Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Закономерности изменений кардио-гемодинамики и микроциркуляции при хроническом рецидивирующем панкреатите и возможности их коррекции курантилом

На правах рукописи

БУРЛАКОВА Евгения Ивановна

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ КАРДИО-ГЕМОДИНАМИКИ И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ РЕЦИДИВИРУЮЩЕМ ПАНКРЕАТИТЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ КУРАНТИЛОМ

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Чита - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Пархоменко Юрий Викторович

Официальные оппоненты:

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Погребняков Владимир Юрьевич

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Бишарова Галина Ивановна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Иркутский государственный мед. университет

Защита состоится "26" мая 2005 г. в "10 " часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия по адресу: 672090, г. Чита, ул. Горького, 39а.

Автореферат разослан"_ апреля 2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.118.01 кандидат медицинских наук, доцент

Кузьмина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы. Одним из наиболее распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта среди взрослого населения трудоспособного возраста считается хронический рецидивирующий панкреатит, частые и длительные обострения которого обусловливают высокий процент обращаемости за медицинской помощью и являются причиной нетрудоспособности.

Большинство научных публикаций в последние десятилетия свидетельствуют о явном увеличении числа больных. По-видимому, наряду с истинным ростом заболеваемости панкреатитом, на частоту выявления таких больных повлияло внедрение новых технологий в клиническую практику (Данилов М.В., 2004; Шалимов А.А., 2004; Banks S., 2003; Holt S., 2004).

Вопросы этиологии и патогенеза хронического панкреатита, несмотря на многочисленные публикации, остаются дискутабельными (Бацков С.С., 1996; Губергриц А.Я., 2004; Коновалов Е.П., 2004; Glaser H., 2003; Holt S., 2004). По мнению многих авторов, одним из важных звеньев в патогенезе панкреатита является расстройство кровообращения на уровне микроциркуляторно-го русла. Нарушения микроциркуляции, замыкая "порочный круг", в свою очередь усиливают активацию калликреин - кининовой системы с образованием и выбросом большого количества брадикинина, серотонина, гистамина, что ведет к тромбогеморрагическим изменениям и нарушению микроциркуляции, снижению коронарного кровотока (Бойков Я.П., 1999; Величко А.Я., 2004; Винник Ю.С., 2004; Шалимов А.А., 2004; Tenland Т., 2003).

В настоящее время одним из эффективных методов изучения микроциркуляции считается лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ), получившая широкое распространение в связи с точностью и оперативностью, возможностью длительного и бесконтактного мониторинга (Козлов В.И., 2003; Fagrell В., 2002; Folkow В., 2004; Hoffmann U., 2004).

Ишемические токсины панкреатического происхождения и, так называемый, "фактор депрессии миокарда" предопределяют патологические нарушения сердечной деятельности, в том числе ишемическое повреждение миокарда, но в связи с бессимптомным течением и использованием анальгетиков или дефектами клинического обследования остаются не верифицированными (Гришин А.В., 2003).

По нарушению гемодинамики при хроническом рецидивирующем панкреатите приводятся противоречивые данные. По данным одних авторов, при хроническом панкреатите происходит снижение сократительной способности миокарда, уменьшение объема циркулирующей крови, ишемические повреж-

дения миокарда на ЭКГ. По результатам других авторов, достоверных изменений гемодинамики по данным эхокардиографии и ЭКГ не найдено (Дени-сюк В.И., 2002; Нестеренко ЮА, 2004; Nilsson G.E., 2003).

На протяжении многих лет в различных клиниках ведется поиск оптимальных сочетаний лекарственных препаратов для повышения эффективности терапии хронического панкреатита с целью сократить длительность пребывания больных на лечении в амбулаторных условиях и стационарных учреждениях, увеличить сроки ремиссии заболевания. Внедрение в практику лечения хронического панкреатита различных препаратов значительно повысило эффективность терапии рецидивирующих форм заболевания, но в целом не решило этой проблемы (Брискин Б.С., 2000; Бегер ГГ., 2003; Булычев В.Ф., 2004; Григорьев П.Я., 2004; Златкина А.Р., 2004; Lefer A.M., 2003). Выявление нарушений кардиогемодинамики и микроциркуляции при панкреагате, медикаментозная коррекция этих изменений могут сыграть немаловажную роль в решении этого вопроса.

При исследовании возможностей коррекции выявленных изменений акцент был сделан на представителе группы дезагрегантов - дипиридамоле (ку-рантиле N, производства немецкой фармацевтической компании "Берлин -Хеми"), одним из механизмов действия которого является улучшение работы микроциркуляторного звена (Лукьянов СВ., 2003; Lauri D., 2002).

Цель работы состояла в раскрытии некоторых механизмов микроцир-куляторных и кардиогемодинамических нарушений при хролшческом рецидивирующем панкреатите и возможности их коррекции курантилом.

Для достижения этой цели решались следующие задачи:

1) Установить закономерности изменений кардиогемодинамических нарушений при хроническом рецидивирующем панкреатите;

2) Исследовать нарушения микроциркуляции при данном патологическом процессе;

3) Оценить характер корреляционных взаимоотношений между параметрами кардиогемодинамики и микроциркуляции при хроническом рецидивирующем панкреатите;

4) Проанализировать влияние курантила N на кардиогемодинамику и микроциркуляцию у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом.

Научная новизна. Установлена зависимость изменений миокарда левою желудочка от стадии заболевания. При обострении хронического рецидивирующего панкреатита выявлены диффузные изменения миокарда, ишемия миокарда, гипертрофия левого желудочка. Впервые при хроническом рецидивирующем панкреатите изучены геометрические типы и степень гипертрофии миокарда. В стадии ремиссии хронического панкреатита у больных ре-

гистрировалась нормальная геометрия левого желудочка, при обострении выявлены изменения кардиогемодинамики, указывающие на развитие эксцентрической гипертрофии левого желудочка. Впервые изучены типы спектра трансмитрального потока при хроническом панкреатите: в стадии ремиссии обнаружен нормальный тип спектра, в стадии обострения - гипертрофический тип спектра. Впервые доказана целесообразность использования при хроническом панкреатите лазерной допплеровской флоуметрии для изучения параметров микроциркуляции. Обнаружены изменения микроциркуляторного звена, проявляющиеся в увеличении сосудистого тонуса, внутрисосудистого сопротивления, показателя микроциркупяции, вклада пассивных механизмов регуляции при обострении хронического панкреатита. Установлены различия ге-модинамических типов микроциркуляции при хроническом рецидивирующем панкреатите в зависимости от стадии заболевания. Показано, что в стадии ремиссии регистрируется нормоциркуляторный тип и нормоциркуляторный с явлениями спазма, в стадии обострения - истинно-стазический. Установлено, что нарушения микроциркуляции патогенетически взаимосвязаны со структурно-функциональными изменениями левого желудочка. В стадии обострения хронического панкреатита выявлены корреляционные взаимосвязи между ЭхоКГ-показателями архитектоники, систолической функции левого желудочка и показателями ЛДФ-граммы, характеризующими внутрисосудистое сопротивление и сосудистый тонус. Доказана целесообразность применения курантила при хроническом рецидивирующем панкреатите для стабилизации показателей кардиогемодинамики и микроциркуляции. Установлено, что использование курантила N в комплексной терапии панкреатита способствует нормализации: общего периферического сопротивления, конечно-систолического и конечно-диастолического объемов, ударного и минутного объемов, показателя микроциркуляции; показателей, характеризующих внутрисосудистое сопротивление, сосудистый тонус, вклад кардиоритмов, дыхательных ритмов.

Теоретическая и практическая значимость работы. Установлено, что метод ЛДФ позволяет зафиксировать даже незначительные изменения на уровне микроциркуляторного звена при хроническом панкреатите, наиболее выраженные в стадии обострения. Выделены два гемодинамических типа микроциркуляции, характерные для хронического течения панкреатита: нормоцир-куляторный, нормоциркуляторный с явлениями спазма, истинно-стазический. Зафиксированы изменения центральной гемодинамики (эксцентрическая гипертрофия, нарушение диастолической функции левого желудочка) в стадии обострения заболевания, обнаруженные при проведении ЭхоКГ на фоне практически неизмененной ЭКГ. Раскрыты некоторые патогенетические механиз-

мы нарушений микроциркуляции и кардиогемодинамики при хроническом рецидивирующем панкреатите. Показана эффективность применения курантила на измененную кардиогемодинамику и микроциркуляцию при хроническом рецидивирующем панкреатите.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При хроническом рецидивирующем панкреатите в стадии обострения выявляются кардиогемодинамические сдвиги, проявляющиеся в повышении работы сердца за счет эксцентрической гипертрофии миокарда левого желудочка, нарушении его диастолической функции.

2. У больных хроническим рецидивирующим панкреатитом огмечаются нарушения микроциркуляции, характеризующиеся повышением сосудистого тонуса, внутрисосудистого сопротивления. Различной стадии хронического рецидивирующего панкреатита соогветствует определенный тип микроциркуляции: нормоциркуляторный, нормоциркуляторный с явлениями спазма - стадии ремиссии, истинно-стазический - стадии обострения.

3. Включение курантила N в комплексную терапию при хроническом рецидивирующем панкреатите оказывает положительное влияние на микроциркуляцию и кардиогемодинамику, особенно в стадии обострения.

Апробация работы. Основные положения работы и результаты исследований доложены и обсуждены на международной научно-практической конференции "Образование и воспитание в XXI веке" (Чита, 2003), на научно -практической конференции, посвященной дню медицинского работника (Чита, 2003,2004), 80-летию Областной клинической больницы (Чита, 2004), на научно-практической конференции "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины" (Санкт-Петербург, 2004), "Актуальные проблемы медицины и биологии" (Томск, 2004), на научно-практической конференции, посвященной 80-летию Республиканской больницы им. Семашко (Улан-Удэ, 2004), на межкафедральном совещании кафедр госпитальной терапии, факультетской терапии, поликлинической терапии, пропедевтики внутренних болезней, лучевой диагностики Читинской государственной медицинской академии (2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 142 страницах

машинописного текста, иллюстрирована 39 таблицами и 1 схемой. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследований и клинической характеристики больных, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, состоящего из 163 отечественных и 142 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Было обследовано 67 больных хроническим рецидивирующим панкреатитом средней степени тяжести в возрасте 30-45 лет. В число обследованных не включали больных, страдающих заболеваниями кишечника и сердечно-сосудистой системы, язвенной болезнью, желчнокаменной болезнью, злоупотребляющих алкоголем, имеющих сопутствующие заболевания печени, органов дыхания.

Диагноз хронического рецидивирующего панкреатита верифицировался в процессе динамического наблюдения за пациентами на основании неоднократно наблюдавшихся эпизодах обострения заболевания с характерными клиническими проявлениями, гиперамилаземией, данными УЗИ поджелудочной железы. У всех больных течение панкреатита было средней степени тяжести: обострения протекали 3-4 раза в год с длительным болевым синдромом, выявлялись панкреатическая гиперферментемия, умеренное снижение внеш-несекреторной функции поджелудочной железы, стеаторея, креаторея, ами-лорея (Гребенев АЛ., 1996; Окороков А.Н., 1999; Шалимов А.А., 2000). О наличии и степени ферментовыделительной панкреатической недостаточности судили по данным биохимического, копрологического обследования. Определение амилазы, билирубина, амилазы мочи, копрограммы проводили по общепринятым методикам.

В группу сравнения были включены 23 пациента с острым панкреатитом легкого течения, не имеющих системных осложнений (3-4 балла по Рэнсону, APACHE И) (Ди Магно Юджин П., 1998).

Всего было обследовано 90 человек: 45 - женщин (50 %), 45 - мужчин (50 %). Средний возраст больных составил 38±2 лег.

Больных хроническим панкреатитом разграничили по стадиям: 25 человек в стадии ремиссии, 42 человека в стадии обострения.

Кроме этого, пациенты были поделены на две группы: 1 группа - 37 человек (10 больных в стадии ремиссии, 17 - в стадии обострения хронического панкреатита; 10 - с острым панкреатитом) получавших консервативную терапию, основные компоненты которой общеприняты: голод, спазмолитики, блокаторы Н2-рецепторов, ферменты, холинолитики, противовоспалительные препараты и детоксикационная терапия в течение 3-5 дней при остром и обострении хронического панкреатита; 2 группа - 53 человека (15 человек в стадии ремиссии и 25 - в стадии обострения хронического панкреатита; 13 - с острым панкреатитом) получавших, помимо выше перечисленных препаратов, курантил N в суточной дозе 225 мг в течение 30 дней. Описанные в литературе возможные побочные действия при применении курантила (ощущение

тяжести в голове, головные боли, желудочно-кишечные расстройства, головокружение, слабость, оглушенность, чувство давления) ни у одного больного не зафиксированы.

В качестве контрольной группы было обследовано 30 здоровых человек в той же возрастной группе, у которых при клинико-лабораторных и инструментальных методах обследования не было выявлено патологических отклонений от принятых норм.

Анализ клинических симптомов у обследованных пациентов свидетельствует о том, что ведущим клиническим признаком заболевания в стадии ремиссии явилась слабость, которая отмечалась у 60 % больных. Кроме того, у 30 % сохранялись боль в животе и болезненность при пальпации, в 23,4 % наблюдались изменения копроцитограммы. В стадии обострения хронического панкреатита ведущими клиническими признаками явились боль и болезненность при пальпации, которые составили 78,6 % наблюдений. У 71,4 % отмечалась слабость, у 99 % - диспептические расстройства, у 38 % - потеря массы тела, у 76,2 % - повышение уровня амилазы крови, у 47,6 % - амилазы мочи, у 95,1 % - изменения копроцитограммы. При остром панкреатите боль в животе и болезненноегь отмечались уже у 100 % больных, у 56,5 % больных наблюдалась потеря массы тела, у 100 % - диспептические расстройства, у 100 % - изменения копроцитограммы, у 82,6 % - повышение уровня амилазы крови и мочи, у 91,3 % отмечалось повышение СОЭ, лейкоцитов в периферической крови.

Всем больным проводили УЗИ поджелудочной железы с помощью аппарата Шр1С 100. Эхография производилась в положении пациента на спине сагитальным сканированием по общепринят ой методике. Оценивали размеры поджелудочной железы, ее контур, форму, эхоструктуру.

Эхоструктура поджелудочной железы при хроническом панкреатите весьма гетерогенна, и зависит от преобладания отека, фиброза или обызвествления. В стадии обострения хронического рецидивирующего панкреатита увеличение размеров поджелудочной железы встречалось у 80,9 % больных, неровность контура печени у 42,8 %. При остром панкреатите увеличение размеров железы наблюдалось у 100 % больных, неровность контура печени у 65,2 %. В начальной стадии хронического панкреатита в период обострения преобладает бедная эхоструктура, которые, по мнению В.И.Маколкина и со-авт. (1996), следует трактовать как преобладание отечных изменений поджелудочной железы. В дальнейшем появляется все больше участков с крупными и частыми эхосигналами. При длительном течении заболевания отмечается усиление эхоструктуры, характерное для фиброзных изменений поджелудочной железы.

ЭКГ исследование осуществляли с помощью многоканального кардиографа SHILLER. Исследование производилось по общепринятой методике (Мурашко В.В., 1998; Орлов В.Н., 2003). Регистрацию ЭКГ проводили в 12 стандартных отведениях: три стандартных отведения, III стандартное на вдохе, три усиленных отведения от конечностей, шесть грудных отведений. Оценивались следующие показатели ЭКГ: водитель ритма, число сердечных сокращений в минуту, положение электрической оси сердца, наличие или отсутствие зубцов Р, Q, R, S, T, U, их ширину, высоту; все сегменты и интервалы, наличие признаков гипертрофии различных отделов сердца.

Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) было проведено с использованием аппарата SEQUOIA 512 по общепринятой стандартной методике в трех режимах: одномерном, двухмерном и допплеровском с синхронной записью ЭКГ (Шиллер Н., 1993).

ЭхоКГ- обследование проводили из левого парастернального подхода по длинной и короткой осям левого желудочка, на уровне митрального клапана и папиллярных мышц; в апикальном и субкостальном сечениях 4 камер сердца; в апикальном сечении 2 камер сердца. Оценивались: 1) площадь сечения левого желудочка в систолу и диастолу в см2, 2) длинная ось левого желудочка в систолу и диастолу в см. На основании полученных данных рассчитывались: конечно-систолический и конечно-диастолический объемы левого желудочка в мл.; ударный объем в мл.; фракция выброса в %; минутный объем в л/мин.; общее периферическое сопротивление сосудов в дин х с х см'3. Рассчитывали индекс объем/масса. По показателю индекса различали морфо-функциональные типы: 1) гипертрофический; 2) дилатационный; 3) смешанный.

Оценивали следующие параметры: 1) конечно-систолический и конеч-но-диастолический размеры левого желудочка в см, 2) толщину межжелудочковой перегородки в систолу и диастолу в см, 3) толщину задней стенки левого желудочка в систолу и диастолу в см. На основании полученных данных вычисляли степень укорочения передне-заднего размера левого желудочка в систолу в %; массу миокарда левого желудочка в г. Исходя из относительной толщины стенок левого желудочка и индекса массы миокарда, различали 4 типа гипертрофии левого желудочка: 1) нормальная геометрия левого желудочка; 2) концентрическое ремоделирование левого желудочка; 3) концентрическая гипертрофия левого желудочка; 4) эксцентрическая гипертрофия левого желудочка.

ДопплерЭхоКГ- обследование проводили в импульсном и постоянно -волновом режимах. Для оценки диастолической функции левого желудочка исследовали трансмитральный кровоток в импульсном допплеровском режи-

ме с контрольным объемом в приносящем тракте левого желудочка сразу над местом смыкания створок митрального клапана, параллельно кровотоку. Оценивались следующие параметры: максимальная скорость потока быстрого наполнения (Е) в см/с, максимальная скорость потока атриального наполнения (А) в см/с, отношение Е/А в у.е., время изоволюметрического расслабления левого желудочка. На основании показателей определяли типы трансмитрального потока: нормальный, псевдонормальный, гипертрофический, декомпенсированный.

Изучение микроциркуляции проводилось с помощью лазерного анализатора кровотока "ЛАКК -01" (НПП "Лазма", Россия) (Лукьянов В.Ф., 1998; Козлов В.И., 2001; Маколкин В.И., 2001) до начала лечения и через 30 дней. Для оценки микроциркупяции использовали наружную поверхность левого предплечья на 4 см выше линии, соединяющей концы шиловидных отростков костей предплечья. Сначала проводилась запись исходного уровня кровотока в покое, затем запись функциональных проб: 1) окклюзионной; 2) нитроглицериновой. После проведения каждой пробы регистрировалось изменение параметра микроциркуляции до восстановления исходного уровня. При интерпретации допплерограммы оценивали следующие показатели: среднее значение показателя микроциркуляции (ПМ) в покое в перф.ед.; его среднеквадратичное отклонение (СКО) в перф.ед.; индекс эффективности микроциркуляции в перф ед.; коэффициент вариации в %; резерв капиллярного кровотока в % при проведении окклюзионной пробы. По результатам исходной ЛДФ-грам-мы и окклюзионной пробы оценивался гемодинамический тип микроциркуляции: гиперемический, нормоциркуляюрный, спастический и истинно стазичес-кий. На основе использования аппарата Фурье-преобразователя проводили анализ амплитуды и частоты низкочастотных, высокочастотных и пульсовых колебаний кожного кровотока, нормированных характеристик ритмов колебаний: А ритма / ПМ х 100%, А ритма / 3 СКО х 100%. Обследование здоровых лиц не выявило достоверных отличий в интегральном показателе микроцир-купяции, связанных с половой принадлежностью испытуемых.

Статистическая обработка результатов была проведена с использованием EXSEL 98 для WINDOWS (Microsoft, США). Используя вариационную статистику, были рассчитаны следующие показатели: М - средняя арифметическая, m - ошибка средней, СУ - среднее квадратическое отклонение, t - критерий достоверности Стьюдента, р - степень вероятности. Для каждого результата определена степень достоверности, при величине р<0,05 полученные данные считали статистически значимыми. Корреляционный анализ выполнен по Пирсону.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Изменения ЭКГ и состояние кардиогемодннамики при хроническом рецидивирующем панкреатите

При хроническом рецидивирующем панкреатите в стадии ремиссии у 4 % больных регистрировались нарушения проводимости (блокады ножек пучка Гиса), у 16 % - синдром преждевременного возбуждения желудочков. В стадии обострения нарушения проводимости регистрировались у 14,3 % больных, синдром преждевременного возбуждения желудочков у 21,4 %, гипертрофия левого желудочка у 28,6 %, ишемия миокарда у 7,1 %, диффузные изменения миокарда у 9,5 % пациентов. При остром панкреатите: нарушения проводимости у 13 %, у 4,3 % - синдром преждевременного возбуждения желудочков, у 34,8 % - гипертрофия левого желудочка, ишемия миокарда у 17,4 %, у 21,7 % - диффузные изменения миокарда, нарушения ритма у 8,7 % больных.

Показатели систолической функции левого желудочка и гемодинамики у здоровых и у больных хроническим панкреатитом в стадии ремиссии не отличались. В стадии обострения хронического панкреатита происходило: увеличение конечного систолического объема на 13 %, конечного диастолическо-го объема на 17 %, конечно-систолического размера на 33 %, конечно-диас-толического размера на 27 %, ударного объема на 20 %, минутного объема на 25 %, общего периферического сопротивления на 39 % по сравнению с показателями в стадии ремиссии. По сравнению с показателями в стадии обострения хронического панкреатита при остром панкреатите показатели увеличились: конечно-систолический объем на 16 %, конечно-систолический размер на 27,5 %; конечно-диастолический объем на 14 %, конечно-диастолический размер на 27,8 %; ударный объем на 13,7 %; минутный объем на 18,5 %. Фракция выброса и систолическое укорочение достоверно не изменились.

ЭхоКГ-показатели архитектоники левого желудочка здоровых людей и больных хроническим рецидивирующим панкреатитом в стадии ремиссии не отличались. В стадии обострения хронического рецидивирующего и при остром панкреатите происходило увеличение массы миокарда левого желудочка (на 10 % и 13 % соответственно) обусловленное увеличением полости левого желудочка. Толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка в диастолу при этом достоверно не изменялась по сравнению с контролем. Снижение относительной толщины стенок левого желудочка (на 12 % при хроническом и на 24 % при остром панкреатите) свидетельствовало о формировании эксцентрического типа гипертрофии левого желудочка. Индекс объем/масса при обострении хронического панкреатита составил

0,78+0,01 мл/г, что свидетельствовало о равномерном развитии гипертрофии миокарда левого желудочка, компенсирующим дилатацию его полости. Данные изменения соответствовали смешанному морфофункциональному типу. Увеличение левого предсердия на 40 % при остром панкреатите косвенно свидетельствовало о нарушении диастолической функции миокарда левого желудочка.

У здоровых людей (табл. 1) в 100 % наблюдалась нормальная геометрия левого желудочка. В стадии ремиссии хронического рецидивирующего панкреатита у 84 % больных регистрировалась нормальная геометрия левого желудочка, у 4 % - концентрическое ремоделирование, у 12 % - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка. В стадии обострения хронического панкреатита у 23,8 % больных наблюдалась нормальная геометрия левого желудочка, у 4,8 % - концентрическое ремоделирование, у 71,4 % - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка. При остром панкреатите у 13,1 % регистрировалась нормальная геометрия левого желудочка, у 86,9 % - эксцентрическая гипертрофия.

Табл. 1

Геометрические типы левого желудочка при хроническом рецидивирующем

/ панкреатите

Типы геометрии левого желудочка Контрольная группа п= 30 Стадии хронического рецидивирующего панкреатита Острый панкреатит п = 23

Ремиссия п = 25 Обострение п = 42

абс. % абс. % абс. % абс. %

Нормальная геометрия 30 100 21 84,0 10 23,8 3 13,1

Концентрическое ремоделирование 0 0 1 4,0 2 4,8 0 0

Эксцентрическая гипертрофия 0 0 3 12,0 30 71,4 20 86,9

Концентрическая гипертрофия 0 0 0 0 0 0 0 0

В группе здоровых людей и больных хроническим рецидивирующим панкреатитом в стадии ремиссии показатели диастолической функции миокарда левого желудочка не отличались. В стадии обострения хронического рецидивирующего панкреатита и при остром панкреатите отмечались признаки диас-толической дисфункции левого желудочка. При обострении хронического панкреатита максимальная скорость трансмитрального потока в ранней фазе диастолы снизилась на 14 %; увеличились максимальная скорость трансмит-

рального потока в конце диастолы на 60 %, время изоволюмического рас-' слабления левого желудочка на 17 %, при этом отношение Е/А было равно 1,04 у.е., что свидетельствовало о тенденции к формированию гипертрофического типа спектра. При остром панкреатите был выявлен гипертрофический тип спектра трансмитралыюго потока: скорость потока быстрого наполнения снизилась на 26 % по сравнению с показателями в стадию ремиссии, на 90 % увеличилась скорость потока атриального наполнения, время изоволюмического расслабления повысилось на 25 %, отношение Е/А снизилось до 0,75 у.е.

В контрольной группе здоровых людей (табл.2) у 100 % обследуемых наблюдался нормальный тип спектра трансмитрального потока. В стадии ремиссии хронического рецидивирующего панкреатита у 84 % больных регистрировался нормальный тип спектра, у 16 % больных - гипертрофический тип спектра трансмитрального потока. В стадии обострения хронического панкреатита нормальный тип спектра наблюдался лишь у 28,6 % больных, тогда как гипертрофический тип спектра трансмитрального потока уже у 64,3 % больных, у 7,1 % - псевдонормальный. При остром панкреатите нормальный тип спектра оставался у 8,7 % больных, гипертрофический тип спектра регистрировался у 86,9 % больных, псевдонормальный у 4,3 % обследованных.

Табл.2

Распределение типов спектра трансмитрального потока при хроническом

рецидивирующем панкреатите

Тип спектра трансмитрального потока Контрольная группа п = 30 Стадии хронического рецидивирующего панкреатита Острый панкреатит 11 = 23

Ремиссия п= 25 Обострение п = 42

абс. % абс. % абс. % абс. %

Нормальный 30 100 21 84,0 12 28,6 2 8,7

Гипертрофический 0 0 4 16,0 27 64,3 20 86,9

Псевдонормальный 0 0 0 0 3 7,1 1 4,3

Декомпенси-рованный 0 0 0 0 0 0 0 0

Таким образом, при обострении хронического рецидивирующего панкреатита развивается эксцентрический тип гипертрофии миокарда левого желудочка, характеризующийся увеличением массы миокарда и размеров камер сердца без утолщения его стенок; нарушается диастолическая функция левого желудочка при сохранении нормальной систолической функции; на-

блюдается смешанный морфофункциональный тип, при котором увеличение объема левого желудочка компенсируется его гипертрофией.

2. Изменения микроциркуляции при хроническом рецидивирующем панкреатите

У больных хроническим рецидивирующим панкреатитом наблюдается снижение уровня ЛДФ-сигнала в 90% случаев по сравнению со здоровыми лицами, которое находится в прямой зависимости от стадии заболевания.

Применение гармонического анализа ритмических составляющих флак-смоций позволило установить, что у больных панкреатитом нарушается соотношение между низкочастотными ритмами, характеризующими активный механизм микроциркуляции (вазомоциями), и ритмами, которые характеризуют пассивные механизмы микроциркуляции (высокочастотными и сердечными ритмами). Полученные данные показывают, что соотношение ритмических составляющих в ЛДФ-грамме объективно огражает состояние гемодинамики в микроциркуляторном русле у больных панкреатитом. Так, у них существенно возрастает внутрисосудистое сопротивление: в 3,6 раза при обострении хронического панкреатита, в 4 раза при остром панкреатите по сравнению со здоровыми лицами; увеличиваются показатели, характеризующие сосудистый тонус: на 70 % при обострении хронического панкреатита, на 81 % при остром панкреатите.

Вклад в микроциркуляторную гемодинамику пассивных механизмов также возрастает, о чем можно судить по возрастанию амплитуды ИР и СР флак-смоций: в 2,3 раза при обострении хронического панкреатита, в 4,7 раза при остром панкреатите. Аналогичная картина наблюдается по удельному весу и величине флаксмоций пульсовых осцилляции кровотока, которые при обострении хронического панкреатита увеличиваются в 6,8 раза, при остром - в 10,4 раза по сравнению с контролем. При проведении окклюзионной пробы резерв капиллярного кровотока в среднем составил: в контрольной группе - 310%, в стадии ремиссии - 305 %, в стадии обострения хронического панкреатита -110 %, при остром панкреатите - 360 %.

По результатам ЛДФ-граммы были оценены гемодинамические типы микроциркуляции (табл.3). У здоровых людей у 83,3 % наблюдался нормоциркуляторный тип, у 16,7 % - нормоциркуляторный со спазмом. В стадии ремиссии - нормоциркуляторный тип у 4 %, нормоциркуляторный с явлениями спазма у 96 %. В стадии обострения - нормоциркуляторный - у 4,8 %, нормоциркуляторный со спазмом у 16,6 %, истинно стазический у 73,8 %, спастический у 4,8 %. При остром панкреатите: нормоциркуляторный со спазмом у 4,4 %, истинно стазический у 13 %, спастический типу 82,6 %.

Гемодинамические типы микроциркуляции при панкреатите

Гемодинамические типы микроциркуляции Здоровые Стадии хронического рецидивирующего панкреатита Острый панкреатит

п = 30 Ремиссия п— 25 Обострение п = 42 п = 23

абс. % абс. % абс. % абс. %

Нормоциркуляторный 25 83,3 1 4,0 2 4,8 0 0

Нормоциркуляторный с явлениями спазма 5 16,7 24 96,0 7 16,6 1 4,4

Истинно-стазический 0 0 0 0 31 73,8 3 13,0

Спастический 0 0 0 0 2 4,8 19 82,6

3. Корреляционные взаимоотношения между параметрами кардиоге-модинамики и микроциркуляции при хроническом рецидивирующем панкреатите

Для оценки характера взаимосвязей между параметрами кардиогемоди-намики и микроциркуляции были рассчитаны коэффициенты корреляции между показателями ЭхоКГ и ЛДФ-граммы. В стадии обострения хронического рецидивирующего панкреатита между ЭхоКГ-показателями систолической функции и гемодинамики: конечно-систолическим объемом и размером, ко-нечно-диастолическим объемом и размером, ударным и минутным объемами, общим периферическим сопротивлением и показателями ЛДФ-граммы, характеризующими внутрисосудистое сопротивление и сосудистый тонус имеется прямая средняя связь (г = 0,32 - 0,68, р < 0,001). Между ударным объемом и сосудистым тонусом имеется прямая сильная связь (г = 0,72, р < 0,001). Между ЭхоКГ-показателями архитектоники левого желудочка: массой миокарда, индексом массы миокарда и показателями ЛДФ-граммы, характеризующими внутрисосудистое сопротивление, сосудистый тонус имеется прямая средняя связь (г = 0,38 - 0,46, р < 0,001). Между относительной толщиной стенок и показателями ЛДФ-граммы, характеризующими внутри-сосудистое сопротивление, сосудистый тонус имеется обратная средняя связь (г = - 0,31 - 0,3 5, р < 0,001). В стадии ремиссии панкреатита характер корреляционных взаимоотношений между выше перечисленными параметрами ЭхоКГ и ЛДФ-граммы носят недостоверный характер.

Таким образом, нарушения микроциркуляции патогенетически взаимосвязаны со структурно-функциональными изменениями левого желудочка.

4. Возможности коррекции ЭКГ-изменений, нарушений кардиогемо-динамики и микроциркуляции у больныгх хроническим рецидивирующим панкреатитом с помощью курантила

После курса консервативной терапии: голодом, спазмолитиками, блока-торами Н2-рецептров, ферментами, холинолитиками, противовоспалительными препаратами, детоксикационной терапией, курантилом в стадии ремиссии хронического рецидивирующего панкреатита болевой синдром был купирован, диспептические расстройства отмечались у 8 % больных, у 4 % - остались изменения копроцитограммы. В группе больных с обострением хронического панкреатита болевой синдром наблюдался у 11,9 % больных, из них

2.4 % получали курантил, диспептические расстройства у 11,9 %, слабость у

9.5 %, потеря массы тела у 2,4 %, ускорение СОЭ и лейкоцитоз у 4,8 %, изменения копроцитограммы у 7,1 % больных. В группе больных с острым панкреатитом наблюдались: болевой синдром у 21,7 %, из них 4,4 % пациентов принимали курантил, диспептические расстройства у 17,5 %, слабость и потеря массы тела у 8,7 %, ускорение СОЭ и лейкоцитоз у 13 %, изменения коп-рограммы у 17,4 % больных. Таким образом, на фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика во всех группах наблюдения. Следует отметить, что наиболее эффективным было лечение с курантилом N в дозе 225 мг в сутки.

На фоне лечения без применения курантила в стадии ремиссии хронического панкреатита у 16 % больных наблюдался синдром преждевременного возбуждения желудочков; в стадии обострения у 5,9 % - нарушение проводимости, у 23,5 % - синдром преждевременного возбуждения желудочков, у 17,6 % - гипертрофия левого желудочка; при остром панкреатите: у 10 % больных - нарушения проводимости, у 10 % - синдром преждевременного возбуждения желудочков, гипертрофия левого желудочка у 50 %, у 10 % - ишемия миокарда, диффузные изменения миокарда наблюдались у 20 %. На фоне лечения курантилом в стадии ремиссии хронического панкреатита изменений на ЭКГ не выявлено; в стадии обострения у 4 % пациентов регистрировался синдром преждевременного возбуждения желудочков; при остром панкреатите наблюдались гипертрофия левого желудочка у 7,7 %, диффузные изменения миокарда у 7,7 %.

В стадии ремиссии хронического рецидивирующего панкреатита достоверных изменений ЭхоКГ-показателей систолической функции левого желудочка в группах больных, получавших лечение по общепринятой методике и с курантилом, не наблюдалось. На фоне лечения с применением курантила в стадии обострения хронического рецидивирующего панкреатита наблюдалось снижение: конечно-систолического объема на 12 % , конечно-диастоличес-

кого объема на 15 %, ударного объема на 17%, минутного объема на 19 %, общего периферического сопротивления на 28 %. При остром панкреатите наблюдалось снижение: конечно-систолического объема на 13 %, конечно-диастолического объема на 11 %, ударного объема на 11%, минутного объема на 16 %, общего периферического сопротивления на 22 %. После курса терапии без курантила существенной динамики не наблюдалось.

После курса лечения по общепринятой методике и с курантилом в стадии ремиссии хронического рецидивирующего панкреатита достоверных различий между ЭхоКГ-показателями архитектоники левого желудочка не выявлено. После лечения по общепринятой методике в стадии обострения наблюдалось: уменьшение индекса массы миокарда на 21 %. При остром панкреатите наблюдалось: уменьшение размеров левого предсердия на 15 %, массы миокарда левого желудочка на 10 %, индекса массы миокарда на 19 %. После курса лечения с курангилом в стадии обострения наблюдалось: уменьшение массы миокарда левого желудочка на 7 %, индекса массы миокарда на 24 %; увеличение относительной толщины стенок левого желудочка на 14 %, индекса объем/масса на 5 %. При остром панкреатите наблюдалось: уменьшение размеров левого предсердия на 27 %, массы миокарда левого желудочка на 20 %, индекса массы миокарда на 31 %; увеличение индекса объем/масса на 9 %.

На фоне лечения курантилом (табл.4) в стадии ремиссии у 100 % наблюдалась нормальная геометрия; в стадии обострения нормальная геометрия регистрировалась у 96 %, эксцентрическая гипертрофия левого желудочка у 4 %; при остром панкреатите нормальная геометрия левого желудочка зафиксирована у 77 %, эксцентрическая гипертрофия у 23 %. На фоне лечения без курантила в стадии ремиссии у 100 % больных наблюдалась нормальная геометрия левого желудочка; в стадии обострения нормальная геометрия регистрировалась у 58,9 %, эксцентрическая гипертрофия у 41,1 %; при остром панкреатите нормальная геометрия зафиксирована у 60 %, эксцентрическая гипертрофия у 40 %.

Достоверных изменений показателей, характеризующих трансмитральпый диастолический поток, в группах больных в стадии ремиссии хронического рецидивирующего панкреатита на фоне лечения с курантилом и без курантила не выявлено. После лечения по общепринятой методике в стадии обострения хронического панкреатита наблюдалось: уменьшение скорости потока атри-ального наполнения на 29 %, увеличение скорости потока быстрого наполнения на 10 %, отношения потоков наполнения быстрого к атриальному на 58 %. При остром панкреатите наблюдалось: уменьшение скорости потока атриаль-ного наполнения на 43 %, увеличение скорости потока быстрого наполнения

Геометрические типы левого желудочка при хроническом рецидивирующем панкреатите после лечения курантилом

Типы геометрии левого желудочка Стадии хронического рецидивирующего панкреатита Острый панкреагит

Ремиссия Обострение

После лечения

С курантилом п= 15 Без курантила п= 10 С курантилом п = 25 Без курангила п= 17 С курантилом п= 13 Без курантила п= 10

Нормальная геометрия 15 10 24 10 10 6

Эксцентрическая гипертрофия 0 0 1 7 3 4

Концентрическое ремоделирование 0 0 0 0 0 0

Концентрическая гипертрофия 0 0 _ 0 0 0 0

на 29 %, отношения потоков наполнения быстрою к атриальному в 2,3 раза. После лечения с курантилом в стадии обострения наблюдалось: уменьшение скорости потока атриального наполнения на 37 %, времени изоволюмическо-го расслабления левого желудочка на 13 %; увеличение скорости потока быстрого наполнения на 16 %, отношения потоков наполнения быстрого к атриальному на 82 %. При остром панкреатите наблюдалось: уменьшение скорости потока атриального наполнения на 43 %, времени шоволюмического расслабления левого желудочка на 14 %; увеличение скорости потока быстрого наполнения на 29 %, отношения потоков наполнения быстрого к атриальному в 2,3 раза.

На фоне применения курантила (табл.5) в стадии ремиссии у 100 % больных регистрировался нормальный тип трансмитралыгого потока; в стадии обострения - нормальный тип был у 100 %; при остром панкреатите: нормальный тип спектра у 92,3 %, гипертрофический тип спектра у 7,7 %. Без применения курангила в стадии ремиссии у 100 % регистрировался нормальный тип транс-мигрального потока; в стадии обострения: нормальный тип у 76,5 %, гипертрофический у 23,5 %; при остром панкреатите: нормальный тип спектра у 40 %, гипертрофический у 60 % больных.

На фоне лечения в стадии ремиссии наблюдалось: увеличение показателя микроциркуляции на 17 %, уменьшение внутрисосудистого сопротивления

Распределение типов спектра трансмитрального потока при хроническом

рецидивирующем панкреатите после лечения курантилом

> Стадии хронического рецидивирующего

панкреатита Острый панкреатит

Тип спектра Ремиссия Обострение

трансмитрального После лечения

потока С куран- Без ку- С куран- Без ку- С куран- Без ку-

тилом п= 15 рантила п= 10 тилом п = 25 рантила п= 17 тилом п= 13 рантила п= 10

Нормальный 15 10 25 13 12 4

Гипертрофически й 0 0 0 4 1 6

Псевдонормальный 0 0 0 0 0 0

Декомпенси-рованный 0 0 0 0 0 0

на 28 %, вклада дыхательных ритмов на 13 %. В стадии обострения наблюдалось: снижение вклада дыхательных ритмов на 14 %, вклада кардиоритмов на 11 %. При остром панкреатите наблюдалось: увеличение показателя микроциркуляции на 23 %, уменьшение внутрисосудистого сопротивления на 46 %, сосудистого тонуса на 27 %, вклада кардиоритмов на 27 %. При лечении ку-рантилом в стадии ремиссии хронического панкреатита наблюдалось: увеличение показателя микроциркуляции на 17 %, уменьшение внутрисосудисюго сопротивления на 3 8 %, сосудистого юнуса на 14 %, вклада дыхательных ри г-мов на 25 %, вклада кардиоритмов на 28 %. В стадии обострения наблюдалось: увеличение показателя микроциркуляции на 19 %, снижение внутрисо-судистого сопротивления на 62 %, сосудистого тонуса на 26 %, вклада дыхательных ритмов на 54 %, вклада кардиоритмов на 82 %. При остром панкреатите наблюдалось: увеличение показателя микроциркуляции на 23 %, уменьшение внутрисосудистого сопротивления на 46 %, сосудистого тонуса на 27 %, вклада дыхательных ритмов на 10 %, вклада кардиоритмов на 27 %.

На фоне лечения курантилом (табл.6) в стадии ремиссии наблюдался нор-моциркуляторный тип микроциркуляции у 100 %. В стадии обострения - нор-моциркуляторный у 96 %, нормоциркуляторный с явлениями спазма у 4 %. При остром панкреатите: нормоциркуляторный тип у 7,7 % больных, нормо-циркуляторный с явлениями спазма у 23 %, истинно-стазический тип у 69,3 %. На фоне лечения без курантила в стадии ремиссии наблюдался нормоцирку-ляторный тип у 90 % больных, нормоциркуляторный со спазмом у 10 %. В

стадии обострения - нормоциркуляторный тип у 76,5 %, нормоциркуляторный тип с явлениями спазма у 23,5 %. При остром панкреатите: истинно-стазичес-кий тип у 90 %, спастический тип у 10 %.

Табл.6

Гемодинамические типы микроциркуляции при панкреатите после лечения

Стадии хронического рецидивирующего

панкреатита Острый панкреатит

Тип спектра Ремиссия Обострение

трансмитрального После лечения

потока С куран- Без ку- С куран- Без ку- С куран- Без ку-

тилом рантила тилом рантила тилом рантила

п = 15 п= 10 п = 25 п = 17 п= 13 п= 10

Нормоциркуляторный 15 9 24 13 1 0

Нормо-

циркуляторный с 0 1 1 4 3 0

явчениями спазма

Истинно-стазический 0 0 0 0 9 9

Спастический 0 0 0 0 0 1

Таким образом, эффективность действия курантила на гемодинамику осуществляется за счет сосудорасширяющего влияния: понижается сопротивление артериол, раскрываются нефункционирующие коллагерали, увеличивается объемная скорость коронарного кровотока, улучшается снабжение миокарда кислородом, уменьшаются общее периферическое сопротивление сосудов, конечно-диастолическое давление в левом желудочке, пред- и постнагрузка на сердце, конечно-диастолический и конечно-систолический объемы, ударный и минутный объемы сердца, улучшается диастолическая функция миокарда, увеличиваются показатель микроциркуляции, индекс эффективности микроциркуляции, уменьшаются показатели ЛДФ-граммы, характеризующие внутрисосудистое сопротивление, сосудистый тонус, вклад кардио-ритмов, дыхательных ритмов.

выводы

1. При хроническом рецидивирующем панкреатите наблюдаются изменения миокарда левого желудочка, обусловленные стадией заболевания. При обострении хронического рецидивирующего панкреатита выявляются диффузные изменения и ишемия миокарда, компенсированная эксцентрическая гипертрофия левого желудочка с его диастолической дисфункцией. В ремиссию данные изменения не развиваются.

2. У пациентов с хроническим рецидивирующим панкреатитом регистрируются два гемодинамических типа микроциркуляции в зависимости от стадии заболевания: в стадии ремиссии - нормоциркуляторный и нормоцирку-ляторный с явлениями спазма; в стадии обострения - истинно-стазический. Наиболее выраженные нарушения капиллярного кровотока: увеличение сосудистого тонуса, внутрисосудистого сопротивления, показателя микроциркуляции выявляются в стадии обострения хронического рецидивирующего панкреатита.

3. У больных в стадии обострения хронического рецидивирующего панкреатита установлены положительные корреляционные взаимосвязи между ЭхоКГ-показателями архитектоники (массой миокарда левого желудочка, индексом массы миокарда), систолической функции левого желудочка (конечно-систолическим и конечно-диастолическим объемами, ударным и минутным объемами, общим периферическим сосудистым сопротивлением) с показателями микроциркуляции, характеризующими внутрисосудистое сопротивление и сосудистый тонус. В стадии ремиссии корреляционные взаимоотношения носят недостоверный характер.

4. Выявленные изменения кардиогемодинамики и микроциркуляции носят обратимый характер, что подтверждается применением направленной медикаментозной терапией курантилом. Применение курантила в стадии обострения хронического рецидивирующего панкреатита способствует нормализации показателей кардиогемодинамики и микроциркуляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексное обследование больных хроническим рецидивирующим панкреатитом необходимо включать эхокардиографическое обследование для определения геометрического типа левого желудочка, наличия гипертрофии желудочка, типа спектра трансмитрального потока; ЛДФ для регистрации нарушений микроциркуляции, определения гемодинамических типов

микроциркуляции.

2. В лечение больных хроническим рецидивирующим панкреатитом патогенетически целесообразно включать курантил в суточной дозе 225 мг в течение 30 дней.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности ЭКГ у больных хроническим рецидивирующим панкреаги-том // Забайкальский медицинский вестник. - 2003. - № 4. - С. 10-11. (Со-авт.: Пархоменко Ю.В., Зуева ОА, Митюкова В.Ф.)

2. Микроциркуляция у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом при лечении курантилом // В кн.: Медицина Забайкалья: достижения и перспективы: Материалы научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования Областной клинической больницы. - Чита, 2004. - С. 97-99. (Соавт.: Пархоменко Ю.В., Ермольев С.Н.)

3. Нарушение микроциркуляции и гемодинамики при хроническом рецидивирующем панкреатите и возможности их коррекции // Читинская гос. мед. акад. - Чита, 2004 -15 с. Рукопись деп. В ВИНИТИ № 2075-В 2004. (Со-авт.: Пархоменко Ю.В.)

4. Состояние гемодинамики у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом по данным эхокардиографии // Забайкальский медицинский вестник. - 2003. - № 4. - С. 11-12. (Соавт.: Пархоменко Ю.В., Зуева О.А., Митю-кова В.Ф.)

5. Состояние гемодинамики у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом // В кн.: Актуальные вопросы хирургии и терапии: Сборник научных трудов, посвященных 80-летию республиканской клинической больницы им. Н.А. Семашко. - Улан-Удэ - Иркутск, 2004. - С. 175-177. (Соавт.: Пархоменко Ю.В.)

6. Ультразвуковая эхография поджелудочной железы при хроническом рецидивирующем панкреатите // Забайкальский медицинский вестник. - 2004. -№ 2. - С. 15-17. (Соавт.: Пархоменко Ю.В., Крысанова Е.И.)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - скорость потока атриального наполнения

Е - скорость потока быстрого наполнения

Е/А - отношение потоков быстрого к атриальному

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

ПМ - показатель микроциркуляции

СКО - среднеквадратичное отклонение

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 05.04.05. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 V,,, Усл.печ.л-1,0 Тираж 100. Заказ № 602005.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

07 МАЙ 2005