Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Значение исследованиелактатдегидрогеназы и бета2-микроглобулина сыворотки крови для оценки прогноза и выбора терапии при множественной миеломе

РГ Б

1 р

ОД

На правах рукописи:

Яковлова Светлана Владимировна

ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛАтТДЕГЛДРОГЕНЛЗЫ И ^-п'ШКРОГЛОШИНА СЫВОРОТКИ КРОВИ ДНЯ СЩЫКИ ПРОГНОЗА И ВЫБОРА ТЕРАПИИ ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛСМЕ

14.00.29 - гематология к переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва, 1995

Работа выполнена в Российской медицинской академии последипломного образования

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Н.Е.Андреева

Официальные оппоненты:.

Доктор медицинских наук, профессор М.А.Волкова Доктор медицинских наук А.К.Голенков

V

Ведущее учреждение:;

Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится "_"_ 1995 г. в_час.

на заседании диссертационного Совета Д 001.45.01 в Гематологическом научном центре РАМЫ /Москва, 125167, Новозыковский проезд, д.4а/

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ РАМН Автореферат разослан "_"_ 1995 г.

Учёный секретарь диссертационного Сопта, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник

В.Д.Реук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы обусловлена высокой частотой множественной миеломы /по данным н.лл.ехап1ап с соавт. 1994, множественная миелома составляет 10$ гемобластозов/, а также необходимостью дифференцированного лечения большее и использования для этого совокупности новых прогностических критериев.

Множественная миелома Д'.'.!/ имеет большое разнообразие форм клинического течения. Большинство больных хорошо отвечает на стандартные цитостатические программы. Около 30$ больных относятся к группе высокого риска. Это пациенты с агрессивной миело-мой, ремиссия у которых длится короткое время, больные с первичной лекарственной резистентностью. Ранняя диагностика первично-резистентных агрессивных форм позволяет избегать применения неэффективных стандартных программ терапии, неоправданное использование которых только ухудшает предпосылки для комбинированной химиотерапии.

Отбор больных для комбинированной химиотерапии должен проводиться на основании объективных признаков, свидетельствующих

об агрессивности опухоли и плохом прогнозе- Практическая необхо-

»

димость ориентироваться в выборе терапии сразу после постановки диагноза способствовала разработке совокупности лабораторных критериев плохого прогноза при множественной миеломе. Это высокая проли^юративная активность плазматических клеток, повышенный уровень интерлей.чина-6 и рецепторов к интердейкину-6, снижение уровня интерлейкина-2 сыворотки крови, гипоплоидия плазмоцитов, высокие уровни лактатдегидрогеназы /ЛДГ/ и ^2-микроглобулина /бета-2-МГ/ сыворотки крови. Однако ни один из этих критериев

не является абсолютным и большинство из них малодоступны для массового применения. В связи с этим была поставлена задача оценить значение для прогнозирования Ш1 уровней ДДГ и бета-2-МГ сыворотки крови, которые более доступны для исследования.

Если тлеющая Ш не нуждается в терапии до появления признаков прогроссирования, а развёрнутая медленнопрогрессирупцая ММ отвечает на стандартные программы химиотерапии, то агрессивные формы /около 30% больных/ обычно резистентны к стандартным программам и требуют комбинированных и интенсивных программ химиотерапии..

Для выработки правильной тактика лечения больных ММ группы высокого риска чрезвычайно важно сравнение эффективности использования в этой группе стандартной химиотерапии и комбинированной химиотерапии..

Рель паботы - оценить значение уровней ДДГ и бета-2-МГ сыворотки крови для прогнозирования ММ и выработки дифференцированной тактики лечения больных.

Основные задачи исследования.

I- Выявление прогностического значения величины лактат-дегидрогеназы сыворотки крови при множественной миеломе.

2. Выявление прогностического значения величины бета-2-МГ сыворотки крови при множественной миеломе.»

3» Выделение на основе комплекса клинических и лабораторно-инструментальных прогностических показателей больных ММ группы высокого риска.

4» Сравнение эффективности „применения в ранний период больным ММ группы высокого риска стандартной и комбинированной химиотерапии.

Научная новизна.

1. Установлено, что повышение уровня ЛДГ сыворотки крова является показателем неблагоприятного прогноза при ММ.

2. Показано, что повышение величины бета-2-МГ сыворотка крови ^ 8 кг/л при нормальном уровне сывороточного креатинияа является показателем плохого прогноза у больных ММ.

3. Выявлены клинические особенности ММ с высоким уровнем ЛДГ сыворотки крови: частое развитие экстраоссашшх очагов, плазмоклеточной лейкемии.

4. Выявлено, что наиболее высокий уровень сывороточной ЛДГ отмечается у больных с вторичной плазмоклеточной лейкемией.

5. Показана высокая эффективность проведения больным Ш группы высокого риска в ранний период комбинированной химиотерапии, позволяющей увеличить выживаемость больных в два раза по сравнению с использованием стандартной химиотерапии.

Практическая значимость работы заключается в оценке значения уровней ЛДГ и бета-2-МГ сыворотки крови для прогнозирования ММГ выбора химиотерапии и контроля за течением заболевания, а также в доказательстве преимущества раннего использования комбинированной химиотерапии у больных» ММ группы высокого риска. Актуально для практической работы определение клинических особенностей больных ММ с высоким уровнем ЛДГ сыворотки крови.

Положения, выносимые на защиту.

I. Бета-2-МГ и ЛДГ сыворотки крови должны использоваться для прогнозирования ММ в сочетании с другими клиническими и лабораторными критериями прогноза. Больные с высоким уровнем сывороточной ЛДГ имеют ряд клинических особенностей: для них ха-

рактерно развитие экстраоссальных очагов, резистентность к программе УА1>.

2. Больные с агрессивной и первичнорезистентной МЛ /группа высокого риска/ не чувствительны к стандартным программам химиотерапии, либо имеют лишь короткие ремиссии /медиана выживаемости = 12 мес/. Применение таким больным в ранний период комбинированной полихимиотерапии позволяет увеличить их выживаемость /медиана выживаемости = 26 мес/.

Внедрение в практику. Основные научные положения диссертации применяются в практике лечения больных ММ Центральной клинической больницы № 2 МПС.

Результаты работы использованы в лекциях и семинарских занятиях кафедры гематологии и интенсивно;! терапии РМАПО.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции кафедры медицинской радиологии РМАПО 1993 г., на научной конференции кафедры гематологии ИААПО 1995 г., на научной конференции ГНЦ РАМН 5.У1.95.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 работы.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературык материала и методов исследования, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, вклвчапцего 25 отечественных и 106 иностранных источников. Работа изложена на 125 страницах, содержит 28 таблиц и 15 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

В работе представлены результаты наблвдения и анализа 164 Сольных ММ, находившихся на лечении на кафедре гематологии и лнтенспзноЛ терапии РМАПО на базе Центральной клинической больницы 2 МПС с февраля 1991 по май 1954 г.

Возраст исследованных больных варьировал от 33 до 88 лет. Средний возраст больных был 52,8 года. 60$ больных было старше 50 лет. Женщин было 92 /57$/, мужчин 72 /43#/.

Из 164 наблюдавшихся больных первичных /нелеченных/ было 70,, повторных /ранее леченных/ - 94 человека. К моменту анализа материала умерло 78, вышло из-под наблюдения 7 больных.

Распределение по анатомическим формам в период включения в исследование; диффузная форма ММ - 13 /7,9#/ больных, диффузно-очаговая - 133 /81,1%/, мнояественно-очаговая - 18 /11%/. В группе лиц с диффузной ММ при койтрольных исследованиях в течение последующих 2 лет было выявлено развитие-остеодеструктивных очагов у 2 больных.

Стадии ММ /по Durio и Saloon 1975 г./ 164 больных в период включения в исследование были следующими: ПА стадия - 5 больных /3%/, ША - 123 /75%/, ШБ - 36 больных /222/.

Иммунохимические варианты M в исследованной группе: 13, GK+ В J К - 32, ал - 13, BJ.A - 17, А К - 12, А УС + BJ)C - 12, АЛ - 7, АЛ + В JA - 6, BJ К - 12, В J Л - 8, DA+ BJA- э, и YZ- 1, ММ без секреции - 6 больных.

Диагноз Ш у всех больных устанавливался в соответствии с критериями Н.Е.Андреевой, 1979 - 1985 гг..,. Chronic Leukemia Myeloma Task Force of National Cancer Institute, 1973 Г.

К стандартной химиотерапии относили программы MP, CP,

MVP, сvp, VMCP. К комбинированной химиотерапии - программы VMBCP, AVÎÎBCP, VBАР/VMCP, VAD, VAMP.

Больным проводился комплекс гематологических и морфологических исследований /крови, аспиратов костного мозга, трепанатов подвздошной кости, отпечатков и гистологических препаратов лимфоузлов, селезёнки, печени, опухолей/ ; биохимических тестов.

5

Электрофорез сывороточных и мочевых протеинов в агаровом геле /или агарозе/ с комплексом иммунохимического анализа осуществлялся в лаборатории "Иммунотест" /зав. - к.м.н. Е.Ю.Варламова/ ГНЦ РАМН. Класс и тип парапротеина определяли с помощью радиальной иммунодиффузии /РИД/ с антисыворогками и им.-.уло-электрофореза /ИЭФ/ с моноспецифическими сыворотками против тяжёлых / Xd^JU, ¿, £ / и лёгких /£, Л / цепей иммуноглобулинов.

Всем больным проводилось рентгенологическое исследование скелета.

Уровень лактатдегидрогеназы сыворотки крови исследовался в клинико-диагностической лаборатории ЦКБ И 2 МПС по методу P.Brobleslci и J.LaDue 1955, усовершенствованному R.Henry с соавт. 1974 г.. Исследование проводилось в соответствии с рекомендациями Скандинавского общества клинической химии и клинической физиологии 1974 г.

Метод основан на следующей реакции: ЛДГ

1шруват + NADH + Н+ l -лактат + had+

Активность ЛДГ сыворотки крови определялась на множественном биохимическом анализаторе ФП-901. Верхняя граница нормального уровня сывороточной ЛДГ равнялась 450 Ей/л. Исключались больные с признаками гепатита, гемолиза и другими сопутствующими заболеваниями, которые вызывают повышение уровня ЛДГ сыворотки KpJBH.

Уровень ß 2-микроглобуляна сыворотки крови исследовался в радпоиммунохшличэской лаборатории госпиталя им.акад.H.H.Бур-денкЪ /завлабораторией - А.С.Изгородин/. Определение концентрации ß2~микроглобулина в сыворотке крови проводилось методом

6

радиоиммунологического анализа la vitro при помощи набора реактивов рио-БЕТА-2-МИКР0-*2^1 с использованием счётчика гамма-

тое;

излучения с периодом полураспада изотопа I SO,.4 суток. Нормальный уровень ^2~imiP°rjI0^yjima сыворотки крови составляет 0,5 - Зг0 мг/л.

Критерии агрессивности ММ определялась согласно методическим рекомендациям Н.Е.Андреевой 1994 года.

Статистические методы исследования.

Rum использованы общепринятые методы статистического анализа клинических и экспериментальных данных. Определялись М -средняя арифметическая , ¿ - среднее квадратичное отклонение, п - средняя арифметическая ошибка и доверительные границы средних величин.

Статистический анализ выживаемости больных производился по методу "lire table « /воз,. 1979/ /интервальный метод/, Достоверность различий оценивалась по критерию Вилкоксона. Оценка достоверности различий проводилась в тех случаях, когда в каждой из сравниваемых групп число больных превышало 10.. Определялась медиана выживаемости. Достоверность результатов оценивалась по стандартным таблицам Стьюдента /t /.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ И ОБСУЖДЕНИЕ

Повышение уровня ЛДГ сыворотки крови было зарегистрировано у 51 /21,1%/ из 164 больных Ш. Как видно из таблицы I, различия по ряду показателей агрессивности процесса между группами с высоким и низким уровнем сывороточной ЛДГ высоко достоверны. У 12% больных ГАМ с высоким уровнем сывороточной ЛДГ встречались экстраоссальные мягкотканные опухолевые очаги различной локализации, подчас определявшие сложную клиническую картину;

7

у 28$ отмечалось прорастание опухоли за пределы коркового вещества кости. У 8% развилась вторичная плазмоклеточная лейкемия. ММ с высокой активностьв ЛДГ сыворотки крови часто сопровождалась немотивированной гипертермией, анемией, миелемией ; азотемией, гиперкальциемией и гиперурикемией /табл.1/.

Таблица I

Клинические и лабораторные показатели больных ММ с уровнем сывороточной ЛДГ > 550 Ед/л и < 550 Ед/л

Клинические и лабораторные Лактатдегидрогеназа

г показатели >550 Ед/л <550 Ед/л Р

Число больных 51/31,1%/ 113/68,9$/

Экстраоссальные очаги 12% 1% <0,.05

Прорастание опухоли за пределы коркового вещества кости 28% 6% <0„01

Плазмоклеточная лейкемия 8% 0 <0,-001

ИвИ 13,.7$ 0,8% <0^.001

Ев <90 г/л 72% 20% <0,0001

Миелемия 25% 7% <0„02

Креатинин > 177 мкмоль/л Э% <0,001

£ 2-микроглобулин ^ 6 мг/л /при нормальном уровне креатинина/ п% 57% <0,0001

Еиперкальциемия 40% 13% <0,001

Еипертрикемия 52% 25% <0,002

Немотивированная гипертермия 35% 5% <0,0001

Уровень ЛДГ сыворотки крови был повышенным у II больных в момент диагностики ММ до лечения, у 22 больных в терминальной стадии ММ и у 18 больных на различных этапах прогрессярования ММ.

8

Среди 70 первичных больных Ш уровень ЛДГ сыворотки крови был повышен у 11/15,А%/. ЛЦГ„П в этой группе больных составляла 614 +

w "

46,J Ец/л. Повышение уровня ЛДГ сыворотки крови у больных ММ в момент диагностики заболевания являлось достоверно неблагоприятным прогностическим признаком. Медиана выживаемости больных с высоким уровнем ЛДГ сыворотки крови в момент диагностики была 19 мес„ пациентов с нормальным уровнем ЛДГ сыворотки крови - 46 мео /р <0,01/; трёхлетняя выживаемость составляла соответственно 9% и Ъ2% /р <0,01/. Первичноагрессивное тзчение ММ у больных с высоким уровнем ЛДГ сыворотки крови встречалось в В2%, у больных с нормальным уровнем ЛДГ сыворотки крови - в 51% ; нечувствительность к химиотерапии в 64^ а 24% соответственно /р<0г05/.

Больные с высоким уровнем ЛДГ сыворотки крови в момент диагностики имели особенности в клинической картине заболевания: у них чаще, чем у больных с нормальным уровнем сывороточной ЛДГ встречались анемия /73$ и 2>Q% соответственно, р<0,05/, гипер-кальциемия /4&% и 3%, р<0,02/,, гиперурикемия /6.4£ и 14%, р<0,01/, почечная недостаточность /21% и 14%, р<0,02/,. экстра-оссальные очаги /21% и Ъ%, р<0,05/.

У первичных больных с высокой активностью ЛДГ сыворотки крови в момент диагностики часто отсутствовал остеодеструктив-ный процесс. Так не было остеодеструкций у 5 /45,5%/ из II больных с высоким уровнем сывороточной ЛДГ и лишь у 8 /13,Ъ%/ из 59 больных с нормальным уровнем сывороточной ЛДГ /р <0,05/.

У первичных больных с высокой величиной сывороточной ЛДГ уровень этого энзима на фоне цитостатической терапии снижался во всех наблюдениях, и в 90£ достигал нормы. Такое снижение ЛДГ отмечалось и при ответе на химиотерапию, и при резистентности к химиотерапии. Снижение ЛДГ до яорлы происходило в различные

9

промежутки времени,, обычно в пределах 1,5 мес.

У больных в терминальной стадии ММ величина ЛДГ сыворотки крови повышалась в бо'льшей степени, чем у больных в период диагностики /табл. 2/.

Таблица 2

Степень повышения уровня ЛДГ сыворотки крови в различных группах больных ММ

Группы больных ЛДГср> Ец/л

Больные с высоким уровнем ЛДГ сыворотки крови в момент диагностики /а =11/ 614 + 46,1 Ед/л

Больные с высоким уровнем ЛДГ сыворотки крови в терминальной стадии /больные с вторичной плазмоклеточной лейкемией выделены отдельно/ /п =18/ 649 + 67,6 Ед/л

Больные с вторичной плазмоклеточной лейкемией /п =4/ 1634 + 676,4 Ед/л

Уровень ЛДГ сыворотки крови повышался у больных ММ в терминальной стадии чаще, чем в момент диагностики /36$ и 15,7$ соответственно, р <0,01/. Большая частота и степень повышения уровня сывороточной ЛДГ в терминальной стадии по сравнению с группой первичных больных объясняется нарастанием опухолевой массы и удельного веса резистентного клона в терминальной стадии. В терминальной стадии ММ повышение уровня сывороточной ЛДГ встречалось у 22 /36$/ из 61 больного. Продолжительность терминальной стадии существенно не различалась у больных с повышенным и нормальным уровнем ЛДГ сыворотки крови - 7,9 мес и 8,6 мес соответственно. В терминальной стадии у больных с высокой величиной ЛДГ сыворотки крови чаще,

чем у больных с нормальной величиной сывороточной ЛДГ отмечались экстраоссальные очлги /23$ и 3$ соответственно, р<0,05/, гипер-кальциемия /53$ и 20$,-р <0,05/, гиперурикемия /77$ и 32$„ р <0,002/, немотивированная лихорадка /41$ и 7$, р<0,01/.

В числе наших наблюдений было 4 больных с вторичной плазмо-клеточной лейкемией. Наиболее высокий уровень сывороточной ЛДГ у больных с вторичной плазмоклеточной лейкемией /ЛДГСр^= 1634 Ед/л +676 Ед/л, р < 0,01/ согласуется с развитием у всех 4 больных экстрамедуллярных очагов- Экстраоссальные очаги у больных с вторичной плазмоклеточной лейкамней были обширными, быстрорастущими, мультицентричными.

Все 8 больных с высоким уровнем сывороточной ЛДГ, которым проводилась тшнгерапия, были резистентны к этой программе. У 4 больных начиная с пятого дня курса и позлее отмечались быстрый рост экстраоссальных очагов, появление и нарастание плазмоклеточной лейкемии. У ряда больных уровень ЛДГ сыворотки крови повышался в течение двух недель после начала ули-терапии, что 0ы-ло признаком рефрактерности к этой программе и высокой вероятности развития экстраоссальных очагов.

У 7 больных, получавших курсы тал с хорошим эффектом,, уровень ЛДГ сыворотки крови был постоянно нормальным.

В литературе по прогностическому значению уровня ЛДГ сыворотки крови при ММ не отмечено особенностей распределения имму-нохимических вариантов среди больных ММ с высоким уровнем сывороточной ЛДГ. В настоящей работе Ив® среди больных с высокой активностью ЛДГ сыворотки крови зарегистрирован в 13,7$, что в 2,5 раза выше обычной частоты данного иммунохимического варианта, приводимой в литературе. Уровень сывороточной ЛДГ повышался у 7 из а обследованных больных с миеломой и . Таким образец, по

П

нашим данным больные с ММ в чаще, чем больше с другими имму-нохимическими вариантами ММ имеют высокую активность ЛДГ сыворотки крови. Это согласуется с более частым развитием у больных с ММ в плазмоклеточной лейкемии, экстрамедуллярных очагов,' се--креции белка Ы и агрессивным течением ММ.

с

106 больных Ш /первичных и повторных/ без признаков почечной недостаточности были разделены на 2 группы в зависимости от уровня бета-2-микроглобулина сыворотки крови: ^ 6 мг/л /75 человек/ и <6 мг/л /31 человек/. У больных с концентрацией бета-2-МГ сыворотки крови 6 мг/л медиана выживаемости составила 24 мес, уровень бета-2-МГот. = 8,72 + 0,69 мг/л. У пациентов с величиной бета-2-МГ сыворотки крови < 6 мг/л медиана выживаемости не достигнута за 36 мес наблюдения /р<0,05/, бета-2-МГ = 3„7 +0,3 мг/л.

Трёхлетняя выживаемость больных с уровнем бета-2-МГ сыворотки крови ^.6 мг/л составила 33$, тогда как д.ля больных с величиной сывороточного бета-2-МГ <6 мг/л - 71% /р <0,002/, тг есть в два раза больше.

У 22 пациентов с азотемией концентрация бета-2-МГ сыворотки крови варьировала от 6 до 50 мг/л, медиана выживаемости равнялась 19 мес. Высокий уровень сывороточного бета-2-МГ у большое с азотемией отражает только наличие почечной недостаточности.

Высокий уровень сывороточного бета-2-МГ /^.6 мг/л/ часто сочетался с анемией, гиперкальциемией, гиперурикемией, высоким ■ уровнем ЛДГ сыворотки крови /табл. 3/.

12

Таблица 3

Частота неблагоприятных показателей в группе больных ММ с уровнем ^-микроглобуЛина сыворотки крови >6 мг/л и <6 мг/л без признаков почечной недостаточности

бета-2-МГ>6 мг/л бета-2-МГ <6 мг/л Р

Число больных 75 31

Нв <90 г/л 60$ 26$ <0,002

Са> 2,95 г/л 32$ 10$ <0,01

Мочевая кислота

0,3 ммоль/л 52$ 19$ <0Г002

ЛДГ > 550 Ед/л 33$ 14$ <0,05

У 54 из 128 больных ММ уровень бета-2-МГ сыворотки крови исследовался в момент диагностики заболевания до проведения химиотерапии. У 38 из них концентрационло-выделительная функция почек была нормальной. У 24 больных указанной группы с уровнем бета-2-МГ сыворотки крови мг/л медиана выживаемости составила 24 мес, у 14 больных с уровнем бета-2-МГ сыворотки крови < 6 мг/л медиана выживаемости че достигнута за 36 мес наблюдения /р<0„02/.

Таким образом, уровень бета-2-МГ сыворотки крови у больных без почечной недостаточности можно использовать как критерий агрессивности ММ: пациенты с концентрацией сывороточного бета-2-МГ ^ 6 мг/л относятся к группе высокого риска.

Исследование уровня бета-2-МГ сыворотки крови в динамике помогает контролировать течение заболевания. У больных с агрессивной формой КМ в момент диагностики уровень бета-2-МГ сыворотки крови был ^ 6 мг/л. При достижении ремиссии он снижался до

13

уровня < 6 мг/л, а при прогрессировали ММ возрастал вновь до величины ^ 6 мг/л.

Величина бета-2-МГ сыворотки крови не соответствовала степени агрессивности миеломы в 14$ наблюдений /у 15 из 107 ббль- . ных/. У 10 из этих 15 больных уровень бета-2-МГ сыворотки крови был:" низким несмотря на признаки прогрессирования заболевания и у 5 - высоким при отсутствии последних. Бета-2-МГ сыворотки крови был достоверным прогностическим показателем при всех им-мунохимических вариантах Ш» Количество больных с неинформативным уровнем бета-2-МГ сыворотки крови составило среди больных с иммунохимическим вариантом о 11,4$, А - 15,3$, D - 12,5$, изолированной секреции BJ - 5,9$. Бета-2-МГ сыворотки крови был информативным у 5 из 6 больных с несекретируодей ММ: у I больного во время ремиссии уровень бета-2-МГ сыворотки крови был меньше 6 мг/л и у 4 больных в терминальной стадии уровень бета-2-МГ сыворотки крови был больше 6 мг/л.

Бета-2-МГ и ЛДГ сыворотки крови являются взаимодопол* "пощими прогностическими показателями. Так у больных, у которых до лечения величина бета-2-МГ сыворотки крови была мг/л и ЛДГ сыворотки крови > 550 Ед/л, медиана выживаемости составила 12 мес, у больных с показателями сывороточного бета-2-МГ >6 мг/л . и сывороточной ЛДГ <550 Ед/л - 24 мес, а у больных с уровнями бета-2-МГ сыворотки крови (6 мг/л и ЛДГ сыворотки крови(550 Ед/л медиана выживаемости на достигнута за 35 мес наблюдения.

Вито проведено сравнение продолжительности жизни больных ММ группы высокого риска, получавших стандартную и комбинированную химиотерапию. Больные ММ группы высокого риска выделялись на основании следующего комплекса доступных прогностических признаков. .

1. Стремительное нарастание уровней сывороточного а/ила мочевого парапротеина ;

2. Шст£ый /в течение недель/ рост опухоли, определяемый при динамическом рентгенологическом исследовании костных деструкция или/реже/ визуально и пальпаторно ;

3. Выраженная миелодепрессия ; .

4. Наличие мягкотканных метастазов ;

5. Ранняя лейкемизация миеломы ;

6. Миелемия;

7. Уровень бета-2-ffl? сыворотки крови у 6 мг/л ;

8. Уровень ЛДГ сыворотки крови > 550 Ед/л ;

9. Резистентность к стандартной химиотерапии ;

10. Иммунохимический вариант D.

С помощью комплекса прогностических критериев было выделено 40 больных ММ группы высокого риска. 20 из этих больных длительно лечились по стандартным программам химиотерапии /I группа/, у 20 других /П группа/ в ранний период использовались комбинированные химиотерапевтические схемы»

В 1-й группе уровень бета-2-МГ сыворотки крови ^ 6 мг/л был у 78,9% больных, уровень сывороточной ЛДГ >550 Цд/л - у 63,2$ пациентов. В П-й группе концентрация бета-2-МГ сыворотки крови ^ 6 да/л регистрировалась у В0% больных, активность сывороточной ЛДГ )> 550 Ед/л была у 62,5$ пациентов*

Медиана выживаемости больных I группы, получавших стандартную химиотерапию, составила 12 мес, больных П-й группы, получавших комбинированную химиотерапию - 26 мес /р <^0,05/. Применение больным Ш группы высокого риска в ранний период комбинированной химиотерапии позволяет более чем вдвое увеличить их выживаемость.

Таким образом, совокупность общедоступных клинических, лабо-

раторно-икструментальных параметров при ММ позволяет сразу после диагностики ММ ориентироваться в прогнозе и использовать комбинированную химиотерапию при агрессивных формах заболевания, что значительно увеличивает продолжительность жизни этой группа больных.

выводы

1. ^2~МЯКРоглобудин и лактатдегидрогеназа сыворотки крови должны использоваться для прогнозирования множественной миоломы в сочетании с другими клиническими и лабораторными критериями прогноза.

2. Больные с концентрацией р 2нлм;РОГЛО(^УЛШ!а сыворотки крови ^ б мг/л при нормальном уровне сывороточного креатинина относятся к группе высокого риска. Медиан-0 выживаемости в этой группе составила 24 мес. Медиана выживаемости больных с уровнем микроглобулина сыворотки крови <6 мг/л не достигнута за 36 мео наблюдения.

3- Высокая активность лактатдегидрогеназы сыворотки крови -показатель агрессивности и резистентности множественной миеломы. В период диагностики заболевания повышенный уровень сывороточной лактатдегидрогеназы регистрируется у 15$ больных, в терминальной стадии - у 36$ больных.

4. Больные с высокой активностью лактатдегидрогеназы сыворотки крови резистентны к программе VAD. Использование \гал-терапии у больных с высоким уровнем сывороточной лактатдегидрогеназы позволяет улучшить общее состояние больных, ликвидировать почечную недостаточность, гиперкальциемию, коррелирует анемию, что создаёт условия для применения интенсивной химиотерапии.

5. У больных множественной миеломой с повышенной активностью сывороточной лактатдегидрогеназы экстраоссальные очаги регистрируются чаще, чем при нормальном уровне фермента /12$ и 1$ соответственно, р < 0,05/.

6. При вторичной плазмоклеточной лейкемии отмечается наиболее высокий уровень лактатдегидрогеназы сыворотки крови, сочетающийся с частым развитием экстрамедуллярных очагов.

7. Больные с агрессивной и первичнорезистентной множественной миеломой /группа высокого риска/ не чувствительны к стандартным программам химиотерапии, либо имеют лишь короткие ремиссии /медиана выживаемости = 12 мес/. Применение таким больным в ранний период комбинированной химиотерапии позволяет вдвое увеличить их выживаемость /медиана выживаемости = 26 мес/.