Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Железодефицитные состояния у беременных и родильниц (патогенез, диагностика, профилактика, лечение)

На правах рукописи

□ ОЗ 168633

КОНОВОДОВА Елена Николаевна

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ У БЕРЕМЕННЫХ И РОДИЛЬНИЦ (ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

14 00 01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

0 ¿ш

МОСКВА - 2008

003168633

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова Федерального Агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»: в лаборатории клинической биохимии, отделении патологии беременности, отделении ведения беременных с высоким инфекционным риском.

Научные консультанты академик РАМН, доктор медицинских наук

профессор Серов Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Бурлев Владимир Алексеевич

Официальные оппоненты:

член-корр РАМН, доктор медицинских наук, профессор Краснопольский Владислав Иванович

доктор медицинских наук, профессор Манухин Игорь Борисович доктор медицинских наук, профессор Доброхотова Юлия Эдуардовна

Ведущее учреждение Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «24» июня 2008 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208 125 01 при Федеральном Государственном Учреждении «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В И Кулакова Федерального Агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Адрес 117997, г Москва, ул Акад Опарина, д 4 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НЦ АГ и П им В И Кулакова Росмедтехнологий»

Автореферат разослан «23» апреля 2008 года

Ученый секретарь

диссертационного совета доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АР - атрибутивный риск

ВПГ - вирус простого герпеса

ДЖ - дефицит железа

ЖДА - железодефицитная анемия

ЖДС - железодефицитные состояния

ИКП - индекс кислородного потока

КА эпо - коэффициент адекватности продукции эритропоэтина

КНТ - коэффициент насыщения трансферрина железом

КП - кислородный поток

КС - кесарево сечение

ЛДЖ - латентный дефицит железа

МДЖ - манифестный дефицит железа

НЦ АГ и П - Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии до 2007 г - ГУ НЦ АГ и П РАМН, с 2007 по 2008 г - ФГУ НЦ АГ и П «Росмедтехнологий», с 2008 г - ФГУ «НЦ АГ и П им В И Кулакова Росмедтехнологий» ОР - относительный риск ОТК - объемный транспорт кислорода ПДЖ - предлатентный дефицит железа ПЖ - препарат железа РФ - Российская Федерация РЭПО - рекомбинантный эритропоэтин СЖ - сывороточное железо СФ - сывороточный ферритин ТФ - трансферрин ТФ-Р - трансферриновые рецепторы ЦМВ - цитомегаловирус ЭПО - эритропоэтин с-ЭПО - сывороточный эритропоэтин Ге2+ - препараты двухвалентного железа РеЗ+ - препараты трехвалентного железа НЬ - гемоглобин Ш - гематокрит

1Ь-1 - интерлейкины 1 альфа и бета (1Ь-1) МСУ -средний объем эритроцитов МСН -среднее содержание НЬ в эритроците МСНС -средняя концентрация НЬ в эритроците ТОТ-а - фактор некроза опухолей-альфа ИБС - эритроциты

—показатель анизоцитоза эритроцитов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Железо относится к незаменимым микроэлементам Его регулярное поступление абсолютно необходимо для нормальной жизнедеятельности всех живых организмов, обитающих в кислородной среде

Железодефицитные состояния у беременных - предлатентный, латентный и манифестный дефицит железа встречаются в любом сроке гестации Предлатентный дефицит железа характеризуется снижением запасов микроэлемента, но без уменьшения его расходования на эритропоэз При латентном дефиците наблюдается полное истощение запасов железа в депо, однако гематологические показатели поддерживаются в пределах нормативных значений Манифестный дефицит железа или железодефицитная анемия возникает при снижении функционального (гемоглобинового) фонда железа и сопровождается симптомами анемии и гипосидероза [Серов В Н и соавт, 2005]

Частота железодефицитной анемии у беременных в мире колеблется от 25 до 50%, в развивающихся странах от 35 до 75%, а в развитых составляет 18-20% [ Хух Р и соавт ,2007, Breymann С ,2002] В России частота анемии у беременных составляет 41,7% [МЗиСР РФ, 2005 ] Частота предлатентного и латентного дефицита железа существенно превышает таковую по манифестному дефициту железа и составляет до 92% [Хух Р и соавт, 2007]

Дефицит железа у беременных неблагоприятно отражается на течении беременности, родов, послеродового периода, состоянии плода и новорожденного, способствуя увеличению частоты преждевременных родов, плацентарной недостаточности, угрозы прерывания беременности, гипотрофии плода, инфекционных осложнений и гипогалактии у родильниц, частоты и объема патологической кровопотери в родах и послеродовом периоде, слабости родовой деятельности Кроме того, недостаточное депонирование железа в антенатальном периоде, является одной из причин развития дефицита железа и анемии у грудных детей, отставания в психомоторном и умственном развитии детей первых лет жизни [Allen L Н ,2000, Gordon N , 2003, Scholl ТО , 2005, Lozoff В ,2007]

Первое упоминание анемии беременных представлено в 1823 г Andral G В настоящее время, как и 180 лет тому назад, основное внимание в проблеме железодефицитных состояний продолжает уделяться железодефицитной анемии, которая считается основной формой данного заболевания у беременных Между тем, быстро вылечить манифестную стадию заболевания, возникающую, как правило, во второй половине беременности - нелегко Кроме того, имеются данные, доказывающие, что применение препаратов железа хотя и способствует улучшению лабораторных показателей, нивелирует симптомы дефицита железа, однако не снижает частоту акушерских осложнений, обусловленных данной патологией [Breymann С ,2002]

Основными свойствами железодефицитных состояний являются их обратимость и возможность предупреждения, чем и объясняется их меньшая частота в развитых странах Даже в самых ранних, латентных стадиях, дефицит железа имеет биохимические признаки, позволяющие его выявлять [Бурлев В А и соавт, 1999] В настоящее время разработаны методы диагностики дефицита железа, имеются различные препараты железа, в том числе в жидкой форме и для парентерального применения, а также такое мощное средство воздействия на эритропоэз и метаболизм железа, как рекомбинантный эритропоэтин В тоже время частота манифестного дефицита железа остается высокой

В современном акушерстве отсутствуют четкие диагностические критерии стадий дефицита железа у беременных и родильниц, не разработан алгоритм диагностики, профилактики и коррекции железодефицитных состояний, основанный на определении показателей различных фондов метаболизма железа, не применяется тактика активного выявления ранних стадий железодефицитных состояний и селективной профилактики манифестного дефицита железа (лечение латентного дефицита) Отсутствуют целостные представления о роли эритропоэтина в метаболизме железа и его влиянии на эффективность лечения

Цель исследования

Оптимизация диагностики, профилактики и лечения железодефицитных состояний у беременных и родильниц на основе установленных патогенетических вариантов

Задачи исследования

1 Выявить частоту манифестного дефицита железа у беременных и родильниц и определить роль дефицита железа в структуре акушерских осложнений и течения раннего неонатального периода у новорожденных

2 Представить клинико-лабораторную характеристику и разработать диагностические критерии (клинические, гематологические и феррокинетические) патогенетических вариантов железодефицитных состояний

3 Выделить клинические варианты манифестного дефицита железа у беременных и провести их сравнительную характеристику, проанализировать особенности течения и лечения клинических вариантов манифестного дефицита железа

4 Определить эритрокинетические показатели при различных патогенетических вариантах железодефицитных состояний

5 Определить эффективность селективной профилактики манифестного дефицита железа (лечение латентного дефицита) у беременных

6 Провести анализ эффективности лечения манифестного дефицита железа различными препаратами железа и рекомбинантным эритропоэтином

7 Разработать алгоритм диагностики, профилактики и лечения железодефицитных состояний у беременных и родильниц с учетом патогенетических вариантов патологии

Научная новизна

Применен патогенетический подход к оценке железодефицитных состояний, как последовательных и обратимых стадий процесса потери или накопления железа в организме, сопровождающихся формированием патогенетических вариантов с взаимосвязанными изменениями показателей всех фондов метаболизма железа транспортного, функционального, запасного и регуляторного Выявлена взаимосвязь стадий дефицита железа у беременных и родильниц (предлатетной, латентной и манифестной) и патогенетических вариантов ЖДС (компенсированного,

субкомпенсированного и декомпенсированного)

Установлено, что развитие беременности, не осложненной дефицитом железа в 1-ом триместре, приводит к формированию предлатентного дефицита железа к концу Ш-го триместра, с достоверными изменениями показателей всех фондов метаболизма железа, относительно значений 1-ого триместра Обнаружено, что у беременных с латентным дефицитом железа, не получающиих лечения, в 65% наблюдений развивается манифестный дефицит, а у 35% беременных с латентным дефицитом таковой не развивается вследствие сравнительно более высокого уровня эритрокинетических показателей, соответствующих компенсированному патогенетическому варианту ЖДС

Впервые установлено существование атипичного клинического варианта МДЖ у беременных При типичном клиническом варианте МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, а при атипичном - во всех фондах, кроме запасного Представлена клинико-лабораторная характеристика беременных с двумя клиническими вариантами МДЖ, доказано, что атипичный вариант имеет две стадии развития, при которых наблюдается различная эффективность терапии препаратами железа, обусловленная различной степенью нарушений метаболизма железа

Впервые доказана железо-регулирующая функция эритропоэтина в развитии, течении и лечении установленных патогенетических вариантов ЖДС у беременных и родильниц Установлено, что адекватное повышение уровня эритропоэтина обеспечивает состояние компенсации метаболизма железа у беременных и родильниц с предлатентным дефицитом железа, состояние субкомпенсации при латентном дефиците и МДЖ легкой степени у родильниц и эффективное лечение беременных и родильниц с манифестным дефицитом железа

Впервые определена частота неадекватной продукции эритропоэтина у беременных и родильниц с МДЖ, выявлен синдром неадекватной продукции эритропоэтина при МДЖ у беременных с преэклампсией, установлена прямо пропорциональная зависимость частоты неадекватной продукции эритропоэтина от степени тяжести МДЖ у родильниц Доказано, что

неадекватная продукция эритропоэтина снижает эффективность лечения МДЖ препаратами железа в 2,5 раза В результате проведенного комплексного исследования показателей различных фондов метаболизма железа и транспорта кислорода патогенетически обоснована целесообразность и доказана высокая эффективность применения препаратов рекомбинантного эритропоэтина у беременных и родильниц с МДЖ

Практическая значимость

Впервые разработаны критерии диагностики железодефицитных состояний (предлатентного, латентного и манифестного) у беременных и родильниц, включающие клинико-гематологические признаки и показатели различных фондов метаболизма железа транспортного (СЖ, КНТ), функционального (НЬ), запасного (СФ) и железо-регуляторного (ЭПО, КАэпо)

Установлена структура заболеваний, сопровождающихся воспалением, на фоне которых развивается атипичный клинический вариант МДЖ, что имеет значение для дифференциальной диагностики клинических вариантов манифестного дефицита железа Обнаружено, что у беременных при атипичном клиническом варианте МДЖ, по сравнению с типичным, достоверно выше частота преждевременных родов и послеродовых инфекционных осложнений, а также частота рождения детей с врожденной инфекцией Обнаружено, что частота акушерских осложнений и осложнений раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с ЛДЖ и МДЖ легкой степени достоверно не отличаются

Доказана возможность диагностики ЛДЖ у беременных по гематологическим показателям при отсутствии лабораторных условий для определения уровня ферритина сыворотки крови Подтверждено диагностическое значение определения уровня ферритина сыворотки в выявлении скрытой воспалительной реакции в организме у беременных и родильниц с МДЖ Установлено, что для диагностики дефицита железа у родильниц достаточно определения только гематологических показателей НЬ, ЯВС, №

Доказана высокая эффективность (94%) селективной профилактики МДЖ у беременных Проведение своевременного лечения ЛДЖ у беременных позволяет снизить частоту развития плацентарной недостаточности и гипотрофии плода по сравнению с таковыми у пациенток без селективной профилактики, а также частоту развития МДЖ у родильниц на 40% Обоснована необходимость восполнения дефицита железа у всех родильниц, обусловленная развитием железодефицитных состояний у 100% женщин после родов Установлено, что высокий риск развития МДЖ в послеродовом периоде (атрибутивный риск - 86%) имеют женщины с МДЖ во время беременности

Проведен сравнительный анализ результатов лечения различными препаратами железа и рекомбинантным эритропоэтином у беременных и родильниц с МДЖ Выявлена зависимость эффективности лечения от

адекватности исходного уровня ЭПО и дозы поступления элементарного железа в организм в сутки Определены показания к применению препаратов рекомбинантного эритропоэтина

Обоснованы современные принципы лечения МДЖ и представлена универсальная схема поэтапного восполнения дефицита железа в организме Разработаны, апробированы и внедрены рациональные схемы лечения беременных и родильниц с МДЖ различной степени тяжести с применением препаратов железа для перорального и парентерального введения («Венофер», Швейцария) и отечественных препаратов рекомбинантного эритропоэтина («Эпокрин», СПб, «Эритростим», Москва)

Разработан алгоритм диагностики, профилактики и лечения ЖДС, позволяющий на основании результатов скрининга беременных и родильниц (определение показателей различных фондов метаболизма железа) устанавливать патогенетический вариант ЖДС и индивидуализировать лечение Внедрение в широкую акушерскую практику разработанного алгоритма, позволяет выявлять ранние стадии ЖДС, эффективно предотвращать развитие МДЖ (94%) и связанных с ним осложнений у матери, плода и новорожденного, обеспечивать эффективное патогенетическое лечение

Положения, выносимые на защиту

1 Железодефицитные состояния у беременных (предлатентный, латентный и манифестный дефицит железа) обусловлены повышенным потреблением железа матерью и плодом на фоне его недостаточного экзогенного поступления и/или усвоения У беременных и родильниц при развитии железодефицитных состояний происходит снижение уровня показателей всех фондов метаболизма железа пропорционально стадии дефицита железа и формирование различных патогенетических вариантов данной патологии (компенсированного, субкомпенсированного и декомпенсированного)

2 Беременность, не осложненная дефицитом железа в I триместре, приводит к развитию предлатентного дефицита к концу Ш-го триместра и сопровождается достоверным снижением, находящимся, однако в пределах нормативных значений, показателей всех фондов метаболизма железа, кроме регуляторного (эритрокинетические показатели компенсаторно повышаются) Латентный дефицит железа, соответствует субкомпенсированному патогенетическому варианту ЖДС и характеризуется отсутствием клинической симптоматики на фоне снижения запасов железа и эритропоэтина до уровня, поддерживающего показатели функционального фонда в пределах нижней границы нормативных значений Отсутствие лечения беременных с латентным дефицитом железа приводит к развитию МДЖ у 65% из них и увеличению частоты осложненного течения беременности

3 Манифестный дефицит железа соответствует декомпенсированному патогенетическому варианту ЖДС и характеризуется клинико-

лабораторными признаками, увеличением частоты осложнений акушерских и в течение раннего неонатального периода у новорожденных Имеются типичный и атипичный клинический вариант МДЖ При типичном клиническом варианте определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, а при атипичном - во всех, кроме запасного Атипичный МДЖ развивается у беременных с заболеваниями, сопровождающимися воспалением, и имеет две стадии течения, с выраженностью нарушений метаболизма железа, пропорционально стадии Неадекватная продукция эритропоэтина встречается у каждой второй беременной с МДЖ легкой степени, а у родильниц - прямо пропорционально степени тяжести МДЖ

4 Эффективность лечения МДЖ обусловлена адекватностью индивидуально подобранной терапии (доза элементарного железа, длительность приема, способ введения, сочетание с препаратами рекомбинантного эритропоэтина), а также клиническим вариантом МДЖ (типичный, атипичный), стадией течения, степенью тяжести, исходным уровнем эритропоэтина (адекватный, неадекватный) Применение разработанного алгоритма диагностики, профилактики и лечения ЖДС позволяет в 94% наблюдений предупреждать развитие манифестного дефицита железа и связанных с ним осложнений у матери, плода и новорожденного, оптимизировать лечение беременных и родильниц с МДЖ, и снизить частоту развития МДЖ у родильниц на 40%

Апробация работы

Основные положения работы доложены на VI и VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004 и 2005 гг), на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство (Москва, 2005г), семинаре «Актуальные вопросы экстрагенитальной патологии в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2005 г); семинаре «Актуальные проблемы невынашивания беременности» (Москва, 2005), «36-ом Ежегодном Конгрессе Международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза» (Москва, 2004), 12th World Congress International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (Париж, 2000), ежемесячной межрайонной конференции (Челябинск, 2005), семинаре «Современные технологии в диагностике и терапии патологии беременности» (Москва, 2006), симпозиуме «Области клинического применения эритропоэтина» в рамках Международной нефрологической конференции «Белые ночи-2007» и XV Санкт-Петербургского нефрологического семинара (г Сестрорецк, 2007) Обсуждение диссертации состоялось на заседании апробационной комиссии при Ученом совете Д 001 053 01 ФГУ НЦ АГ и П «Росмедтехнологий» 14 мая 2007 года

Внедрение результатов исследования

Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, применяются в работе подразделений НЦ АГ и П при ведении беременных и родильниц с ЖДС Полученные результаты исследования используются в

педагогической работе при прохождении сертификационных и тематических циклов усовершенствования акушеров-гинекологов, терапевтов и врачей общей практики при кафедрах семейной медицины и акушерства, гинекологии и перинатологии ФППОВ ММА им ИМ Сеченова По результатам исследования опубликовано 70 работ, в том числе брошюра в помощь практикующему врачу «Железодефицитные состояния у беременных» из серии научно-практических информационных материалов «Российский клинический опыт для акушеров гинекологов (2005) и глава №5 «Железодефицитные состояния у беременных и родильниц» в монографии «Алгоритмы диагностики и лечения гинекологических заболеваний» (2008)

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 277 страницах компьютерного текста Работа состоит из введения, 8 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы Работа иллюстрирована 85 таблицами и 38 рисунками Библиографический указатель включает 339 работ цитируемых автором, из них 120 на русском языке и 219 на иностранных языках

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Данное научное исследование носило ретроспективный и проспективный характер, и было выполнено в трех направлениях

• ретроспективный анализ особенностей течения беременности, родов, послеродового периода, исхода родов для плода и течения раннего неонатального периода, частоты соматической и гинекологической патологии, особенностей репродуктивной и менструальной функций у беременных и родильниц с МДЖ и без такового на основе данных выкопировки медицинской документации из архива (истории родов и карты наблюдения новорожденного за 2002 год из архива НЦ АГ и П),

• проспективное наблюдение и обследование беременных и родильниц с изучением особенностей клинико-лабораторных показателей при железодефицитных состояниях, разработка критериев диагностики при патогенетических вариантах ЖДС с использованием гематологических и биохимических методов исследования для оценки различных фондов метаболизма железа,

• изучение сравнительной эффективности профилактики и лечения ЖДС у беременных и родильниц различными препаратами железа и рекомбинантного эритропоэтина на основе анализа динамики клинических, гематологических, феррокинетических, эритрокинетических показателей и параметров объемного транспорта кислорода

Включенные в исследование 482 пациентки были отобраны в НЦ АГ и П (директор - академик РАМН, профессор Г Т Сухих) в отделении патологии беременности (руководитель - д м н , профессор Мурашко JIЕ.), отделении ведения беременных с высоким инфекционным риском (руководитель -

д м н , профессор Орджоникидзе Н.В ), отделении терапии невынашивания беременности (руководитель - д м н , профессор Сидельникова В М), в научно-поликлиническом отделении (руководитель - д м н, профессор Прилепская В Н)

В ретроспективное исследование включено 228 историй родов, отобранных из 1605 историй родов, произошедших в 2002 году в НЦ АГ и П из числа которых, 153 составили основную и 75 контрольную группы Все 153 женщины основной группы имели МДЖ, в тч 75 беременных и 78 родильниц

В проспективное исследование, проводившееся с 1997 по 2005 гг, включено 254 женщины (176 беременных и 78 родильниц) Из 176 беременных 96 имели МДЖ легкой степени тяжести, 51 - ЛДЖ, 29 беременных составили группу контроля Из 78 родильниц 63 имели МДЖ различной степени тяжести (легкой степени - 25, средней тяжести -24, тяжелой степени - 14), 15 родильниц составили группу контроля Исход родов для плода и течение раннего неонатального периода проанализированы у 304 новорожденных (151 в ретроспективной и 153 в проспективной группах)

Основными критериями включения пациенток в группы для ретроспективного и проспективного исследования явились снижение уровня НЬ <110 г/л и 11ВС< 3,7x10 /л у беременных, НЬ <100 г/л у родильниц (соответственно рекомендациям ВОЗ, 1972), отсутствие в анамнезе заболеваний крови (анемии не железодефицитные, гемоглобинопатии, лейкоз острый и хронический, лимфогрануломатоз и др) Степень тяжести МДЖ оценивали по А А Митереву НЬ - 90 -110 г/л - легкая степень для беременных и НЬ - 90-100 г/л - для родильниц, 89-70 г/л - средняя степень и <70 г/л - тяжелая степень тяжести [Аркадьева Г.В ,1999] Критериями отбора в группу беременных с ЛДЖ был уровень НЬ>110 г/л и СФ<30 г/л Критериями включения пациенток в контрольную группу при ретроспективном исследовании было отсутствие МДЖ во время беременности и после родов Контрольная группа была сформирована методом подбора пар к 75 историям родов женщин с МДЖ при беременности таким образом, чтобы они совпадали по максимально возможному числу характеристик (возраст, экстрагенитальные и гинекологические заболевания, паритет, исходы предыдущих беременностей и т п )

Лабораторными критериями включения беременных в контрольную группу при проспективном исследовании были НЬ>120 г/л, ЯВС> 3,8х10|2/л, №>36%, СФ>30 мкг/л, клиническими критериями отсутствие заболеваний почек и инфекционно-воспалительных заболеваний других органов, вирусной инфекции с рецидивами при беременности; аутоиммунных заболеваний, злокачественных новообразований, тяжелой соматической патологии Термин «контрольная группа», в настоящем проспективном исследовании использовался нами условно, т к осложненный акушерско-гинекологический анамнез или осложнения текущей беременности и родов не служили поводом для исключения Таким образом, в данной работе

понятие «контрольной группы» было условным и отражало только отсутствие ДЖ у женщин при взятии их под наблюдение по поводу беременности При отборе родильниц в контрольную группу учитывались значения лабораторных показателей перед родами и на 1-3 сутки после родов Критерии включения (перед родами) НЬ>122 г/л, ЯВС>3,9 х1012/л, т>37,5%, СФ>30 мкг/л, СЖ>13 мкмоль/л, КНТ>16%, (на 1-Зсутки после родов) НЬ > 120 г/л, ГШС>3,85 х1012/л, №>36% Критерием включения служила также величина кровопотери в родах <300 мл и < 700 мл при операции КС

В ходе проспективного исследования для профилактики и лечения беременных и родильниц с ЖДС в настоящем исследовании применялись поливитаминные препараты, содержащие железо для беременных и кормящих, препараты железа и рекомбинантного эритропоэтина В их число входили

• Поливитамины, содержащие железо Витрум-пренатал, Витрум-пренатал Форте (Юнифарм, США), Леди'с формула для беременных и кормящих женщин, Леди'с формула Железо-Плюс (Фарма-Мед, Канада), Матерна (США), Элевит (Ля Рош, Швейцария)

• Препараты железа Железа (III) гидроксид полимальтозат - «Феррум Лек» (Лек, Словения), Железа (III) гидроксид полимальтозат - «Мальтофер» (Вифор, Швейцария), 1 таблетка Феррум Лек или Мальтофера содержит 100 мг полимальтозного комплекса гидроокиси трехвалентного железа, Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс - «Венофер» (Вифор, Швейцария), 1 ампула (5 мл) содержит 100 мг элементарного железа, Железа сульфат/фолиевая кислота/цианкобаламин - «Ферро-Фольгамма» (Верваг Фарма, Германия), 1 капсула содержит сульфат железа 100 мг, цианкобаламин 5 мкг, фолиевая кислота - 10 мг, аскорбиновая кислота 75 мг, Железа фумарат/ фолиевая кислота/цианкобаламин - «Ировит» (Меско Лабораториез Лимитед, Индия), 1 капсула содержит железистый фумарат 300 мг, цианкобаламин 15 мкг, фолиевая кислота - 15 мг, Ь-лизин моногидрохлорид 50 мг, аскорбиновая кислота 75 мг

• Препараты рекомбинантного эритропоэтина Эпоэтин альфа -«Эпокрин» (СПб, Россия), Эпоэтин бета - «Эритростим» (Москва, Россия)

При клиническом обследовании с помощью стандартных методик у всех женщин изучены общий и гинекологический анамнез, особенности менструальной и генеративной функции Внимание уделяли характеру питания, наличию заболеваний желудочно-кишечного тракта, клинических признаков ДЖ, очагов хронической инфекции, кровопотери, анемии в анамнезе Традиционные обследования включали общий осмотр, оценку окраски, влажности кожных покровов и слизистых, измерение массы тела и роста, артериального давления и частоты пульса, клинические анализы крови и мочи, анализ мочи по Нечипоренко и пробу Реберга, определение группы крови и резус-фактора, биохимический анализ крови, гемостазиологическое исследование, анализ микрофлоры влагалища, определение в крови

специфических антител к ВПГ, ЦМВ классов IgG и IgM, антител к вирусному гепатиту В и С

Ультразвуковое исследование при беременности и после родов проводилось на аппаратах «Aloka SSD-680», «Toshiba-3SA» (Япония) Допплерометрическое исследование кровотока в системе мать-плацента-плод - на «Aloka» ССД-680 и «Aloka» ССД-2000 с использованием трансабдоминальных датчиков частотой 3,5 и 5,0 МГц в режиме пульсовой допплеровской волны Антенатальная кардиотокография осуществлялась методом неинвазивного ультразвукового зондирования Аппараты 8030А фирмы «Hewlett Packard» (США), МТ-801 фирмы «Toitu» (Япония), монитор «Феталгарт-2000», персональный компьютер с математическим обеспечением анализа кардиотокограмм Вычисляли интегрированный показатель состояния плода (ПСП) [Демидов В Н и соавт ,1983]

Гематологические показатели (количество RBC, концентрацию Hb, показатель Ht, MCV, МСН, МСНС, RDW) определяли на приборе «Дигисел-800» (Швейцария) Количество ретикулоцитов подсчитывали по стандартной методике (в камере Горяева, при окраске мазка крови бриллиантовым крезиловым синим)

Материалом для биохимических методов исследования служила сыворотка крови. Взятие венозной крови производили утром натощак в одноразовые пробирки Концентрацию СЖ (мкмоль/л) и ТФ (г/л) определяли на биохимическом анализаторе «Копе Ultra» (Финляндия) с использованием стандартных реактивов Концентрацию СФ (мкг/л) определяли тест-системами для иммуноферментного анализа фирмы производителя DiaSys Diagnostic Systems GmbH & Co KG (Германия) В наборе использован турбидиметрический метод Измерение осуществляли на биохимическом анализаторе «Копе Ultra» (Финляндия) при 500-600 нм Коэффициент насыщения трансферрина железом определяли по специальной формуле Определение с-ЭПО производили с помощью набора «Pro Con ЕР024» (Санкт-Петербург, «Протеиновый контур»), твердофазным иммуноферментным методом с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента Оптическую плотность растворов измеряли на аппарате «FP-901» (фирмы Labsystems, Финляндия) при длине волны 450 нм Адекватность продукции ЭПО для данного уровня Hb оценивали как отношение логарифма наблюдаемого ЭПО к логарифму предполагаемого (коэффициент адекватности) Значение КА эпо, находящееся в пределах от 0,8 до 1,2, указывает на адекватную продукцию ЭПО в ответ на ЖДА, <0,8 -на неадекватную [Румянцев А Г и соавт, 2003] Объемный транспорт кислорода характеризуется через КП - объем кислорода, поступающий в организм с кровью за единицу времени (мл/мин), и ИКП - кислородный поток, отнесенный к поверхности тела (мл/мин/м2) Показатели ОТК рассчитывались с помощью компьютерной программы «Кислород» [Бурлев В А , 1992], с учетом данных о возрасте, росте, весе пациентки, содержании Hb и газов в периферической крови, систолического и диастолического давления, частоты пульса Парциальное давление кислорода, абсолютное

объемное содержание кислорода, насыщение крови кислородом определяли на приборе «ABL-ЗЗО» производства фирмы Radiometr» (Дания) Взятие крови осуществляли из ногтевой фаланги пальца в гепаринизированные капилляры

При определении коэффициентов относительного и атрибутивного рисков развития МДЖ у родильниц использовали методику, рекомендованную ВОЗ (1984) для проведения эпидемиологических исследований [приведено по Кан Н Е, 2005] Статистическую обработку полученных в ходе исследования данных проводили на персональном компьютере с использованием статистического пакета Microsoft® Exel 2002 (Microsoft Corp, США) и Statistica 7,0 for Windows (Stat Soft Inc, США) с соблюдением общих рекомендаций для медицинских и биологических исследований [Гланц С , 1999] Определение достоверности различий между сравниваемыми группами осуществляли с помощью двухвыборочного t-теста с различными дисперсиями, метода Колмогорова - Смирнова, а также определения критерия Стьюдента для оценки разности выборочных долей Для определения наличия взаимосвязи между двумя параметрами определяли коэффициент корреляции (г) В качестве достоверных учитывали корреляционные связи с параметром р< 0,05 Доверительный интервал для среднего определялся как выборочное среднее плюс-минус две стандартных ошибки среднего

Результаты исследования и их обсуждение В ходе ретроспективного исследования из 8146 историй родов, произошедших в НЦ АГ и П в 2000-2004 гг были учтены 2098 (25,7%), в которых имелись данные о наличии МДЖ во время беременности и 914(11,2%) - с МДЖ после родов Частота МДЖ у беременных и родильниц по годам за анализируемый период (2000-2004 г г) не имела тенденции к снижению и в среднем составила 25,7% и 11,2 %, соответственно, что в 1,5 и 2 раза ниже, чем в среднем по РФ [МЗиСР РФ, 2005] (табл 1)

Частота развития МДЖ по триместрам определена на основании данных 426-ти историй родов женщин с МДЖ при беременности, отобранных из всех историй родов (1605), произошедших в 2002 году У 43(10%) МДЖ впервые был выявлен в 1-ом триместре, у 213(50%) - во 11-ом, и у 170 (40%) - в Ill-ем триместре беременности Таким образом, чаще всего МДЖ у беременных выявляется во II-ом триместре, что согласуется с литературными данными [Хух Р и соавт, 2007, Breymann С , 2002]

Изучение особенностей течения беременности, родов, пуэрперия и периода новорожденное™ при легкой степени МДЖ было проведено на основании анализа 228 историй родов и 151 карт наблюдения новорожденных Все 75 беременных основной группы имели легкую степень тяжести МДЖ Средний срок выявления МДЖ у 78 родильниц составил 2,1±1 0 суток после родов МДЖ легкой степени был диагностирован у 63 родильниц (80,7%), средней степени у - 10 (12,8 %), тяжелой - у 5 (6,4 %) Возраст женщин в контрольной и основной группе колебался от 18 до 44 лет

и в среднем составил в контрольной группе 29,4±0,7 лет; 28,9±0,7 и 28,7±0,6 лет в основной группе беременных и родильниц, соответственно.

Таблица 1

Частота манифестного дефицита железа у беременных и родильниц

ГОД Количество родов в стационаре Количество женщин, имевших анемию в конце беременности (%) Количество родов, осложнённых анемией (%»)

НЦ АГи Г1 РФ НЦ АГ и П РФ НЦ АГ и П РФ

2000 1437 1237545 399(27,8%) 43,9% 161(112%«) 265,8%о

2001 1468 1286812 392(26,7%) 42,7% 168(114,5%») 272,1%о

2002 1605 1368642 426(26,5%) 42,8% 178(112%») 267,1%»

2003 1758 1427353 448(25,5%) 41,8% 195(110,8%») 263,9%о

2004 1878 1451133 433(23,1%) 41,7% 212(113,2%») 257,9%о

По большинству параметров клинической характеристики, достоверных различий между группами не выявлено, благодаря отбору в группу контроля методом подбора пар. Тем не менее, некоторые достоверные отличия между группами были установлены, что указывает на их возможную роль в развитии МДЖ. Так, например в основной группе беременных, по сравнению с контрольной достоверно большим (р<0,05) было число пациенток с обильными менструациями (22,7% и 10,6%) и с кистами яичников в анамнезе (17,3% и 6,6%), соответственно. Среднее число перенесенных детских инфекций на 1 женщину составило: 2,0±0,1 и 1,7±0,1 (р<0,05), соответственно в основной и контрольной группе В основной группе родильниц, по сравнению с контрольной, достоверно больше (р<0,05) было многорожавших (>3 родов) (14,1% и 5,3%), больше объём кровопотери во время родоразрешении : 286±23 и 250±11,7 мл при самопроизвольных родах и 751 ±59 и 609±8,8 мл при операции КС, больше послеродовый койко-день: 7,7±0,3 и 6,8±0,2 дня, (р<0,02), соответственно.

И кровотечение Я МДЖ при беременности

□ ЛДЖ при беременности

□ прочие факторы

Рис. 1 Структура причин развития МДЖ у родильниц по данным ретроспективного анализа

Проведено определение коэффициентов ОР и АР и выявлена структура причин развития МДЖ у 78 родильниц (рис 1). Высокий риск развития МДЖ после родов имеют женщины с МДЖ при беременности, а также перенесшие кровотечение при родоразрешении (АР составил 86% и 70%,

соответственно), что согласуется с данными литературы [Хух Р и соавт ,2007]

Выявленные достоверные отличия между пациентками ретроспективной группы приведены в табл 2 Таким образом, установлено, что при развитии во время беременности МДЖ легкой степени тяжести возрастает частота угрозы прерывания беременности (в 1,5 раза), плацентарной недостаточности и преждевременных родов (в 4 раза), МДЖ у родильниц (у 32% беременных с МДЖ) Полученные данные подтверждают результаты других исследователей, которые считают наиболее доказанными осложнениями беременности, связанными с ДЖ - угрозу прерывания беременности и преждевременные роды [Жиляева О Д , 2005, Хух Р и соавт 2007, El Guindi W et al, 2004, Kazmierczak W et al, 2004, Scholl T O, 2005 ] С дефицитом железа у беременных ряд исследователей связывают увеличение частоты несвоевременного излития околоплодных вод, слабости родовой деятельности, патологической кровопотери, инфекционных осложнений [Хух Р, 2007, Zimmer, J Р et al ,1998] Частота только некоторых из них, по нашим данным, оказалась достоверно выше в группе беременных с МДЖ (табл 2)

Исход родов для плода и течение раннего неонатального периода проанализированы у 151-го живого новорожденного, в том числе у 76 детей от 75 матерей контрольной группы (в 1 случае - двойня) и у 75 новорожденных от матерей с МДЖ легкой степени во время беременности Масса тела новорожденных колебалась от 1466 до 4560 г Недоношенных детей было 13, из них 10 (13,3%) родились у матерей с МДЖ при беременности, что достоверно больше (р <0,05) по сравнению с таковым у матерей контрольной группы 3(3,9%) Масса и длина тела, а также оценка состояния по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минуте у 65 доношенных новорожденных от матерей с МДЖ при беременности достоверно не отличались от таковых у 73 доношенных новорожденных от матерей группы контроля У 87 (57,6%) детей из 151 новорожденного наблюдалось осложненное течение раннего неонатального периода Общее число детей с осложнениями было достоверно большим (р<0,05) у матерей с МДЖ при беременности, чем у матерей контрольной группы 52 (69,3%) и 35(46%), соответственно Достоверные различия между группами по частоте отдельных осложнений отсутствовали, однако была выявлена тенденция к увеличению их частоты у детей от матерей с МДЖ при беременности Так, например, кожно-геморрагический синдром был выявлен у 12% и 3,9%, (р>0,05), синдром церебральной депрессии у 6,6% и 2,6%, ( р>0,05), синдром общей отечности у 10,6% и 2,6%, (р>0,05), врожденная и неонатальная инфекция обнаружены у 22,6% и 13,3%, (р>0,05), соответственно у детей от матерей с МДЖ при беременности и контрольной группы

Таблица 2

Осложнения беременности, родов и послеродового периода у пациенток ретроспективной группы

ОСЛОЖНЕНИЯ Контроль ная п=75 Основная (МДЖ) Р

Беременные п=75 Родильницы п=78

1 2 3

ЖДА при беременности - 75(100%) 28(36%) 1-3<0,05

Угроза прерывания беременности в I и 11 триместре 31(41,3%) 46(61,3%) 39 (50 %) 1 -2<0,05

Плацентарная недостаточность 5(6,6%) 19(25,3%) 6(7,6%) 1 -2<0,05

Кровотечения в родах, раннем послеродовом периоде и при операции КС - 5(6,6%) 17(22%) 1-2, 1-3<0,05

Преждевременные роды 3(4%) 12(16%) 7(8,9%) 1-2<0,05

ЖДА после родов - 24(32%) 78(100%) 1-2<0,05

Инфекционные осложнения после родов - 5(6,6%) 4(5,1%) 1-2<0,05

Таким образом, по данным ретроспективного анализа, у матерей с МДЖ легкой степени во время беременности, по сравнению с матерями контрольной группой, достоверно чаще наблюдалось рождение недоношенных детей и новорожденных, имевших осложнения в раннем неонатальном периоде В то же время, по данным настоящего исследования, влияния МДЖ легкой степени при беременности на массу тела доношенных новорожденных не выявлено По-видимому, описанные в литературе эффекты влияния ДЖ у матери на плод и новорожденного (более низкая масса тела и оценка по шкале Апгар, гипотрофия, повышенная смертность в неонатальном периоде, задержка роста плода) могут быть обусловлены наличием МДЖ средней и тяжелой степени у беременных но остаются не доказанными, в том числе и в настоящей работе, при МДЖ легкой степени [ Мрачковская, Н В , 2004, Kilbride J et al ,1999, El Guindi W et al, 2004, Paiva Ade A et al, 2007]

При проспективном исследовании под наблюдением находились 254 женщины, в том числе 96 с МДЖ легкой степени тяжести, 51 с ЛДЖ, 29 беременных группы контроля, 63 родильницы с МДЖ различной степени тяжести и 15 родильниц контрольной группы Средний возраст пациенток в группах достоверно не отличался и составил 28,6±1,2, 26,5±1,2, 27,9±0,7, 27,3±1,0 и 28,9± 1,1 года, соответственно

При сравнительном анализе частоты экстрагенитальных и гинекологических заболеваний выявлены достоверные различия между группами Среди пациенток с МДЖ, по сравнению с таковыми контрольной группы, достоверно (р<0,05) больше встречалось многорожавших (>3 родов) ( 8,33%, 6,3% и 0%), женщин с нарушениями менструальной функции (6,3%, 6,3% и 0%), с кистами яичников в анамнезе (8,3%, 8% и 0%), с воспалительными заболеваниями матки и придатков матки в анамнезе (32,3%, 30,2% и 10,3%) и с заболеваниями мочевыделительной системы (27,5%, 20,6% и 7%), соответственно у беременных и родильниц с МДЖ и

пациенток контрольной группы По числу первородящих и исходам предыдущих беременностей достоверных различий между группами не выявлено

Манифестный ДЖ или ЖДА - заболевание с клинико-лабораторными проявлениями ДЖ, выраженность которых зависит от степени тяжести При этом снижены концентрации НЬ, Ш, ЯВС и СФ, СЖ, КНТ Если у беременных с ЛДЖ клинические признаки ДЖ отсутствовали, то они имели место у 67 (69,8%) беременных с МДЖ легкой степени тяжести Жалобы на общую слабость и быструю утомляемость предъявляли 67(69,8%) женщин, одышку при легкой физической нагрузке 17(17,7%), на головокружение 17(17,7%), на мелькание «мушек» перед глазами 10(10,<4%) Частота проявлений симптомов ДЖ у родильниц пропорционально зависела от степени тяжести МДЖ и была достоверно большей (р<0,05) в группе с МДЖ тяжелой степени, по сравнению с МДЖ легкой степени

Состояние фондов метаболизма железа при железодефицитных состояниях беременных. Для разработки клинических и лабораторных диагностических критериев патогенетических вариантов (стадий) ЖДС (ПДЖ, ЛДЖ и МДЖ) у 254 беременных и родильниц проведено определение показателей различных фондов метаболизма железа транспортного (СЖ, ТФ, КНТ), функционального (НЬ), запасного (СФ) и железо-регуляторного (ЭПО и КА эпо) [Румянцев А Г и соавт ,2004]

Состояние отсутствия дефицита железа изучено у 29 беременных контрольной группы, из которых 86,2% ежедневно, начиная с 5-6 недель беременности, принимали поливитаминные препараты, содержащие 20 мг элементарного железа Несмотря на это, у 18(62%) беременных в конце И-го триместра развился латентный ДЖ, и еще у 3 латентный ДЖ развился в III-ем триместре В связи с этим, анализ акушерских осложнений, состояния новорожденных и анализ течения раннего неонатального периода в контрольной группе, как таковой, не проводился, а был выполнен у беременных с ЛДЖ в сравнительном аспекте с группой беременных с МДЖ

Анализ динамики показателей фондов метаболизма железа у беременных контрольной группы по триместрам выявил достоверное снижение уровня НЬ и СФ к Ш-ему триместру по сравнению с 1-ым и Н-ым (р<0,01) и повышение с-ЭПО от 1-ого к Ш-ему триместру (р<0,01) (табл 3)

Таким образом, у беременных с отсутствием ДЖ в I триместре, с увеличением срока беременности происходят достоверные изменения во всех фондах метаболизма железа в транспортном (повышение ТФ), функциональном (снижение НЬ), запасном (снижение СФ в 2,1 раза) и железо-регуляторном (повышение ЭПО в 2,9 раза) Несмотря на то, что эти изменения находятся в пределах нормативных лабораторных значений, достоверные различия в показателях свидетельствуют о развитии ДЖ к концу Ш-го триместра беременности (табл 3)

Таблица 3

Показатели фондов метаболизма железа у беременных контрольной группы (М± БЕ)

---—Тотместры I 11 111 Р

Показатель"--------^ п=29 п=11 п=8

НЬ,г/л 131,7±2,5 132,5±2,5 123,8±0,9 1-111, Н-НК0,01

аВС(х10и/л) 4,1±0,05 4,0±0,07 4,06±0,06 >0,05

т, % 38,8±0,55 39±0,6 38,8±0,58 >0,05

СЖ, мкмоль/л 15,8±1,4 16,9±1,8 22,2±4,3 >0,05

ТФ, г/л 2,14±0,11 2,82±0,25 ^74±0,27 1-11, И-Ш<0,05

КНТ,% 30,4±3 25±2,7 24,2±4,4 >0,05

СФ, мкг/л 94,1±13,7 56,4±8,3 44,6±4,7 1-1КА05,1-111<0^01

ЭПО,мМЕ/мл 22,4±4,4 42,5±11,5 6 5,8±!2,2 1-Ш<0,01

КА эпо 0,94±0,06 1,16±0,09 1,25±0,05 1-3<0,001

С учетом данных, приведенных в таблице 3, были рассчитаны доверительные интервалы для средних значений НЬ, ЛВС, Ш, СЖ, КНТ, СФ у беременных контрольной группы и разработаны диагностические критерии отсутствия ДЖ у беременных для каждого триместра (табл 4)

Таблица 4

Диагностические критерии отсутствия дефицита железа у беременных

^--4Токазатель Триместры"\ НЬ, г/л ЮЗС,х 10|2/л Ш,% СФ, мкг/л КНТ,% СЖ, мкмоль/л КАэпо

I 127-137 >3,9 >37,5 >67 >24 >13 >0,8

11 127-137 >3,9 >37,7 >40 >20 >13 >0,98

Ш 122-126 3,9-4,2 37,6-40 37-51 >16 >13 >1,15

При предчатентном дефиг^те жепеза вне беременности определяется повышенная абсорбция железа в желудочно-кишечном тракте и снижение уровня гемосидерина в макрофагах костного мозга Лабораторные показатели остаются в пределах нормативных значений, клиническая симптоматика отсутствует Диагностическим тестом на ПДЖ является тест абсорбции 59Ре3+, которая повышается более 50% при норме 10-15% [Долгов В В и соавт, 2001, Дворецкий Л И , 2001]

Тест абсорбции 59Ре3+ - метод инвазивный и в настоящем исследовании для диагностики ПДЖ у беременных не применялся Однако известно, что к концу беременности происходит возрастание потребности в железе и почти десятикратное увеличение его всасывания, что косвенно указывает на развитие ДЖ [ВоШшеП Т Н, 2000] Кроме того, оказалось, что показатели фондов метаболизма железа у беременных контрольной группы, накануне развития у них ЛДЖ, совпадали с критериями отсутствия ДЖ у беременных контрольной группы в Ш-ем триместре (табл 4) Таким образом, достоверные изменения во всех фондах метаболизма железа, наблюдающиеся с увеличением срока беременности, свидетельствуют о развитии ПДЖ в конце

Ш-го триместра у женщин, не имевших дефицита железа в 1-ом триместре Следовательно, диагностические критерии отсутствия ДЖ у беременных в III- ем триместре, и являются диагностическими критериями предлатентного ДЖ у беременных (табл 4)

Латентный дефицит железа у беременных При ЛДЖ вне беременности наблюдается снижение концентраций СФ, СЖ, увеличение уровня ТФ Концентрации НЬ, Ж, ИВС, МСУ, МСН, МСНС сохраняются в пределах нормативных значений У пациентов появляются сидеропенические симптомы, обусловленные ДЖ в тканях [Долгов В В и соавт , 2001]

Средний срок беременности, при котором развился ЛДЖ, составил 21,6±1,15 недель Все беременные с ЛДЖ (п=51) были разделены на 3 группы В основной группе беременные (п=17), получали селективную профилактику препаратом «Феррум Лек» (по 1 т в день 1,5 месяца) Беременные 1(п=22) и 2 (п=12) групп сравнения селективной профилактики не получали

Клинических признаков ДЖ у находившихся под наблюдением беременных с ЛДЖ не выявлено У 51-ой беременной с ЛДЖ, по сравнению с состоянием ПДЖ, уровень НЬ, СФ и КАэпо был достоверно ниже (табл 7) В группах сравнения 1 и 2 селективная профилактика не проводилась, однако беременные ежедневно принимали поливитаминные препараты, содержащие 20 мг элементарного железа Через 0,5-2,5 месяца МДЖ развился у всех беременных 1 группы сравнения и отсутствовал во 2-ой В начале наблюдения между группами 1 и 2 достоверные различия отсутствовали (р>0,05) по таким показателям как уровень НЬ (120,3±1,4 и 121,2±1,6 г/л), СФ (23,5+3,5 и 24,2+1,7 мкг/л) и ТФ (3,17±0,15 и 3,2±0,2 г/л) Беременные 1 и 2 групп сравнения достоверно отличались (р<0,05) по количеству ЛВС (3,71 ±0,06 и 3,9+0,07 х1012/л), № (34,7+0,5 и 37,8+0,9 %), СЖ (12,9+0,99 и 20,3±1,8 мкмоль/л) и КНТ (18,2±1,9 и 26,8+3,3%) Достоверно более высокий (компенсаторный) уровень ЭПО и, соответственно КА эпо во 2 группе сравнения в отличие от 1, свидетельствуют об адекватном функционировании железо-регуляторного отдела метаболизма железа (с-ЭПО 27±4,6 и 48±5,8 мМЕ/мл, КА эпо 0,81+0,07 и 1,09±0,02, соответственно в группе сравнения 1 и 2) (р<0,01) Эти основные отличия между беременными 1 и 2 групп сравнения, по-видимому, и предотвратили переход ЛДЖ в МДЖ у обследованных женщин

Манифестный дефицит железа у беременных В настоящее время «золотым стандартом» диагностики ДЖ, в том числе и у беременных, остается определение сывороточного ферритина Установлено, что между концентрацией СФ и величиной запасов железа существует коррелятивная связь Однако, существуют ситуации, при которых концентрация СФ может быть несоответственно высокой по сравнению с истинными запасами железа Это обусловлено особенностями регуляции синтеза ферритина, которая координируется в зависимости от уровня нагрузки клетки железом Кроме этих механизмов, синтез ферритина индуцируется воспалительными

стимулами (цитокинами И-1 и Т№-а) Поэтому, повышенные уровни СФ выявляются при всех заболеваниях, сопровождающихся воспалением [Румянцев А Г и соавт , 2004, Хух Р и соавт, 2007]

Нижняя граница нормального уровня СФ для беременных с МДЖ составляет 20 мкг/л [Маликова Г Б и соавт, 2001, Вгеутапп С е1 а1, 2001, Вгеутапп С, 2002] Обследованные 96 беременных с МДЖ оказались неоднородны по уровню СФ Беременные с уровнем СФ <20 мкг/л (п=35) были условно отнесены к типичному клиническому варианту МДЖ, а с уровнем СФ >20 мкг/л (п=61) - к атипичному клиническому варианту

В пользу железодефицитной природы анемического синдрома у беременных с атипичным вариантом МДЖ свидетельствуют, во-первых, уровни НЬ, Ш и ЛВС, находящиеся в пределах нормативных значений до наступления беременности, во-вторых - положительный эффект при лечении препаратами железа Кроме того, необходимо учитывать, что НЬ относится к клеточным соединениям железа, и снижение его уровня указывает на дефицит клеточного железа, соответственно повышение концентрации НЬ на фоне терапии препаратами железа подтверждает исходный ДЖ вообще и дефицит клеточного железа в частности [Румянцев А Г и соавт, 2004, Хух Р ,2007]

Сравнительный анализ структуры заболеваний, сопровождающихся воспалением у беременных с МДЖ, выявил различия между клиническими вариантами Так, из 35 беременных с типичным вариантом МДЖ, у 2(5,7%) имелись заболевания почек (хронический пиелонефрит без обострений при беременности), у 16 (45,7%) данные анамнеза указывали на перенесенные инфекционно-воспалительные заболевания не почечного генеза (вирусная и урогенитальная инфекция, заболевания органов дыхания) Остальные 17(48,6%) беременных с типичным МДЖ не имели заболеваний, сопровождающихся воспалением В тоже время у каждой беременной с атипичным вариантом МДЖ (п = 61) отмечалось наличие острого или хронического инфекционно-воспалительного заболевания у 28(46%) -патологии почек, у 28 (46%) - аутоиммунного заболевания, злокачественного новообразования или травмы - у 5(8%)

В зависимости от характера воспалительного процесса пациентки с атипичным МДЖ были разделены на 2 подгруппы Первую подгруппу составили беременные с заболеваниями, сопровождающимися воспалением, но не имевшие патологии почек (п=33) Вторую подгруппу составили беременные с заболеваниями почек (п=28) Среди беременных 1-ой подгруппы преобладали заболевания органов дыхания - у 7(25%), вирусная инфекция - у 6(22%), урогенитальная инфекция - у 5(18%), бактериальный вагиноз и кандидоз - у 4(14%), вирусный гепатит - у 4(14%) У беременных второй подгруппы частота пиелонефрита составила 65%, мочекаменная болезнь, нефроптоз, гидронефроз, гломерулонефрит, аплазия почки, пиелектазия составили 35%

Группа беременных с атипичным МДЖ была неоднородной по значениям показателей транспортного фонда метаболизма железа У 54% из

них показатели КНТ и СЖ находились в пределах нормативных значений, а у 46% были снижены Выявленные изменения позволили выделить 2 стадии в течение атипичного варианта МДЖ (рис 2, табл 5)

Различия между двумя стадиями атипичного варианта МДЖ обнаружены как по лабораторным, так и по клиническим показателям, что указывает на большую тяжесть второй стадии атипичного МДЖ в сравнении с первой Так, например, при 1-ой стадии только 25% беременных имели 2 и более заболеваний, сопровождающихся воспалением, а 75% - только одно заболевание При 2-ой стадии наблюдалось обратное соотношение 75% беременных имели 2 и более заболеваний, а 25% - только одно

Рис.2 Распределение беременных с манифестным дефицитом железа

Дифференциально-диагностические отличия между клиническими вариантами МДЖ по лабораторным параметрам, отражены в таблице 5.

Сравнительная динамика показателей фондов метаболизма железа на фоне лечения МДЖ у беременных с учетом клинического варианта, подгруппы и стадии представлена в таблице 6 Из таблицы видно, что между условно выделенными группами имеются существенные отличия, которые и определяют, в конечном итоге, различную эффективность лечения и тем самым обосновывают не только научную, но и практическую целесообразность выделения при МДЖ у беременных клинических вариантов, подгрупп и стадий

Таблица 5

Дифференциальная диагностика клинических вариантов МДЖ у беременных

Клинический вариант ^-^МДЖ Показатель"^--., МДЖ легкой степени тяжести

Типичный Атипичный

1 стадия 2 стадия

НЬ 1 1 1

ЯВС 1 1 1

№ I 1 1

СФ I N N

КНТ 1 N 1

СЖ 1 N 1

Примечание | - уровень показателя ниже нормативного значения, N -уровень показателя в пределах нормативных значений

При типичном клиническом варианте МДЖ до лечения препаратами железа у беременных отмечались сниженные уровни показателей всех фондов метаболизма железа (СЖ, КНТ, НЬ, СФ) Лечение способствовало достоверному возрастанию концентраций СЖ, КНТ, НЪ и СФ (табл 6) При атипичном МДЖ судить о запасном фонде метаболизма железа по уровню СФ не представлялось возможным, поэтому при анализе динамики показателей на фоне лечения, уровень СФ нами не учитывался

При первой стадии атипичного клинического варианта МДЖ у беременных (1-я и П-я подгруппа) до лечения имеются нарушения в функциональном и регуляторном фондах при отсутствии нарушения в транспортном фонде При этом, нарушения в регуляторном фонде выражены в существенно большей степени у беременных И-ой подгруппы (КАэпо 0,46±0,09 и 0,7±0,08, р<0,05), что вполне закономерно, так как ЭПО вырабатывается в почках Одной из возможных причин нарушения транспорта железа в клетку, по-видимому, является неадекватный уровень ЭПО Другой возможной причиной является нарушение работы ТФ-Р, осуществляющих транспорт железа внутрь клетки Лечение препаратами железа оказывает положительное влияние на функциональный фонд в обеих подгруппах пациенток (уровень НЬ достоверно возрастает) На регуляторный фонд терапия оказывает воздействие только в 1-ой подгруппе беременных На фоне лечение значение показателей транспортного фонда в 1-ой подгруппе беременных не меняется, а во П-ой - достоверно снижается (табл 6) Пополнение функционального фонда метаболизма железа при 1-ой стадии атипичного варианта МДЖ на фоне терапии происходит, по-видимому, в результате работы молекулярных механизмов «сенсирования» запасов железа в организме на уровне клеток дуоденальных крипт [Румянцев А Г и соавт, 2004] Таким образом, при 1-ой стадии атипичного МДЖ экзогенное железо активно усваивается организмом, о чем свидетельствует пополнение клеточного железа (НЬ), подтверждающего наличие исходного ДЖ у беременных с атипичным вариантом МДЖ

При 2-ой стадии атипичного клинического варианта МДЖ (1-я и И-я подгруппа) у беременных до лечения наблюдается снижение показателей транспортного, функционального и регуляторного фондов метаболизма железа Лечение беременных 1-ой подгруппы приводит к достоверному повышению концентраций СЖ, КНТ и НЬ, при этом уровень ЭПО не меняется Таким образом, при 2-ой стадии патологического процесса в 1-ой подгруппе беременных нарушения метаболизма железа более глубокие, чем при 1-ой Они затрагивают транспортный, функциональный и регуляторный фонды, что и приводит к меньшей эффективности лечения Лечение беременных Н-ой подгруппы не приводит к увеличению показателей транспортного и функционального фондов, несмотря на достоверный рост КА эпо (р<0,05) Следовательно, при 2-ой стадии атипичного МДЖ у беременных с почечными заболеваниями имеются выраженные (декомпенсированные) нарушения метаболизма железа и уровень с-ЭПО, «адекватный» по отношению к данному уровню НЬ, при данной стадии патологического процесса является неадекватным

Таблица 6

Схема сравнительной динамики показателей фондов метаболизма железа у беременных с типичным и атипичным вариантом МДЖ (1-ой , П-ой подгрупп и 1-ой, 2-ой стадий) на фоне лечения препаратами железа

\ Клинич Типичный Атипичный МДЖ, 1-я Атипичный МДЖ, П-я

\вариант МДЖ подгруппа подгруппа (Болезни почек,

\мдж п= =35 (Болезни, сопровождающиеся сопровож-дающиеся

\ воспалением) п=33 воспалением) п=28

Покач 1-я стадия 2-я стадия 1-я стадия 2-я стадия

затель\ п=17 п= 16 п—16 п= 12

\ до после до после ДО поел е ДО после до после

НЬ 1 Т 1 Т 1 т 1 Т 1 —

СЖ 1 т N — 1 т N 1 4 —

СФ т N — N N — N X

КНТ 1 т N — 1 т N 1 4 —

эпо т — 1 т 1 1 — 1 —

КАэпо 0,8 0,9 0,7 0,9 0,7 0,8 0,4 0,48 0,7 0,95

Примечание, до (до лечения)- показатель ниже нормативного, после (после лечения) показатель достоверно снизился по отношению к «до», до - "Г - показатель выше нормативного, после - ] - показатель достоверно повысился по отношению к «до», — показатель достоверно не изменился по отношению к «до», N - показатель в пределах нормативного, КА эпо 0,8-1,2 - адекватный уровень ЭПО, <0,8 - неадекватный ЭПО,

Две стадии течения атипичного варианта МДЖ отражают глубину нарушений метаболизма железа в организме При 1-ой стадии в транспортном фонде нарушения отсутствуют, однако они имеются в функциональном и в регуляторном При 2-ой стадии патологического процесса нарушения более выраженные, чем при 1-ой, так как затрагивают еще и транспортный фонд В результате наблюдается меньшая

эффективность проводимой терапии, особенно выраженная у беременных с заболеваниями почек

Таким образом, у беременных с типичным клиническим вариантом МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, которые устраняются в результате лечения препаратами железа У беременных с атипичным вариантом МДЖ нарушения имеют место во всех фондах метаболизма железа, кроме запасного, выраженность которых зависит от стадии МДЖ Лечение нарушений метаболизма железа при атипичном МДЖ менее эффективно, чем при типичном МДЖ Эффективность лечения препаратами железа беременных с 1-ой стадией атипичного МДЖ в 2 раза выше по сравнению с таковой при 2-ой стадии

Разработка диагностических критериев железодефицитных состояний На основании определения показателей различных фондов метаболизма железа при ПДЖ, ЛДЖ и МДЖ у 254 беременных и родильниц установлено, что развитие стадий ДЖ сопровождается прогрессивным достоверным снижением показателей всех фондов метаболизма железа (табл

7)

Таблица 7

Параметры фондов метаболизма железа у беременных с железодефицнтными состояниями (М± 8Е)

\ Группы Показатель \ ПДЖ п=8 ЛДЖ п=51 Типичный МДЖ легкой степени п=35 Атипичный МДЖ легкой степени п—61 Р

1 2 3 4

НЬ, г/л 123,8±0,9 118,4±0,8 102±1,1 102,7+0,8 1-2,2-3,2<0,01

КВС,(хЮ'-7л) 4,06±0,06 3,81±0,03 3,3±0,06 3,35±0,04 1-2, 2-3, 2-4 <0,01

№, % 38,8±0,58 35,4±0,4 31,6+0,5 31,47±0,3 1-2, 2-3,2-4<0,01

СЖ, мкмоль/л 22,2±4,3 14,6±0,78 10,45+0,6 15,59+0,8 1-2,2-3,3-4 <0,01

кнт,% 24,2±4,4 18,77±1,4 12,7+1 21,2±1,35 1-2,2-3,3-4<0,01

СФ, мкг/л 44,6±4,7 26,35±1^ 9,3+1,2 54,6±4,65 1-2,2-3,3-4 <0,01

ЭПО, мМЕ/мл 65,8±12,2 40,2±3,7 54,6+13 24,7+3,5 >0,05

КАэпо 1,25±0,05 0,92±0,05 0,82±0,06 0,63±0,05 1-2,2-3, 3-4<0,01

С учетом полученных данных были рассчитаны доверительные интервалы для средних значений НЬ, Г1ВС, Ш, СЖ, КНТ, СФ у беременных с ЖДС и разработаны диагностические критерии ПДЖ, ЛДЖ и МДЖ легкой степени тяжести (табл 13)

Разработка диагностических критериев ЖДС у родильниц осуществлена на базе ретроспективных и проспективных данных К диагностическим критериям ЖДС у родильниц отнесены только показатели НЬ, ИВС, Ш (табл 14), т к уровень СФ у родильниц с МДЖ превышает среднее значение такового у беременных с предлатентным ДЖ (44,6±4,7мкг/л) Значения данного показателя колеблется в пределах от 58,6±8,3 на 1-2 сутки после родов до 132,7±19,4 мкг/л на 5-6 сутки По-видимому, это обусловлено тем,

что даже при не осложненном послеродовом периоде, вследствие образования раневой поверхности в матке имеются все признаки воспаления (гистологические, цитологические, биохимические), которые наиболее выражены на 3-4 сутки после самопроизвольных родов и на 5-6 сутки после КС [Никонов АП, 1993, Бурлев В А и соавт ,1996] Как известно, повышенные значения СФ были отмечены при воспалении [Румянцев А Г и соавт, 2004, Хух Р и соавт, 2007, Hou J et al ,2000] В связи с этим для диагностики ДЖ у родильниц мы считаем нецелесообразным определение СФ, что согласуется с данными других исследователей [Хух Р и соавт, 2007, HuchR, 1999]

Разработанные диагностические критерии стадий ДЖ позволяют выявлять клиническую форму (стадию) ЖДС у каждой беременной независимо от срока гестации, анамнеза, акушерско-гинекологической и экстрагенитальной патологии, и соответственно индивидуализировать профилактические или лечебные мероприятия Это нашло отражение в алгоритме диагностики, профилактики и лечения ЖДС (табл 15 )

Течение и исход беременности при латентном и манифестном дефиците железа легкой степени у беременных. Сравнительный анализ частоты акушерских осложнений у беременных с ЛДЖ и МДЖ легкой степени не выявил достоверных различий Так, например, частота угрозы прерывания беременности выявлена у 66,7% и 58,8%, плацентарная недостаточность у 15,6% и 11,8%, преждевременные роды у 19,8%) и 7,8%, кровотечение в родах, раннем послеродовом периоде и при операции КС имело место у 8,3%) и 3,9%, манифестный ДЖ после родов развился у 17(17,7%)) и 5(9,8%) пациенток, инфекционные осложнения у 8(8,3%) и 5(9,8%) (соответственно у женщин с МДЖ и ЛДЖ при беременности, р>0,05) Таким образом, наблюдалась тенденция (р>0,05) к снижению частоты акушерских осложнений, связанных с ДЖ у беременных с ЛДЖ, по сравнению с таковым при МДЖ Частота акушерских осложнений у беременных с ЛДЖ и МДЖ проспективной группы, была сопоставима с таковой у беременных с МДЖ ретроспективной группы, (р>0,05) (табл 2)

При анализе исхода родов для плода и течения периода новорожденное™ у 153 младенцев (среди беременных с МДЖ 4 двойни, одна тройня), массо-ростовые показатели, оценка по шкале Апгар при рождении, а также частота осложнений раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с МДЖ легкой степени тяжести и матерей с ЛДЖ достоверно не различались, что согласуется с данными литературы и анализа результатов ретроспективного раздела настоящего исследования

Таким образом, полученные нами результаты проспективного исследования не выявили отчетливого влияния ЛДЖ при беременности на частоту акушерских осложнений, что не противоречит данным литературы, включая также те, согласно которым в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства о влиянии лечения МДЖ легкой степени тяжести при беременности на ее исходы для матери и плода [Breymann, С ,2002]

Анализ особенностей течения беременности, родов и послеродового периода с учетом клинических вариантов МДЖ выявил, что при атипичном варианте МДЖ, по сравнению с типичным, у беременных имеет место отчетливая тенденция (р<0,05) к возрастанию частоты преждевременных родов (24,6% и 11,4%, соответственно) и инфекционных осложнений в послеродовом периоде (13,1% и 0%, соответственно), что обусловлено сочетанием беременности при атипичном МДЖ с заболеваниями, преимущественно инфекционно-воспалительного генеза, которые играют ключевую роль в патогенезе преждевременных родов [Scholl, Т 0 , 2005] Сравнительный анализ исхода родов для плода и течение периода новорожденное™ у детей от матерей при типичном и атипичном клинических вариантах МДЖ выявил некоторые достоверные отличия по частоте осложнений у новорожденных в течение раннего неонатального периода (табл 8)

Таким образом, частота преждевременных родов, инфекционных осложнений в послеродовом периоде, а также частота рождения недоношенных детей и детей с врожденной инфекцией достоверно выше у матерей при атипичном варианте МДЖ, по сравнению с типичным, что свидетельствует о существенном влиянии, помимо ДЖ, заболеваний беременных, сопровождающихся воспалением

Таблица 8

Осложнения раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с типичным и атипичным вариантом МДЖ при беременности

Клинический вариант Хщж Осложнения типичный вариант МДЖ п=36 Атипичный вариант МДЖ п=66 Атипичный клинический вариант МДЖ Р

1-я подгруппа п=36 11-я подгруппа п=30

1 2 3 4

Врожденная пневмония 2(5,6 %) 8(12,1%) Л6,6%) >0,05

Врожденная инфекция (везикулез, конъюнктивит ринит, и др, кроме пневмонии) 1(2,8%) 7(10,6%) 4(11,1%) 3(10%) 1-2< 0,05

Неонатальная пневмония - 3(4,5%) 2(5,6%) 1 (3,3%) >0,05

Неонатальная инфекция (ОРВИ, конъюнктивит, омфалит, трахеобронхит и др, кроме пневмонии) 1(2,8%) 2(3%) 1(2,8 %) 1(3,3%) >0,05

Всего с инфекцией (неонатальная +врожденная) 4(11,1%) 20(30,3%) 13(36,1%) 7(23,3%) 1-2<0,05

Недоношенность 3(8,3 %) 11(16,6%) 10(27,7%) 1(3,3%) 1-2,1-3,3- 4<0,05

Оценка эффективности профилактики и лечения железодефицитных состояний j' беременных и родильниц проведена путем сравнительного анализа изменений клинико-лабораторных параметров Помимо оценки клинических признаков ДЖ и показателей различных фондов метаболизма железа, нами проводилось определение показателей ОТК, как важного критерия оценки состояния организма и эффективности лечения [Бурлев В А и соавт,1996] Для объективизации оценки эффективности лечения определялись изменения каждого из показателей, по отношению к исходному, выраженные в процентах

Селективная профилактика В развивающихся странах по рекомендации ВОЗ для профилактики МДЖ у беременных содержащие железо препараты применяются в основном рутинно (у всех беременных) [Wulff М et al, 2003], а в развитых странах проводится селективная профилактика (беременным с подтвержденным снижением запасов железа по уровню СФ) [Haram К et al, 2001] До настоящего времени в мире отсутствует единое мнение о необходимой (адекватной) дозе железа для селективной профилактики МДЖ (от 60 до 120 мг элементарного железа в день), а также о значении уровня СФ, при котором следует ее назначать СФ 20-60 мкг/л [Haram К et al ,2001], или СФ<70 мкг/л [Milman N, 2006]

Важным итогом настоящего исследования явились результаты селективной профилактики МДЖ у беременных с ЛДЖ препаратом «Феррум Лек», 100 мг/день (основная группа), по сравнению с таковыми среди женщин, не получавших профилактику (группа сравнения 1) На фоне селективной профилактики, через полтора месяца отмечено повышение уровня Hb, Ht и RBC, по сравнению с исходным (р<0,05), и сохранение запасов железа (табл 9) У беременных группы сравнения 1 через 0,5-2,5 месяца развился МДЖ, снизились гематологические показатели и уровень СФ по отношению к исходным значениям (р<0,05) Среди беременных, получавших селективную профилактику, только у одной через полтора месяца развился МДЖ легкой степени тяжести

В результате сравнительного анализа акушерских осложнений у беременных с ЛДЖ в двух группах выявлено отсутствие плацентарной недостаточности и гипотрофии плода у беременных основной группы, в то время как в группе сравнения частота их составила 23% и 9% соответственно (р<0,05) Хроническая гипоксия плода выявлена у 2(12%) беременных в основной группе и у 7(32%) в группе сравнения (р >0,05) При анализе массы и длины тела, а также частоты осложнений раннего неонатального периода у новорожденных этих двух групп матерей с ЛДЖ достоверных различий не выявлено В то же время оценка состояния новорожденных при рождении по шкале Апгар на 1-ой минуте была достоверно выше у новорожденных от матерей основной группы, в отличие от таковой в 1 группе сравнения (7,8+ 0,1 и 7,3 ± 0,2 и балла соответственно, р<0,05)

Таблица 9

Показатели фондов метаболизма железа у беременных с ЛДЖ на фоне селективной профилактики М± БЕ

\Группы ЛДЖ (п=17) Основная группа ЛДЖ (п=22 ) Группа сравнения I

ПоказательХ до профи лактики После профилактики исходно без профилактики, ч/з 0,5-2,5 мес Р

\ 1 2 3 4

НЬ,г/л 115,4±0,8 125+1,4 120,3±1,4 104,8±1,6 1-2,3-4,2-4<0,01,

ЯВС(х1012/л) 3,8+0,05 4,1±0,07 3,71±0,06 3,3+0,07 1-2,2-4,3-4<0,01, 1-3>0,05,

т, % 34,6+0,5 36,5±0,07 34,7+0,5 30,8±0,6 1-2<0,05, 2-4, 3-4<0,01

СЖ ,мкмоль/л 12,9±0,8 13,1 + 1,2 12,9±0,99 15,1 ±2,6 >0,05

КНТ,% 14,3+1,0 13,3±1,5 18,2+1,9 16,1+3,2 >0,05

СФ,мкг/л 30,5±3,3 30,7±3,4 23,5+2,5 14,8±2,5 1-3>0,05,3-4<0,05

ЭПО,мМЕ/мл 13,5+5 19,2+ 4,6 27±4,6 86+15 1-2,1-3>0,05, 3-4<0,01

КАэпо 0,4±0,09 0,77±0,12 0,81+0,07 1,05±0,04 1-2<0,05, 1-3, 3-4<0,01,

Таким образом, эффективность селективной профилактики МДЖ у беременных составляет 94% На фоне селективной профилактики у беременных с ЛДЖ достоверно реже развиваются плацентарная недостаточность и гипотрофия плода, выше оценка состояния новорожденных при рождении по шкале Апгар на 1-ой минуте

Лечение беременных и родтьниц с манифестным дефищтом жечеза Все 96 беременных имели легкую степень тяжести МДЖ и получали лечение препаратами железа Из них 39 беременных принимали «Ировит» по 1 кап 1 раз в день в течение 62,3+2,7 дней, 19 - на протяжении 51,3±2,7 дня получали «Ферро-Фольгамму» по 1 кап 2 раза в день, 16 беременных лечились препаратом «Феррум Лек» по 1таб 2 раза в день, 59 ± 12,5 дней У 20 беременных в лечении кроме препаратов сульфата или фумарата железа в дозе 200 мг элементарного железа в сутки использовали РЭПО - «Эпокрин» или «Эритростим» по 50-60 ЕД на 1 кг массы подкожно 2-3 раза в неделю в течение двух недель, затем - по 50-60 ЕД / кг массы тела подкожно 1 раз/ нед Лечение начинали после 28 недель Продолжительность лечения 32,4±2,1 дня

В результате анализа изменений показателей обмена железа, параметров ОТК, а также клинической симптоматики на фоне лечения, достоверного различия между группами беременных с МДЖ, получавших различные препараты железа, не обнаружено (рис 3)

0% 5% 10% 15% 20%

Ё1 Феррум-Лек ШФерро-Фольгамма ШИровит

Рис. 3 Изменения средних значений НЬ, 1R.BC, Ж по отношению к исходному уровню на фоне лечения различными препаратами железа беременных с МДЖ лёгкой степени (%)

Сравнительный анализ результатов лечения МДЖ у беременных препаратами РЭПО в сочетании с препаратами железа показал, что при традиционном методе лечения поступающее в организм железо вначале депонируется, а затем используется. При этом достоверно возрастает концентрация НЬ (на 17%), № и ЯВС (на 6%) и СФ (в 2 раза) по отношению к исходным значениям. Уровень ОТК при этом не изменяется (табл.10).

Таблица 10

Изменения показателей ОТК у беременных с МДЖ на фоне лечения препаратом железа в сочетании с рекомбинантным ЭПО (М± БЕ)

КП (мл/мин) ИКП мл/мин/м Р

ГРУППЫ До На фоне До На фоне

лечения лечения лечения лечения

1 2 3 4

1143+39 1226+32 628±39,9 709+41 >0,05

ПЖ+РЭПО, 11=20 1062±47 1290±36 556±28 685+29 1-2; 3-4<0,05

Рекомбинантный ЭПО стимулирует эритропоэз, способствуя утилизации костным мозгом поступающего железа минуя депо. При введении препаратов РЭПО в сочетании с препаратами железа клинический эффект реализуется через влияние ЭПО на резервное железо и ОТК. Вследствие усиленного эритропоэза в условиях адекватного снабжения железом уровень НЬ увеличивается на 22%, Ж и ЯВС в 2,5 раза, что достоверно выше, чем при лечении только препаратами железа. При этом реализуется гемический резерв оксигенации, происходит рост ОТК и наступает быстрый клинический эффект (табл. 10).

Патогенетическая терапия МДЖ у родильниц, так же как и у беременных, включала препараты железа. Для перорального приёма назначали «Ферро-Фольгамму», «Сорбифер Дурулес», «Феррум Лек», «Мальтофер»; для парентерального - «Венофер», как в качестве

монотерапии, так и в сочетании с препаратами РЭПО Проведенное исследование подтвердило высокую эффективность «Венофера» в лечении МДЖ у родильниц, о которой сообщается в литературе [Шалина Р И. и соавт., 2003, Хух Р и соавт, 2007, \Vagstrom Е е1 а1 2007, ВЬапс1а1 N е! а1, 2007]

Таблица 11

Характеристика групп родильниц с МДЖ, пролеченных препаратами железа и рекомбинантным эритропоэтином

--------Группы Показатель __ основная ПЖ+РЭПО п=16 сравнения ПЖ п=16 Р

Длительность лечения ПЖ и ПЖ+РЭПО до выписки (сутки) 9,4±1,0 7,5±0,9 >0,05

Средняя доза РЭПО на курс лечения (ЕД) 7500 - -

Число родильниц, которым проводилась гемотрансфузия 5(31,25%) 5(31,25%) >0,05

Число родильниц, получавших ПЖ парентерально («Венофер») 9(56,25%) 8(50%) >0,05

Средняя кровопотеря в родах и после родов (мл) 1180±109 659±95 <0,01

МДЖ средней степени 4(25%) 13(81,2%) <0,05

МДЖ тяжелой степени 12(75%) 3(18,8%) <0,05

Родильницы с МДЖ средней и тяжелой степени (п=16, основная группа) получали «Эпокрин» или «Эритростим» в сочетании с препаратами сульфата железа перорально (200 мг в день) или парентерально вводили «Венофер» (по 10,0 мл внутривенно, капельно через день) Препараты РЭПО вводили подкожно по 70-80 ЕД /кг через день В группе сравнения (п=16) лечение проводилось только препаратами железа (табл 11, 12)

Таблица 12

Гематологические и эритрокинетические показатели на фоне лечения родильниц с МДЖ препаратами железа и РЭПО+ПЖ

Основная (ПЖ+РЭПО) Сравнения (ПЖ)

Группы п= 16 п= 16

До лечения На фоне До лечения На фоне Р

Показатель лечения лечения

1 2 3 4

Hb, г/л 68,5±3,39 96,4±2,38 77,6±2,4 91,4±2,9 1-2,3-4<0,01

RBC(xlO'-Ai) 2,3±0,1 3,1 ±0,08 2,6±0,07 2,96±0,07 1-2,3-4<0,01

Ht, % 21,5±1,0 29±0,66 23,0±0,84 26,9±0,69 1-2,3-4<0,01

ЭПО,мМЕ/мл 15,8±4,9 24,8±8,8 99,3±23,7 68,5+11,5 1-3<0,05

KA эпо 0,4±0,07 0,5±0,17 0,8±0,07 0,88±0,04 1-3<0,05

Сравнительная оценка эффективности лечения родильниц с МДЖ препаратами РЭПО показала, что при одинаковой длительности терапии увеличение концентрации НЬ, №, ЯВС в группе РЭПО+ПЖ в 2,3, в 2 и 2,5 раза превышало таковое у родильниц, получавших только препараты железа При этом раньше происходило исчезновение клинической симптоматики

(рис.4), что согласуется с данными других исследователей [Хух Р. и соавт.,2007; Kotto-Kome A.C. et al., 2004].

Рис. 4 Изменение средних значений НЬ, ЯВС, № по отношению к исходному уровню при лечении родильниц с МДЖ средней и тяжёлой степени ПЖ и ПЖ+РЭПО (%)

Эффективность лечения препаратами железа беременных с типичным вариантом МДЖ по приросту среднего значения концентрации НЬ по отношению к исходному уровню, оказалась достоверно выше (р<0,05), чем у беременных с атипичным вариантом: 16% и 8,8% ,соответственно.

Зависимость эффективности лечения МДЖ препаратами железа от уровня эндогенного ЭПО была изучена у 30 беременных с типичным клиническим вариантом МДЖ, пролеченных «Ферро-Фольгаммой». Из них 15 с неадекватной продукцией ЭПО (КА эпо < 0,8) было включено в 1-ю группу, а 15 - с адекватной продукцией ЭПО (КА эпо от 0,8 до 1,2) - во 2-ю. Установлено, что у беременных с адекватной продукции ЭПО, эффективность терапии в 2,5 раза превышает таковую при неадекватной продукции ЭПО (рис.5).

=1

а 1.........^ГП

явс -Н».1

_ 1 ™т ~ т*

Рис. 5 Изменения средних значений НЬ, ИБС и Н1 по отношению к исходному уровню при лечении препаратами железа беременных с МДЖ при адекватной и неадекватной продукции ЭПО (%)

I I %

■■^■ЯШНЯЯ 12.а

i л !% ¿U 22,4°,

112,4»,

, J 6,5%

:■:•:■.■:■■■:■:■:■:■:■:■: Из,

--1-1

0% 5% 10% 15% 20% 25%

□ Адекватный с-ЭПО_И Неадекватный с-ЭПО

Полученные нами результаты позволили не только сформулировать основные принципы лечения МДЖ, но разработать и внедрить рациональные схемы терапии данных состояний в акушерских и научно-поликлиническом отделениях НЦ АГ и П Одним из главных принципов лечения МДЖ является соблюдение этапов восполнения ДЖ в организме Это нашло отражение в алгоритме диагностики, профилактики и лечения ЖДС у беременных и родильниц (табл 15) Поэтапное восполнения ДЖ, является универсальным правилом, которое рекомендуется соблюдать при лечении ЖДС у всех категорий населения, а не только у пациенток акушерского профиля

Железо-регулирующая функция эритропоэтина при железодефицитных состояниях у беременных и родильниц. Метаболизм железа в организме подчинен эритропоэзу Физиологическим регулятором продукции эритроцитов является эритропоэтин, который вырабатывается в почках и играет ключевую роль в приспособлении эритропоэза к метаболическим потребностям в кислороде Стимулом к увеличению синтеза ЭПО служит тканевая гипоксия, которая сопутствует всем видам анемий [Рябов ГА, 1988, 8р1Уак JL, 1995] Эритропоэтин является участником системы регуляторного отдела метаболизма железа [Румянцев А Г и соавт ,2004]

Для оценки состояния регуляторного отдела метаболизма железа у беременных и родильниц при железодефицитных состояниях были определены эритрокинетические показатели у обследованных проспективно пациенток контрольной группы и беременных и родильниц с ЖДС Степень адекватности продукции ЭПО для данного уровня НЬ оценивали по коэффициенту адекватности (КА эпо) Значение КА эпо в пределах 0,8-1,2, служило критерием адекватной продукция ЭПО в ответ на анемию, а <0,8 -неадекватной [Румянцев А Г и соавт, 2003] Выявлено, что неадекватная продукция ЭПО встречается у 47,2% беременных с МДЖ легкой степени Частота неадекватной продукции ЭПО при типичном клиническом варианте МДЖ у беременных составляет 39%, при атипичном - 51%, у беременных с МДЖ и заболеваниями почек - 60% Частота неадекватной продукции ЭПО у родильниц пропорциональна степени тяжести МДЖ При легкой степени тяжести МДЖ неадекватная продукция ЭПО встречается у 12% родильниц, при средней - у 50%, при тяжелой - у 80%

При анализе изменений эритрокинетических показателей при беременности, не осложненной дефицитом железа в 1-ом триместре, было установлено, что, начиная со П-го триместра происходит постепенное повышение уровня КА эпо Максимальных значений данный показатель достигает к концу Ш-его триместра беременности и при развитии предлатентного ДЖ Повышение уровня показателей регуляторного отдела происходит на фоне прогрессирующего снижения запасов железа в пределах нормативных значений (рис 6) У беременных при развитии различных состояний дефицита железа отмечается нарушение продукции ЭПО, характеризующееся достоверно более низким значением КА эпо при всех

стадиях дефицита железа, начиная с ЛДЖ Между значением КА эпо и степенью тяжести ДЖ имеется обратно пропорциональная зависимость (рис 6)

беременности, не осложненной дефицитом железа (А), при ЖДС у беременных (В) и при ЖДС у родильниц (С)

Как показало настоящее исследование, адекватное функционирование железо-регуляторного отдела метаболизма железа характеризуется уровнем КА эпо в пределах от 1,1 до 1,3, что наблюдается во П-ом и Ш-ем триместрах при беременности, не осложненной ДЖ, а также при ПДЖ у беременных и родильниц, и у 35% беременных с ЛДЖ (рис 6) Следовательно, ПДЖ у беременных и родильниц, а также ЛДЖ у беременных (35%) можно отнести к компенсированному патогенетическому варианту ЖДС

Уровень К А эпо находящийся в пределах 0,91 - 1,0 и наблюдаемый у беременных с ЛДЖ и у родильниц с МДЖ легкой степени, свидетельствует о снижении функции железо-регуляторного отдела, т к обеспечивает состояние субкомпенсации при этих стадиях ЖДС Следовательно, ЛДЖ у беременных и МДЖ легкой степени у родильниц, могут быть отнесены к субкомпенсированному патогенетическому варианту ЖДС (рис 6)

Нарушение функционирования железо-регуляторного отдела наблюдается при типичном и атипичном МДЖ легкой степени тяжести у беременных и при МДЖ средней и тяжелой степени у родильниц, и характеризуется уровнем КА эпо < 0,9 (рис 6) Следовательно, МДЖ легкой степени у беременных и МДЖ средней и тяжелой степени у родильниц могут быть отнесены к декомпенсированному патогенетическому варианту ЖДС

Таким образом, в результате проведенного исследования выявлена взаимосвязь между стадиями дефицита железа у беременных и родильниц (предлатетной, латентной и манифестной) и патогенетическими вариантами

ЖДС (компенсированным, субкомпенсированным и декомпенсированным) Железодефицитные состояния представляют собой последовательные и обратимые стадии процесса потери или накопления запасов железа в организме и сопровождаются формированием патогенетических вариантов с взаимосвязанными изменениями показателей всех фондов метаболизма железа - транспортного, функционального, запасного и регуляторного

Применение созданного нами алгоритма, основанного на диагностике железо дефицитных состояний путем комплексного определения показателей различных фондов метаболизма железа, позволяет своевременно выявлять ранние стадии ЖДС, эффективно (в 94%) предотвращать развитие декомпенсированного патогенетического варианта ЖДС (манифестного дефицита железа) и связанных с ним осложнений у матери, плода и новорожденного, оптимизировать лечение беременных и родильниц с манифестным дефицитом железа (сократить сроки лечения и повысить его эффективность в 2 раза), снизить частоту развития МДЖ у родильниц на 40%

ВЫВОДЫ

1 Частота манифестного дефицита железа (МДЖ) у беременных и родильниц за последние 5 лет не имеет тенденции к снижению и составляет 25,9% у беременных и 11,2 % у родильниц

2 При беременности, осложненной МДЖ легкой степени, по сравнению с беременностью, не осложненной дефицитом железа, в 4 раза чаще развивается плацентарная недостаточность и преждевременные роды, в 1,5 раза чаще - угроза прерывания беременности, у 1/3 пациенток послеродовой период осложняется МДЖ, достоверно чаще возникают послеродовые кровотечения и инфекционные осложнения, достоверно выше частота рождения недоношенных детей и осложнений у новорожденных в раннем неонатальном периоде У беременных с МДЖ легкой степени не выявлено достоверного влияния дефицита железа на массу тела доношенных детей и величину оценки их состояния по шкале Апгар при рождении

3 Прогрессирование беременности, не осложненной дефицитом железа в 1-ом триместре, приводит к формированию предлатентного дефицита железа (ПДЖ) к концу Ш-го триместра с достоверными изменениями в пределах нормативных значений показателей всех фондов метаболизма железа (повышение трансферрина, снижение НЬ, снижение ферритина в 2,1 раза и повышение эритропоэтина в 2,9 раза)

4 Последовательные и обратимые стадии дефицита железа ПДЖ, латентный (ЛДЖ) и МДЖ при беременности сопровождаются достоверно прогрессивным снижением уровней показателей всех фондов метаболизма железа

5 При ЛДЖ у беременных запасы железа достоверно снижаются, а уровень показателей транспортного и функционального фонда находится на нижней границе нормативных значений При этом отсутствуют клинические признаки дефицита железа Частота акушерских осложнений у беременных и

осложнений в течение раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с ЛДЖ достоверно не отличаются от таковых при МДЖ легкой степени

Отсутствие своевременного лечения ЛДЖ приводит к развитию МДЖ у 65% беременных, в то время как проведение селективной профилактики в 94% предупреждает возникновение МДЖ у беременных и тем самым снижает частоту развития плацентарной недостаточности и гипотрофии у плода, а также частоту развития МДЖ у родильниц (на 40%)

6 Манифестный дефицит железа у беременных имеет два клинических варианта При типичном варианте МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, при атипичном - во всех фондах, кроме запасного Атипичный вариант развивается у беременных с заболеваниями, сопровождающимися воспалением В течении атипичного варианта имеются две стадии При 1-ой стадии определяются нарушения в функциональном и регуляторном фондах, при отсутствии таковых в транспортном При 2-ой стадии нарушения метаболизма железа более выражены и затрагивают транспортный фонд

7 При МДЖ, кроме лабораторных, имеются клинические признаки дефицита железа Частота связанных с ним осложнений зависит от клинического варианта МДЖ При атипичном МДЖ у беременных достоверно выше частота преждевременных родов и послеродовых инфекционных осложнений, а также выше частота рождения детей с врожденной инфекцией и недоношенных, по сравнению с беременными с типичным вариантом МДЖ

8 У беременных и родильниц при развитии железодефицитных состояний отмечается снижение уровня коэффициента адекватности продукции эритропоэтина пропорционально стадии дефицита железа Частота неадекватной продукции эритропоэтина в среднем выявляется у 47,2% беременных с МДЖ легкой степени, а у родильниц - пропорционально степени тяжести МДЖ (у 12% родильниц при легкой степени тяжести, у 50% - при средней и у 80% - при тяжелой степени тяжести МДЖ)

9 Эффективность лечения препаратами железа беременных с ЖДС зависит от дозы элементарного железа и от уровня эндогенного эритропоэтина У беременных с адекватным уровнем эритропоэтина, эффективность лечения в 2,5 раза выше по сравнению с таковым у беременных с неадекватным уровнем

10 Применение рекомбинантного эритропоэтина в сочетании с препаратами железа у беременных и родильниц с МДЖ приводит к достоверно большему росту уровня Hb, Ht, RBC и объемного транспорта кислорода и, следовательно, более выраженному клиническому эффекту, по сравнению с таковым у женщин, получавших только препараты железа

11 Определение уровня ферритина сыворотки для диагностики дефицита железа, у беременных с заболеваниями, сопровождающимися воспалением, и у родильниц имеет ограниченное значение, так как в

послеродовом периоде уровень ферритина у женщин с МДЖ может повышаться в 2,9 раз по сравнению с дородовым уровнем

12 Применение разработанного алгоритма позволяет выявлять ранние стадии дефицита железа (предлатентный и латентный), проводить их своевременную коррекцию, предотвращать развитие МДЖ, снижать частоту акушерских осложнений Индивидуально подобранная терапия (препараты железа, доза, форма, способ введения и длительность приема, сочетание с поливитаминами и препаратами эритропоэтина) с учетом клинического варианта (типичный, атипичный), стадии, степени тяжести МДЖ, уровня коэффициента адекватности продукции эритропоэтина ( > 0,9 - адекватный, <0,9 - неадекватный) обеспечивает эффективное патогенетическое лечение МДЖ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Алгоритм диагностики профилактики и лечения железодефицитных состояний у беременных и родильниц.

1 Проведение скрининга на железодефицитные состояния (определение НЬ, ШЗС, Ш, СЖ, КНТ, СФ) у беременных в 5-6 недель или в более поздние сроки первичной явки, у родильниц - на 2-е сутки после родов (определение НЬ, ЛВС, Ш) С учетом диагностических критериев (табл 13 и 14) определить стадию дефицита железа предлатентную, латентную или манифестную (легкой, средней или тяжелой степени) При выявлении манифестного ДЖ у беременных определить его клинический вариант (типичный, атипичный)

2 Профилактика и лечение беременных и родильниц с железодефицитными состояниями проводится по предложенному нами алгоритму (табл 15)

3 Лечение железодефицитных состояний должно быть комплексным Помимо препаратов железа показан прием поливитаминов и богатая белком диета Лечение беременных с атипичным клиническим вариантом МДЖ необходимо начинать и/или сочетать с лечения заболевания, вызвавшего воспалительный процесс в организме

4 Оценка эффективности лечения препаратами железа проводится через 2-3 недели от начала терапии путем подсчета процентного увеличения значений гематологических показателей (НЬ, ЯВС) по отношению к исходному уровню Повышение НЬ - менее чем на 6% (в среднем на 2% в неделю), Ш - менее чем на 1,5% (в среднем на 0,5% в неделю), ЯВС - менее чем на 3% (в среднем на 1% в неделю) - свидетельствует о неэффективности проводимой терапии

5 Применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина эпоэтин альфа или бета (Эпокрин, Эритростим, Россия) рекомендуется у беременных после 20-й недели беременности Препарат вводят в начальной дозе 50-60 единиц/ кг веса -2-3 раза в неделю, подкожно На курс 3-6 инъекций У родильниц препарат применяют в дозе 70 - 80 единиц/кг, подкожно, через

день На курс 3-6 инъекций Введение препаратов рекомбинантного эритропоэтина сочетают с препаратами сульфата железа перорально в дозе 160-200 мг элементарного железа в сутки (железа сульфат/фолиевая кислота/цианокобаламин, железа сульфат/аскорбиновая кислота, железа сульфат/фолиевая кислота) или в сочетании с железо (Ш) гидроксид сахарозным комплексом (Венофер) (по 5-10 мл в 200-400 мл физиологического раствора в/в капельно через день)

Таблица 13

Диагностические критерии железодефицитных состояний у беременных

Железодефицитные состояния показатель ----^ Пред-латентный дж (ПДЖ) Латентный ДЖ (ЛДЖ) МДЖ легкой степени

Клинические варианты

типичный атипичный

Клинические признаки анемического и сидеропенического синдрома нет нет есть есть или нет

Наличие заболеваний, сопровождающихся воспалением * нет или есть нет или есть нет или есть есть

Морфологические изменения ЯВС (гипохромия, анизохромия, анизоцитоз, микроцитоз,пойкилоцитоз) нет нет есть есть или нет

Изменение эритроцитарных индексов МСУ<80 фл, МСН<27пг, МСНС <30г/дл, RDW >14,5% нет нет есть есть или нет

Гемоглобин,НЬ г/л 122-126 110-120 90-110 90-110

Эритроциты, ЯВС х10'7л 3,9-4,2 3,7 -3,85 3,3-3,7 3,3-3,7

Гематокрит, Ш % 37,5-40 35-37 30,5-35 30,5-35

Ферритин сыворотки, СФ мкг/л 30-50 20-30 <20 >20

Коэффициент насыщения трансферрина железом КНТ % >16 >16 <16 1 -я стадия > 16 2-я стадия < 16

Железо сыворотки, СЖ, мкмоль/л >13 >13 <12,5 1-я стадия > 13 2-ястадия<12,5

*К заболеваниям сопровождающимся воспалением у беременных с атипичным клиническим вариантом МДЖ относятся 1) заболевания почек, 2)инфекционно-воспалительные заболевания органов дыхания, урогенитальные инфекции (хламидиоз, трихомоииаз, уреаплазмоз, бактериальный вагиноз и влагалищный кандидоз), вирусная инфекция (ВПГ, ЦМВ, ВИЧ, гепатит А, В, С), 3)аутоиммунные заболевания, 4)злокачественные новообразования и т и

Таблица 14

Диагностические критерии железодефицитных состояний у родильниц

\ЖДС ПДЖ ЛДЖ МДЖ Легкой МДЖ Средней МДЖ Тяжелой

показател1>\ степени степени степени

НЬ г/л 120-124 101 - 119 90- 100 70-89 <70

RBC х10и/л 3,9-4 3,3 - 3,9 2,8-3,3 2,5-2,8 2-2,5

Ht% 37-38,5 30-37 25,5-30 23,5-25,5 15,5-23,5

Таблица 15

Алгоритм профилактики и лечения беременных и родильниц с ЖДС

№ стадии 0 1 1 2 3 4 5

^бгадия ДЖ

Рекомендуемы&ч мероприятия ^ч. отсутствие ДЖ ПДЖ ЛДЖ МДЖ легкой тяжести МДЖ средней тяжести МДЖ тяжелой ст

Цель мероприятий на 1 -ом этапе Профилактика ПДЖ лечение ПДЖ= профилактика ЛДЖ лечение лдж= профилактика МДЖ лечение МДЖ легкой степени лечение МДЖ средней степени лечение МДЖ тяжелой степени

Доза элементарного железа в сут, без учета 1 табл / кап / день поливитаминов с железом (20-25 мг железа) 1 кап /таб поливитаминов с железом 25 мг 50-100 мг 100-120 мг 150 мг 200 мг

Длительность лечения на 1-ом этапе (недели) Период беременности и лактации 4 6 6-8 3-4 2-3

Препараты железа для приема внутрь Fe2+ или Fe3+ нет да да да да да

Гидроксид сахарозный комплекс железа для в/в введения (Венофер) нет нет нет *По показаниям да да

РЭПО (эпоэтин альфа или бета) нет нет нет ♦По показаниям да да

Продолжение лечения с соблюдением последовательности, дозы железа и длительности восполнения ДЖ, как при стадии №4, 3, 2, 1, 0 0 1 0 2 1 0 3 2 1 0 4 3 2 1 0

Общая продолжительность лечения (нед) Период беременности и лактации 4 10 16-18 19-22 21-24

Клинический анализ крови 1 раз в 4 нед 1 раз в 3 нед 1 раз в 2 нед 1 раз в 2 нед 1 раз в 2 нед 1 раз в нед

Биохимический анализ крови (СЖ, СФ, КНТ) 1 раз в 12 нед 1 раз в 10 нед 1 раз в 8 нед 1 раз в 6 нед 1 раз в 4 нед 1 раз в 4 нед

* Показанием к применению препаратов железа парентерально и/или препаратов рекомбинантного эритропоэтина при МДЖ легкой степени тяжести является неэффективность лечения препаратами железа для приема внутрь

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Транспорт кислорода у беременных с гестозом и анемией на фоне приема ировита / Л Е Мурашко, В А Бурлев, Л Н Юсупова, Т Н Сокур, Ф С Бадоева, E.H. Коноводова // Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестозов материалы I международного симпозиума - М , 1997 - С 130-131

2. Объемный транспорт кислорода у беременных с анемией и гестозом / Л Е Мурашко, Л Н Юсупова, В А Бурлев, Т Н Сокур, E.H. Коноводова // Акушерство и гинекология. - 1998. - № 5. - С. 18-22.

3 Клиническое значение сывороточного ферритина и железа у беременных с железодефицитной анемией и гестозом / В И Кулаков, В А Бурлев, E.H. Коноводова, Л Е Мурашко, С В Павлович, Т Н Сокур, Л Н Юсупова // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза материалы международного симпозиума (19-20 ноября 1998 г) -М , 1998 -С 66

4 Обоснование применения рекомбинантного эритропоетина у беременных с анемией (пилотное исследование) / В А Бурлев, E.H. Коноводова, Л Е Мурашко, Л Н Юсупова // Человек и лекарство материалы V Рос национал конгресса -М , 1998 -С 35

5 Новый подход к лечению анемии беременных / В А Бурлев, E.H. Коноводова, Л Н Юсупова, Л Е Мурашко // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин Сб науч тр II съезда акушеров - гинекологов Северного Кавказа (9-11 сентября 1998 г) - Ростов-на-Дону, 1998 - С 112

6 Recombinant human erythropoietin (rhEPO) in the treatment of pregnancy anemia / V A Bourlev, E.N. Konovodova, L E Murashko, S V Pavlovitch, LN Yusupova // The young woman at the rise of the 21st century Gynecological and Reproductive Issues in Health and Disease 4th International Congress (November, 1998) -Athens, Greece, 1998

7. Объемный транспорт кислорода у женщин при интраоперационной реинфузии крови / В А Бурлев, А М Абубакирова, Е А Чернуха, Э С Нунаева, E.H. Коноводова // Вестник Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. - 1998. - № 1. - С. 70-74.

8. Объемный транспорт кислорода на фоне лечения эритропоэтином и препаратами железа у беременных с анемией // В А Бурлев, E.H. Коноводова, Л Е Мурашко, Т Н Сокур, Л Н Юсупова, С В Павлович // Проблемы репродукции. - 1999. - Т. 5. -№ 2. - С. 10-14.

9 Активность эритропоэтина у беременных с анемией на фоне лечения / В А Бурлев, E.H. Коноводова, А А Чельдиева, Н А Ильясова, Л Н Юсупова // Человек и лекарство материалы VI Рос национал конгресса (19-23 апреля 1999 г)-М, 1999 -С 137

10. Человеческий рекомбинантный эритропоэтин - новый подход в лечении анемии в акушерстве обзор литературы / E.H. Коноводова, В А

Бурлев 11 Вестник Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. - 1999. - № 2. - С. 3440.

11 Vitaminic and erythropoietins background of pregnancy anemia 7th Baltic Sea Congress on Obstetrics and Gynecology - Saint-Peterburg, 12-15 May, 1999/ V A Burlev, E.N. Konovodova, V В Spirichev, N A llyasova, S V Pavlovitch, T N Sokur // Журнал акушерства и женских болезней - 1999 - Т XLVIII - С 48

12 Anemia in pregnants with recurrent miscarriage 7th Baltic Sea Congress on Obstetrics and Gynecology - Saint-Peterburg, 12-15 May, 1999 / V A Burlev, V M Sidelnicova, E.N. Konovodova, T I Vodolazskaya, A A Cheldieva // Журнал акушерства и женских болезней - 1999 -Т XLVIII - С 49

13 Relation between erythropoietin and vitamins in normal and anemic pregnant women / V A Burlev, E.N. Konovodova, V В Spirichev, N A llyasova, S V Pavlovitch, T N Sokur // The 31st International Congress on Pathophysiology of Pregnancy (October 28-30, 1999) - Beijing, China, 1999

14 Serum erythropoietin in normal and anaemic pregnant women / L E Mourashko, V A Burlev, E.N. Konovodova, T N Sokur, S I Khodova, J A Gorodnicheva // The 31st International Congress on Pathophysiology of Pregnancy (October 28-30, 1999) - Beijing, China, 1999

15 Профилактическое применение напитка «Золотой шар» у беременных /НА Ильясова, В М Коденцова, О А Вржесинская, В А Исаева, Н А Бекетова, А Г Таранова, Л А Харитончик, Л Н Шатнюк, Е.Н. Коноводова, В Б Спиричев, В А Бурлев // Проблемы беременности высокого риска материалы международного семинара (15-19 ноября 1999 г) -М, 1999 - С 166- 168

16 Динамика содержания ретинола, бета-каротиноидов, и альфа-токоферола у беременных с анеимей и гестозом на фоне лечения / Л Е Мурашко, В А Бурлев, Е.Н. Коноводова, Т Н Сокур, Л Н Юсупова, Р А Нерсесян // Проблемы беременности высокого риска материалы международного семинара (15-19 ноября 1999 г) - М , 1999 - С 81-82

17 Влияние анемии на течение и исходы беременности у пациенток с привычным невынашиванием в анамнезе / А А Чельдиева, Е Н Коноводова, Т И Водолазская, В А Бурлев, В М Сидельникова // Проблемы беременности высокого риска материалы международного семинара (15-19 ноября 1999 г) - М , 1999 С 200-202

18. Использование в питании беременных женщин витаминизированного напитка с железом / В М Коденцова, О А Вржесинская, Н А Ильясова, В А Исаева, Н А Бекетова, А Г Таранова, Л А Харитончик, Е.Н. Коноводова, Л Н Шатнюк, В А Бурлев, В Б Спиричев // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2000. - № 2. - С. Ilia.

19 Особенности течения и исходов беременности у женщин с привычным невынашиванием и анемией / А А Чельдиева, В М Сидельникова, В А Бурлев, Т И Водолазская, Е.Н. Коноводова // Медико-

социальные аспекты репродуктивного здоровья женщин материалы Пленума Рос ассоц акуш-гинек -М, 2000 -С 321-324

20 Fat soluble vitamins m serum of pregnant women with anemia and OPH gestosis L E Mourashko, V A Bourlev, E.N. Konovodova, F S Badoeva, Z S Zaidieva / 12th World Congress International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (July 9-13,2000) - Pans, France, 2000 -P 197

21 Serum erythropoietin in normal and anaemic postpartum women / V A Burlev, A M Torchinov, R A Nersessian, E N Konovodova // XVI FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics (September 3-8, 2000) -Washington, 2000

22 Активность эритропоэтина в крови у родильниц / В А Бурлев, А М Торчинов, Р А Нерсесян, E.H. Коноводова, С В Павлович // Фундаментальные и прикладные проблемы биотехнологии и медицины материалы Юбилейной научно-технической конференции (19-20 апреля 2000 г) - СПб, 2000 - С 13

23 Дифференцированный подход к восполнению кровопотери во время кесарева сечения и миомэктомии / О В Семенова, Г С Шмаков, А М Абубакирова, JI Е Мурашко, И И Баранов, Н К Матвеева, E.H. Коноводова // Проблемы беременности - 2000 - № 1 - С 73-77

24. Клиническое значение депонированного железа у беременных с анемией на фоне лечения эритропоэтином / В А Бурлев, E.H. Коноводова, Л Е Мурашко, Т Н Сокур, Л Н Юсупова, С В Павлович, Нерсесян РА// Проблемы репродукции. - 2001. - № 1. - С. 41-46.

25. Активность эритропоэтина у беременных с анемией и привычным невынашиванием / В А Бурлев, В М Сидельникова, E.H. Коноводова, Т И Водолазская, Т И Цидаева, 3 С Зайдиева, А А Чельдиева // Проблемы репродукции. - 2001. - № 4 - С. 44-47.

26. Бурлев, В А Антиоксидантные витамины у беременных с железодефицитной анемией и гестозом на фоне лечения / В А Бурлев, Л Е Мурашко, E.H. Коноводова // Акушерство и гинекология.- 2002. - № 6. - С. 16-20.

27. Коррекция железодефицитных состояний у беременных с гестозом / Ж А Сопоева, E.H. Коноводова, В А Бурлев, Л Е Мурашко // Проблемы репродукции. - 2002. -Т. 8. - № 6. - С. 56-59.

28 Объемный транспорт кислорода у беременных с анемией и гестозом при лечении Ферро-Фольгаммой / Л Е Мурашко, E.H. Коноводова, В А Бурлев, Ж А Сопоева//Русский мед журнал -2002 -Т 10 - №7(151) -С 364-367

29. Эритропоэтин у родильниц с анемией / В А Бурлев, E.H. Коноводова, Р А Нерсесян, А М Торчинов, Л П Коробицын // Проблемы репродукции. - 2002. -№ 5. - С. 53-56.

30, Коноводова, Е Н Анемия после кесарева сечения / Е Н Коноводова // Мать и дитя материалы IV Рос науч форума (21-25 октября 2002 г) -М , 2002 -Т 1 - С 330-332

31. Коэффициент насыщения трансферрина железом у беременных / E.H. Коноводова, В А Бурлев, Н Ф Кравченко, О К Карибджанов, Ж А Сопоева, Л Е Мурашко П Проблемы репродукции. - 2003. - № 4. - С. 76-78.

32. Рекомбинантный эрнтропоэтин в предоперационном лечении анемии у женщин с миомой матки сообщение I / В А Бурлев, E.H. Коноводова, А С Гаспаров, О Э Барабанова, JI П Коробицын // Проблемы репродукции -2003 - № 5. - С. 23-27.

33. Эпокрин в лечении железодефицитной анемии у больных миомой матки после гистерэктомии сообщение II / В А Бурлев, А С Гаспаров, E.H. Коноводова, О Э Барабанова, JI П Коробицын // Проблемы репродукции. - 2003. - № 6. - С. 59-64.

34 Бурлев, В А Лечение железодефицитной анемии у больных с миомой матки / В А Бурлев, E.H. Коноводова, О Э Барабанова // Гинекология -2003 -Т 5 -№4 - С 174-178

35 Опыт применения рекомбинантного эритропоэтина в предоперационном лечении анемии у больных миомой матки / В А Бурлев, E.H. Коноводова, А С Гаспаров, О Э Барабанова, В А Лузан // Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний материалы международного конгресса (12-16 мая 2003 г) - М, 2003 - С 114

36 Новый подход к лечению железодефицитной анемии у больных миомой матки / В А Бурлев, А С Гаспаров, E.H. Коноводова, О Э Барабанова // Новые технологии в гинекологии материалы международного конгресса с курсом эндоскопии (9-13 июня 2003 г) -М , 2003 - С 34

37 Бурлев, В А, Профилактика, коррекция и лечение железодефицитных состояний у беременных / В А Бурлев, E.H. Коноводова // Мать и дитя материалы V Рос науч форума (6-10 октября 2003 г) -М ,

2003 -С 105-106

38 Рекомбинантный эритропоэтин в комплексной подготовке к хирургическому лечению и реабилитации после операции больных миомой матки и железодефицитной анемией / В А Бурлев, А С Гаспаров, E.H. Коноводова, О Э Барабанова // Мать и дитя материалы V Рос науч форума (6-10 октября 2003 г) -М , 2003 - С 302-304

39 Коноводова, E.H. Эффективность применения препарата Ферро-Фольгамма у беременных и родильниц с железодефицитной анемией / ЕН Коноводова, В А Бурлев//Русский мед журнал - 2003 Т 11 -№16 -С 899-901

40 Коноводова, E.H. Диагностика и лечение железодефицитных состояний у беременных / Е Н Коноводова // Гинекология - 2003 - Т 5 - № 6. - С 258-260

41 Коэффициент насыщения трансферрина железом у беременных / E.H. Коноводова, В А Бурлев, Н Ф Кравченко, О К Карибджанов, Ж А Сопоева, Л Е Мурашко // Журнал Рос общества акушеров-гинекологов -

2004 - № 3 - С 17-19

42 Коноводова, Е Н Эритропоэтин у плода и новорожденного / Е Н Коноводова // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 1. - С. 13-16.

43. Бурлев, В А Синдром неадекватной продукции эритропоэтина у больных с миомой матки / В А Бурлев, E.H. Коноводова // Проблемы репродукции. - 2004. - № 3. - С. 27-33.

44 Бурлев, В А Синдром неадекватной продукции эритропоэтина у беременных с гестозом / В А Бурлев, E.H. Коноводова, Л Е Мурашко // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза (24-28 мая 2004 г) -М ,2004 - С 31

45 Сокур, Т Н Истинный дефицит железа у беременных с анемией / Т Н Сокур, Е Н. Коноводова, Н В Дубровина // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза (24-28 мая 2004 г) -М , 2004 - С 227-228

46 Бурлев, В А Лечение синдрома неадекватной продукции эритропоэтина у больных с миомой матки / В А Бурлев, E.H. Коноводова // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний материалы международного конгресса (июнь, 2004 г) / НЦ АГиП РАМН, под ред В И Кулакова и Л В Адамян - М , 2004 - С 74-75

47 Бурлев, В А Современные возможности патогенетического лечения железодефицитной анемии у больных с миомой матки / В А Бурлев, E.H. Коноводова//Русский мед журнал -2004 -Т 12 - № 1 - С 20-22

48 Коноводова, E.H. Продукция эритропоэтина у беременных с железодефицитной анемией / Е Н Коноводова // Мать и дитя материалы VI Рос науч форума (12-15 октября 2004 г) -М,2004 - С 95-96

49 Бурлев, В А Новые аспекты патогенетического лечения анемии у больных с миомой матки / В А Бурлев, E.H. Коноводова // Мать и дитя материалы VI Рос науч форума (12-15 октября 2004 г) -М , 2004 - С 307308

50 Лечение анемии у родильниц эритропоэтином / В А Бурлев, E.H. Коноводова, В Л Тютюнник, Т Э Карапетян // Мать и дитя материалы VIРос науч форума (12-15 октября 2004 г) -М , 2004 - С 38

51 Антианемическая терапия у больных с миомой матки при оперативных вмешательствах различными доступами / В А Бурлев, E.H. Коноводова, О Э Барабанова, Е Д Дубинская // Мать и дитя материалы VI Рос науч форума (12-15 октября 2004 г) -М , 2004 - С 306-307

52 Коноводова, E.H. Ферро-Фольгамма+Эритропоэтин - новые возможности лечения анемии у больных с миомой матки / Е Н Коноводова, В А Бурлев//Фарматека -2004 -№ 15(92) - С 70-73

53 Рациональные схемы лечения родильниц с железодефицитной анемией / E.H. Коноводова, В А. Бурлев, В Л Тютюнник, Г А Вердян // Русский мед журнал -2005 -Т 13 -№ 1 -С 25-27

54 Коноводова, Е.Н.Железодефицитные состояния Когда и кому назначать Тотему'' / Е Н Коноводова // Фарматека - 2005 -№6(101) - С 34-40

55 Коррекция латентного дефицита железа у беременных / E.H. Коноводова, В А Бурлев, Н В Орджоникидзе, Т Б Елохина // Человек и лекарство материалы XII Рос национ конгресса (18-22 апреля 2005 г) -М ,

2005 -С 147

56 Бурлев, В А Заместительная терапия эритропоэтином у больных миомой матки и железодефицитной анемией / В А Бурлев, E.H. Коноводова // Человек и лекарство материалы XII Рос национ конгресса (18-22 апреля2005 г) -М , 2005 -С 76

57 Серов, В Н Железодефицитные состояния у беременных / В Н Серов, В А Бурлев, E.H. Коноводова, Е В Жаров, М Б Охапкин, В О Лопухин // Российский клинический опыт для акушеров-гинекологов серия научно-практических информационных материалов -М , 2005 - 32 с

58 Коноводова, E.H. Применение поливитаминов при беременности и после родов / Е Н Коноводова, В Л Тютюнник, Н А Якунина//Русский мед журнал -2005 -Т 13 -№17(241) - С 1126-1129

59 Лечение беременных с латентным дефицитом железа / В А Бурлев, E.H. Коноводова, Н В Орджоникидзе, В Н Серов, Т Б Елохина, Н А Ильясова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. -№ 1. -С. 64-68.

60 Селективная профилактика железодефицитной анемии у беременных / Е Н. Коноводова, В А Бурлев, Н В Орджоникидзе, Т Б Елохина, Н А Ильясова // Человек и лекарство материалы XIII Рос национ конгресса (3-7 апреля 2006 г) -М,2006 - С 401

61 Бурлев, В А Активность эритропоэтина у родильниц в зависимости от объема кровопотери / В А Бурлев, E.H. Коноводова, Н А Ильясова // Мать и дитя материалы VIII Рос науч форума (3-6 октября 2006 г) -М , 2006 - С 52

62 Бурлев, В А Гематологическая и феррокинетическая характеристика стадий дефицита железа у беременных / В А Бурлев, E.H. Коноводова, Н А Ильясова // Мать и дитя материалы VIII Рос науч форума (3-6 октября 2006 г) - М , 2006 - С 51

63 Коноводова, E.H. Факторы риска развития железодефицитной анемии у родильниц по данным ретроспективного анализа / Е Н Коноводова // Мать и дитя материалы VIII Рос науч форума (3-6 октября 2006 г) - М ,

2006 - С 118

64 Уровень эритропоэтина и эффективность лечения анемии у беременных с привычным невынашиванием в анамнезе / В А Бурлев, E.H. Коноводова, Т И Водолазская, Т И Цидаева, А А Чельдиева // Проблемы репродукции -2007 -№3 - С 71-74

65 Серов, В Н Железодефицитные состояния у женщин в различные возрастные периоды Когда назначать Ферлатум9 / В Н Серов,

В А Бурлев, E.H. Коноводова//Русский мед журнал - 2007 -Т 15 -№ 3 -С 186-190

66 Селективная профилактика железодефицитной анемии у беременных // В Н Серов, В А Бурлев, Н В Орджоникидзе, E.H. Коноводова, Т Б Елохина, Н А Ильясова // Журнал Рос общества акушеров-гинекологов -2006 - №2 - С 10-12

67 Коноводова, E.H. Клинические варианты манифестного дефицита железа у беременных / Е Н Коноводова, В А Бурлев // Мать и дитя материалы IX Рос науч форума (2-5 октября 2007 г) - М , 2007 - С 123-124

68 Коноводова, E.H. Эффективность лечения манифестного дефицита железа у родильниц рекомбинантным эритропоэтином / Е Н Коноводова, В JI Тютюнник, В А Бурлев // Репродуктивное здоровье семьи материалы второго междунар конгресса по репродукт медицине (21-24 января 2008 г) - М , 2008 - С 83

69. Бурлев, В А Синдром неадекватной продукции эритропоэтина у беременных с гестозом / В А Бурлев, E.H. Коноводова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007.-Т.6.-№6 - С. 16-21.

70 Серов, В Н Железодефицитные состояния у беременных и родильниц, / В Н Серов, В А Бурлев, E.H. Коноводова // Глава №5 в книге Алгоритмы диагностики и лечения гинекологических заболеваний Под редакц В Н Серова - М , Литтерра, 2008 -160 с

Заказ № 158/04/08 Подписано в печать 14 03 2008 Тираж 150 экз Уел пл 2,5

Л ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 \v\vw с/г ги , е-тай ю/о@с/г га

Железо относится к незаменимым микроэлементам. Его регулярное поступление абсолютно необходимо для нормальной жизнедеятельности всех живых организмов, обитающих в кислородной среде.

Железодефицитные состояния у беременных - предлатентный, латентный и манифестный дефицит железа встречаются в любом сроке гестации. Предлатентный дефицит железа характеризуется снижением запасов микроэлемента, но без уменьшения его расходования на эритропоэз. При латентном дефиците наблюдается полное истощение запасов железа в депо, однако гематологические показатели поддерживаются в пределах нормативных значений. Манифестный дефицит железа или железодефицитная анемия возникает при снижении функционального (гемоглобинового) фонда железа и сопровождается симптомами анемии и гипосидероза [ 107 ].

Частота железодефицитной анемии у беременных в мире колеблется от 25 до 50%, в развивающихся странах от 35 до 75%, а в развитых составляет 18-20% [124, 174]. В России частота анемии у беременных составляет 41,7% [74, 82, 114]. Частота предлатентного и латентного дефицита железа существенно превышает таковую по манифестному дефициту железа и составляет до 92% [124 ].

Дефицит железа у беременных неблагоприятно отражается на течении беременности, родов, послеродового периода, состоянии плода и новорожденного, способствуя увеличению частоты преждевременных родов, плацентарной недостаточности, угрозы прерывания беременности, гипотрофии плода, инфекционных осложнений и гипогалактии у родильниц, частоты и объёма патологической кровопотери в родах и послеродовом периоде, слабости родовой деятельности. Кроме того, недостаточное депонирование железа в антенатальном периоде, является одной из причин развития дефицита железа и анемии у грудных детей, отставания в психомоторном и умственном развитии детей первых лет жизни [137,212, 260, 325].

Первое упоминание анемии беременных представлено в 1823 г. Andral G. В настоящее время, как и 180 лет тому назад, основное внимание в проблеме железодефицитных состояний продолжает уделяться железодефицитной анемии, которая считается основной формой данного заболевания у беременных. Между тем, быстро вылечить манифестную стадию заболевания, возникающую, как правило, во второй половине беременности - нелегко. Кроме того, имеются данные, доказывающие, что применение препаратов железа хотя и способствует улучшению лабораторных показателей, нивелирует симптомы дефицита железа, однако не снижает частоту акушерских осложнений, обусловленных данной патологией [ 174 ].

Основными свойствами железодефицитных состояний являются их обратимость и возможность предупреждения, чем и объясняется их меньшая частота в развитых странах. Даже в самых ранних, латентных стадиях, дефицит железа имеет биохимические признаки, позволяющие его выявлять [21, 122]. В настоящее время разработаны методы диагностики дефицита железа, имеются различные препараты железа, в том числе в жидкой форме и для парентерального применения, а также такое мощное средство воздействия на эритропоэз и метаболизм железа, как рекомбинантный эритропоэтин. В тоже время частота манифестного дефицита железа остаётся высокой.

В современном акушерстве отсутствуют чёткие диагностические критерии стадий дефицита железа у беременных и родильниц; не разработан алгоритм диагностики, профилактики и коррекции железодефицитных состояний, основанный на определении показателей различных фондов метаболизма железа; не применяется тактика активного выявления ранних стадий железодефицитных состояний и селективной профилактики манифестного дефицита железа (лечение латентного дефицита). Отсутствуют целостные представления о роли эритропоэтина в метаболизме железа и его влиянии на эффективность лечения.

Цель исследования

Оптимизация диагностики, профилактики и лечения железодефицитных состояний у беременных и родильниц на основе установленных патогенетических вариантов.

Задачи исследования

1. Выявить частоту манифестного дефицита железа у беременных и родильниц и определить роль дефицита железа в структуре акушерских осложнений и течения раннего неонатального периода у новорожденных.

2. Представить клинико-лабораторную характеристику и разработать диагностические критерии (клинические, гематологические и феррокинетические) патогенетических вариантов железодефицитных состояний.

3. Выделить клинические варианты манифестного дефицита железа у беременных и провести их сравнительную характеристику; проанализировать особенности течения и лечения клинических вариантов манифестного дефицита железа.

4. Определить эритрокинетические показатели при различных патогенетических вариантах железодефицитных состояний.

5. Определить эффективность селективной профилактики манифестного дефицита железа (лечение латентного дефицита) у беременных.

6. Провести анализ эффективности лечения манифестного дефицита железа различными препаратами железа и рекомбинантным эритропоэтином.

7. Разработать алгоритм диагностики, профилактики и лечения железодефицитных состояний у беременных и родильниц с учётом патогенетических вариантов патологии.

Научная новизна

Применён патогенетический подход к оценке железодефицитных состояний, как последовательных и обратимых стадий процесса потери или накопления железа в организме, сопровождающихся формированием патогенетических вариантов с взаимосвязанными изменениями показателей всех фондов метаболизма железа: транспортного, функционального, запасного и регуляторного. Выявлена взаимосвязь стадий дефицита железа у беременных и родильниц: (предлатетной, латентной и манифестной) и патогенетических вариантов ЖДС (компенсированного, субкомпенсированного и декомпенсированного).

Установлено, что развитие беременности, не осложнённой дефицитом железа в 1-ом триместре, приводит к формированию предлатентного дефицита железа к концу Ш-го триместра, с достоверными изменениями показателей всех фондов метаболизма железа, относительно значений 1-ого триместра. Обнаружено, что у беременных с латентным дефицитом железа, не получавших лечения, в 65% наблюдений развивается манифестный дефицит, а у 35% беременных с латентным дефицитом таковой не развивается вследствие сравнительно более высокого уровня эритрокинетических показателей, соответствующих компенсированному патогенетическому варианту ЖДС.

Впервые установлено существование атипичного клинического варианта МДЖ у беременных. При типичном клиническом варианте МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, а при атипичном - во всех фондах, кроме запасного. Представлена клинико-лабораторная характеристика беременных с двумя клиническими вариантами МДЖ, доказано, что атипичный вариант имеет две стадии развития, при которых наблюдается различная эффективность терапии препаратами железа, обусловленная различной степенью нарушений метаболизма железа.

Впервые доказана железо-регулирующая функция эритропоэтина в развитии, течении и лечении установленных патогенетических вариантов ЖДС у беременных и родильниц. Установлено, что адекватное повышение уровня эритропоэтина обеспечивает состояние компенсации метаболизма железа у беременных и родильниц с предлатентным дефицитом железа; состояние субкомпенсации при латентном дефиците и МДЖ лёгкой степени у родильниц и эффективное лечение беременных и родильниц с манифестным дефицитом железа.

Впервые определена частота неадекватной продукции эритропоэтина у беременных и родильниц с МДЖ; выявлен синдром неадекватной продукции эритропоэтина при МДЖ у беременных с преэклампсией; установлена прямо пропорциональная зависимость частоты неадекватной продукции эритропоэтина от степени тяжести МДЖ у родильниц. Доказано, что неадекватная продукция эритропоэтина снижает эффективность лечения МДЖ препаратами железа в 2,5 раза. В результате проведенного комплексного исследования показателей различных фондов метаболизма железа и транспорта кислорода патогенетически обоснована целесообразность и доказана высокая эффективность применения препаратов рекомбинантного эритропоэтина у беременных и родильниц с МДЖ.

Практическая значимость

Впервые разработаны критерии диагностики железодефицитных состояний (предлатентного, латентного и манифестного) у беременных и родильниц, включающие клинико-гематологические признаки и показатели различных фондов метаболизма железа: транспортного (СЖ, КНТ), функционального (НЬ), запасного (СФ) и железо-регуляторного (ЭПО, КАэпо).

Установлена структура заболеваний, сопровождающихся воспалением, на фоне которых развивается атипичный клинический вариант МДЖ, что имеет значение для дифференциальной диагностики клинических вариантов манифестного дефицита железа. Обнаружено, что у беременных при атипичном клиническом варианте МДЖ, по сравнению с типичным, достоверно выше частота преждевременных родов и послеродовых инфекционных осложнений, а также частота рождения детей с врождённой инфекцией. Обнаружено, что частота акушерских осложнений и осложнений раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с ЛДЖ и МДЖ лёгкой степени достоверно не отличаются.

Доказана возможность диагностики ЛДЖ у беременных по гематологическим показателям при отсутствии лабораторных условий для определения уровня ферритина сыворотки крови. Подтверждено диагностическое значение определения уровня ферритина сыворотки в выявлении скрытой воспалительной реакции в организме у беременных и родильниц с МДЖ. Установлено, что для диагностики дефицита железа у родильниц достаточно определения только гематологических показателей Hb, RBC, Ht.

Доказана высокая эффективность (94%) селективной профилактики МДЖ у беременных. Проведение своевременного лечения ЛДЖ у беременных позволяет снизить частоту развития плацентарной недостаточности и гипотрофии плода по сравнению с таковыми у пациенток без селективной профилактики, а также частоту развития МДЖ у родильниц на 40%. Обоснована необходимость восполнения дефицита железа у всех родильниц, обусловленная развитием железодефицитных состояний у 100% родильниц. Установлено, что высокий риск развития МДЖ в послеродовом периоде (атрибутивный риск - 86%) имеют женщины с МДЖ во время беременности.

Проведен сравнительный анализ результатов лечения различными препаратами железа и рекомбинантным эритропоэтином у беременных и родильниц с МДЖ. Выявлена зависимость эффективности лечения от адекватности исходного уровня ЭПО и дозы поступления элементарного железа в организм в сутки. Определены показания к применению препаратов рекомбинантного эритропоэтина.

Обоснованы современные принципы лечения МДЖ и представлена универсальная схема поэтапного восполнения дефицита железа в организме. Разработаны, апробированы и внедрены рациональные схемы лечения беременных и родильниц с МДЖ различной степени тяжести с применением препаратов железа для перорального и парентерального введения («Венофер», Швейцария) и отечественных препаратов рекомбинантного эритропоэтина («Эпокрин», СПб; «Эритростим», Москва).

Разработан алгоритм диагностики, профилактики и лечения ЖДС, позволяющий на основании результатов скрининга беременных и родильниц (определение показателей различных фондов метаболизма железа) устанавливать патогенетический вариант ЖДС и индивидуализировать лечение. Внедрение в широкую акушерскую практику разработанного алгоритма, позволяет выявлять ранние стадии ЖДС, эффективно предотвращать развитие МДЖ (94%) и связанных с ним осложнений у матери, плода и новорожденного, обеспечивать эффективное патогенетическое лечение.

Положения, выносимые на защиту

1. Железодефицитные состояния у беременных (предлатентный, латентный и манифестный дефицит железа) обусловлены повышенным потреблением железа матерью и плодом на фоне его недостаточного экзогенного поступления и/или усвоения. У беременных и родильниц при развитии железодефицитных состояний происходит снижение уровня показателей всех фондов метаболизма железа пропорционально стадии дефицита железа и формирование различных патогенетических вариантов данной патологии (компенсированного, субкомпенсированного и декомпенсированного).

2. Беременность, не осложнённая дефицитом железа в I триместре, приводит к развитию предлатентного дефицита к концу Ш-го триместра и сопровождается достоверным снижением, находящимся, однако в пределах нормативных значений, показателей всех фондов метаболизма железа, кроме регуляторного (эритрокинетические показатели компенсаторно повышаются). Латентный дефицит железа, соответствует субкомпенсированному патогенетическому варианту ЖДС и характеризуется отсутствием клинической симптоматики на фоне снижения запасов железа и эритропоэтина до уровня, поддерживающего показатели функционального фонда в пределах нижней границы нормативных значений. Отсутствие лечения беременных с латентным дефицитом железа приводит к развитию МДЖ у 65% из них и увеличению частоты осложнённого течения беременности.

3. Манифестный дефицит железа соответствует декомпенсированному патогенетическому варианту ЖДС и характеризуется клинико-лабораторными признаками, увеличением частоты осложнений акушерских и в течение раннего неонатального периода у новорожденных. Имеются типичный и атипичный клинический вариант МДЖ. При типичном клиническом варианте определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, а при атипичном - во всех, кроме запасного. Атипичный МДЖ развивается у беременных с заболеваниями, сопровождающимися воспалением, и имеет две стадии течения, с выраженностью нарушений метаболизма железа, пропорционально стадии. Неадекватная продукция эритропоэтина встречается у каждой второй беременной с МДЖ лёгкой степени, а у родильниц - прямо пропорционально степени тяжести МДЖ.

4.Эффективность лечения МДЖ обусловлена адекватностью индивидуально подобранной терапии (доза элементарного железа, длительность приёма, способ введения, сочетание с препаратами рекомбинантного эритропоэтина), а также клиническим вариантом МДЖ типичный, атипичный), стадией течения, степенью тяжести, исходным уровнем эритропоэтина (адекватный, неадекватный). Применение разработанного алгоритма диагностики, профилактики и лечения ЖДС позволяет в 94% наблюдений предупреждать развитие манифестного дефицита железа и связанных с ним осложнений у матери, плода и новорожденного, оптимизировать лечение беременных и родильниц с МДЖ, и снизить частоту развития МДЖ у родильниц на 40%.

Апробация диссертационного материала

Основные положения работы доложены на: VI и VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004 и 2005 гг.); на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство (Москва, 2005г.); семинаре «Актуальные вопросы экстрагенитальной патологии в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2005 г.); семинаре «Актуальные проблемы невынашивания беременности» (Москва, 2005); «Зб-ом Ежегодном Конгрессе Международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза» (Москва, 2004); 12th World Congress International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (Париж, 2000); ежемесячной межрайонной конференции (Челябинск, 2005); семинаре «Современные технологии в диагностике и терапии патологии беременности» (Москва, 2006); симпозиуме «Области клинического применения эритропоэтина» в рамках Международной нефрологической конференции «Белые ночи-2007» и XV Санкт-Петербургского нефрологического семинара (г.Сестрорецк, 2007). Обсуждение диссертации состоялось на заседании апробационной комиссии при Учёном совете Д. 001.053.01. НЦАГиП 14 мая 2007 года.

Внедрение результатов исследования

Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, применяются в работе подразделений НЦ АГ и П при ведении беременных и родильниц с ЖДС. Полученные результаты исследования используются в педагогической работе при прохождении сертификационных и тематических циклов усовершенствования акушеров-гинекологов, терапевтов и врачей общей практики при кафедрах семейной медицины и акушерства, гинекологии и перинатологии ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова. По результатам исследования опубликовано 70 работ, в том числе брошюра в помощь практикующему врачу «Железодефицитные состояния у беременных» из серии научно-практических информационных материалов «Российский клинический опыт для акушеров гинекологов (2005) и глава «Железодефицитные состояния у беременных и родильниц» в монографии «Алгоритмы диагностики и лечения гинекологических заболеваний», Литтерра, М., 2008, 160 с.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 277 страницах компьютерного текста. Работа состоит из введения, 8 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 85 таблицами и 35 рисунками. Библиографический указатель включает 374 работ цитируемых автором, из них 132 на русском языке и 242 на иностранных языках

выводы

1. Частота манифестного дефицита железа (МДЖ) у беременных и родильниц за последние 5 лет не имеет тенденции к снижению и составляет 25,9% у беременных и 11,2 % у родильниц.

2. При беременности, осложнённой МДЖ лёгкой степени, по сравнению с беременностью, не осложнённой дефицитом железа, в 4 раза чаще развивается плацентарная недостаточность и преждевременные роды; в 1,5 раза чаще - угроза прерывания беременности; у 1/3 пациенток послеродовой период осложняется МДЖ; достоверно чаще возникают послеродовые кровотечения и инфекционные осложнения; достоверно выше частота рождения недоношенных детей и осложнений у новорожденных в раннем неонатальном периоде. У беременных с МДЖ лёгкой степени не выявлено достоверного влияния дефицита железа на массу тела доношенных детей и величину оценки их состояния по шкале Апгар при рождении.

3. Прогрессирование беременности, не осложнённой дефицитом железа в 1-ом триместре, приводит к формированию пред латентного дефицита железа (ПДЖ) к концу Ill-го триместра с достоверными изменениями в пределах нормативных значений показателей всех фондов метаболизма железа: (повышение трансферрина, снижение НЬ, снижение ферритина в 2,1 раза и повышение эритропоэтина в 2,9 раза).

4. Последовательные и обратимые стадии дефицита железа: ПДЖ, латентный (ЛДЖ) и МДЖ при беременности сопровождаются достоверно прогрессивным снижением уровней показателей всех фондов метаболизма железа.

5. При ЛДЖ у беременных запасы железа достоверно снижаются, а уровень показателей транспортного и функционального фонда находится на нижней границе нормативных значений. При этом отсутствуют клинические признаки дефицита железа. Частота акушерских осложнений у беременных и осложнений в течение раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с ЛДЖ достоверно не отличаются от таковых при МДЖ лёгкой степени.

Отсутствие своевременного лечения ЛДЖ приводит к развитию МДЖ у 65% беременных, в то время как проведение селективной профилактики в 94% предупреждает возникновение МДЖ у беременных и тем самым снижает частоту развития плацентарной недостаточности и гипотрофии у плода, а также частоту развития МДЖ у родильниц (на 40%).

6. Манифестный дефицит железа у беременных имеет два клинических варианта. При типичном варианте МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, при атипичном - во всех фондах, кроме запасного. Атипичный вариант развивается у беременных с заболеваниями, сопровождающимися воспалением. В течении атипичного варианта имеются две стадии. При 1-ой стадии определяются нарушения в функциональном и регуляторном фондах, при отсутствии таковых в транспортном. При 2-ой стадии нарушения метаболизма железа более выражены и затрагивают транспортный фонд.

7. При МДЖ, кроме лабораторных, имеются клинические признаки дефицита железа. Частота связанных с ним осложнений зависит от клинического варианта МДЖ. При атипичном МДЖ у беременных достоверно выше частота преждевременных родов и послеродовых инфекционных осложнений, а также выше частота рождения детей с врождённой инфекцией и недоношенных, по сравнению с беременными с типичным вариантом МДЖ.

8. У беременных и родильниц при развитии железодефицитных состояний отмечается снижение уровня коэффициента адекватности продукции эритропоэтина пропорционально стадии дефицита железа. Частота неадекватной продукции эритропоэтина в среднем выявляется у 47,2% беременных с МДЖ лёгкой степени, а у родильниц -пропорционально степени тяжести МДЖ (у 12% родильниц при лёгкой степени тяжести, у 50% - при средней и у 80% - при тяжёлой степени тяжести МДЖ).

9. Эффективность лечения препаратами железа беременных с ЖДС зависит от дозы элементарного железа и от уровня эндогенного эритропоэтина. У беременных с адекватным уровнем эритропоэтина, эффективность лечения в 2,5 раза выше по сравнению с таковым у беременных с неадекватным уровнем.

10. Применение рекомбинантного эритропоэтина в сочетании с препаратами железа у беременных и родильниц с МДЖ приводит к достоверно большему росту уровня Hb, Ht, RBC и объёмного транспорта кислорода и, следовательно, более выраженному клиническому эффекту, по сравнению с таковым у женщин, получавших только препараты железа.

11. Определение уровня ферритина сыворотки для диагностики дефицита железа, у беременных с заболеваниями, сопровождающимися воспалением, и у родильниц имеет ограниченное значение, так как в послеродовом периоде уровень ферритина у женщин с МДЖ может повышаться в 2,9 раз по сравнению с дородовым уровнем.

12. Применение разработанного алгоритма позволяет выявлять ранние стадии дефицита железа (предлатентный и латентный), проводить их своевременную коррекцию, предотвращать развитие МДЖ, снижать частоту акушерских осложнений. Индивидуально подобранная терапия (препараты железа, доза, форма, способ введения и длительность приёма, сочетание с поливитаминами и препаратами эритропоэтина) с учётом клинического варианта (типичный, атипичный), стадии, степени тяжести МДЖ, уровня коэффициента адекватности продукции эритропоэтина ( > 0,9 - адекватный, <0,9 — неадекватный) обеспечивает эффективное патогенетическое лечение МДЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Алгоритм диагностики профилактики и лечения железодефицитных состояний у беременных и родильниц.

1. Проведение скрининга на железодефицитные состояния (определение Hb, RBC, Ht, СЖ, КНТ, СФ) у беременных в 5-6 недель или в более поздние сроки первичной явки; у родильниц - на 2-е сутки после родов (определение Hb, RBC, Ht). С учетом диагностических критериев (табл.83 и 84) определить стадию дефицита железа: предлатентную, латентную или манифестную ( лёгкой, средней или тяжёлой степени ). При выявлении манифестного ДЖ у беременных определить его клинический вариант (типичный, атипичный).