ доктор медицинских наук, профессор

БРЮСОВ Павел Георгиевич

доктор медицинских наук, доцент

МЕЛЬКО Андрей Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

ЛЫСЕНКО Михаил Валентинович

доктор медицинских наук, профессор

ГРИЦАИ

Анатолий Николаевич

Ведущая организация: ФГУ «Российский научный центр рентгенора-диологии Росмедтехнологий».

Защита диссертации состоится 16 ноября 2009 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.009.01. в ГОУ ПДО «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России» (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д.7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ПДО «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России».

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Зубрицкий В.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Заболеваемость злокачественными новообразованиями яичников остается высокой и занимает третье место в структуре онкогинекологической патологии [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006]. В России в 2006 г. стандартизированный показатель заболеваемости злокачественными опухолями яичников составил 10,73 на 100 тыс. населения. Эпидемиологические исследования показывают, что за последние десятилетия отмечается неуклонный рост заболеваемости малигнизированными опухолями яичников. Среднегодовой темп прироста заболеваемости раком яичников в России составляет 1,58 [Чиссов В.И.,. Старин-ский В.В,.2008].

Несмотря на внедрение современных методов лечения, летальность при раке яичников занимает первое место в структуре смертности от онкогинеколо-гических заболеваний [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006]. На первом году жизни от момента установления диагноза умирает 27,4% больных [Чиссов В.И.,. Старинский В.В,.2008]. Основной причиной летальных исходов является рецидив заболевания. В течение первых 2 лет рецидивы рака яичников диагностируются у 75-80% больных [Горбунова А.В., 2001; Портнова Н.И., 2001; Armstrong D.K., 2001]. Даже при I и II стадии рака яичников 25-30% больных погибают в дальнейшем от прогрессирования опухолевого процесса [И.А. Горошин-ская и др., 2007].

Для лечения рецидивов злокачественных опухолей яичников применяются различные методы: хирургический, лекарственный, лучевой и их комбинации [Лысенко М.В., 2006, Новикова Е.Г., 2006, Грицай А.Н., 2005]. Целесообразность проведения химиотерапии при рецидиве рака яичников является общепризнанным положением [Boente М., Schilder R., 1997; Fung-Kee-Fung М., Oliver Т., 2007; Ozols R., Bundy В., 1999]. Значение хирургического вмешательства в комбинированном лечении данной категории больных изучено недостаточно. При оценке эффективности хирургических вмешательств большинство

исследователей подчеркивают необходимость их выполнения у больных рецидивом рака яичников, считая такой подход наиболее эффективным способом эрадикации опухоли и создания благоприятных условий для проведения химиотерапии [Урманчеева А.Ф., 2002; Lin H., Changchien С., 2007; Bois А., 2006; Matsumoto A., Higuchi T., 2006].

Вместе с тем в ряде исследований продемонстрирована равноэффектив-ность выживаемости больных после комбинированного лечения и программы химиотерапии [Munkarah A., Coleman R., 2004; Rose P., Nerestone S., Brady M., 2004].

Таким образом, выживаемость больных рецидивом рака яичников зависит не только от выполнения повторной циторедуктивной операции, но и от других факторов, определяющих прогноз заболевания.

В большинстве исследований в качестве факторов прогноза изучаются влияние размеров резидуальной опухоли и сроки развития рецидива заболевания. Однако существуют и другие прогностические факторы, влияющие на выживаемость больных при комбинированном лечении рецидива рака яичников [Bristow R., Puri I., Chi D., 2008; Classe J., Catala L„ 2004; Munkarah A., Coleman R„ 2004].

В связи с этим изучение клинических характеристик рецидива рака яичников, оценка эффективности повторных циторедуктивных операций в зависимости от клинических особенностей рецидива заболевания и их роль в комбинированном лечении рецидива рака яичников являются актуальной задачей как с научной, так и с практической точки зрения.

Цель работы: повышение эффективности комбинированного лечения рецидивов рака яичников.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности рецидива рака яичников в зависимости от стадии в дебюте заболевания.

2. Выявить особенности хирургических вмешательств при рецидиве рака яичников.

3. Оценить непосредственные и отдаленные результаты выполнения повторных циторедуктивных операций и выявить факторы, определяющие их эффективность.

4. Изучить прогностические факторы общей выживаемости при рецидиве рака яичников.

Научная новизна

1. В комплексное обследование больных рецидивом рака яичников впервые включена оценка адаптационных реакций организма.

2. Проведено изучение клинических характеристик рецидива рака яичников в зависимости от стадии заболевания и выявлены их особенности.

3. Дополнены прогностические факторы общей выживаемости больных рецидивом рака яичников и уточнены их количественные характеристики, влияющие на отдаленные результаты лечения.

4. Изучена выживаемость больных при повторных циторедуктивных операциях и выявлены факторы, оказывающие влияние на их эффективность.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования дополнены показания к выполнению повторных циторедуктивных операций. Определены основные особенности повторных циторедуктивных операций, влияющие на предоперационную подготовку больных, обеспечение проведения хирургического вмешательства и послеоперационного периода. Представленные факторы прогноза общей выживаемости у больных рецидивом рака яичников способствуют выбору адекватных методов терапии и улучшению отдаленных результатов лечения этой патологии.

Использование в практической онкологии полученных данных позволит улучшить методы и отдаленные результаты лечения этой категории больных.

Реализация результатов исследования

Основные положения диссертации и предложенная методика используются при лечении больных рецидивом рака яичников в ФГУ «ГВКГ им. Н.Н.Бурденко Минобороны России» и отделении гинекологии ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова Росздрава», в учебном процессе на кафедре онкологии ГОУ ПДО «ГИУВ Минобороны России».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Рецидив рака яичников характеризуется распространением злокачественного процесса преимущественно на органы брюшной полости.

В структуре повторных циторедуктивных операций по поводу рака яичников преобладают хирургические вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта.

Повторные циторедуктивные операции увеличивают общую выживаемость больных рецидивом рака яичников при отсутствии отдаленных метастазов, платиночувствительности и наличии оптимальной остаточной опухоли.

Благоприятными факторами прогноза при рецидиве рака яичников являются выполнение повторной циторедуктивной операции, платиночувствитель-ность опухоли, объективный ответ опухоли; неблагоприятными - наличие отдаленных множественных метастазов в паренхиме печени и плевре, выявление мезонефроидной аденокарциномы.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции гинекологов Московского региона (Москва 2008), Российской конференции по онкогинекологии ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (Москва 2009), межкафедральном совещании кафедры онкологии и кафедры хирургии ГОУ ПДО «ГИУВ Минобороны России» (Москва 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК. Оформлено и внедрено рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 212 источников (48 отечественных и 164 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 21 таблицами и 39 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено ретроспективное исследование результатов лечения рецидива рака яичников в ФГУ «ГВКГ им. Н.Н.Бурденко Минобороны России», ФГУ «НМХЦ им. Н.Н Пирогова Росздрава» в период 1996-2008 гг. В исследуемую группу было включено 106 больных рецидивом рака яичников (средний возраст больных составил 50,4+1,0 года). По степени распространения процесса пациенты в исследуемой группе были распределены следующим образом: I стадия заболевания выявлена у 13 (12,3%) больных, II стадия - у 5 (4,7%), III стадия -у 42 (39,6%), IV стадия - у 46 (43,4%).

По гистологическому типу опухоли пациенты были распределены следующим образом: серозная аденокарцинома - в 70 (66%) случаях, муцинозная -в 15 (14,2%), эндометриоидная - в 12 (11,3%), мезонефроидная - в 9 (8,5%). У больных исследуемой группы преобладали низкодифференцированные опухоли. Степень дифференцировки опухоли в1 выявлена у 15 (14,2%) больных, - у 24 (22,6%) и йЗ - у 67 (63,2%).

При первичном лечении комбинированное лечение проведено 104 (98,1%) пациенткам, программа химиотерапии - 2 (1,9%).

Стандартные хирургические вмешательства выполнены у 80 (77%) оперированных, комбинированные - у 24 (23%).

Операции были радикальными у 16 (15,4%) больных, циторедуктивными оптимальными - у 64 (61,6%), циторедуктивными субоптимальными - у 24 (23%).

Оптимальность операции определялась согласно критериям Международного консенсуса по раку яичников (1998) и GOG. Операция расценивалась как оптимальная при наличии резидуальной опухоли 1 см и менее, субоптимальной - при резидуальной опухоли более 1 см [Berek J. et al., 1999; Bristow R. et al., 2002; Hoskins W. et al., 1994].

Химиотерапия всем больным проведена на базе платиносодержащих схем: у 67 (63,2%) применялись препараты платины с циклофосфаном, у 39 (36,8%) - препараты платины с таксанами.

Химиотерапия на основе платиносодержащих схем с циклофосфаном осуществлялась в следующих дозировках: цисплатин 75-100 мг/м2 или карбоп-латин AUC 5 с циклофосфаном 750 мг/м2 внутривенно. При использовании платинотаксаносодержащих схем применялись паклитаксел и доцетаксел: пак-литаксел 135 мг/м2 24 -часовая инфузия/паклитаксел 175 мг/м 3-часовая инфу-зия или доцетаксел 75 мг/м21-часовая инфузия с цисплатином 75-100 мг/м2 или карбоплатином AUC 5. Премедикация при использовании паклитаксела выполнялась по стандартной методике: дексаметазон 20 мг внутримышечно за 12 и 6 ч до введения, димедрол 1% 5 мл и ранитидин 50 мг внутривенно капельно перед введением цитостатика; для доцетаксела применялась следующая стандартная премедикация - дексаметзон 8 мг внутримышечно дважды за сутки до введения цитостатиков и 3 дня после инфузии.

Платиночувствительными были 49 (46,2%) больных (поздний рецидив), платинорезистентными (ранний рецидив) - 57 (53,8%).

Определение платиночувствительности осуществлялось согласно GOG (1994). К платиночувствительным больным отнесены пациентки с рецидивом

заболевания позднее 6 мес от завершения лечения (поздний рецидив), к плати-норезистентным - с рецидивом заболевания ранее 6 мес от окончания лечения или в период лечения (ранний рецидив). Период от завершения лечения до рецидива заболевания является важной клинической характеристикой, определяющей тактику врача при рецидиве рака яичников.

Наряду с временной характеристикой рецидива рака яичников клиническим признаком, определяющим лечебные мероприятия, является локализация рецидива заболевания. Местный рецидив в пределах брюшной полости и малого таза без отдаленного метастазирования наблюдался у 69 (65,0%) больных. Отдаленные метастазы рака яичников выявлены у 37 (35%) обследованных.

Рецидив заболевания характеризовался статусом ЕСОв 0 у 52 (49,1%) больных, ЕСОв 1 - у 33 (31,1%), ЕОЮ2-у 16 (15,1%), ЕСХЮ 3 - у 4 (3,8%), ЕОЮ4-у 1 (0,9%).

В структуре адаптационных реакций при рецидиве заболевания преобладали реакции стресса. Реакция хронического стресса наблюдалась у 50 (47,2%) больных, реакция тренировки - у 37 (34,9%) и реакция активации - у 19 (17,9%).

После завершения первичного лечения рака яичников проводилось динамическое наблюдение больных с периодичностью обследования 1 раз в 3 мес на протяжении первых 2 лет, 1 раз в 4 мес в течение 3-го года и 1 раз в 6 мес в течение 4-го и 5-го года или до прогрессирования. На каждом визите проводилось физикальное обследование, определялся СА-125, выполнялось УЗИ или КТ малого таза, брюшной полости и плевральных полостей. При наличии клинических признаков метастатического поражения костей скелета выполнялась сцин-тиграфия костей скелета.

Согласно Международному консенсусу по раку яичников (1998), пациентка расценивалась как имеющая рецидив заболевания, если у нее имелись два из следующих трех критериев:

1) симптомы, характерные для заболевания: боли в животе, чувство рас-пирания, появление асцита или плеврита и т. д.;

2) рост уровня СА-125 (подтвержденный, как минимум, дважды с использованием критерия Кивйп);

3) радиологические или клинические признаки новых проявлений болезни. Для тех пациенток, у которых исходно заболевание не ассоциировалось с повышенным уровнем СА-125, рецидив заболевания констатировался на основании только одного критерия (1 или 3 в зависимости от конкретной клинической ситуации).

При выявлении рецидива заболевания больным проводилось комплексное обследование, позволяющее установить окончательный диагноз и выбрать адекватную программу лечения. В программу обследования кроме вышеуказанных методов входили определение статуса ЕССЮ, лабораторные методы с определением адаптационной реакции организма по Л.Х.Гаркави и соавт. (1995), при необходимости эндоскопическое обследование желудочно-кишечного тракта, при хирургическом лечении обязательно проводилась морфологическая верификация опухоли. В ходе лечения рецидива заболевания повторные ультразвуковые, рентгенологические, изотопные исследования и оценка СА-125 проводились после 3 и 6 циклов химиотерапии.

Противоопухолевое лечение рецидива рака яичников проведено 95 (89,6%) больным, симптоматическая терапия - 11 (10,4%).

Комбинированным методом лечились 38 (40%) больных, по программе химиотерапии - 57 (60%).

В целом пациенткам, лечившимся хирургическим методом, было выполнено 43 хирургических вмешательства: 19 (44,2%) повторных оптимальных ци-торедуктивных операций, 19 (44,2%) повторных субоптимальных циторедук-тивных операций и 5 (11,6%) паллиативных операций.

Цитостатическое лечение рецидива рака яичников проведено 92 больным, 3 пациентов умерло после циторедуктивных операций. I линия химиотерапии применена у 43 (46,7%) пациенток, II линия - у 49 (53,3%).

У 49 (53,3%) больных химиотерапия проведена по схемам СР (цисплатин + циклофосфан) / СС (карбоплатин + циклофосфан) или САР (цисплатин + док-сорубицин + циклофосфан), у 40 (43,4%) - по схеме ТР (платина + таксаны) и у 3 (3,3%) пациенток применялся гемзар.

У всех больных при платинорезистентных рецидивах была заменена схема цитостатического лечения на II линию: при СР на ТР, при ТР на САР или гемзар. В случае платиночувствительного рецидива применялась схема I линии - СР/СС или ТР.

Таксаноплатиносодержащие и платиносодержащие схемы химиотерапии с циклофосфаном проводились так же, как и при первичном лечении. В платиносодержащие схемы с циклфосфаном и антрациклинами входил доксорубицин 50 мг/м2. Доксорубицин вводился внутривенно в дозе 50 мг/м2 с интервалом 21 день, гемзар - 1000 мг/м2 с интервалом 1 раз в неделю.

Для оценки эффективности лечения применялись стандартные критерии, используемые в клинической эпидемиологии и клинической онкологии [Флет-чер Р. и др., 1998; Чиссов В.И. и др., 2005]. В качестве прямого критерия была выбрана общая 5-летняя выживаемость - выживаемость больных от диагностики заболевания до летального исхода от любой причины.

Непрямых критериев было несколько: 2-летняя бессобытийная выживаемость, медианы выживаемостей, эффективность химиотерапии, объективный ответ опухоли, клинический ответ опухоли, время оперативного вмешательства, операционная кровопотеря, объемы трансфузий препаратов крови, койко-день в отделении реанимации, уровень операционных, послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности.

Бессобытийная выживаемость определялась как процент больных, проживших определенный временной интервал от диагностики заболевания до ре-

цидива рака яичников или смерти от любой причины. Медианой любой из вы-живаемостей являлся временной интервал, который пережили 50% пациенток.

Эффективность химиотерапии определялась совместно по ЛЕСКТ-критериям и значению СА-125 согласно вСЮ [ТЬегазБе Р. е1 а1„ 2000; Уе^о1е е1 а1., 2000]. Согласно 11ЕС15Т-критериям, полная регрессия опухоли определяется как исчезновение всех очагов поражения, частичная регрессия - уменьшение размеров измеряемых очагов более чем на 30%, стабилизация - уменьшение размеров опухоли менее чем на 30% или их увеличение, но не более чем на 20%, прогрессирование - рост опухоли более чем на 20%.

У больных без первоначального повышения СА-125 или отсутствия данных эффективность химиотерапии определялась только по КЕСКТ-критериям.

Для оценки эффективности химиотерапии также использовалась оценка объективного и клинического ответа опухоли: объективный ответ - сумма полных и частичных регрессий опухоли, клинический ответ - сумма полных, частичных регрессий и стабилизации заболевания.

Статистическая обработка результатов проводилась непараметрическими методами с расчетом средних и относительных величин. Выживаемость больных определялась построением модели Каплана - Майера. В зависимости от поставленных задач группы могли быть не связанными и связанными между собой. Для определения различий между не связанными группами рассчитывались критерии Манна - Уитни, точный двусторонний критерий Фишера и лог-ранг тест. При связанных группах оценка различий проводилась по критерию Вилкоксона и МакНемара. Поправка на множественность сравнений не вводилась. Критическим значением являлось р=0,05 [Боровиков В., 2004; Реб-рова О.Ю., 2006; Флетчер Р. и др. 1998].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические особенности рецидива рака яичников и их влияние на выживаемость больных

Общая 5-летняя выживаемость больных рецидивом рака яичников составила 5% с медианой выживаемости 24 мес. Трехлетняя бессобытийная выживаемость в исследуемой группе была 11%.

При оценке клинических особенностей рецидива рака яичников нами не выявлено статистически значимых различий между 1-И и П1 стадиями заболевания по платиночувствительности, статусу ECOG, адаптационным реакциям, локализации отдаленных метастазов, гистологическому типу и степени диффе-ренцировки опухоли. При I-II стадии заболевания платиночувствительными были 55,6% больных. В этой группе у 16 (88,9%) пациенток рецидив заболевания локализовался в малом тазе и брюшной полости без метастатического поражения паренхимы печени и селезенки. Отдаленные метастазы были выявлены у 2 (11,1%) больных. У всех больных статус ECOG не превышал «1». Адаптационная реакция стресса выявлена при обследовании у 3 (16,7%) пациенток, реакции тренировки и активации - у 15 (83,3%). По гистологическому типу опухоли больные были распределены следующим образом: серозная аденокар-цинома - у 10 (55,6%) больных, муцинозная - у 4 (22,2%), эндометриоидная - у 3 (16,6%), мезонефроидная - у 1 (5,6%). Степень дифференцировки опухоли Gl была у 6 (33,3%) пациенток, G2 - у 3 (16,7%), G3 - у 9 (50%).

Рецидив III стадии рака яичников характеризовался платиночувствитель-ностью 59,5% пациенток (р=0,7 между I-II и III стадиями, критерий Фишера), с локализацией опухоли в малом тазе и брюшной полости без отдаленных метастазов была у 83,3%. Отдаленные метастазы диагностированы в 16,7% (7 чел.) наблюдений (р=0,7 между I-II и III стадиями, критерий Фишера). Статус ECOG не превышал «1» у 36 (85,7%) больных (р=0,1 между I-II и III стадиями). Адаптационная реакция стресса выявлена в 42,9% (18 чел.) наблюдений, реакции тренировки и активации - в 57,1% (24 чел.) (р=0,07 между I-II и III стадиями,

критерий Фишера). Серозная аденокарцинома была у 30 (71,4%) пациенток, муцинозная - у 7 (16,7%), эндометриоидная - у 1 (2,4%), мезонефроидная - у 4 (9,5%) (р=0,2 между I-II и III стадиями). Дифференцировка опухоли Gl верифицирована у 6 (14,3%) больных, G2 - у 11 (26,2%), G3 - у 25 (59,5%) (р=0,2 между I-II и III стадиями).

Рецидивы IV стадии рака яичников отличались по ряду характеристик от I-II и III стадии заболевания: платиночувствительности, статусу ECOG, адаптационным реакциям и локализации рецидива. При IV стадии рака яичников наиболее часто наблюдались платинорезистентные опухоли - у 32 (69,6%) больных, а платиночувствительные рецидивы выявлены только у 14 (30,4%) пациенток (р=0,08 между I-II и IV стадиями; р=0,009 между III и IV стадиями, критерий Фишера). Статус ECOG=0-1 в этой группе наблюдался только в 67,4% наблюдений (р=0,006 между I-II и IV стадиями; р=0,049 между III и IV стадиями, критерий Фишера). При этом у пациентов IV стадии заболевания реакция хронического стресса выявлена у 63% больных (р=0,001 между I-II и IV стадиями; р=0,049 между III и IV стадиями, критерий Фишера). Рецидив IV стадии заболевания ассоциировался с отдаленным метастазированием в 60,8% наблюдений. Только у 39,2% больных опухоль локализовалась в малом тазе и брюшной полости (р<0,001 между I-II и IV, III и IV стадиями, критерий Фишера).

По гистологическому типу опухоли, а также по степени дифференциров-ки опухоли статистически значимых различий получено не было.

При оценке выживаемости было выявлено, что клинические особенности рецидива рака яичников оказывают влияние на выживаемость больных. Медиана общей выживаемости была наиболее высокой при рецидиве I-II стадии рака яичников и составила 40 мес. При III стадии рака яичников этот показатель соответствовал 34 мес (р=0,39 между I-II и III стадиями, лог-ранг тест). Медиана общей выживаемости у больных рецидивом рака яичников IV стадии была наименьшей - 14 мес (р=0,04 между I-II и IV стадиями; р=0,047 между III и IV стадиями).

Особенности хирургического этапа лечения рецидивов рака яичников.

При оценке особенностей хирургического этапа комбинированного лечения рака яичников была получена статистически значимая разница по всем исследуемым критериям.

Объемы хирургических вмешательств при рецидиве рака яичников отличались от первичных операций у этих же больных. У больных с рецидивом рака яичников выполнено 19 (44,2%) повторных оптимальных циторедуктивных операций и 19 (44,2%) повторных субоптимальных циторедуктивных операций. В связи с острой кишечной непроходимостью у 5 (11,6%) пациенток выполнялись паллиативные хирургические вмешательства. При первичном лечении у 11 (25,6%) выполнены радикальные операции, у 26 (60,5%) - оптимальные цито-редуктивные, у 6 (13,9%) - субоптимальные циторедуктивные. Паллиативных операций при первичном лечении не было (р<0,001 между группами, критерий

х2)-

Структура оперативных вмешательств при рецидиве рака яичников по сравнению с лечением первой линии характеризовалась высоким удельным весом операций на кишечнике, которые выполнены 53,4% (23 чел.) больных. При первичном лечении операции на кишечнике были только у 15% (6 чел.) больных (р<0,001 между группами, критерий МакНемара).

Повторные операции по сравнению с первичными характеризовались большей длительностью, большей операционной кровопотерей, необходимостью значительных объемов трансфузий компонентов крови, длительным лечением в отделении реанимации. Время операции при рецидиве рака яичников составило 165,8+8,3 мин, при первичной операции - 118,9+11,3 мин; операционная кровопотеря при рецидиве была 698,4+112,7 мл, при первичной операции - 301,2+27,2 мл (р<0,001 между группами, критерий Вилкоксона). За время проведения хирургического вмешательства и послеоперационного периода у больных рецидивом заболевания объем трансфузий эритромассы составил 725,8+102,3 мл, плазмы - 1018,9+151,8 мл. При первичном лечении эти показа-

тели составили 142,4+39,6 и 178,9+73,9 мл соответственно (р<0,001 между группами, критерий Вилкоксона).

Больные в послеоперационном периоде находились в отделении реанимации 3,9+0,6 дня при рецидиве рака яичников и 1,2+0,2 дня - при первичной операции (р<0,001 между группами, критерий Вилкоксона) (табл. 1).

Таблица 1

Особенности хирургических вмешательств и послеоперационного периода при рецидиве рака яичников

Показатель Первичное лечение (п=43), х+т Рецидив заболевания (п=43), х+т р (критерий Вилкоксона)

Длительность операции, мин 118,9+11,3 165,8+8,3 <0,001

Операционная кровопотеря, мл 301,2+27,2 698,4+112,7 <0,001

Трансфузия эрит-ромассы, мл 142,4+39,6 725,8+102,3 <0,001

Трансфузия плазмы, мл 178,9+73,9 1018,9+151,8 <0,001

Койко-день в отделении реанимации 1,2+0,2 3,9+0,6 <0,001

В послеоперационном периоде осложнения развились у 6 (14,0%) пациенток, лечившихся по поводу рецидива рака яичников, у 1 (2,3%) больной при первичных операциях (р<0,001 между группами, критерий МакНемара).

Послеоперационная летальность при повторных операциях 11,6% (5 чел.). При первичном лечении летальных исходов не было.

Эффективность комбинированного лечения рецидива рака яичников

Для оценки эффективности комбинированного лечения сравнивались 2 группы больных с различной программой лечения: получившие комбинированное лечение по программе «операция + химиотерапия» (п=38) и лечившиеся по программе «химиотерапия» (п=57).

Сравниваемые группы были сбалансированы между собой по основным факторам, способным оказать влияние на результаты лечения (табл. 2).

Таблица 2

Стратификация больных рецидивом рака яичников при различных программах лечения

Признак Комбинированное лечение (п=38) Химиотерапия (п=57) Р Критерий

Абс. % Абс. %

FIGO:

1-П стадия 11 28,9 7 12,3 0,06

ПНУ стадия 27 71,1 50 87,7 Фишер

Статус ЕОЮ:

0-1 33 86,8 47 82,5 0,8

2-4 5 13,2 10 17,5

Гистологический тип опухоли

Серозная аденокарцинома 24 63,2 41 71,9

Муцинозная аденокарцинома 8 21,0 5 8,7 0,36

Эндометриоидная аденокарцинома 3 7,9 7 12,3

Светлоклеточная аденокарцинома 3 7,9 4 7,1

Степень дифференцировки опухоли

8 21,1 5 8,8

02 7 18,4 13 22,8 0,23

03 23 60,5 39 68,4

Локализация рецидива х'

Малый таз 7 18,4 7 12,3

Брюшная полость (без поражения паренхимы печени) 24 63,2 27 47,4 0,08

Отдаленные метастазы 7 18,4 23 40,3

Схема химиотерапии

СР/СС или САР 21 60 28 49,1

TP 12 34,3 28 49,1 0,27

Гемзар 2 5,7 1 1,8

При изучении эффективности комбинированного лечения и химиотерапии была получена статистически значимая разница между группами по всем оцениваемым критериям.

Общая 5-летняя выживаемость в группе комбинированного лечения составила 9% (медиана 39 мес). В группе лечившихся химиотерапией, не было пациенток, проживших более 5 лет. Медиана общей 5-летней выживаемости в этой группе составила 18 мес (р<0,01 между группами, лог-ранг тест) (рис.1).

о о

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5

Ш 0,4 СО ш

л ш

0,3 0,2 0,1 0,0

° Завершенный случай Цензурированный случай

- Комбинированное лечение (1=38) ■■ Химиотерапия(п=57) р=0,01 между группами

"П.,

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Месяц

Рис. 1. Общая 5-летняя выживаемость больных рецидивом рака яичников при различных программах лечения (лог-ранг тест)

Двухлетняя бессобытийная выживаемость в группе комбинированного лечения была 17% с медианой 10 мес. При химиотерапии эти показатели составили 9% и 6 месяцев соответственно (р=0,04 между группами, лог-ранг тест) (рис. 2).

Завершенный случай Цензурированый случай

" Комбинированное лечение ( п =38)

Химиотерапия (п = 57) р = 0,04 между группами

0 3 6 9 12 15

Месяц

Рис. 2. Двухлетняя бессобытийная выживаемость при различных программа) лечения рецидива рака яичников (лог-ранг тест)

Сравнивая программы комбинированного лечения «операция + химиотерапия» и химиотерапии, было выявлено, что по критерию «эффективность химиотерапии» результаты комбинированного лечения были выше по сравнению с программой «химиотерапия» (р = 0,04 между группами, критерий %2). Проведение комбинированного лечения сопровождалось полной регрессией опухоли у 16 (45,7%) больных, частичной регрессией - у 8 (22,9%), стабилизацией заболевания - у 6 (17,1%). Прогрессирование заболевания наблюдалось у 5 (14,3%) пациенток на фоне проводимого лечения. При проведении химиотерапии полная регрессия опухоли была зарегистрирована у 17 (29,8%) больных, частичная регрессия - у 6 (10,5%), стабилизация заболевания - у 11 (19,3%). Прогрессирование заболевания наблюдалось у 23 (40,4%) пациенток. По уровню объективного ответа опухоли также были получены статистически значимые различия (р = 0,01 между группами, критерий Фишера). Объективный ответ опухоли после комбинированного лечения составил 68,6% (24 чел.), после химиотерапии -40,4% (23 чел.). Разница в клиническом ответе опухоли между этими группами была также статистически значимой. В группе оперированных больных клинический ответ достигнут у 30 (85,7%) пациенток, без оперативного лечения - у 34 (59,7%) (р=0,01 между группами, критерий Фишера).

В связи с этими данными нами был сделан вывод, что эффективность комбинированного лечения рецидива рака яичников выше по сравнению с химиотерапией, и это положение было подтверждено при изучении прогностических факторов общей выживаемости.

При оценке прогностических факторов нами было выявлено, что выполнение повторной циторедуктивной операции является благоприятным прогностическим фактором общей выживаемости у больных раком яичников с рецидивом заболевания. Коэффициент регрессии 13 для выполнения циторедуктивной операции при рецидиве рака яичников составил -0,39 (относительный риск 0,67; р=0,04). Также определяло прогноз во всей исследуемой группе наличие объективного ответа опухоли у больных при проведении химиотерапии реци-

дива заболевания. Для этого фактора коэффициент регрессии составил -0,9 (относительный риск 0,4 при р=0,006). Следующим благоприятным фактором, который определил прогноз общей выживаемости, было наличие платиночувст-вительности. Коэффициент 13 для этого фактора был -0,87 (относительный риск 0,42 при р=0,008). Неблагоприятными факторами при рецидиве заболевания является наличие мезонефроидной аденокарциномы - 13=1,3 (относительный риск 4,3 при р=0,04), наличие отдаленных метастазов в плевре или печени -13=1,04 (относительный риск 2,9 при р=0,01).

Прогностического значения для общей выживаемости больных таких характеристик, как степень дифференцировки опухоли, статус ЕСОО, проведение II линии химиотерапии, не выявлено. Для низкой степени дифференцировки опухоли коэффициент В составил 0,34 (относительный риск 1,4 при р=0,4), для статуса ЕССЮ=2 и более - 0,6 (относительный риск 1,7 при р=0,2), для проведения II линии химиотерапии составил - 0,4 (относительный риск 0,69, р=0,35).

Таким образом, благоприятными прогностическими факторами являются проведение циторедуктивной операции при рецидиве рака яичников (снижает риск летального исхода в течение 5 лет на 33%), платиночувствительность опухоли (вероятность летального исхода в течение 5 лет при платиночувствитель-ном рецидиве по сравнению с платинорезистентным ниже на 58%), объективный ответ опухоли (летальность в данный период снижается на 60% по сравнению с больными, не имевшими полной или частичной регрессии в результате лечения). К неблагоприятным факторам относятся наличие мезонефроидной аденокарциномы (увеличивает риск летального исхода в течение 5 лет в 4,3 раза), локализация отдаленных метастазов в печени и плевре при рецидиве заболевания (увеличивает риск летального исхода в 2,9 раза).

Несмотря на то что выполнение повторной циторедуктивной операции выделено как независимый фактор прогноза общей выживаемости, в группе комбинированного лечения были больные с выживаемостью, не отличающейся от больных, которым проводилась химиотерапия.

Для выявления факторов, влияющих на выживаемость оперированных больных, группа комбинированного лечения при анализе выживаемости была разделена: на первую группу больных (п=23) с низкой выживаемостью, равной выживаемости больных, получавших только химиотерапию, и вторую группу (п=15) с высокой выживаемостью, превышающей выживаемость больных, получавших только химиотерапию (рис. 3). В последующем первая и вторая группы комбинированного лечения были сравнены между собой по основным признакам, характеризующим больных в этих группах.

1,0 0,9

О 0,8

•3 0,7

£ 0,6

1 0,5

ГО 0,4

| 0,3

т о,2 0,1 0,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Месяцы

Рис. 3. Общая выживаемость больных рецидивом рака яичников в группах комбинированного лечения

После разделения группы комбинированного лечения на подгруппы с «высокой» (медиана 39 мес) и «низкой» выживаемостью (медиана 18 мес) выявлено, что эти подгруппы при сравнении методом случай-контроль статистически значимо различались по степени распространения первичного процесса, размеру остаточной опухоли, чувствительности к химиотерапии и локализации рецидива заболевания.

1—.

1°0 . Х-

О* й, о

о:-, о., о - •

■"■ Химиотерапия (1=57) ° ":

■ ~ 1 группа - низкая выживаемость о-: (п=23)

2 группа - высокая выживаемость (п=15)............................

I I

*......

О - .

В подгруппе комбинированного лечения с выживаемостью, превышающей программу химиотерапии, преобладали пациентки с 1-ШЬ стадией заболевания - 86,7% больных (13 чел.). В подгруппе с «низкой» выживаемостью -52,2% (12 чел.) (р=0,04 между группами, критерий Фишера).

Статистически значимо группы различались по чувствительности к пла-тиносодержащим схемам. В подгруппе с «высокой» выживаемостью все (100%) больные были платиночувствительны. Для подгруппы с «низкой» выживаемостью этот показатель составил 52,2% (12 чел.) (р=0,002 между группами, критерий Фишера).

В подгруппе с «высокой» выживаемостью не выявлено отдаленных метастазов при рецидиве заболевания. У всех (100%) пациенток диагностирован местный или местно-распространенный рецидив заболевания, в то время как в подгруппе с «низкой» выживаемостью у 7 (30,4%) пациенток выявлены отдаленные метастазы в плевре или паренхиме печени (р=0,03 между группами, критерий Фишера).

В подгруппе с выживаемостью, превышающей программу цикловой химиотерапии, у 12 (80%.) больных выполнена оптимальная циторедуктивная операция, в подгруппе с «низкой» выживаемостью - у 7 (30,4%) (р = 0,006 между группами, критерий Фишера).

По показателям эффективности химиотерапии при рецидиве заболевания эти подгруппы были также статистически значимо различны. В подгруппе с «высокой» выживаемостью полная регрессия опухоли достигнута у 8 (53,3%) больных, частичная регрессия - у 6 (40%), стабилизация заболевания - у 1 (6,7%). В подгруппе с «низкой» выживаемостью эти показатели были значительно ниже: полная регрессия опухоли - у 8 (40%) пациенток, частичная регрессия - у 2 (10%), стабилизация заболевания - у 5 (25%). Прогрессирование заболевания на фоне проводимого лечения в этой группе наблюдалось у 5 (25%) больных (р=0,03 между группами, критерий %2). Частота объективного

ответа в данной подгруппе составила 55%. В то время как в подгруппе с «высокой» выживаемостью - 93,3% (р=0,02 между группами).

При оценке других параметров (статус ЕССЮ, адаптационные реакции, гистологический тип и степень дифференцировки опухоли), статистически значимых различий между сравниваемыми подгруппами не выявлено.

Таким образом, повторные оптимальные циторедуктивные операции увеличивают общую 5-летнюю выживаемость больных до 15% при 1-ШЬ стадии платиночувствительного рецидива рака яичников без отдаленных метастазов (в печени, плевре) и объективном ответе опухоли на химиотерапию. При плати-норезистентных рецидивах, Шс-1У стадии заболевания, наличии множественных метастазов в печени и плевре, отсутствии объективного ответа опухоли на химиотерапию и субоптимальной повторной циторедуктивной операции комбинированное лечение по критерию «общая выживаемость» равноэффективно программе «химиотерапия» - медиана общей выживаемости составляет 18 мес.

ВЫВОДЫ

1. При рецидивах 1-П и III стадии рака яичников опухоль поражает органы брюшной полости и малого таза без отдаленного метастазирования у 88,9 и 83,3% больных соответственно. При рецидиве IV стадии рака яичников у 60,8% больных диагностируется поражение органов брюшной полости и малого таза с наличием отдаленных метастазов опухоли (без отдаленных метастазов-у 39,2%).

2. В отличие от рецидивов 1-П и III стадии заболевания рецидиву IV стадии рака яичников свойственны платинорезистентность (69,6% больных), низкий общесоматический статус (ЕСОв (2-4) - 32,6%), развитие реакций хронического стресса (у 63%).

3. Комбинированное лечение рецидивов рака яичников характеризуется высокой частотой хирургических вмешательств на органах желудочно-кишечного тракта (у 53,4% больных).

4. При рецидиве рака яичников без отдаленных метастазов выполнение повторных циторедуктивных операций увеличивает общую 5-летнюю выживаемость платиночувствительных пациентов с 1-ШЬ стадией заболевания и остаточной опухолью не более 1 см (общая 5-летняя выживаемость 15%, медиана 43 мес).

5. Отдаленные результаты комбинированного лечения и химиотерапии статистически значимо не различаются у платинорезистентных больных с Шс-1У стадией заболевания, при наличии отдаленных метастазов в печени и плевре и с субоптимальной остаточной опухолью после повторной циторедуктив-ной операции (медиана общей выживаемости 18 мес).

6. К благоприятным прогностическим факторам общей выживаемости при рецидиве рака яичников относятся: платиночувствительность рецидива заболевания, выполнение повторной циторедуктивной операции, объективный ответ опухоли на химиотерапевтическое лечение. Такие факторы как мезо-нефроидный тип опухоли и наличие отдаленных метастазов в печени и плевре увеличивают риск летального исхода в 4,3 и 2,9 раза соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Платиночувствительным пациентам 1-ШЬ стадии рака яичников при рецидиве заболевания без метастазов в печени и плевре показано проведение комбинированного лечения (повторная циторедуктивная операция и химиотерапия).

2. В операционную бригаду при выполнении хирургических вмешательств по поводу рецидива рака яичников целесообразно включать абдоминального хирурга.

3. Предоперационную подготовку больных рецидивом рака яичников проводить с учетом возможной операции на органах желудочно-кишечного тракта.

4. При определении прогноза заболевания у больных рецидивом рака яичников целесообразно учитывать следующие благоприятные факторы: выполнение повторной циторедуктивной операции, объективный ответ опухоли на химиотерапию, платиночувствительность рецидива. Больных с мезонефроид-ным типом опухоли, наличием отдаленных метастазов в печени и плевре относить к группе с неблагоприятным прогнозом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лечение рецидивов рака яичников // Матер, сборов воен. гинекол. Московского per.: Актуальные вопросы организации акушерско-гинекологической помощи в военно-медицинских учреждениях. - М.: ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 2008. - С. 23-25 (соавт.: Брюсов П.Г., Мелько А.И., Ушаков И.И., Названцев И.В., Чаус З.А.).

2. Эффективность комбинированного лечения рецидивов рака яичников // Матер, сборов воен. гинекол. Московского per.: Актуальные вопросы организации акушерско-гинекологической помощи в военно-медицинских учреждениях. - М.: ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 2008. - С. 25-36 (соавт.: Брюсов П.Г., Мелько А.И., Ушаков И.И., Названцев И.В., Чаус З.А.).

3. Клинические особенности и выживаемость больных при рецидиве рака яичников // Воен.-мед. Журн. - 2009. - Т. 330, № 10. - С. 68-69 (соавт.: Мелько А.И., Брузгин Е.А., Артошина Е.А., Чаус З.А.).

4. Особенности оперативного лечения рецидивов рака яичников // Научные труды ГИУВ МО РФ. - 2009. - Т. 11. - С. 78-79 (соавт.: Брюсов П.Г., Мелько А.И., Чаус З.А.).

5. Особенности хирургических вмешательств при рецидиве рака яичников // Тез. докл. Российской конф. по онкогинекол. - М: ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 2009. - С. 46 (соавт.: Брюсов П.Г., Мелько А.И., Названцев И.В., Чаус З.А.).

6. Оценка эффективности повторных циторедуктивных операций при рецидиве рака яичников // Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2009. - Т. 20, № 3. - С. 61-67 (соавт.: Брюсов П.Г., Мелько А.И., Названцев И.В., Чаус З.А.).

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ

1. Способ дренирования забрюшинного пространства при расширенных операциях у больных злокачественными опухолями матки и яичников: Удостоверение № 03-09 от 19.03.2009 г. (соавт.: Ушаков И.И., Брузгин Е.А., Артоши-на Е.А., Чаус З.А.).

Оглавление диссертации Титова, Валентина Владимировна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

РЕЦИДИВА РАКА ЯИЧНИКОВ.

1.1. Введение.

1.2. Методы диагностики, клинические характеристики и факторы прогноза рецидива рака яичников.

1.3. Особенности хирургического вмешательства в лечении рецидива рака яичников.

1.4. Лекарственное лечение рецидива рака яичников.

1.5. Резюме.

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВА РАКА

ЯИЧНИКОВ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы обследования больных.

2.3. Методы лечения рецидива рака яичников.

2.4. Общий дизайн исследования и статистическая 54 обработка результатов.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РЕЦИДИВА РАКА

ЯИЧНИКОВ.

Глава 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ 62 РЕЦИДИВА РАКА ЯИЧНИКОВ.

4.1. Ближайшие и • отдаленные результаты комбинированного лечения рецидива рака яичников.

4.2. Прогностические факторы общей выживаемости у больных рецидивом рака яичников.

4.3 Факторы, определяющие эффективность повторных циторедуктивных операций.

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЭТАПА ЛЕЧЕНИЯ

РЕЦИДИВА РАКА ЯИЧНИКОВ.

Введение диссертации по теме "Хирургия", Титова, Валентина Владимировна, автореферат

Актуальность темы

Заболеваемость злокачественными; новообразованиями; яичников остается высокой и занимает третье место в структуре онкогинекологической патологии [11,16,17]. В России в 2006 г. стандартизированный, показатель заболеваемости злокачественными опухолями яичников составил 10,73 на 100 тыс. населения:[;16]. Эпидемиологические исследования показывают, что за последние десятилетия отмечается неуклонный рост заболеваемости малигнизированными: опухолями яичников. Среднегодовой темп' прироста заболеваемости раком яичников в ¡России составляет 1,58 [16];

Несмотря; на внедрение современных методов; лечения;' летальность при. раке яичников занимает первое место в структуре смертности от онкогинекологических заболеваний [11,17]. На первом году жизни от момента установления диагноза умирает 27,4% больных [35]. Основной причиной летальных исходов является рецидив» заболевания. В течение первых 2 лет рецидивы рака яичников диагностируются у 75%-80% больных [8,27,56]. Даже при I и 11 стадиях рака яичников 25-30% больных погибают в дальнейшем от прогрессирования. опухолевого процесса [И:А. Горошинская и соав г., 2007].

Для лечения, рецидивов злокачественных, опухолей яичников применяются различные методы: хирургический, лекарственный, лучевой и их различные комбинации [29]; Целесообразность проведения химиотерапии при рецидиве рака яичников- является: общепризнанным положением [67,79,80,93,116,155,156]. Значение хирургического вмешательства; в комбинированном-лечении данной категории больных изучено недостаточно. Оценке эффективности повторных циторедуктивных операций посвящено значительное число научных публикаций [18,43,57,61,82,107,122]. Большинство исследователей, подчеркивают необходимость их выполнения у. больных рецидивом рака яичников; как наиболее эффективный способ эрадикации опухоли и создания благоприятных условий для проведения химиотерапии [62,106,115,139,145,148,175,185,207,209]. Вместе с тем, в ряде исследований продемонстрирована равноэффективность. выживаемости больных после комбинированного лечения и программы химиотерапии [133, 147,166,192].

Это обусловлено тем, что, несмотря на то, что при повторной циторедуктивной операции быстро достигается> уменьшение объема опухоли, однако у большинства больных в различные сроки развиваются рецидивы заболевания'вследствие наличия остаточных опухолей различных размеров [8,27,56]. Таким образом, выживаемость больных рецидивом рака яичников зависит не только от выполнения повторной циторедуктивной операции, но и от других факторов, определяющих прогноз заболевания и возможность достижения^ оптимального размера резидуальной опухоли при хирургическом вмешательстве по поводу рецидива заболевания.

В связи с этим изучение клинических характеристик рецидива рака яичников, оценка эффективности повторных циторедуктивных операций в зависимости от клинических особенностей рецидива заболевания и их роль в комбинированном лечении рецидива рака яичников1 является актуальной задачей, как с научной, так и с практическо№точки зрения.

Цель работы - повышение эффективности комбинированного лечения рецидивов рака яичников.

Задачи:

1. Изучить клинические особенности рецидива рака яичников в зависимости от стадии в дебюте заболевания.

2. Выявить особенности хирургических вмешательств при рецидиве рака . яичников.

3. Оценить непосредственные* и отдаленные результаты выполнения повторных циторедуктивных операций и выявить факторы, определяющие их эффективность.

4. Изучить прогностические факторы- общей выживаемости при рецидиве рака яичников.

Научная новизна работы

3. Дополнены» прогностические факторы общей выживаемости больных рецидивом рака яичников и уточнены их количественные характеристики, влияющие на отдаленные результаты лечения.

Практическая значимость

Положения выносимые на защиту

Благоприятными факторами прогноза при рецидиве рака яичников являются выполнение повторной циторедуктивной операции, платиночувствительность опухоли, объективный ответ опухоли; неблагоприятными — наличие отдаленных множественных метастазов в паренхиме печени и плевре, выявление мезонефроидной аденокарциномы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 — в журналах, рекомендованных ВАК. Оформлено и внедрено рационализаторское предложение.

Апробация диссертации

Структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Значение повторных циторедуктивных операций в комбинированном лечении рецидива рака яичников"

Выводы:

2. В отличие от рецидивов 1-П и III стадии заболевания рецидиву IV стадии рака яичников свойственны платинорезистентность (69,6% больных), низкий общесоматический статус (ЕССЮ (2-4) — 32,6%), развитие реакций хронического стресса (у 63%).

5. Отдаленные результаты комбинированного лечения и химиотерапии статистически значимо не различаются у платинорезистентных больных с Шс-ГУ стадией заболевания, при наличии отдаленных метастазов в печени и плевре и с субоптимальной остаточной опухолью после повторной циторедуктивной операции (медиана общей выживаемости 18 мес).

6. К благоприятным прогностическим факторам общей выживаемости при рецидиве рака яичников относятся: платиночувствительность рецидива заболевания, выполнение повторной циторедуктивной операции, объективный ответ опухоли на химиотерапевтическое лечение. Такие факторы как мезонефроидный тип опухоли и наличие отдаленных метастазов в печени и плевре увеличивают риск летального исхода в 4,3 и 2,9 раза соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Предоперационную подготовку больных рецидивом рака яичников проводить с учетом возможной операции на органах желудочно кишечного тракта.

4. При определении прогноза заболевания у больных рецидивом рака яичников целесообразно учитывать следующие благоприятные факторы: выполнение повторной циторедуктивной операции, объективный ответ опухоли на химиотерапию, платиночувствительность рецидива. Больных с мезонефроидным типом опухоли, наличием отдаленных метастазов в печени и плевре относить к группе с неблагоприятным прогнозом.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Титова, Валентина Владимировна

1. Абашин В.Г. Комплексная терапия рака женских половых органов в многопрофильном лечебном учреждении: Автореф. дис. д-ра. мед. наук. -М., 1999.-38 с.

2. Ахмедова С.А., Мишунина М.П., Сергеева Н.С. и соавт. Уровень опухолеассоциированного антигена CA-125 при парацентезе больных раком яичников // Акушерство и гинекология. М. №3.2001. С.44

3. Ахмедова С.А. Совершенствование клинико-лабораторной концепции использования CA-125 у больных раком яичников: Автореф. дис. канд. биол. наук. М., 2003. - 25 с

4. Бальтер С. А. Ультразвуковая диагностика. Нормативные материалы и методические рекомендации. М., 1990, с. 155-160.

5. Блюменберг А.Г. Диссеминированные формы рака яичников (лечение. Факторы прогноза): Дис. д-ра мед. наук: 14.00.14. М., 2002. - 282 е.: ил., табл. Библиогр.: с. 243-282.

6. Блюменберг А.Г., Чекалова М.А., Кузнецов В.В., Губина О.В.и др. Клиническое значение ультразвуковой диагностики и опухолеассоциированного маркера CA-125 при рецидивах рака яичников. // Ультразвуковая диагностика. 1999, № 4

7. Блюменберг А.Г., Кузнецов В.В., Горбунова A.B., Губина О.В. Повторные циторедуктивные операции в комбинированном лечении распространенного рака яичников. // Материалы I съезда онкологов республики Молдова 15-18 мая 1999. Кишинев, 1999, с.77-78

8. Горбунова A.B. Повторные циторедуктивные операции и вторая линия химиотерапии при лечении рецидивов рака яичников: Дис. канд. мед. наук: 14.00.14. М., 2001. - 150 е.: ил., табл. Библиогр.: с. 132-150.J

9. Горбунова В.А. Топотекан в качестве II линии химиотерапии рака яичников II Совр. онкол. 2002. - Т. 4, № 4. - С. 172-174.

10. Ю.Горбунова В. А. Опухоли женской половой сферы значение лекарственных методов. // Материалы конференции по противоопухолевой химиотерапиии. М., 1996, с. 14-15.

11. Давыдов М.И., Аксель . Е.М Статистика злокачественных новообразований в Росси и странах СНГ в 2004 г. // Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН'. 2006: - Т. 17, № 3. - С. 11-115

12. Жорданиа К.И Злокачественные новообразования яичников. Энциклопедия клинической онкологии. -М.: РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН. 2004

13. Жорданиа К.И. Оптимизация диагностики и лечения рака яичников // Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1993. 30 с.

14. Жорданиа К.И: Роль опухолеассоциированных маркеров в диагностике и лечении рака яичников // В кн.: Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению- рака яичников. М., 2001. С.58-65

15. Жорданиа К.И:, Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. и соавт. Опухоли яичников // В кн. «Клиническая онкогинекология» (под ред. Козаченко В.П.). М., 2005. С.265-266

16. Злокачественные новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность)- / Под- ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава, 2008. 248 с.

17. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 г. / Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. М.: Медицинское информационное агентство, 2004'. — 279 с.

18. Козаченко В.П. Лечение больных.раком яичников //.Рус. мед. жури. — 2003.-Том И, N 26.-С. 1458-1463.

19. Кузнецов В.В., Новикова Е.Г., Блюменберг А.Г. и др. Современный подход при повышении уровня маркера С А—125 у больных раком яичников после комбинированного лечения7/ Матер. VI Всерос. съезда онкол. Т. 1.-М., 2005.-С; 179-180.

20. Ларионов К.И. Диагностика и лечение распространенного! рака яичников: Дис. канд: мед. наук: 14.00.01, 14.00.14. М., 2002. - 105 с:

21. Лютов Р.В. Современные методы диагностики/ и непосредственные результаты лечения рака яичников у больных пожилого и старческого возраста: Дис канд. мед. наук. — М., 2001. — 125 ;с.

22. Новикова Е. Т., Сергеева Н. С., Корнеева И. А. и др. Тактика- при маркерных рецидивах рака яичников // Рос. онкол. журн; 2006. - № 4. -С. 7-10.

23. Новикова КГ., Ронина. Е.А. Особенности . эпидемиологии; и современные методы диагностики'злокачественных опухолей яичников; // Гинекология. 1999, т. 1, №2, с.42-4525.0золс З.Ф. Современные/подходы к лечению рака яичников. М, 1997

24. Полушкина И.Н: Биомолекулярные маркеры как; факторы прогноза при серозном раке яичников стадии: Дис. . канд. мед. наук: 14.00.14. — М1, 2002. 95 е.: ил., табл. Библиогр.: с. 83-95.

25. Портнова Н.И. Выявляемость злокачественных опухолей яичников в условиях диспансеризации,и причины смерти больных: Дис. . канд. мед. наук. 2001. - 147 с. ,

26. Порханова Н.В. Рецидивы- серозного рака яичников (факторы прогноза и диагностика). Дисс. канд. мед.наук. М., 1999, с. 46-106

27. Селюжицкий И.В., Лысенко М.В., Ларионов К.И., Пазычев А.А. Вторичные циторедуктивные . операции; в комбинированном лечении рецидива рака яичников// Российский онкол. журн. 2006. - N 6. - С. 40-41 . '

28. Сергеева Н.С., Ермошина Н.В., Мишунина М.П. и соавт. Использование опухолеассоциированных маркеров для диагностики и контроля за эффективностью терапии у больных с распространенным раком яичников // Пособие для врачей. М., 2005.С.З-8.

29. Сидоренко Ю.С, Неродо Г.А., Голотина Л.Ю., Лунтовская В.А. Мониторинг опухолевого маркера СА-125 при лечении рака яичников // Российский онкологический журнал. 1996. №2. С.37-38.

30. Солопова А.Г., Сдвижков A.M., Афанасьева Э.А. и др. Новые подходы к улучшению диагностики рецидивов злокачественных опухолей яичников // Матер. VI Всерос. съезда онкол. — Т. I. — Mi, 2005. — С. 208-209.

31. Сосновская И.Ю., Умникова Н.И., Бобров М.Я. СА-125 антиген в диагностике и мониторинге рака яичников // Высокие технологии в онкологии. Материалы V Всероссийского съезда онкологов. Казань, 2000. Т.2. С.418-419

32. Состояние онкологической помощи населению России в 2007 году / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава, 2008. - 184 е.: ил.

33. Стенина М.Б. Спорные вопросы в лечении рака яичников // Трудный пациент. 2006. - № 11. - С. 9-14.

34. Филенко А., Ткаченко А. Значение определения маркера CA-125 у больных опухолями яичников // Онкология 2000) Тезисы II съезда онкологов стран CHF. Украина.Киев, 23-26 мая 2000г. 1083с

35. Хвастунов P.A., Девятченко Т.Ф., Столяренко В.В. Комплексная диагностика рецидивов рака яичников: Матер. VI Всерос. съезда онкол. Т. I. - М., 2005. - С. 213-214.

36. Чекалова М.А. Ультразвуковая томография в диагностике злокачественных опухолей яичников: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. 1989

37. Шелепова В.М:, Порханова Н.В., Соколов A.B., Значение;определения CA-125 в диагностике и прогнозировании рецидивов рака яичников. // Вестник Р0НЦ АМН России: М., 1997, №1, с.21-25

38. Abdul S., Tidy J.A., Paterson M.E. Can we identify the patients who are likely to undergo bowel resection at the time of surgeiy for ovarian cancer?//! Obstet. Gynaecol. 2006. - Vol. 26, N 4. - P. 357-362.

39. Advanced Ovarian Cancer Trials group. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: An overview of randomized clinical trials. // Brit. Med. J., 19911997, A 303, p. 884-893

40. Agarwal R., Kaye S.B. Expression profiling and individualisation of treatment for ovarian cancer//Curr. Opin. Pharmacol. 2006. — Vol. 6, N4. — P. 345-349.

41. Alcazar J.L., Jurado M, et al. Prospective evaluation of a logistic model based on sonographic morpologic and color Doppler findings develop to predict adnexal malignancy.// J. Ultrasound Mea 1999, Dec; 18(12), p.837-842

42. Aletti G.D., Dowdy S.C., Cliby W.A. Surgical treatment of diaphragm disease correlates with improved survival in optimally debulked advanced stage ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 2006. - Vol. 100, N 2. - P. 283287.

43. Aletti G.D., Podratz K.C., Jones M.B. et al. Role of rectosigmoidectomy and stripping of pelvic petitoneum in outcomes of patients with advanced ovarian cancer//J. Am. Coll. Surg. 2006. - Vol. 203, N 4. - P. 521-526

44. Alphs H.H., Zahurak M.I., Bristow R.E. et al. Predictors of surgical outcome and survival among elderly women diagnosed with ovarian and primary peritoneal cancer//Gynaecol. Oncol. 2006. - Vol. 103, N3. - P. 1048-1053.

45. Armstrong D.K. Relapsed ovarian cancer: Challenges and management strategies for a chronoic disease//Oncologist. 2002. - Vol. 7, Suppl 5. - P. 20-28.

46. Atack D.B., Nisker J.A., Allen H.H. et al. CA 125 surveillance and second-look laparotomy in ovarian carcinoma//Am. J. Obstet. Gynaecol. -1986. Vol. 154, N2. - P. 287-289.

47. Bast R.C., Jr,'Xu F.J., Barnhill S., et al. CA-125: the past and« the future. // Int. J. Biol. Markers, 1998, Oct.-dec; 13(4), 179-187

48. Benedetti Panici P, De Vivo A, Bellati F, et al. Secondary cytoreductive surgery in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer.//Ann Surg Oncol. 2007 Mai" 14(3): 1136-42. Epub 2006 Dec 3

49. Berek J.S., Bertelsen K., du- Bois A., et al. Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements//Ann. Oncol. — 1999.—Vol. 10, N1.— P. 87-92.

50. Berek J.S., KnappR.C., Malkasian G.D. et al. CA 125 serum levels correlated with second—look operations among ovarian cancer patients//Obstet. Gynaecol. 1986. - Vol. 67, N5, P. 685-689

51. Berek J.S., Hacker N.F., Lagasse L.D. et al. Survival of patients following secondary cytoreductive surgery in ovarian cancer//Obstet. Gynaecol. -1983.-Vol. 61, N2.-P. 189- 193

52. Bristow RE, Puri I, Chi DS. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: A meta-analysis.//Gynecol Oncol. 2008 Oct 18. Epub ahead of print.

53. Bristow R.E., Lagasse L.D., Karlan B.Y. Secondary surgical cytoreduction for advanced epithelial ovarian cancer. Patient selection and review of the literature.// Cancer, 1996, Nov. 15; 78(10), p. 2049-2062

54. Bristow RE, Puri I, Chi DS. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: a meta-analysis.//Gynecol Oncol. 2009 Jan; 112(1 ):265-74. Epub 2008 Oct 19. Review

55. Boente M.P., Schilder R., Ozols R.F. Gynecologic cancers.// Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 1997, 17,p.536-56\

56. Bolis G, Scarfone G, Giardina G, et al.: Carboplatin alone vs carboplatin plus epidoxorubicin as second-line therapy for cisplatin- or carboplatin-sensitive ovarian cancer. Gynecol Oncol 81 (1): 3-9, 2001

57. Cannistra S.A., Matulonis U., Penson R. et al. Bevacizumab in patients with advanced platinum-resistant ovarian cancer//J. Clinical. Oncol. 2006. -Vol 24, N 18S - Abstract 5006.

58. Chan JK, Tian C, Monk BJ, et al.: Prognostic factors for high-risk early-stage epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study.//Cancer. 2008 May 15;112(10):2202-10

59. Carmical et al. Chemotherapy of recurrent ovarian cancer.// ASCO 1996,v.7,A.765

60. Chi DS, Eisenhauer EL, Lang J, Huh J; et al. What is* the optimal goal of primary cytoreductive surgery for bulky stage IIIC epithelial ovarian carcinoma (EOC)?//Gynecol Oncol: 2006 Nov;103(2):559-64.

61. Classe JM, Catala L, Marchai* F, et al. Locoregional recurrence of ovarian cancer: the place of surgery.//Bull'Cancer. 2004 Nov;91(l l):827-32.

62. Cohn DE, Hall NC, Povoski SP, et al. Novel perioperative imaging with 18F-FDG PET/CT and intraoperative 18F-FDG detection using a handheld gamma probe in recurrent ovarian cancer.//Gynecol Oncol. 2008 Aug; 110(2): 152-7.

63. Creemers G.J., Bolis G., Gore M. et al. Topotecan, an active drug in the second—line treatment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study//J. Clin. Oncol. 1996. - Vol.14, N 12. - P. 30563061

64. Chung H.H., Kang W.J., Kim J.W., et al. Role of 18F.FDG PET/CT in the assessment of suspected recurrent ovarian cancer: correlation with clinical or histological findings.//Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007 Apr;34(4):480-6.

65. Downs L.S. Jr, Judson P.L., Argenta P.A., et al. A prospective randomized trial of thalidomide with topotecan compared with topotecan alone in women with recurrent epithelial ovarian carcinoma.//Cancer. 2008 Jan 15;112(2):331-9

66. Du Bois A., Lueck HJ., Meerpohl H.G. Recurrent and 2nd line therapy in ovarian carcinoma: an overview of conventional systemic therapy modalities.//Zentralbl. Gynakol., 1997, 119(7), p. 299-323

67. Du Bois A., Lueck H.J., Meier W., et al. Cisplatin/paclitaxel vs carboplatin/ paclitaxel in ovarian cancer.// ASCO, 1999, v. 18, A1374

68. Einzig A.I., Wiernik P.H., Sasloff J. et al. Phase II study and long-term follow-up of patients treated with taxol for advanced ovarian adenocarcinoma//!: Clin. Oncol. 1992. - Vol. 10, N 11. - P. 1748-1753.

69. Eisenhauer E., ten Bokkel Huinink W.W., Swenerton K.D. et al. European-Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high-dose versus low-dose and long versus short infusion//J. Clin. Oncol. 1994. - Vol. 12, N 12. - P. 2654-2666.

70. Eisenkop S.M;, Friedman R.L., Wang H.J. et al; Secondary cytorediictive surgery for reculent ovarian cancer. A prospective study//Cancer. — 1995. -Vol: 76, Issue d-P: 1606-1614^

71. Eisenkop S.M., Spirtos N.M., Friedman R.L., et al. Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer.// Gynecol. Oncol., 1999, Aug:; 74(2), p. 311-312

72. Gilani M.M., Zarchi M.K., Ghaemmaghami F. Study to evaluate the utility of presurgical CA125 to predict optimal tumor cvtoreduction of epithelial ovarian:cancer//GynaecoI. Oncol. 2007 - Vol. 105, N 3. - P. 780-783

73. Gilette-Gloven N., Burger R.A., Monk B.J. et al; Bowel resection at;the time of primary cvtoreduction for epithelial ovarian cancer//J. Am. Coll. Surg. -2001. Vol. 193, N 6. - P. 626-632

74. Gordon A.N., Sammons P.A., Moore M., et al. DOXETAXEL in the treatment of patients with refractory advanced epithelial ovarian carcinoma.// ASCO;1998,v.l7,A349^ i

75. Griffiths C.T. Surgical resection of tumor bulk in the primary treatment of ovarian carcinoma.//Monogr. Natl. Cancer Inst., 1975, 42,p. 101-4.

76. Gordon A.N., Fleagle J.T., Guthrie D:, et al. Interim analisis of a phase III. randomized trial of Doxil/Caelyx versus Topotecan in the treatment of patients with relapsed ovarian cancer.// ASCO, 2000, v. 19, A1504 ■

77. Gordon AN, Eleagle JT, Guthrie D, et al. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal .doxorubicin versus topotecan.// Clin Oncol. 2001 Jul 15; 19(14):3312-22

78. Grabiec M, Walentowicz M, Nowicki P. The value of FDG PErI7CT,t ' 'ultrasound and CT in diagnosing recuiTent ovarian carcinoma.! Ginekol Pol. 2006 Oct;77(l 0):746-52. Polish

79. Guidozzi F., Ball J.H. Extensive primary cytoreductive surgery for ad-vanced:epithelial ovarian cancer//Gynaecol. oncol. — 1994. Vol; 53, N 3. -P. 326-330

80. Guppy A.E., Rustin G.J.S. CA 125 Response: Can: it Replace the Traditional Response Criteria in Ovarian Cancer?//The Oncologist. — 2002. Vol; 7, Suppi; 5.-P. 437-443

81. Hacker N., Berek J., Zagasse Z. et al. Primary cytoreductive surgery for epithelial ovarian cancer.// Obstet. Gynecol., 1983, 61, p. 413-420

82. Hammond R.H., Houghton C.R. The role of bowel surgery in the primary treatment of epithelial ovarian cancer//Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. -1990. Vol. 30, N 2. - P. 166-169.

83. Harter P., Bois A., Hahmann M. et al. Surgery in recurrent ovarian cancer: the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP OVAR trial//Ann. Surg. Oncol. 2006. - Vol. 13, N 12. - P. 1702-1710

84. Harter P, du Bois A. The role of surgery in ovarian cancer with special emphasis on cytoreductive surgery for recurrence. Curr Opin Oncol 2005; 17 (5): 505-14

85. Harter P., Bois A., Hahmann M. et al. Surgery in recurrent ovarian cancer: the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP OVAR trial//Ann. Surg. Oncol. 2006. - Vol. 13, N 12. - P. 1702-1710

86. Hauge M.D., Long H.J., Hartmann L.C. et al. Phase II trial of intravenous hexamethylmelamine in patients with advanced ovarian cancer//Invest. New Drugs. 1992. - Vol. 10, N 4. - P. 299-301.

87. Heintz A.M., Hacker N., Berek J. Cytoreductive surgery in ovarian carcinoma: feasibility and morbidity.// Obstet. Gynecol., 1986, 67, p 783-789

88. Herzog T.J., Powell M.A., Rader J.S. et al. Phase II evaluation of topotecan and navelbine in patients with recurrent ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer. //Gynecol Oncol. 2008 Dec;l 11(3):467-73.

89. Högberg T., Kâgedal B. Long-term follow-up of ovarian cancer with monthly determinations of serum CA 125//Gynaecol. Oncol. 1992. - Vol. 46, N2.-P. 191-198.

90. Ito K., Koyama M., Adachi S et al. A pilot study of taxol+ CBDCA for recurrent ovarian cancer.// ASCO, 1999, v.18, A1452

91. Jaeger W., Ackermann S., Kessler H. et al. The effect of bowel resection on survival in advanced epithelial ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 2001. -Vol. 83,N2.-P. 286-291

92. Kang S.B. Roh J.W., Chung J.K., et al: Assessment of recurrent ovarian carcinoma by positron emission tomography.// Ovarian cancer, 1999, A95,p.31 '

93. Kim C.K., Park B.K., Choi J.Y. et al. Detection of recurrent ovarian cancer at MRI: comparison with integrated PET/CT.//J Comput Assist Tomogr. 2007 Nov-Dec;31(6):868-75

94. Kimball K.J., Numnum T.M., Kirby T.O. et al. A phase I study of lapatinib in combination with carboplatin in women with platinum sensitive recurrent ovarian carcinoma.//Gynecol Oncol. 2008 0ct;lll(l):95-101.

95. Kita T, Kikuchi Y, Hirata et al. Prognosis of ovarian cancers today. Cancer J 1998; 4: 201-7

96. Lin H, Changchien CC. Management of relapsed/refractory epithelial ovarian cancer: current standards and novel approaches.//Taiwan J Obstet Gynecol. 2007 Dec;46(4):379-88. Review

97. Kohn E.C., Sarosy G., Bicher A. et al. Dose—intense taxol: high response rate in patients with platinum-resistant recurrent ovarian cancer//J. Natl. Cancer Inst. 1994. - Vol. 86, N 1. - P. 18-24.

98. Kudelka A.P., Tresukosol D., Edwards C.L. et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5—day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma//J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14, N 5. - P. 1552-1557.

99. Lenhard S.M., Burges A., Johnson T.R. et al. Predictive value of PET-CT imaging versus AGO-scoring in patients planned for cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer.//Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008 Oct;HO(2):263-8.

100. Lehoczky O., Pulay T. Evaluation of second-line chemotherapies most often used in recurrent epithelial ovarian cancer.//Orv Hetil. 2007 Dec 9;148(49):2337-42. Hungarian

101. Lund B., Hansen O.P., Theilade K. et al. Phase II study of gemcitabine (2',2'-difluorodeoxycytidine) in previously treated ovarian cancer patients//J. Natl Cancer Inst. 1994.-Vol. 86, N20.-P. 1530-1533

102. Mackey S.E., Creasman W.T. Ovarian cancer screening.// J. Clin.Oncol., 1995, 13, p. 789-793.

103. McCormick C.C., Giuntoli R.L. 2nd, Gardner G.J. et al. The role of cytoreductive surgery for colon cancer metastatic to the ovary.//Gynecol Oncol. 2007 Jun;105(3):791-5.

104. Magtibay P.M., Adams P.B., Silverman M.B. et al. Splenectomy as part of cytoreductive surgery in ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. — 2006. — Vol. 102, N2.-P. 369-374

105. Makar A.P., Kristensen G.B., B0rmer O.P. et al. CA 125 measured before second-look laparotomy is an independent prognostic factor for survival in patients with epithelial ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 1992. — Vol 45, N3.-P. 323-328.

106. Markman M., Reichman B., Hakes T. et al. Impact on survival of surgically defined favorable responses to salvage intraperitoneal chemotherapy in smalls-volume residual? ovarian ,cancer//J. Glim Oncol. 1992. Vol. 10, N9. - 1479-1484 ■ : •

107. Markman M., Rowinsky E., Hakes T. et al: Phase I trial of intraperitoneal taxol: a Gynaecol.oic Oncology Group-study//.!. Clin: Oncol: — 1992. — Vol. 10, N 9;1485-1491

108. Massi D, Susisni T, Savino L et all Epithelial ovarian-tumors in the reproductive age group.:Cancer 1996; 6:. fl31-6

109. Matsumoto A., Higuchi T., Yura S. et al: Role of salvage cytoreductive surgery, in; the treatment'; of patients with; recurrent ovarian cancer after: platinum-based: chemotherapy//J. Obstet. Gynaecol. Res. 2006. — Vol. 32, N 6. - P. 580-587

110. Matulonis U.A., Horowitz N:S., Campos S.Mi et al. Phase II study of carboplatin and pemetrexed lor the treatment: of platinum-sensitive recurrent ovarian:cancer.// ClimOncol. 2008 Dec 10;26(35):5761-6.!

111. McGuire W.P., Rowinsky E.K., Rosenshcin N.B. et al. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms//Ann. Intern. Med. 1989.- Vol. Ill, Suppl. 4. - P. 273-279

112. Meigs J.V. Tumors of the female pelvic organs. New York, 1935

113. Mogensen ©: Prognostic value of CA 125 in advanced ovarian can-cer//Gynaecol. Oncol. 1992. - Vol. 44, N 3 . - P. 207-212

114. Moore D.H., Fowler W.C., Jones C.P. et al. Hexamethylmelamine chemotherapy for persistent or recurrent epithelial' ovarian cancer//Am. J. Obstet. Gynaecol.- 1991.-Vol. 165,N3.-P. 573-576

115. Morris M., Gershenson D.M., Wharton J.T. et al. Secondary cytoreductive surgery for recurrent epithelial ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. — 1989. — Vol. 34, N3.-P. 334-338

116. Mourton S.M., Temple L.K., Abu-Rustum N.R. Morbididty of rectosigmoid resection and primary anastomosis in patients undergoing primary cytoreductive surgery for advanced epithelial ovarian canc'er//Gynaecol. Oncol. -2005.'-Vol. 99, N3:-P. 608-614

117. Munkarah AR, Coleman RL. Critical evaluation» of secondary cytoreduction in recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004; 95 (2): 273-80

118. Nanni C., Rubello D., Farsad M. et al. (18)F-FDG PET/CT in the evaluation of recurrent ovarian cancer: a prospective study on forty-one patients .//Eur J Surg Oncol. 2005 Sep;31(7):792-7

119. Oksefjell H; Sandstad B, Trope C. The role of secondary cytoreduction in the management of the first relapse in epithelial ovarian cancer.//Ann Oncol. 2008 Aug 25. Epub ahead of print.

120. Ovariani Cancer National Alliance.//The critical need for research funds.// 1999

121. Ozols R.F. Ovarian cancer. Modern approaches to the treatment and results. 1999, p.4-15

122. Ozols R.F. Future directions- in the chemotherapy of ovarian cancer.// Semin. OncoK, 1997, Oct.; 24(5Suppl>15), p.86-90.

123. Pfisterer J., Harter P., Canzler U. et al. AGO Ovarian Committee; AGO Ovarian Cancer Study Group (AGO-OVAR). The role of surgery in recurrent ovarian cancer.//Int J Gynecol'Cancer. 2005 Nov-Dec;15 Suppl 3:195-8^

124. Potter M.E., Partridge E.E., Kenneth D. et al. Primary surgical therapy ofovarian cancer : How much and when//Gynaecol. Oncol. 1991. - Vol. 40, N3.-P. 195-200

125. Rahaman J., Dotttiono P.R. et al. Second-look operation improves survival in stage III ovarian cancer patients.// Ovarian Cancer ,1999, p. 22-23

126. Richardson D.L., Backes F.J., Seamon L.G. et al. Combination gemcitabine, platinum, and bevacizumab for the treatment of recurrent ovarian cancer.//Gynecol Oncol. 2008 Sep 29. Epub ahead of print.

127. Riedinger J.M. Prognostic value of CA125 half-life and early normalization during chemotherapy in advanced ovarian tumors: results of a multicentric French study//Bull. Cancer. 2007. - Vol. 94; N 3. - P. 287-295

128. Roland P.Y., Barnes M.N., Niwas S. et al. Response to salvage treatment in recurrent ovarian cancer treated initially with paclitaxel and platinum-basedt combination regimens.// Gynecol. Oncol., 1998, Feb.;68(2), p. 178182

129. Rodger S., Whinn M.D. Ovarian Cancer.// ASCO.' The Med. Recommend., 1999« p. 12-26

130. Rose P.G., Nerestone S., Brady M.F. et al: Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian carcinoma//N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol: 351, N 24. P. 2489-2497

131. Rustin G.J., Nelstrop A.E., Tuxen M.K. et al. Defining progression of ovarian carcinoma during follow—up < according to GA 125: a North Thames Ovary Group Study//Anm Oncol. 1996. - Vol. 7, N4. - P. 361-364 .

132. Rustin G.J., Van Der Burg H.E.L., Berek J.S. Tumor markers.// Ann. Oncol, 1993, 4(suppL), p. 571-577

133. Rustin GJ. Nelstrap A. Me Clean P. Use of serum CA 125 to define response to first and second line chemotherapy for ovarian cancer.// ASCO, 1996,v.l5,A814

134. Salani R., Santillan A., Zahurak M.L. et al. Secondary cytoreductive surgery for localized, recurrent epithelial ovarian cancer: analysis of prognostic factors and survival outcome.//Cancer. 2007 Feb 15;109(4):685

135. Sato K., Horiguchi M., Kimura M. et al. Primary cytoreductive surgery for advanced ovarian cancer with special reference to the significance of< bowel resection//JPN J. Cancer Chemother. 1989. - Vol. 16, N 4. - P. 1070-1077

136. Screening", treatment and follow up.// NIH Consensus Conference Ovarian cancer, 1995, p. 491-496

137. Segna R.A., Dottino.P.R., Mandeli J.P. et al. Secondary cytoreduction for ovarian cancer following cisplatin therapy//J. Clin. Oncol. — 1993. — Vol. 11, N3.-P. 434-439

138. Soper J.T., Couchman G., Berchuk A. et al. The role of partial sigmoid clectomy for debulking epithelial ovarian carcinoma//Gynaecol. Oncol. — 1992.-Vol. 46, N1.-P. 138

139. Stathopoulos G.P., Malamos N.A., Aravantinos G. et al. Weekly administration of topotecan-paclitaxel as second-line treatment in ovarian cancer.//Cancer Chemother Pharmacol. 2007 Jun;60(l):123-8.

140. Sturgeon J.F., Fine S., Fyles A'., et al. Long term* follow-up: a randomized trial' comparing platinum and non-platinum-containing combination* chemotherapy in advanced ovarian cancer.// ASCO, 1995, v. 14, A773

141. Takekuma M., Maeda M., Ozawa T. Et al. Positron emission tomography with 18F-fluoro-2-deoxyglucose for the detection of recurrent ovarian cancer.//Int J- Clin Oncol. 2005 *Jun; 10(3): 177-81

142. Tas F., Derin D., Guney N., et al'. Chemotherapy with pegylated liposomal doxorubicin and cisplatin in recurrent platinum-sensitive epithelial ovarian cancer.//Int J Clin Oncol: 2008 Aug;13(4):330-4.

143. Tas F., Guney N., Derin D. Et al. A pilot study, evaluating the efficacy and toxicity of biweekly gemcitabine and pegylated' liposomal doxorubicin in recurrent platinum-resistant "epithelial ovarian cancer.//Int J Clin Oncol. 2008 Apr;13(2):156-60.

144. Tay E.H., Grant P.T., Gebski V. et al. Secondary cytoreductive surgery for recurrent epithelial ovarian cancer//Obstet Gynaecol. — 2002. Vol. 100,- N 6.-P! 1359-1360

145. Tebes S.J., Sayer.R.A., Palmer J.M. et al. Cytoreductive surgery for patients with recurrent epithelial ovarian carcinoma.//Gynecol Oncol. 2007 Sep;106(3):482-7.

146. Ten Bokkel Huinink W., Gore M., Carmichael J. et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer//J'. Clin. Oncol.- 1997.-Vol. 15, N6.-P. 2183-2193.

147. Thipgen J., Ahajanian C., Alberts D. et al. Роль пегелированного липосомального доксорубицина в терапии больных раком яичников (обзор)//Совр. Онкол. 2005. - Т. 7, № 1. - С. 4-9

148. Thrall М.М., DeLoia J.A., Gallion Н., Avril N. Clinical use of combined positron emission tomography and computed tomography (FDG-PET/CT) in recurrent ovarian cancer.//Gynecol Oncol: 2007 Apr; 105(1): 17-22. Epub 2007 Jan 1

149. Todo Y., Sakuragi N., Oikawa M. et al. Cytoreductive surgeiy combined with organ resection for advanced' ovarian carcinoma//Int. J. Clin. Oncol. — 2003. Vol. 8, N 2. - P. 90-96

150. Van der Burg M.L., de Wit R., Stoter G et al. Phase II study if weekly cisplatin and weekly or 4-weekly taxol: a highly active regimen in advanced epithelial ovarian cancer.// ASCO, 1998, v. 17, A 1370

151. Vasey P.A., McMahon'L., Paul J. et al. A phase II' trial of capecitabine (Xeloda) in recurrent ovarian cancer//Br. J. Cancer. — 2003. — Vol. 89, N 10. -P. 1843-1848

152. Vasev P.A., Eggleton S.P.H., A Birt M Crawford. A feasibility study of a Taxoter/cisplatin combination for previously untreated advanced ovarian cancer.//ASCO, 1997, v.16, A 1270

153. Verschraegen C., Kudelka A., Steger M, et al. Randomized phase II study of two dose levels of docetaxel in patients with advanced ovarian cancer who have failed paclitaxel chemotherapy.//ASCO, 1997, v. 16, A 1355

154. Vincert P., Guastalla J., Pietbois P., et al. Taxol plus carboplatin combination in pretreated ovarian cancer.// ASCO, 1998, v.17, A1453

155. Watanabe Y., Koike E., Nakai H. et al. Phase II study of single-a^^enj; gemcitabine in heavily pretreated Japanese patients with recurrent ova^~5an cancer.//Int J Clin Oncol. 2008 Aug;13(4):345-8.

156. Watari H., Hosaka M., Mitamura T. et al. Weekly paclitaxel/5-fluorour^cj. followed by platinum retreatment for patients with recurrent ovarian caix^er-a single institution experience.//Eur J Gynaecol Oncol. 2008;29(6):573-7

157. Weber A.M., Kennedy A.W. The role of bowel resection in the prirtaary surgical debulking of carcinoma of the ovary//J. Am. Coll. Surg. 199-=q^ Vol. 179, N4.-P. 465-470

158. Wils J., Blijham G., Naus A., et al. Primary or delayed debulking sur^ery and chemotherapy consisting of cisplatin, doxorubicin ^ncl cyclophosphamide in stage III-IV epithelial ovarian carcinoma.// J. C.jn Oncol., 1986,4,p.l068-73

159. Winter W.E. 3rd, Maxwell G.L., Tian C. et al. Gynecologic OncoX0gy Group Study. Prognostic factors for stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study.//J Clin Oncol. 2007 -Aaig 20;25(24):3621-7

160. Zang R.Y., Yang W.T., Shi D.R. et al. SM. Recurrent ovarian carcinoma of low malignant potential: the role of secondary surgical cytoreduction and the prognosis in Chinese patients.//J Surg Oncol. 2005 Jul l;91(l):67-72

161. Zang R., Zhang Z., Chen J. Cytoreductive surgery in the management of stage IV epithelial ovarian cancer//Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2000 -Vol. 35, N4.-197-199

162. Zang R.Y., Li Z.T., Zhang Z.Y. et al. Surgery and salvage chemoth«^,-^ for Chinese women- with recurrent advanced epithelial ovarian carcinotx-^^. ^ retrospective case-control study// Int. J. Gynaecol. Cancer. 2003. —13, N4.-P. 419-427

163. Zang R.Y., Li Z.T.,Tang J. et al. Secondary cytoreductive surgery ^ patients with relapsed epithelial ovarian carcinoma: who benefits?//Can.Q;e=k 2004. Vol. 100, Issue 6. - P. 1152-1161

164. Zang R.Y., Zhang Z.Y., Li Z.T. et al. Impact of secondary cytoredxiQ^j surgery on survival of patients with advanced epithelial ovarian cancer//j^ur J. Surg. Oncol. 2000. - Vol. 26, N 8. - P. 798-804

165. Zang R.Y., Zhang Z.Y., Li Z.T., Chen J. Et al. Effect of cytored.xaotive surgery on surgical of patients with recurrent epithelial ovarian canCfx ,, Surg. Oncol. 2000. Vol. 75, N 1. - P. 24-30

166. Zeng H, Pei XQ, Zheng DM, Zhao YL, Chen XY.Transvaginal Coior doppler ultrasonography and CA125 detection in surveillance of ov^rjan malignant tumors after operation// Ai Zheng. 2006 0ct;25(10):l^>c^ ^ Chinese

167. Zheng H, Gao YN, Jiang GQ, Gao M, Wang W, Yan X. Cornbi pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin in the treatment of recui-rent epithelial ovarian cancer.//Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2008 Nov;43(l l):839-42. Chinese