Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Заболевания внутренних органов и нарушения порфиринового обмена

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

2 9 ЯН В 2004

КРИВОШЕЕЕ Александр Борисович

ЗАБОЛЕВАНИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ И НАРУШЕНИЯ ПОРФИРИНОВОГО ОБМЕНА

14.00.05. - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 2003

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Куимов Андрей Дмитриевич

Поспелова Татьяна Ивановна Пальцев Александр Иванович Аверко Нина Николаевна

Ведущая организация: государственное учреждение Научно-исследовательа институт терапии СО РАМН (г. Новосибирск)

Защита диссертации состоится « ^2004 г. в 10.00 часов на заседай

специализированного совета Д 208.062.02 при Новосибирской государственно{ медицинской академии (630091, Красный проспект, 52)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государств« ной медицинской академии

Автореферат разослан « 2004 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук

Дробышева I

; ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Специфические нарушения порфиринового обмена и Связанные с ними патологические состояния - порфирии в связи с многообразными клиническими проявлениями привлекают внимание специалистов различных медицинских профилей, в том. числе й терапевтов. Порфирии традиционно относились и продолжают относиться к редким заболеваниям. А-исследования в этой области - к узким частным вопросам клинической медицины (Идельсон Л.И., 1987; Кузнецова Н.П. и соавт., 1998; Nordmann Y. et al., 1999). Вместе с тем в современных условиях такая оценка проблемы нарушений метаболизма порфи-ринов должна быть пересмотрена по нескольким причинам:

Во-первых, наряду со специфическими для различных клинических форм порфиркй нарушениями обмена порфиринов известны неспецифические нарушения метаболизма порфиринов в виде вторичной копропорфиринурии и симптоматического повышения протопорфирина в кале. Последние регистрируются при кроничёских диффузных заболеваниях печени (алкогольные поражения печени, цирроз печени) (Мансуров Х.Х. и соавт., 1991; Doss М., 1980; Pascal J., 1990), боязнях крови (Идельсон Л.И., 1968, 1987; Doss М., 1977), хронических интоксика-диях алкоголем, тяжелыми металлами, промышленными и сельскохозяйственными ядаМи, лекарственными препаратами и другими факторами (Шустов В Л. и corn., 1989; Hykes Р. et al., 1989; Jensen N. et al., 1995; Li C. et al., 1995). Упомянутые выше факты дают основание считать, что в этиологическом и патогенетиче-жом плане специфические и неспецифические нарушений порфиринового мета-юлизма и обусловленные ими патологические состояния затрагивают вопросы щаптаЦии человека к современным условиям жизни и связаны с такими пробле-<ами, как влияние на здоровье людей экологических и профессиональных факто->ов, химизации сельского хозяйства и промышленности, радиационной обстанов-:и (Панков Б.С., 1974; Чубарова A.C. и соавт., 1974; Fiedler Н. et а!., 1981). Йзуче-гие вопросов нарушений лорфиринового обмена непосредственно связано с ран-1ими предупреждениями последствий систематического бытового пьянства и ал-:оголизма на здоровье населения и может рассматриваться одним из звеньев про-шлактической работы по обеспечению здорового.образа жизни (Скрипкин Ю.К. соавт., 1986).

Во-вторых, в последние годы заболеваемость населения хроническими ви-усными гепатитами, прежде всего гепатитами В и С, имеет неуклонную тевден-ию к росту во всех странах мира. Многообразие и тяжесть клинических прояв-ений, вариабельность течения и связанные с этим сложности ранней диагйости-и, а также серьезный прогноз при вирусных поражениях печени дают основание тнестс! эту патологию к числу актуальных социально-экономических и междис-иплинарных медицинских проблем (Ивашкин В.Т., 1995; Радченко В.Г. и соавт., ООО; Сёров В.В., Апросина З.Г., 2002; Шахгильдян И.В., 1999; Шерлок Ш., Дули ;ж.. 1999; Alter М. et al., 1999, 2000). Способность вирусов гепатита В (HBV) и С 1CV) к внепеченочной репликации и обусловленные ими патологические откло-ения в иммунном гомеостазе рассматриваются в настоящее время основными атогенетическими механизмами, инициирующими разнообразные эндокринно-

обменные нарушения и многочисленные внепеченочные проявления хроничесю HBV- и HCV-инфекций (Лопаткина Т.Н., 1997; Шерлок Ш., Дули Дж., 199 Esteban J. et al., 1992; Evans A., 1991; Nelson D., Lan G., 1996). К числу убедител но доказанных внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции относи ся манифестная поздняя кожная порфирия (ПКП) (Castanet J. et al., 1994; de Cast M. et al., 1993; Durand J., 1997). Не исключается, что HCV оказывает избирател ное действие на метаболизм порфиринов (Dabrowska Е. et al., 1998; Herrero С. al., 1993). По данным зарубежных авторов (Bonkovsky H. et al., 1998; de Castro f et al., 1993; Lacour J. et al., 1993) при клиническом обследовании у 65-80% бол ных манифестной ПКП диагностируется хроническая HCV-инфекция, в том чис. у 85-100% из них в стадии репликации вируса (Roux V. et al., 1996), что дает о нование рассматривать хроническую HCV-инфекцию в качестве триггерного фа тора при ПКП (Chuang I. et al., 1998; Cohen P., 2000; Cribier В., 1997; Lamoril J. al., 1998; Malina L. et al., 1998).

В-третьих, в связи с ростом заболеваемости населения хронический HBV- и HCV-инфекциями, по-видимому, неслучайным является и тот факт, что различных регионах России и в других странах, начиная с 70-х годов прошло] столетия, констатируется увеличение количества больных ПКП, которая, по сра нению с другими формами порфирий, чаще всего диагностируется в медицине« практике. В общей патологии человека ПКП начинает занимать заметный удел ный вес, составляя в среднем ot 2 до 4 на 100000 населения (Кривошеев Б.£ 1995; Кузнецова Н.П., 1974; Панков Б.С., 1971; Elder G., 1998; Hiñ R., 1999; Ko dac V. et al., 1981; Lamoril L. et al., 1998). Однако для условий России частота р гистрации хронических HBV- и HCV-инфекций у больных ПКП остается ней вестной. Кроме того, в литературе практически отсутствуют сведения о роли эта инфекций на райних этапах формирования порфиринового дисметаболизма.

В-четвертых, в последние годы наблюдаете* тенденция к росту заболева мости сахарным диабетом (СД), проблема которого в современных условиях npi обретает значение "социальной болезни" (Балаболкнн М.И. и соавт., 200: Дедов И.И., Фадеев В.В., 1998; Зефирова Г.С., 1994) и требует проведения ко» плексных междисциплинарных Исследований для адекватной организации npi филактических и реабилитационных мероприятий (Сидоров П.И. и соавт., 2001 Различные нарушения углеводного обмена сопутствуют манифестной ПКП в 2: 42% случаев (Burnham T., Fosnaugh R., 1961; Sagranoso S., 1967), из них у 11 1 больных они соответствуют нарушению толерантности к глюкозе (Kostler Е 1986), у 12% - панкреатогенному диабету (Farkas В. et al., 1982) и только у 4-9% СД 2 типа (Смирнов B.C., 1970; Goerz G., Korda S., 1977). Высокий удельный bí патологических отклонений в обмене углеводов на фоне нарушенного метаболи ма порфиринов свидетельствует о закономерном характере такого сочетания и п< зволяет исключить случайность совпадений. Вместе с тем состояние углеводно1 обмена в основном изучалось у больных с манифестной формой ПКП, а свеДеш по этому вопросу при латентных нарушениях порфиринового метаболизма отсу ствуют. По-видимому, сравнительные исследования состояния углеводного обм< на на ранних и манифестных этапах порфиринового дисметаболизма могут имел определенный интерес в плане раскрытия вероятных причинных факторов и пате

генетических механизмов, способствующих формированию нарушений как углеводного, так и порфиринового обменов.

. В-пятых, патология внутренних органов, в частности состояние сердечнососудистой системы, изучалась в основном у больных с манифестными нарушениями обмена порфирияов (Кузнецова Н.П., Максимова Л.П., 1977; Сумароков A.B., Моисеев B.C., 1995; Blieden L., Moller J., 1974; Silber E., Katz L., 1975). Вопрос же о состоянии сердечно-сосудистой системы на ранних стадиях порфиринового дисметаболизма остается практически не изученным. Представляет также интерес влияние скрытых нарушений порфиринового обмена на течение и прогноз при хронических диффузных заболеваниях печени (ХДЗП). Показано, что у 10-13% больных хроническими гепатитами и циррозом печени различной этиологии неспецифическая копропорфиринурия под влиянием неблагоприятных факторов, прежде всего систематической алкогольной интоксикации, трансформируется в биохимический синдром хронической печеночной порфирии, однако часто регистрируемое у этого контингента больных повышенное выделение порфири-нов с калом как патобиохимический и диагностический критерий требует дополнительного уточнения (Doss М., 1980, 1997). В связи с этим дальнейшие исследования по изучению последовательных этапов в формировании порфиринового дисметаболизма, вероятных патогенетических механизмов этого процесса и роли алкоголя как фактора, способствующего йрогрессированию обменных нарушений могут быть отнесены к числу теоретически значимых и имеющих практическое значение.

Таким образом, изложенное свидетельствует, что в современных условиях проблема латентных и манифестных нарушений порфиринового обмена с позиций клинициста должна считаться весьма актуальной, а изучение клинико-био-шмических, дифференциально-диагностических, этиологических и патогенетиче-жих аспектов этой проблемы может быть отнесено к числу перспективных и важ-шх в прикладном отношении.

Цель и задачи исследования

Цель работы - выявить и изучить патогенетические особенности патологий шутренних органов (болезни сердечно-сосудистой системы, хронические диф-. зузиые заболевания печени, состояние углеводного обмена) при латентных и ма-тфестных нарушениях порфиринового обмена.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить основные этапы формирования порфиринового дисметабо-¡изма, вероятные патогенетические механизмы и роль хронической алкогольной [нтоксикации как фактора, индуцирующего прогрессирование нарушений обмена орфиринов.

2. Уточнить клинико-биохимические, дифференциально-диагностические и трогностические критерии при латентных и манифестных нарушениях юрфиринового обмена у больных с заболеваниями внутренних органов.

3. Определить частоту хронической HBV- и HCV-инфекций у больных с >анними и манифестными нарушениями порфиринового обмена и уточнить роль

этих инфекций и других синергически действующих факторов в возникновении I прогрессировании дисметаболизма порфиринов.

4. Изучить варианты нарушений углеводного обмена и их частоту у боль ных с латентными и манифестными нарушениями обмена порфиринов; выявит1 комплекс причинных факторов, индуцирующих их прогрессирование.

5. Оценить роль латентных и манифестных нарушений порфиринового об мена как фактора риска при ХДЗП и у больных с сердечно-сосудистой патологией.

6. Уточнить дифференциально-диагностическое значение одного из клинических признаков латентных и манифестных нарушений порфиринового обмена -гиперпигментации кожи (ГПК) в клинике внутренних болезней.

7. Изучить коррегирующее действие на обмен порфиринов аминохинолино-вых препаратов (делагил) и интерферона-альфа у больных с ранними и манифестными вариантами порфиринового дисметаболизма и определить наиболее рациональные схемы лечения.

Научная новизна

Представлена клинико-биохимическая характеристика основных этапнов формирования порфиринового дисметаболизма у больных с ХДЗП, болезнями сердечно-сосудистой системы и нарушением углеводного обмена. Прослежена поэтапная трансформация ранних нарушений обмена порфиринов (симптоматического повышения порфиринов в кале и вторичной копропорфиринурии) в биохимический сийдром хронической латентной печеночной порфирии (БСХЛПП) и очерчены основные клинико-биохимические, дифференциально-диагностические и прогностические критерии каждого из этих этапов.

Обоснована этапность в формировании порфиринового дисметаболизма при манифестной ПКП, отражением чего являются 3 типа порфиринемий (уро-, уро-копро- и урокопропротопорфиринемия), которые свидетельствуют о прогрессирующем снижении активности ферментов системы биосинтеза гема В связи с длительным ингибирующим действием на них хронической алкогольной интоксикации.

Изучена роль хронических НВУ- и НСУ-инфекдий в возникновении ранних и манифестных нарушениях обмена порфиринов

Избыточное накопление порфиринов в организме больного впервые рассматривается как дополнительный неспецифический фактор риска (ФР) ишемиче-ской болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ).

Ввыделена группа повышеного риска по СД: - больные с ранними признаками порфиринового дисметаболизма и манифестной ПКП.

Получено коррегирующее действие аминохинолиновых препаратов (делагил) у больных с латентными нарушениями порфиринового обмена, предложена модификация лечения ПКП делагилом в комплексе с преднизолоном и доказана терапевтическая эффективность интерферонов-альфа при манифестной ПКП, ас-соцированной с хронической НСУ-инфекцией.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования позволили сделать научно обоснованные выводы по вопросам клиники, биохимических нарушений, дифференциальной диагно-

стики, прогнозированию и лечению ранних и манифестных форм нарушений порфиринового обмена. Выделены этапы формирования й диагностические критерии ранних и манифестных форм нарушений порфиринового обмена. Даны практические рекомендации в отношении распространенности нарушений порфиринового обмена у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, обмена веществ, ХДЗП, в том числе вирусной и алкогольной природы. Нарушения в обмене порфиринов оказывают неблагоприятное влияние на течение и прогноз заболеваний внутренних органов. Показано, что расстройства порфиринового обмена отражают прогрессирование гепатоцеллюлярной недостаточности при ХДЗП. Наблюдаемый широкий спектр ФР ИБС у больных с нарушенным обменом порфиринов позволяет рассматривать эти расстройства как неспецифический ФР ИБС. Часто регистрируемые расстройства углеводного обмена у пациентов с нарушенным метаболизмом порфиринов позволяет отнести данную категорию больных к группе лиц повышенного риска по СД. Полученные данные позволили рекомендовать лечение делагилом ранних форм нарушений порфиринового обмена. Разработан и внедрен модифицированный метод лечения делагилом в комплексе с преднизолоном манифестной ПКП, что позволило 8-10 раз сократить сроки достижения клинической и биохимической ремиссии заболевания. Предлагается способ лечения интерфероном-альфа больных манифестной ПКП, ассоциированной с хронической НСУ-инфекцией.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Ранние нарушения порфиринового обмена и латентная ПКП регистрируется в 39,3% при ХДЗП, в 35,6% - при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и 37,3% - при нарушениях углеводного обмена. Возникновенйе ранних рас-прой ств порфиринового обмена ухудшает прогноз основного заболевания.

2. Симптоматическое повышение порфиринов в кале и вторичная копропор-[»иринурия являются начальными этапами нарушений порфиринового обмена, жлонны к прогрессированию и трансформируются в БСХЛПП или латентную 1КП, которая является заключительным этапом формирования ранних наруше-тй порфиринового обмена.

3. Изменения порфиринового обмена при Манифестйой ПКП характеризу-этея специфичными качественными и количественными критериями, позволяю-цие дифференцировать эти нарушения от латентной ПКЙ. В 47,8% случаев ма-шфестная ПКП ассоциируется с хронической НСУ-инфекцией.

4. Для коррекции ранних и манифестных нарушений порфиринового обмена »екомендуется препарат аминохинолиновой группы делагил. При манифестной 1КП, протекающей на фоне хронической НСУ-инфекции, показана терапия ин-ерфероном-альфа.

Внедрение результатов исследований в практику

Методы исследования показателей порфиринового обмена у больных с за-олеваниями внутренних органов внедрены в лабораторном отделении Муници-альной клинической больницы № 1 г. Новосибирска. Предложенные рекоменда-

ции по коррекции ранних и манифестных форм порфиринового дисметаболизм. применяются в клиниках терапевтического и дерматологического профилей г Новосибирска и Иркутска. Рекомендации по исследованию порфиринового обме^ на используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре факультетско? терапии Новосибирской государственной медицинской академии на практически? занятиях и лекциях по теме «Ишемическая болезнь сердца», «Артериальная ги пертензия», «Хронические гепатиты», «Циррозы печени», «Сосудистые заболевания печени», «Нарушения обмена веществ».

На основании проведенных исследований подготовлены и изданы учебные пособия: «Внутренние болезни в тестах» (Новосибирск, 2003), «Воспалительные болезни печени. Клинико-патофизиологические аспекты» (Новосибирск, 2003).

Утверждены 3 рационализаторских предложения в Новосибирской государственной медицинской академии: «Диагностическое значение показателей порфиринового обмена в комплексном обследовании больных хроническими заболеваниями печени» (регистрационный № 298-92), «Прогностическое значение исследований порфиринов у больных циррозом печенй» (регистрационный № 299-92), «Диагностический критерий алкогольного поражения печени» (регистрационный № 953-93). Подана заявка на изобретение «Способ лечения поздней кожной пор-фирии» от 2 декабря 2003 г.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни» Новосибирской государственной медицинской академии 17 октября 2003 года (протокол заседания К» 12). Материалы диссертации доложены и обсуждены на 2-й, 4-й, 5-й, 6-й, 8-й, 11-й, 12-й научно-практических конференциях врачей (Новосибирск, 1990, 1994, 1995, .1996, .1998, 2001, 2002), на 4-ом Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (Ленинград, 1990), На научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматологии и венерологии» (Свердловск, 1991), на научной сессии Новосибирского медицинского института, посвященной 100-летию Новосибирска (Новосибирск, 1994), на научно-практической конференции «Новые направления в гепатологии» (С.-Петербург, 1996), на научной конференции «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера» (Новосибирск, 1998), на научно-практической конференции «А.Л. Мясников в Сибири» (Новосибирск, 1999), на 4-й Сибирской научно-практйческой конференции «Актуальные вопросы фармакотерапии (Кардиология) (Красноярск, 1999), на 8-й и 10-й научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2000, 2002).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 57 работ в центральной, зарубежной печати и научных сборниках.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, изложения методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (210 источников на рус-

ском и 414 на иностранном языке). Основной текст диссертации изложен нд2<?2 страницах машинописного текста, иллюстрирован 34 таблицами и 12 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Наблюдали 481 больного с различными заболеваниями внутренних органов. Из них 119 человек с заболеваниями органов пищеварения; 115 - с сахарным диабетом 1 и 2 типа; 94 - с болезнями сердечно-сосудистой системы, 95 - с манифестной ПКП и у 58 пациентов поводом для обследования являлись диффузная или ограниченная ГПК. Возраст больных варьировал в широких пределах (от 16 до 70 лет), средний возраст больных составил 47,6±2,0 лет. Среди наблюдавшихся больных мужчин было 343 (71,3%), средний возраст 43,5±2,1 лет и женщин - 138 (28,7%) человек средний возраст 50,4±2,2 лет. Длительность заболевания у обследованных больных колебалась в широких пределах: от 1-6 месяцев до 20 лет (средняя продолжительность болезней в целом по группе обследованных составила 5,7±1,3 лет).

В контрольную группу вошли 40 практически здоровых людей. Среди них мужчин было 22, женщин - 18 человек в возрасте от 18 до 56 лет. Средний возраст (42,3±2,8 года) этой группы обследованных не имел существенных (р>0,1) различий со средним возрастом больных основной группы. У всех обследованных контрольной группы патологии печени обнаружено не было, отсутствовали заболевания органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, крови и почек, исключена эндокринная патология и болезни обмена веществ. Не было лиц злоупотребляющих алкоголем, что подтверждалось при клиническом и биохимическом обследовании.

Все больные обследовались общепринятыми клиническими и унифицированными клинико-лабораторными и биохимическими методами исследований, которые позволяют оценить функцию органов и систем организма.

Методом иммуноферментного анализа определяли маркеры хронических гепатитов В и С. С помощью полимеразной цепной реакции определяли ДНК HBV и РНК HCV.

У всех больных с патологией желудочно-кишечного тракта проводил^ эзо-фагогастродуоденофиброскопию по стандартной методике или рентгеноскопию желудка, ультразвуковое сканирование органов брюшной полости.

У части пациентов с целью уточнению состояния сердечно-сосудисто^ системы проводили эхокардиоскопйю, холтеровское ЭКГ-мониторирование, суточное мониторирование артериального давления, по показаниям - пробу с физической нагрузкой - велоэргометрию по общепринятым методикам (Аронов Д.М. и соавт., 1996; Дабровски А. и соавт., 1998; Кабалаба Ж.Д., Котовская Ю.В., 1999; Шиллер Н., Осипов М.А., 1993;). '

Морфологическое исследование печени проведено по стандартной методике у 68 больных.

Привычку к употреблению алкоголя оценивали применительно к критериям, рекомендуемые А.М.Калининой и соавт. (1988): 1) редко употребляющие алкоголь (несколько раз в год); 2) употребляющие алкоголь умеренно (не более 2-3 раз в месяц); 3) часто (не реже 1-2 раз в Неделю) й 4) систематически (ежедневно

или 3-4 раза в неделю). Диагностика хронической алкогольной интоксикации проводилась на сочетанйом применении трех тестов (Огурцов П.П., Нужный В.П., 2001): 1) опросник CAGE, адаптированный для российской популяции; 2) анкета ПАС (послеинтоксикационный алкогольный синдром), позволяющий оценить выраженность патологической реакции на алкоголь; 3) модифицированный тест "Сетка LeGo", метод базируется на выявлении объективных признаков хронической алкогольной интоксикации.

Порфирины по фракциям в моче - уропорфирин (УП) и копропорфирин (КП), кале КП и протопорфирин (ПП) и плазме крови - УП, КП и ПП определяли элюционными спектрофотометрическими методами (Порфирии, 1981). Исследование порфиринов в моче и кале проводили у всех наблюдаемых больных и лиц контрольной группы, а в плазме крови - только у части лиц контрольной группы (20 человек) и больных латентной и манифестной ПКП. Количественный расчет осуществляли по спектрофотометрическому измерению плотности на отечественном спектрофотометре СФ-16 и последующим использованием формул и корреляционных коэффициентов С. Rimington (1960).

Полученные при обследовании больных клйнико-статистические данные и результаты унифицированных и специальных лабораторных исследований подвергали стандартной математической обработке. Результаты лабораторных исследований обрабатывали методом вариационной статистики при помощи компьютерной программы Microsoft Excel (версия 5,0) с расчетом средней арифметической (М), среднего квадратического отклонения (6), средней ошибки (m), t - критерия Стьюдента для независимых выборок корреляционного анализа. Достоверность различий (р) устанавливали по таблице Стьюдента с учетом числа наблюдений. Различия между средними величинами изучаемых биохимических и клинических признаков в абсолютном или йроцентном исчислении считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Этапы формирования ранних и манифестных нарушений порфиринового обмена

Для обоснования основных положений этого раздела проводили исследования у 201 больного с различными нарушениями порфиринового обмена в динамике наблюдений сроком от 2 до 12 лет. Всех обследованных в зависимости от характера выявленной обменной патологии разделили на 2 группы.

В 1-ю группу вошли 106 больных (79 мужчин и 27 женщин) в возрасте от 20 до 67 лет (средний возраст 44,9±2,9 года) с различными заболеваниями внутренних органов. У 44 (41,5%) больных диагностированы ХДЗП. У 62 (58,5%) пациентов выявлена внепеченочная патология (ИБС, АГ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит, хронический бронхит, бронхиальная астма). Показанием для целенаправленного определения показателей порфиринового обмена у них являлись: во-первых, ХДЗП (44 человека); во-вторых, характерные для манифестной ПКП меланодермические изменения на открытых участках кожи, которые наблюдались как при ХДЗП, так и у больных с

внепеченочной патологией (53 человека) и в-третьих, выявленные в ходе обследования больных различные токсические факторы, которые могли способствовать возникновению нарушений порфиринового обмена (злоупотребление алкоголем, контакт с вредно действующими соединениями, вирусный гепатит). У 62 больных с внепеченочной патологией отмечено сочетание нескольких из Перечисленных выше факторов. ^ !

Во 2-ю группу вошло 95 больных с манифестной ПКП (81 мужчина и 14 женщин) в возрасте от 23 до 56 лет (средний возраст 45,3+1,7 лёт) со сроком давности основного заболевания от 2 месяцев до 28 лет (средняя продолжительность 2,6±0,4 года). Систематически злоупотребляли алкоголем '76 (80,0%) человек, длительный контакт с химическими веществами (свинец, органические растворители, этилированный бензин, ниГросоединения) установлен у 65 (68,4%) больных. Вирусный гепатит перенесли 67 человек (70,5%). У 72 (75,8%) больных зарегистрирована комбинация этих факторов.

Патологические отклонения в обмене порфиринов в 1-й группе не сопровождались характерными для манифестной ГЙШ симптомами фотосенсибилизации кожи и складывались из различных комбинаций биохимических признаков (табл. 1):

Таблица 1

Биохимическая характеристика синдромов нарушений обмена порфиринов у больных 1-й группы (М±ш)

Биохимические синдромы Число обследованных Содержание порфиринов в моче, нмоль/сут Содержание порфиринов в кале, нмоль/г сухой массы

УП КП КП ПП

Контрольная группа 40 14±2,8 54+5,1 4,5±0,5 11,1±и

Симптоматическое повышение порфиринов в кале 38 14,0±2,5 44,0±4,2 14,7+1,9* 60;2±3,8*

Вторичная копропор-фиринурия 28 14,8+2,6 243±26,3* 4,9±0,8 14,7±2,1

Синдром хроничес-кой латентной печеночной порфир ИИ 40 293±38,4* 205±15,2* 68,3±9,2* 144,8±11,3*

Примечание. Звездочкой обозначены различия статистически, достоверные по сравнений с контролем (р<0,01-0,001)

1. Симптоматическое повышение ПП в кале, выявлено у 38 (35,9%) больных. Этот биохимический сицдром характеризуется нормальным общим , содержанием порфиринов в моче и нормальными соотношениями между фракциями КП и УП. В кале общее содержание порфиринов может повышаться в 4-5 раз, а доминирующей является фракцйя ПП (до 80%), хотя у части больных может быть повышена и фракция КП. Данный синдром чаще наблюдался у больных с ХДЗП и другими болезнями органов пищеварения (21 человек) и относительно реже при патологии сердечно-сосудистой системы (10 человек) и органов дыхания (7 человек). Из 38 больных этой группы 25 (65,8%) человек систематически злоупотребляли алкоголем, что мйгло быть одной из причин преимущественного повыЩенйя

ПП. Высокое содержание этой фракции считается ранним признаком алкогольно' го поражения печени (Doss М., 1985).

2. Вторичная копропорфйринурия (КП-урия) зарегистрирована у 2Е (26,4%) больных и характеризовалась нормальными показателями порфиринов е кале как по количественному содержанию, так и по качественным соотношениям, Экскреция порфиринов с мочой в 2-3 раза превышала нормальные значения. Доминирующей фракцией (до 95%) являлся КП. Вторичная КП-урия значительно чаще выявлялась при ХДЗП (17 человек), реже при других болезнях органов пищеварения (6 человек) и сердечно-сосудистой системы (5 человек). Наиболее высокой вторичная КП-урия (до 315 нмоль/сут) оказались у больных билиарным циррозом печени.

3. БСХЛПП или латентная ПКП, констатирован у 40 (37,7%) больных. На этом этапе развития нарушений порфиринового обмена появляются специфические для ПКП биохимические признаки. В моче повышается до патологических значений фракция УП, в кале - КП, прослеживается тенденция к доминированию этих фракций, но не всегда и не у всех больных. Общее содержание порфиринов в моче может достигать 1000 нмоль/сут, а в кале - в 5-10 раз превышать нормальные значения. Этот биохимический синдром зарегистрирован у 12 больных с ХДЗП и у 28 человек с внепеченочной патологией, которые в течение длительного времени подвергались воздействиям различных гепатотоксических факторов.

Первые 2 биохимических синдрома мы склонны рассматривать неспецифическими, начальными этапами нарушений обмена порфиринов, которые предшествуют формированию специфичных для хронической печеночной порфирии признаков. Поэтапную динамику развития нарушений обмена порфиринов удалось проследить у 19 больных. Первоначально у 15 из них обнаруживалось умеренное повышение ПП в кале (до 72,0-96,4 нмоль/г сухой массы) и у 4 - вторичная КП-урия (до 196-246 нмоль/сут). С течением времени интенсивность этих нарушений нарастала и спустя 4-6 лет (в среднем через 4,7±0,9 года) у больных было зарегистрировано сочетание вторичной КП-урии (253,7±21,4 нмоль/сут) с высоким содержанием ПП в кале (93,0±12,3 нмоль/г сухой массы). На заключительных этапах исследований, проводившихся спустя 8-12 лет (в среднем через 9,7+1,9 лет) у всех 19 больных был обнаружен сформировавшийся БСХЛПП. Содержание УП в моче достигало 91 - 375 нмоль/сут, а КП и ПП в кале соответственно 35,5 - 141,7 и 38,2 - 93,6 нмоль/г сухой массы.

Трансформации латентной ПКП в манифестную у этих 19 больных не наблюдалось. Напротив, у 6 из них при очередном плановом обследовании, оказавшимся в итоге последним, было констатировано снижение ранее повышенных фракций порфиринов в моче и кале до субнормальных значений. Одновременно были зарегистрированы биохимические признаки, свидетельствовавшие о про-грессировании функциональной недостаточности печени: нарастание уровня билирубина (общий 74,6±23,6, прямой 38,9±15,8, непрямой 35,7±8,3 мкмоль/л), активности цитолиза (АсАТ 1,3±0,5, АлАТ 1,9±0,7 мкмоль/л), повышение фибрино-литической активности 2,2± 0,1 часа, снижение фибриногена 2,4±0,1 г/л и про-тромбинового индекса 71,0±2,1%. У всех этих пациентов в течение ближайших 2

месяцев возникло массивное кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, во всех 6 случаях с летальным исходом. С учетом этих больных летальный исход зарегистрирован у 27 (25,5%) из 106 пациентов 1-й группы. Причиной смерти у 19 (17,9%) из них явилась прогрессирующая гепатоцеллюлярная декомпенсация и у 8 (7,5%) - сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность.

Во 2-й группе нарушения порфиринового обмена у больных.манифестной ПКП имели типичные для этой формы порфирии признаки. Общее содержание порфиринов в моче в среднем в 60 раз превышало нормальные значения. Доминировала фракция УП (4352±373,5 ймоль/сут). Содержание порфиринов в кале было повышено преимущественно за счет фракции КП (110,2±19,2 нмолЬ/г сухой массы), тогда как уровень ПП (54,5±13,4 нмоль/г сухой массы) превышал норму в среднем в 4,5 раза. Проведенные нами ранее сравнительные комплексные исследования порфиринов в моче, кале и плазме крови позволили выявить ряд закономерностей в развитии болезни на ее манифестной стадии, а именно выделить 3 типа порфиринемий: уро-, урокопро-, урокопропротопорфиринемия (табл. 2), которые были оценены последовательными этапами, свидетельствующими об усилении специфических обменных нарушений и отражающими прогрессирующее снижение активности одного из ферментов системы биосинтеза гема - декарбок-силазы уропор-фириногена. Показано, что профиль увеличения порфиринов в крови, моче и кале при порфирийх являйся отражением ферментативных дефектов (ДоссМ.О., 1992)

При I тийе порфиринемии в плазме крови tio сравнению с латентной ПКП существенно возрастает содержание только УП, в 3,5 раза увеличивается экскреция порфиринов с мочой, тогда как содержание порфиринов в кале снижается в 1,5 раза. На последующих этапах у больных происходит дальнейшее накопление метаболитов порфиринового обмена преимущественно за Счет фракции УП, При П типе порфиринемии содержанке УП и КП в плазме крови в 2 раза выше, чем при латентной ПКП. При III типе порфиринемии более высокому содержание УП сопутствует существенное повышение ПП в плазме крови. В моче и кале при II и III типах порфиринемий регистрируется адекватное повышение уровня соответствующих фракций порфиринов. Частота регистрации типов порфиринемий зависела от давности болезни. При I типе сроки заболевания составляли в среднем 1,7±0,4 года, а при II и III - соответственно 3,5±0,5 и 3,7±0,6 года (р<0,001 по сравнению с I типом порфиринемии). При II и III типах порфиринемий клиническое течение болезни становится более тяжелым.

У больных манифестной ПКП также как и при БСХЛПП наблюдалось постепенное снижение уровней порфиринов в моче и кале. Однако этот процесс 7ротекал медленнее и был прослежен у 4 пациентов со сроками болезни от 12 до 58 лет. На заключительных этапах ПКП у этих больных был констатирован III тип юрфиринемии при относительно высоком содержании ПП в плазме крови (от 14,6 до 39,4 нмоль/л), КП (от 124,1 до 152,7 нмоль/г сухой массы) и ПП (от 37,9 до >7,8 нмоль/г сухой массы) в кале, а при клиническом обследовании диагностиро->ан цирроз печени. Внезапного "обвала" уровня порфиринов у них не происходи-ю. В течение 1,5-2 лет на фоне нарастающей функциональной недостаточности гечени постепенно исчезали клинические симптомы манифестной ПКП, а эКскре-

ция порфиринов с мочой, характеризовавшаяся медленным, но неуклонно про грессирущим снижением уровня УП при относительно высоком содержании КП потеряла специфические для этой разновидности порфирии особенности. В цело* же во 2-й группе летальный исход зарегистрирован у 7 (7,4%) из 95 больных.

Таблица -

Содержание порфиринов у больных латентной и манифестной поздней кожной порфирии с различными типами порфирииемнй (Mim)

Фракции порфиринов Контроль (п=40) ЛПКП (п=19) Типы порфиринемий при МПКП

I тип (п=32) П тип(п=33) 111 тип (п=30)

В плазме крови, нмоль/л Уропорфирин Копропорфирин Протопорфирин Общее содержание 0,8Ю,3 4,6Ю,4 1,110,5 6,5±0,5 18,4+2,2* 12,4±1,6* 1,7±0,6 32,2±1,5* 34,117,9** 10,312,0* 1,610,9 46,014,6** 45,712,8** 33,611,7** 1,8Ю,5 81,113,6** 87,919,3** 36,716,4** 28,513,6** 153,1114,6**

В моче, нмоль/сут Уропорфирин Копропорфирин Общее содержание 14±2,8 54±5,1 б8±4,7 269,5±3б,1* 181,0130,8* 450,5130,6* 2244,51596,4** 324,5151,9** 2569,01320,7** 3780,01287,2** 443,0122,7** 4223,01305,7** 4887,01372,8** 626,0145,9** 5513,01393,9**

В кале, Нмоль/г сухой массы Копропорфирин Протопорфирин Общее содержание 4,5±0,5 11,1±1,3 15,610,8 76,4116,3* 74,8114,4* 151,2115,6* 63,1116,6* 27,414,6** 90,5114,2** 108,9112,5* 29,915,9** 138,8115,1* 135,8113,4** 47,015,7* 182,8116,1*

Примечание. ЛПКП - латентная поздняя кожная порфирия, МЛКП - манифестная поздняя кожная порфирия. * - различия статистически достоверны с контролем (р< 0,01-0,001), ** - различия статистически достоверны (р< 0,01-0,001) в сравнений с контролем и группой больных с ЛПКП

Дифференциальная диагностика нарушений порфнрннового обмена

Оценка нарушений порфиринового обмена требует дифференцированного подхода. Многолетние наблюдения над больными с различными нарушениями порфиринового обмена и сравнительный анализ полученных у них результатов биохимических исследований позволяет выделить ряд положений.

1. Биохимическая диагностика нарушений порфиринового обмена должна базироваться на количественном определении УП и КП в моче, КП и ПП в кале, а также УП, КП и ПП в сыворотке крови с последующей дифференцированной оценкой содержания порфиринов и соотношений между их фракциями.

2. Исходя из этих принципов, нами по результатам обследования больных ХДЗП очерчены дифференциально-диагностические критерии дисметаболизма порфиринов в сравнении с нормальными показателями порфиринов и в сравнении с патологическими отклонениями у больных латентной и манифестной ПКП.

3. В норме общее содержание порфиринов обычно не превышает в моче 200 нмоль/сут (верхнее абсолютное значение), а доминирующей фракцией (до 80% от общего количества порфиринов) является КП. В кале количественно доминирует

ПП (до 70% от общего уровня порфиринов), а общее содержание в кале обычно не превышает 50-60 нмоль/г сухой массы (рис. 1).

4. Главным критерием для идентификации нарушений служило многократное (не менее чем в 3-5 раз) количественное повышение соответствующих фракций порфиринов и констатация этих нарушений у больных в динамике исследований.

5. Симптоматическое повьипение порфиринов в кале характеризуется нормальным общим содержанием порфиринов в моче и нормальными соотношениями между фракциями КП и УП. Общее содержание порфиринов в кале может повышаться в 4-5 раз, а доминирующей является фракция ПП (до 80% от общего количества), хотя у части больных по сравнению с нормой количественно может быть повышена и фракция КП (рис. 1). Коэффициент, отражающий соотношение между фракциями ПП/КП в кале резко возрастает. ,

бо Ч

50 40 30 -20 -10

Содержание порфпршов в моче.

НМОЛЬ'СУТ

контроль

60

50 -40 30 20 -10 -

Содержание порфпршов в кале, тшотьт сухой массы

[.1 контроль

Уропорфгфпн': Копропорфприн

Копропорфирин Протапорфирин

Рис. 1. Содержание порфирйнов в моче и кале при симптоматическом повышении порфиринов в кале

6. Вторичная КП-урия характеризуется нормальными показателями порфиринов в кале как по количественному их содержанию, так и по качественным соотношениям. Экскреция порфирйнов с мочой в 2-3 раза превышает нормальные значения, а доминирующей фракцией (до 94% от общего содержания) является КП (рис. 2). Коэффицент, отражающий соотношение между фракциями КП/УП в моче резко возрастает. . . •

7. При латентной ПКП общая экскреция порфиринов с мочой превышает яорму в 8 раз. Соотношения между фракциями указывает на заметное преобладание содержания УП в моче (до 60-70% от общего количества) и КП в кале (до 50%). Коэффиценты, отражающие соотношения фракций КП/УП в моче и ПП/КП зкале снижаются (рис. 3). Общее содержание порфиринов в суточной моче при патентной ПКП в среднем в 8-10 раз ниже, чем при манифестной форме болезни и эбычно не превышает 1000-1500 нмоль/сут. По-видимому, такой уровень является критическим, а превышение этого порога приводит к манифестации болезни.

о

Уропорфпрпн Копропорфприн Кох^юпорф^пн Прогопорфпрнн

Рис. 2. Содержание порфиринов в моче и кале при синдроме вторичной копропорфиринурии

Уропорфпрпн Копропорфприн Копропорфприн Прогопорфпрпн

Рис. 3. Содержание порфиринов моче и кале при латентной и манифестной поздней кожной порфирии

8. Типичный биохимический синдром манифестной ПКП закономерно сопровождается доминирующим повышением фракции УП в моче (до 85-90% от общего содержания порфиринов) и КП в кале (до 60-70%). Общее содержание порфиринов в моче превышает норму в среднем в 70 раз (рис. 3). Коэффиценты, отражающие соотношения между фракциями КГОУП в моче и ПП/КП в кале резко снижается.

Таким образом, при ранних и манифестных нарушениях порфиринового обмена имеются принципиальные различия, что позволяет выделить ряд дифференциально-диагностических критериев. Симптоматическое повышение порфиринов в кале и вторичная КП-урия рассматриваются как начальные этапы нарушений обмена порфиринов, которые предшествуют формированию специфичных для хронической печеночной порфирии признаков. Прослежена поэтапная динамика развития латентной ПКП. Ее трансформации в манифестную ПКП не наблюдалось. Этапность в формирований порфиринового дисметаболизма просле-

жена и на манифестной стадии болезни, отражением чего являются 3 типа порфи-ринемий, которые, по-вйдимому, свидетельствуют о прогрессировании нарушений в ферментативной системе, обеспечивающей биосинтез порфиринов и гема. На заключительных этапах болезни у части пациентов латентной и манифестной ПКП прослежена тенденция к снижению всех фракций порфиринов в моче и кале, что является отражением нарастающей гепатоцеллюлярной недостаточности с серьезным прогнозом.

Состояние порфнринового обмена при хронических НВУ- и НСУ-инфекциях

В данном разделе представлены сведения о 140 больных. По результатам клинического обследования у 73 из них выявлена разнообразная патология внутренних органов (цирроз печепи, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, вирусные и алкогольные поражения печени, хронический панкреатит, заболевания сердечно-сосудистой системы и органов дыхания) и у 67 диагностирована манифестная ПКП.

Маркеры вирусных поражений печени обнаружены у 88 (62,9%) из 140 больных. У 29 (20,7%) пациентов в сыворотке крови определялись только анти-НВс и анти-НВз, что свидетельствовало о перенесенной ими ранее НВУ-инфекЦии. У 37 (26,4%) больных выявлена хроническая НСУ- и у 22 (15,7%) -НВУ-инфекция. У этих 59 больных зарегистрирована стадия репликации вируса. Вероятной причиной инфицирования гепатогропными вирусами у 22 человек могли быть гемотрансфузии, у 18 - операции и многократные внутривенные медицинские манипуляции, у 12 - бытовой контакт с больными острым вирусным гепатитом. У 36 пациентов причину инфицирования установить не удалось. С целью уточнения клинико-морфологического диагноза у 39 больных с вирусными поражениями печени методом пункционйой биопсии проведено гистологическое исследование пунктатов печени.

Нарушения порфиринового метаболизма обнаружены у 109 (77,8%) больных. У 42 из них они характеризовались ранними Нарушениями обмена порфиринов и у 67 - соответствовали биохимическому синдрому манифестной ПКП. Хроническая алкогольная интоксикация констатирована у 91 (65,0%) больного. Всех обследованных в зависимости от состояния порфиринового обмена разделили на 3 группы.

В 1-ю группу включен 31 больной (23 мужчины и 8 женщин) в возрасте от 18 до 62 лет (средний возраст 31,1 ±3,1 года) с нормальными показателями порфиринового обмена. Экскреция с мочой УП у них составляла 14+3,1 нмоль/сут (норма 14±2,9 нмоль/сут) и КП - 44±4,9 нмоль/сут (норма 54±5,1 нмоль/сут), а содержание КП в кале не превышало 4,2±0,5 нмоль/г сухой массы (норма 4,5±0,5 нмоль/г сухой массы) й ПП - 13,5±1,2 нмоль/г сухой массы (норма 11,1±1,3 нмоль/г сухой Массы). Хронический гепатит С (ХГ-С) диагностиройан у 2 (6,5%), хронический гепатит В (ХГ-В) - у 12 (38,7%) больных этой группы. У 6 (19,3%) пациентов обнаружены суммарные анти-НВс и анти-НВэ, что являлось признаками ранее перенесенной инфекции. На момент обследования основным забалева-

нием у этих 6 больных являлись: хронический панкреатит (4 человека) и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (2 человека). У 11 (35,5%) пациентов маркеров вирусного поражения печени не обнаружено. Вероятные сроки инфицирования установлены у 10 человек и колебались от 1 года до 12 лет (в среднем 4,4±0,8 года). Признаки хронической алкогольной интоксикации выявлены у 4 больных (12,9%). Частота употребления алкоголя в этой группе обследованных у 24 (77,4%) пациентов оценена редкой, у 2 (6,5%) - умеренной и у 5 (16,1%) - частой.

Данные функциональных проб печени у 6 больных с перенесенным в прошлом острым вирусным гепатитом В и у 11 пациентов без признаков вирусного поражения печени были в пределах нормы. При ХГ-В и ХГ-С закономерно повышалась активность АлАТ 0,8±0,1 мкмоль/л (норма 0,4±0,05 мкмоль/л; р<0,002), АсАТ 0,5±0,1 мкмоль/л (норма 0,3±0,04 мкмоль/л; р<0,05) и ГГТП 1,3±0,1 мкмоль/л (норма 0,3+0,08 мкмоль/л; р<0,001). Отмечена заметная тенденция к повышению уровня сывороточного железа 19,9±1,5 мкмоль/л (норма 16,1±1,0 мкмоль/л; р<0,05). Уровень ЩФ не превышал контрольных значений 1,2±0,1 мкмоль/л (норма 1,1±0,1 мкмоль/л). Показатели белковообразовательной функции печени оставались нормальными: содержание альбумина в сыворотке крови 40,2±2,2 г/л (норма41,6±2,5 г/л), гамма-глобулина 13,3+1,1 г/л (норма 13,0±1,3 г/л).

Во 2-ю группу вошло 42 больных (30 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 20 до 67 лет (средний возраст 46,4±3,9 лет), у которых были обнаружены нарушения на ранних этапах формирования порфиринового дисметаболизма. Выявленные нарушения у 14 человек соответствовали биохимическим признакам симптоматического повышения в кале КП (17,7±4,7 нмоль/г сухой массы; р<0,001 по сравнению с показателями у практически здоровых лиц) и ПП (65,2+14,1 нмоль/г сухой массы; р<0,001), у 12 - вторичной КП-урии (экскреция КП с мочой 187±11,5 нмоль/сут; р<0,001) и у 16 БСХЛПП. У этих 16 больных экскреция УП с мочой достигала 168±25,0 нмоль/сут (р<0,001) и КП - 200±31,3 нмоль/сут (р<0,001), а содержание КП в кале повышалось до 36,0+7,2 нммоль/г сухой массы (р<0,001) и ПП - до 72,8±16,6 нмоль/г сухой массы (р<0,001).

В этой группе обследованных хроническая НС У-инфекция диагностирована у 3 (7,1%) больных, из них у 2 на стадии ХГ-С и у 1 - цирроза печени стадия А по Чайлд-Пью. Хроническая НВУ-инфекция выявлена у 10 (23,8%) пациентов, в том числе у 5 из них на стадии ХГ-В и у 5 - цирроза печени стадии А по Чайлд-Пью. В сыворотке крови у этих 13 больных определялись маркеры активно протекающих ХГ-С и ХГ-В (НЬвА^ НЬеАв, анти-НСУ, НСУ-РНК, НВУ-ДНК), указывающих на репликацию НСУ и НВУ в гепатоцитах. У 15 (35,8%) больных обнаружены суммарные анти-НВс и анти-НВв, что свидетельствовало о перенесенном в прошлом остром вирусном гепатите В. У 10 из этих 15 больных выявлен на основании патоморфологических исследований биоптатов печени и результатов биохимических тестов цирроз печени стадии А й В по Чайлд-Пью алкогольной этиологии, а у 5 человек на момент обследования основным заболеванием являлись язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. У 14 (33,3%) пациентов этой группы признаков вирусного поражения печени не обнаружено. Вероятные сроки инфицирования гепатотропными вирусами удалось установить только у 9 из 28 пациентов. Они оказались более продолжительными, чем у

пациентов. Они оказались более продолжительными, чем у больных 1-й группы, варьировали от 2 до 15 лет и составляли в среднем 7,8±2,2 года. Признаки хронической алкогольной интоксикации отмечены у 20 (47,6%) пациентов. Частота употребления алкоголя у 18 больных (42,8%) оценена умеренной, у 12 (28,6%) -частой и у 12 (28,6%) - систематической. +

При оценке функционального состояния печени отмечено существенное, по сравнению с 1-й группой, нарастание активности АсАТ (1,5±0,2 мкмоль/л; р<0,001), АлАТ (2,2±0,4 мкмоль/л; р<0,001) и 1ЦФ (4,4±1,0 мкмоль/л; р<0,002). Оставалась высокой и активность ГГТП (2,2±0,9 мкмоль/л). У больных этой группы наблюдалась тенденция к дальнейшему повышению уровня сывороточного железа (25,3±2,9 мкмоль/л). Белковообразовательная функция печени заметно снижалась: содержание в сыворотке крови альбумина 34,1+1,3 г/л (р<0,02) и гамма-глобулина 17,8±1,3 г/л (р<0,01).

В 3-ю группу включено 67 больных (65 мужчин и 2 женщины) в возрасте от 35 до 68 лет (средний возраст 47,1+3,1 лет) с манифестной ПКП. В этой группе обследованных экскрецйя УП (4024±692,9 нмоль/сут) и КП (536±115,4 нмоль/сут) с мочой, содержание КП (127,2±21,6 нмоль/г сухой массы) и ПП (44,3±8,6 нМоль/г сухой массы) в кале многократно превышали нормальные значения и оказались достоверно (р<0,001) более высокими, чем у больных 2-й группы с ранними этапами формирования порфиринового дисметаболизма. Нарушения обмена порфи-ринов у всех больных сочетались с типичными клиническими признаками ПКП (симптомы фотосенсибйлизации, высыпание пузырей, гиперпигментация и повышенная ранимость кожи на открытых участках). Сроки манифестации болезни (от нескольких месяцев до 13 лет) на момент обследования больных составляли в среднем 4,6±1,7 года.

Хроническая НСУ-инфекция на основании обнаружения в сыворотке крови анти-НСУ и НСУ-РНК- диагностирована у 32 (47,8%) больных. У 27 иЗ них НСУ-инфекция протекала в форме ХГ-С, у 4 - цирроза печени (класс. В по Чайлд-Пью), а у 1 - трансформировалась в первичную гепатоцеллюлярнуюкарциному с летальным исходом. У 8 (11,9%) пациентов этой группы найдены анти-НВс и ан-ти-НВб, что свидетельствовало о перенесенном ранее остром вирусном,:гепатите В, хотя в анамнезе указаний на это заболевание не было. У 27 (40,3%) - признаков НСУ-и НВУ-иНфекции не обнаружено. Вероятные сроки инфицирования НСУ были установлены только у 17 больных. Они, как, правило, за много лет предшествовали манифестации ПКП и варьировали в широких пределах (от 10 до 30 лет), составляя в среднем 15,6±3,3 года и оказались по сравненйю со сроками вероятного инфицирования у больных 1-й и 2-й групп достоверно более продолжительными (р<0,001-0,05 соответственно). У всех больных с манифестной ПКП обнаружены признаки хронической алкогольной интоксикации, и все они без исключения систематически злоупотребляли алкоголем.

Биохимические показатели у этих больных характеризовались, как и во 2-й группе, существенным (р<0,02-0,001) по сравнению с нормой повышением активности АсАТ (1,2±0,4 мкмоль/л), АлАТ (2,3±0,5 мкмоль/л), ГТТП (2,9±0,4 мкмоль/л), ЩФ (3,2±0,3 мкмоль/л) и значительным снижением белковообразовательной

функции печени (содержание альбумина в сыворотке крови 32,5±1,6 г/л и гаммаг-лобулина 18,2+2,1 г/л). Уровень сывороточного железа в этой группе оказался самым высоким (28,5±2,8 мкмоль/л) и почти 2 раза превышал нормальные значения. Самое существенное повышение содержания сывороточного железа (34,9±3,2 мкмоль/л) было зарегистрировано у больных манифестной ПКП, ассоциированной с хронической НСУ-инфекцией. Вместе с тем в количественном и качественном отношениях ранние и манифестные нарушения порфиринового обмена у больных с хронической НВУ- и НСУ-инфекцией не имели достоверных различий по сравнению с пациентами без вирусного поражения печени.

Таблица 3

Состояние обмена порфвринов в частота регистрации факторов риска

Группы больных Факторы риска и частота их регистрации

Всего больных Хронический гепатит С Хронический гепатит В Перенесенный острый гепатит В Признаки хронической алкогольной интоксикации Частые и систематические алкогольные эксцессы

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

1-я - нормальные показатели обмена порфиринов 31 2 6,5 12 38,7 6 19,3 4 12,9 5 16,1

2-я - ранние нарушения обмена порфиринов 42 3 7,1 10 23,8 15 35,8 20 47,6 24 57,2

3-я - манифестные нарушения обмена порфиринов 67 32 47,8 - - 8 11,9 67 100,0 67 100,0

Всего 140 37 26,4 22 15,7 29 20,7 91 65,0 96 68,6

В таблице 3 дифференцированно по группам обследованных больных показаны сравнительные данные по частоте регистрации хронической алкогольной интоксикации и активно протекающих или перенесенных в прошлом гепатотроп-ных вирусных инфекций. Представленные в ней данные свидетельствуют, что хроническая НСУ-инфекция (в 47,8%) и признаки алкогольной интоксикации (в 100%) доминируют в группе больных манифестной ПКП (3-я группа) Для больных без нарушений порфиринового обмена (1-я группа) и пациентов со скрытыми признаками порфиринового дисметаболизма (2-я группа) более характерной оказалась хроническая НВУ-инфекция или перенесенный в прошлом острый гепатит В (соответственно в 58,0% и 59,6% случаев), тогда как активно протекающая НСУ-инфекция в этих группах регистрировалась по сравнению с больными манифестной ПКП существенно (р<0,001) реже (в 6,5 и 7,1% случаев). Вместе с тем у больных 1-й группы с нормальными показателями обмена порфиринов признаки хронической алкогольной интоксикации и частые алкогольные эксцессы отмечены только в 12,9 и 16,1% случаев, соответственно, а во 2-й группе эти показатели выявлялись достоверно (р<0,001) чаще (в 47,6 и 57,2% случаев, соответственно).

Полученные результаты дают основание высказать предположение, что гепато-тропные вирусные инфекции в совокупности с хронической алкогольной интоксикацией, по-видимому, инициируют возникновение и прогрессирование порфи-. ринового дисметаболизма. При этом хроническая НВУ-инфекция чаще способствует развитию ранних, хроническая НСУ-инфекция - манифестных нарушений обмена порфиринов.

Алкоголь и его влияние на обмен порфиринов

В данном разделе обобщаются результаты многолетних наблюдений за 239 пациентами, составивших смешанную группу. Изучалось влияние алкоголя на основные показатели обмена порфиринов. Среди обследованных выделены употреблявшие алкоголь: 1) редко (несколько раз в году) - 58 (24,3%) человек; 2) умеренно (не более 2-3 раз в месяц) - 70 (29,3%); 3) часто (не реже 1-2 раз в неделю) -51 (21,3%); 4) систематически (ежедневно или 3-4 раза в неделю) - 60 (25,1%). Всех обследованных в зависимости от характера выявленной патологии разделили на 3 группы.

В 1-ю группу включили 66 больных (56 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 21 года до 64 лет (средний возраст 47,7±2,8 года) с характерными для ПКП Мела-нодермическими изменениями на открытых участках кожи. Данная группа формировалась из числа пациентов, у которых в айамнезе не было сведений о перенесенном в прошлом остром вирусном гепатите, а при клиническом обследовании не обнаруживались маркеры вирусных гепатитов В и С.

Патологические отклонения в обмене порфиринов обнаружены у 10 (15,1%) из 66 обследованных. У 2 больных отмечено незначительное повышение уровня КП в моче (до 170 нмоль/сут при норме до 140 нмоль/сут) и у 8 - ПП в кале (от 50,3 до 65,9 нмоль/г сухой массы при норме до 40,0 нмоль/г сухой массы). Нарушения порфиринового обмена зарегистрированы только у лиц систематически злоупотреблявших алкоголем. При общей оценке полученных данных у этих же больных установлено достоверное повышение фракции ПП в кале, тогда как другие показатели обмена порфиринов существенно не отличались от контрольных (табл. 4).

Во 2-ю группу вошло 78 больных (50 лиц мужского и 28 - женского пола) в возрасте от 17 до 76 лет (средний возраст 48,1±1,2 года). У 31 из них обнаружены маркеры перенесенного в прошлом острого гепатита В (суммарные анти НВэ и анти-НВс), у 24 диагностированы хронические вирусные гепатиты В и С в фазе репликации, что подтверждалось определением в сыворотке крови HBsAg, НВеА§, анти-НСУ, а при проведении полимеразной цепной реакции обнаруживались ДНК НВУ и РНК НСУ, и у 23 - цирроз печени стадий А и В по Чайлд-Пью. Срок давности заболевания составлял у них от 6 месяцев до 34 лет (средняя продолжительность болезни 6,8±0,9 года).

Содержание порфирнвов в моче и кале в зависимости от привычки к употреблению алкоголя дифференцированно по группам обследованных (М±ш)

Группы обследованных Моча, нмоль/сут | Кал, нмоль/г сухой массы

Уропорфирин Копропорфи-рин Копропорфи-рин Протопорфи-рин

Контрольная (п=40) 1312,8 5716,9 4.910,7 11+2,6

Больные с мелагодермиче-скими изменениями кожи: I (п=21) II (п=16) III (п=14) IV (п=15) 14±3,1 15±3,1 12±2,8 1413,7 4614,9 4515,9 56110,5 84113,4 6,410,8 4,1+1,4 7,511,2 8,612,2 13,513,3 11,111,9 19,711,4* 40,913,9*

Больше с патологией печени: I (п=37) II (п=12) Ш (п=12) IV (п=17) 22±6,3 14±3,8 3316,9* 40110,9* 79117,1 5019,5 99136,3 128134,4* 7.211.1 7.611.2 12,814,4 17,714,9* 17,311,9 29,114,8* 37,216,1* 67,4112,5*

Больные поздней кожной порфир ней: I (п=0) II (п=42) Ш (п=25) IV (п=28) 2387±142,4* 41761290,2** 51331290,1** 399132,1* 543136,5** 715160,9** 50,215,1* 143,7114,7** 176,6116,3** 22,513,1* 36,713,1** 92,1110,9**

Примечание. Употребляющие алкоголь: I - редко, II - умеренно, III - часто и IV - систематически; * - различия достоверны (р<0,05-0,001) по сравнению с контролем; ** - различия достоверны по сравнению с контролем и больными ПКП, умеренно употребляющие алкоголь.

Нарушения порфиринового обмена во 2-й группе выявлены у 36 (46,1%) из 78 больных и характеризовались различными биохимическими синдромами, которые наблюдаются при ХДЗП. У 15 пациентов обнаружили вторичную КП-урию (от 260 до 570 нмоль/сут), у 17 - симптоматическое повышение порфиринов в кале преимущественно за счет фракции ПП (от 53,7 до 178,4 нмоль/г сухой массы) и у 4 - БСХЛПП. У этих 4 больных наряду с высоким содержанием КП (до 596 нмоль/сут) наблюдалось повышение уровня УП в моче (от 91 до 480 нмоль/сут при норме до 50 нмоль/сут) и КП в кале (от 50,0 до 66,4 нмоль/г сухой массы при норме до 14,5 нмоль/г сухой массы).

Частота регистрации патологических отклонений в этой группе обследованных зависела от некоторых элементов образа жизни больных. Из 49 больных, редко и умеренно употреблявших алкоголь, нарушения порфиринового обмена зарегистрированы у 11 (22,4%) человек. Обнаруженные нарушения наблюдались только у больных с ХГ- С и циррозом печени и, по-видимому, были связаны прежде всего с органическими деструктивными повреждениями гепатоцитов. Значительно чаще нарушения в обмене порфиринов определялись у лиц, часто или систематически злоупотреблявших алкоголем: у 25 (86,2%) из 29 больных. Общая

оценка полученных результатов показала, что в этой группе обследованных достоверное повышение с нормой содержания ПП в кале отмечалось у лиц, умеренное употреблявших алкоголь, хотя наиболее выраженные отклонения в обмене порфиринов констатированы у больных, систематически занимавшихся бытовым пьянством (табл. 4).

В 3-ю группу включили 95 больных ПКП (89 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 23 до 67 лет (средний возраст 45,3±0,7 года) со сроком давности основного заболевания от 6 месяцев до 18 лет (средняя продолжительность болезни 2,6+0,4 года). В этой группе у всех больных нарушения порфиринового обмена характеризовались типичными для ПКП биохимическими признаками. В моче доминировала фракция УП (38011234,2 нмоль/сут), уровень УП в среднем в 7 раз превышал таковой КП (543±42,6 нмоль/cyr). Содержание порфиринов в кале было повышено преимущественно за счет фракции КП (118,7 11,5 нмоль/г сухой массы), тогда как уровень ПП (48,9±5,6 нмоль/г сухой массы) оказался почти в 2,5 раза ниже. Вместе с тем в этой группе прослеживалась четкая корреляция между степенью выраженности обменных нарушений и частотой алкогольных эксцессов. У лиц, занимавшихся систематическим бытовым пьянством, содержание порфиринов в моче и кале было достоверно более высоким по сравнению с больными умеренно употреблявшими алкоголь (табл. 4).

У 95 больных часто или систематически злоупотребляющих алкоголем, определение основных показателей порфиринового обмена было проведено в динамике при различных сроках наблюдения. Полученные результаты оказались неоднородными (табл. 5). У 10 пациентов с меланоДермическими изменениями кожи без патологии печени, которые в условиях стационара прекратили употребление алкоголя, через 3 недели достоверно снизился уровень ПП в кале. Вместе с тем у 14 больных с циррозом печени алкогольной этиологии стадии А и В по Чайлд-Пью, также прекративших злоупотребление алкоголем во время стационарного лечения, существенных изменений в состоянии порфиринового обмена не наблюдалось. Содержание порфиринов в кале, особенно фракции ПП, оставалось у них достоверно выше нормы. У 10 больных с ХГ-С и циррозом печени стадии А и В по Чайлд-Пью, продолжавших злоупотреблять алкоголем, при наблюдении в сроки до 1 года интенсивность обменных нарушений достоверно нарастала, содержание ПП в кале увеличивалось. Кроме того, у этих же пациентов сохранялись гипербилирубинемия (23,2±1,3 мкмоль/л) и умеренно повышенная активность АлАТ (0,89±0,19 мкмоль/л) и АсАТ (0,67+0,13 мкмоль/л), что свидетельствовало о прогрессирующем течении болезни. У 29 больных ПКП, сокративших употребление или отказавшихся от употребления алкоголя, при повторных исследованиях через 1-2 года специфические обменные нарушения сохранялись, однако экскреция порфиринов с мочой и содержание их в кале достоверно снижались. Напротив, у 32 пациентов, не отказавшихся от вредной привычки, интенсивность специфичных для ПКП метаболических нарушений по количественному содержанию порфиринов в моче и кале имела заметную тенденцию к прогрессирова-нию, что, по-видимому, было связано с нарастанием патологических отклонений в системе ферментов, регулирующих биосинтез порфириной и гема.

Экскреция порфнринов с мочой в содержание их в кале у больных, сокративших употребление алкоголя в ае отказавшихся от вредной привычки (М±ш)

Моча Кал

Группы обследованных Сроки наблюдения Уропорфирин Копро-порфирин Копро-порфирин Прото-порфирин

нмоль/сут нмоль/г сухой массы

Больные с меланодерми-ческими изменениями кожи, отказавшиеся от употребления алкоголя (п=10) 3 нед 12±3.6 67±12.4 8,5±3,0 31,6±5.4

10±3,2 55+11,9 7,5±2,5 14,6±4,2*

Больные с патологией

печени: отказавшиеся от употребления алкого-ля(п=14) 3 нед 23±4.4 25±4,1 60+9,8 58±7,3 14,0±3,2 13,4±3,0 55,5±8.1 46,3±6,5

не отказавшиеся от употребления алкоголя (п=10) 1 год 30±7,3 43±10,2 57±4,8 67±12,0 11.9+3.1 18,7±4,6 46,2±5.9 97,5±13,7*

Больные ПКП: отказавшиеся от употребления алкоголя (п=29) 1-2 года 4793±342.5 2535±248,1* 638+49.0 407±38,7* 139,1±24,1 48,3±9,1* 49.4+6.5 26,0±3,5*

не отказавшиеся от употребления алкоголя (а=32) 1-2 года 4307±411.1 4923±380,0 600±66.3 656±59,9 122.6±24.2 144,4±21,7 39.3+5.4 44,2±6,7

Примечание. В числителе - исходные данные, в знаменателе - результаты повторных исследований. * - достоверные различия (р<0,05-0,001) по сравнению с исходными данными.

Нарушения порфиринового обмена и заболевания сердечно-сосудистой системы

В ходе общеклинического обследования у 303 пациентов в сравнительном плане оценивали состояние сердечно-сосудистой системы на различных этапах формирования порфиринового дисметаболизма.

У 102 больных нарушений метаболизма порфиринов не обнаружено. По результатам общеклинического обследования у 23 (22,5%) больных, в том числе у 7 человек диагностирована ИБС (стенокардия напряжения ФКц, нарушение сердечного ритма), у 14 - АГI, II и Ш степени 2-4 класса риска и у 2 - сочетание ИБС и АГ (табл. 6). У 8 (34,8%) из них патология сердечно-сосудистой системы была впервые выявлена в клинике, а 15 (65,2%) человек состояли на диспансерном учете у терапевта и кардиолога. Длительность заболевания у них колебалась от 2 до 6 лет (средняя продолжительность болезни 4,0±0,4 года).

Частота заболеваний сердечно-сосудистой системы на различных этапах формирования порфирннового дисметаболизма

Этапы формирования порфиринового дисметаболизма Всего больных Заболевания сердечно-сосудистой системы

Нарушение сердечного ритма Стенокардия Постинфарктный кардиосклероз Артериальная гипер-тензия Сочетание ИБС и артериальной гипертен-зии

Абс % Абс % Абс. % Абс. % Абс. %

Нормальные показатели 102 1 0,9 6 5,9 - - 14 13,7 2 1,9

Симптоматическое повышение порфиринов в кале 38 1 2,6 3 7,9 I 2,6 6 15,3 6 15,8

Вторичная КП-урия 28 1 3,6 1 3,6 1 3,6 И 39,3 - -

Латентная ПКП 40 2 5,0 3 7,5 2 5,0 13 32,5 4 10,0

Манифестная ПКП 95 1 1,1 25 26,3 1 1Д 18 18,9 8 8,4

Всего 303 6 2,0 38 12,5 5 1,6 62 20,5 20 606

У 201 больных обнаружены нарушения на различных этапах формирования порфиринового дисметаболизма. Выявленные патологические отклонения у 38 (18,9%) человек соответствовали биохимическим признакам симптоматического повышения ПП в кале. У 28 (13,9%) больных констатирована вторичная КП-урия. Латентная ПКП обнаружена у 40 (19,9%) пациентов. У 95 (47,3%) больных диагностирована манифестная ПКП.

В этой группе больных заболевания сердечно-сосудистой системы обнаружены у 108 (53,7%) человек, что оказалось достоверно (р<0,001) чаще по сравнению с группой больных с нормальным обменом порфиринов. У 32 больных зарегистрированы различные формы стенокардии (впервые возникшая, прогрессирующая и напряжения ФКц-пт), у 5 - нарушения сердечного ритма (пароксизмаль-ная и постоянная формы мерцания предсердий), у 5 - постинфарктный кардиосклероз, у 48 - АГ I, II и III степени со 2-4 категориями риска и у 18 пациентов наблюдалось сочетание АГ с ИБС. Из общего количества больных (108 человек) с заболеваниями сердечно-сосудистой системы 65 (60,2%) пациентов, до обнаружения у них нарушений в метаболизме порфиринов, наблюдались терапевтами и кардиологами в течение 1-20 предшествующих лет (в среднем 5,1+0,8 года). У 43 (39,8%) заболевания сердечно-сосудистой системы были впервые выявлены.

Таким образом, в группе больных с ранними вариантами нарушений обмена порфиринов АГ регистрировалась уже в 2,5 раза чаще и частота этой патологии достоверно (р<0,02) превышала наблюдаемые у этих больных различные формы ИБС. При манифестной ПКП практически с одинаковой частотй регистрировались различные формы ИБС, АГ и несколько реже сочетание этих заболеваний.

Количественные показатели порфиринового обмена как у больных без заболеваний сердечно-сосудистой системы, так и у пациентов с различными вариантами ИБС и АГ статистически достоверных различий (р>0,1-0,5) не имели.

Ишемнческая болезнь сердца и дисметаболизм порфиринов

При обследовании у каждого из 303 пациентов целенаправленно оценивали необратимые и обратимые независимые ФР ИБС: пол и возраст, АГ, гиперхоле-стеринемия, избыточная масса тела, курение, гиподинамия, нарушение углеводного обмена.

Необратимые ФР ИБС, Большинство обследованных были мужского пола. Из них 189 человек - в возрасте старше 40 лет. В группе больных с ранними нарушениями порфиринового обмена этот ФР начинал доминировать (табл. 7). У пациентов с манифестными нарушениями данный ФР регистрировался достоверно чаще в сравнении с больными с нормальными показателями (р<0,001) И ранними нарушениями порфиринового обмена (р<0,05).

Обратимые ФР ИБС. Анализ этой группы ФР позволил отметить следующие закономерности. В группе больных (102 человека) с нормальными показателя порфиринового обмена ИБС (стенокардия напряжения ФКП и аритмический вариант) диагностирована у 9 (8,8%) пациентов. Из них у двоих ИБС сочеталась с АГ. У 2 больных стенокардия выявлена впервые, а у 7 длительность заболевания колебалась от 2 до 5 лет (средняя продолжительность 3,5±0,7 года). У 11 (10,8%) больных ФР ИБС не выявлено, у 57 (55,9%) их было не более двух и у 34 (33,3%) - регистрировалось от трех и более ФР. При этом курение и гиподинамия были доминирующими ФР.

Избыточная масса тела наблюдалась у трети обследованных. Индекс Кетле у них составлял 27,4±0,6 кг/м2 и существенно (р<0,001) превышал таковой у больных этой же группы, но с нормальным весом (21,9±0,3 кг/м2). Предожирение (индекс Кетле 25,0-29,9 кг/м2) выявлено у 32 (86,5%) больных, ожирение I и II классов (индекс Кетле 30,0-39,9 кг/м2) наблюдалось всего у 5 (15,6%) больных.

Содержание общего холестерина у обследованных с гиперхолестеринемией больных (41 человек) повышалось до 7,1±0,4 ммоль/л. При этом у 17 (41,5%) пациентов была отмечена Мягкая (до 6,2 ммоль/л), у 16 (39,0%) - умеренная (до 7,0 ммоль/л) и у 8 (19,5%)- выраженная гиперхолестеринемия (более 7,1 ммоль/л).

При обследовании 106 больных с ранними вариантами нару1пений порфиринового обмена (симптоматическое повышение порфиринов в кале, вторичная КП-урия и латентная ПКП) ИБС была зарегистрирована у 25 (23,6%) пациентов, из. них у 10 — в сочетании с АГ. Длительность заболевания оказалась заметно больше, чем у больных предыдущей группы, колебалась от 3 до 11 лет (средняя продолжительность 5,1±0,4 года, р<0,05). Только у 2 пациентов заболевание было выявлено впервые.

Частота необратимых факторов риска ишемической болезни сердца ва различных этапах порфирииового дисметаболвзма

Этапы формирования порфиринового дисиетаболизма Необратимые факторы риска ишемической болезни сердца

Пол Воз] раст

Абс. % Абс. %

Нормальные показатели (п=102) 70 68,6 65 63,7

Ранние нарушения порфиринового обмена (п=106) 78 73,6 67 63,2

Манифестные нарушения порфиринового обмена(п=95) 81 85,3 58 61,1

Всего: (п=303) 229 75,6 190 62,7

По сравнению с группой больных с нормальными показателями порфирииового обмена, расширился спектр заболеваний: инфаркт миокарда зарегистрирован у 4, из них у 2 повторный, впервые возникшая стенокардия - у 2, стенокардия напряжения ФКц-ш - у 15, аритмический вариант - у 4 больных. В динамике наблюдений (до 8 лет) у больных на фоне ранних нарушений порфиринового обмена наблюдалось прогрессирование и утяжеление течения ИБС: возникал инфаркт миокарда, повышался функциональный класс стенокардии напряжения, прогрессировали симптомы сердечной недостаточности, чаще отмечалось сочетание с АГ (10 человек, 9,4%).

У большинства больных (60 Человек, 56,6%) одновременно регистрировалось от 3 до 6 обратимых ФР. Изменился спектр ФР ИБС: курение и гиподинамия оставались доминирующими, но вместе с тем достоверно чаще стали регистрироваться АГ (р<0,05) и СД (р<0,001). Сочетание этих ФР с избыточной массой тела оценивается очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и наблюдалось у 19 (17,9%) больных. Пациенты с избыточной массой тела в данной группе также составляли 1/3 от общего количества больных. Однако уровень индекса Кетле заметно возрастал (29,3±0,7 кг/м2, р<0,05). При этом реже регистрировалась предожирение (27 человек, 64,3%; р<0,02) и достоверно чаще обнаруживалось ожирение I - Ш классов (15 человек, 35,7%; р<0,05).

Гиперхолестеринемия наблюдалась с той же частотой, что и в предыдущей группе (44 больных, 41,5%). Уровень общего холестерина достигал 7,3±0,5 ммоль/л. Преимущественно у больных с ранними нарушениями порфиринового обмена регистрировалась умеренная (21 больной, 47,7%) и выраженная (10 больных, 22,7%) гиперхолестеринемия.

У 95 больных манифестной ПКП ИБС диагностирована у 35 (36,8%) больных: стенокардия напряжения ФКП - 27 (из них у 8 человек в сочетании с АГ), прогрессирующая стенокардия - 6, постинфаркный кардиосклероз - у 1 и аритмический вариант - у 1 больного. По поводу ИБС до манифестации ПКП наблюдалось только 3 (3,1%) пациента. У подавляющего большинства больных (87 человек, 91,6%) удавалось регистрировать один или два ФР ИБС.

Доминирующим ФР оставалось курение. Расстройства углеводного обмена обнаруживались практически с той же частотой, что и у лиц с ранними наруше-

ниями порфиринового обмена и также регистировались достоверно (р<0,05) чаще, чем у пациентов с нормальным обменом порфиринов. По сравнению с предыдущими двумя группами обследованных достоверно реже регистрировалась гиподинамия (р<0,001) и гиперхолестеринемия (р<0,05). Уровень общего холестерина составлял 6,3±0,4 ммоль/л. Преобладала мягкая гиперхолестеринемия (12 человек, 70,6%). Избыточная масса тела наблюдалась реже. Преимущественно это были больные с предожирением (18 человек, 72,0%). Ожирение 1 и II классов обнаружено у 7 больных (28,0%).

При корреляционном анализе только в группе больных с ранними нарушениями порфиринового обмена отмечена заметная взаимосвязь между уровнем общего холестерина и содержанием порфиринов в кале (г от +0,52 до +0,62), а с содержанием порфиринов в мочё эта связь была более тесной (г от +0,69 до +0,91). У больных с нормальным обменом порфиринов и манифестными нарушениями выше указанные корреляционные отношения были низкими (г от +0,17 до +0,22).

"Ноте" ФР ИБС. Фибриноген рассматривается как тромбогенный ФР ИБС. В целом по группам обследованных высокий уровень фибриногена (от 4,2 до 7,9 г/л) выявлен у 22 (21,6%) больных с нормальным обменом порфиринов, что оказалось достоверно реже, чем у больных с ранними - 55 (51,9%; р<0,001) и манифестными - 34 (35,8%; р<0,01) нарушениями порфиринового обмена. У пациентов без патологии сердечно-сосудистой системы, и независимо от состояния порфиринового обмена, уровень фибриногена не превышал нормальных значений. Напротив, у больных ИБС и нормальным обменом порфиринов его уровень уже существенно повышался по сравнению с нормой. При ранних и манифестных нарушениях порфиринового обмена наблюдалось более заметное повышение этого показателя (табл. 8).

Таблица 8

Уровень фибриногена у больных с ишемической боленью сердца при различных вариантах порфиринового дисметаболпзма (М±т)

Группы обследованных Содержание фибриногена в сыворотке крови, г/л .

Кол-во больных Лица без ИБС Кол-во больных Больные ИБС

Контрольная 40 3,6±0,1 - -

Больные с нормальным обменом порфиринов 9 3,8±0,1 79 4,6±0,2*

Больные с ранними нарушениями порфиринового обмена 25 3,9±0,3 51 5,6±0,3*

Больные с манифестными нарушениями порфиринового обмена 35 3,6±0,4 42 5,4±0,3*

Примечание. Звездочка - различия статистически достоверны (р<0,001) с контролем и результатами обследования пациентов без ишемической болезни сердца.

С-реактивный белок оценивается маркером воспаления и его роль как ФР сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и ИБС, подтверждается в ряде ис-

следований (Ridker P. et al., 2001). Во всех группах обследованных больных С-реактивный белок определялся практически с одинаковой частотой - в 12-14% случаев. Однако у пациентов с манифестными нарушениями порфиринового обмена этот показатель преимущественно определялся в острую стадию ПКП.

Артериальная гипертензия и нарушения обмена порфиринов

В группе больных (102 человека) с нормальными показателями порфиринового обмена АГ диагностирована у 16 (15,6%) больных, в том числе у 2 из пих в сочетании с ИБС. У половины больных заболевание было выявлено впервые, а у остальных продолжительность АГ варьировала от 3 до 6 лет (в среднем 4,7+0,4 года). У подавляющего большинства больных (14 человек), отмечена АГ I и II степени. Поражение органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, ангиопа-тия сетчатки, протеинурия) зарегистрировано у 11 больных из них у 4 человек наблюдались ассоциированные заболевания (ИБС и СД). У большинства больных данной группы (11 человек) отмечалась низкая и средняя категория риска АГ.

В группе пациентов с ранними нарушениями порфиринового обмена (106 человек) АГ констатирована у 40 (37,7%) больных из них у 10 человек в сочетании с ИБС, что регистрировалось достоверно чаще (р<0,001) по сравнению с группой пациентов без нарушений метаболизма порфиринов. АГ впервые выявлена у 8 больных. Причем у 5 из них была зарегистрирована в динамике наблюдений (до 4 лет) с момента верификации ранних нарушений порфиринового обмена и на фоне их прогрессирования. У 32 больных сроки болезни колебались от 2 до 15 лет (в среднем 5,7±0,9 года). Из них у 9 человек продолжительность АГ достигала 10 и более лет. В данной группе больных по сравнению с пациентами с нормальным обменом порфиринов, а также с манифестными нарушениями преимущественно регистрировалась АГ II степени (р<0,001). Поражения органов-мишений, а именно ангиопатия сетчатки и протеинурия, выявлялись заметно чаще, тогда как гипертрофия левого желудочка обнаружена у подавляющего большинства больных АГ (р<0,001). Преобладала высокая и очень высокая категории риска АГ. Ассоциированные заболевания (ИБС и СД) диагностированы у 27 (67,5%) больных этбй группы.

У больных с манифестными нарушениями порфиринового обмена (95 человек) АГ зафиксирована у 26 (27,4%) пациентов, что также наблюдалось достоверно чаще (р<0,05) по сравнению с группой пациентов с нормальным обменом порфиринов. У 23 больных продолжительность АГ колебалась в широких пределах: от 1 года до 16 лет (в среднем 6,5±0,7 лет) и только у 3 пациентов была выявлена впервые. До манифестации ПКП 9 человек в течение 2-4 лет наблюдались и лечились по поводу АГ. У 14 больных АГ была зарегистрирована спустя 3-5 лет с момента возникновения первых симптомов ПКП. При манифестных нарушениях порфиринового обмена гипертрофия левого желудочка наблюдалась чаще по сравнению с ангиопатией сосудов сетчатки и протеинурией. Начинала доминировать очень высокая категория риска АГ. Ассоциированные заболевания (ИБС и СД) обнаружены у 9 (34,6%) больных из 26.

По данным И.В. Фомина и Е.В. Щербининой (2002) уровень риска инсульта или инфаркта миокарда в течение 10 лет у больных АГ с низкой категорией риска составляет менее 15%, средней - до 15-20%, при высокой достигает 20-30% и при очень высокой превышает 30%. Суммируя полученные нами данные при стратификации категории риска у больных АГ, мы можем предполагать возникновение данных осложнений у2 пациентов в группе'больных без нарушения порфирйнб-вого обмена и у 11-16 человек с различными вариантами Порфиринового дйсме-таболизма. В динамике наблюдения до 8 лег у больных АГ с нормальным состоянием порфиринового обмена развитие инсульта или инфаркта миокарда не наблюдалось. При наличии расстройств порфиринового обмена у 5 (9,2%) пациентов был документально зарегистрирован инфаркт миокарда. Оценивая результаты антигипертензивной терапии, мы не отметили снижения ее эффекта и повышения частоты побочных реакций на принимаемые лекарства (ингибиторы АПФ, |3-блокаторы, мочегонные средства и др.) у больных с различными вариантами порфиринового дисметаболизма.

Таким образом, в наблюдаемой группе больных (303 человека) патология сердечно-сосудистой системы выявлена у 131 (43,2%) пацйента. Различные формы ИБС и АГ чаще наблюдались у больных с ранними и манифестными нарушениями порфиринового обмена.

В динамике наблюдения у больных с ранними вариантами йорфиринового дисметаболизма наблюдалось более быстрое прогрессирование и утяжеление форм ИБС. При этом заметно расширился спектр обратймых ФР ИБС. У большинства больных одновременно регистрировалось от 3 до 6 ФР. Существенно изменилось качественное и Количественное значение «новых» ФР ИБС. Обнаруженные тесные корреляционные отношения между уровнем общего холестерина и содержанием порфиринов в моче и кале, вероятно, являются не случайным совпадением.

У больных с нарушенным обменом порфиринов АГ регистрировалась в 2-2,5 раза чаще. Почти у всех больных заболевание было II или III степени с высокой и очень высокой категорией риска. Практически у всех больных отмечалось поражение нескольких Органов-мишеней одновременно, а у половины больных отмечены ассоциированные заболевания. На этом фоне развитие йнфаркта миокарда наблюдалось в 4 раза чаще.

Метаболизм порфиринов и нарушения углеводного обмена

Обследовали смешанную группу больных из 284 человек (224 мужчин и 60 женщин) в возрасте от 18 до 72 лет (средний возраст 45,3±1,8 лет), у которых в ходе общеклинического обследования оценивали состояние порфиринового и углеводного обменов. Полученные данные анализировали дифференцированно в зависимости от характера нарушений в обмене порфиринов, что позволяло изучить обмен углеводов у больных на различных этапах формирования порфиринового дисметаболизма : •

У 83 больных нарушений метаболизма порфиринов не обнаружено. Экскреция УП (12,7±1,6 нмоль/сут) и КП (42,3+2,6 нмоль/сут) с мочой и содержание КП (4,9±0,3 нмоль/г сухой массы) и ПП (12,5±0,7 нмоль/г сухой массы) не превышали

у них нормальных значений. При изучении данных анамнеза у 63 (75,9%) пациентов установлено частое употребление алкоголя. В этой группе больных нарушения углеводного обмена, соответствовавшие диагностическим критериям СД тип 2, выявлены у 4 (4,8%) человек. У остальных обследованных патологии в обмене углеводов не наблюдалось.

У 201 больного обнаружены нарушения на различных этапах формирования порфиринового дисметаболизма. Выявленные патологические отклонения у 38 (18,9%) человек соответствовали биохимическим признакам симптоматического повышения ПП в кале. У 28 (13,9%) больных констатирована вторичная КП-урия. Латентная ПКП обнаружена у 40 (19,9%) пациентов. У 95 (47,3%) больных диагностирована манифестная ПКП.

В этой группе больных на частое употребление алкоголя указывали 137 (68,2%) человек. По результатам общеклинического обследования хронический панкреатит выявлен у 42 (20,9%) пациентов, в том числе у 37 (18,4%) из них с нарушением инкреторной функции поджелудочной железы.

Из 201 больного с признаками порфиринового дисметаболизма патологические отклонения в углеводном обмене обнаружены у 79 (39,3%) человек. Согласно современной этиологической классификации нарушений гликемии (ВОЗ, 1999), у 6 пациентов они соответствовали нарушенной гликемии натощак, у 23 - нарушенной толерантности к глюкозе, у 37 - панкреатогенному диабету и у 13 - СД тип 2. Нарушенная гликемия натощак характеризовалась повышением уровня глюкозы в плазме крови от 6,4 до 6,9 ммоль/л и подтверждалась повторными йсследованиями. При нарушенной толерантности к Глюкозе у больных регистрировались повышенное содержание сахара в плазме крови натощак (до 6,9-7,0 ммоль/л), высокий максимальный подъем гликемической кривой (до 11,4-12,2 ммоль/л) и замедленное возвращение ее к исходному уровню (через 2 часа после стандартной Нагрузки содержание глюкозы в плазме крови оставалось на уровне 7,9-9,7 ммоль/л). Манифестный СД (панкреатогенный и СД тип 2) характеризовался повышением уровня глюкозы в плазме крови натощак - до 7,4-13,3 ммоль/л.

Из общего количества больных (79 человек) с патологическими отклонениями в обмене углеводов только 19 (24,1%) пациентов, до обнаружения у них нарушений в метаболизме порфиринов, наблюдались эндокринологами по поводу панкреатогенного или СД тип 2 й течении 5-6 предшествующих лет. У 60 (75,9%) больных патология углеводного и порфиринового обменов была выявлена одновременно. Частота регистрации и распределение категорий гипергликемии у пациентов без нарушений обмена порфиринов и у больных на различных этапах формирования порфиринового дисметаболизма представлены в таблице 9. У пациентов с нормальными показателями порфиринового метаболизма диагностирован только СД тип 2. Других патологических отклонений в обмене углеводов не выявлено. В группе больных с различными вариантами нарушений обмена порфиринов чаще всего обнаруживались нарушенная толерантность к глюкозе и пан* креатогенный диабет. При этом панкреатогенный диабет относительно чаще диагностировался у больных на фоне сформировавшихся биохимических синдромов латентной и манифестной ПКП, тогда как нарушенная гликемия натощак и нару-

шеяная толерантность к глюкозе оказались более характерными для пациентов с начальными этапами формирования порфиринового диметаболизма, в частности, для вторичной КП-урии. Относительно высокий удельный вес панкреатогенного диабета в группе, больных с симптоматическим повышением ПП в кале, по-видимому, был связан с тем, что большинство из них (32 из 38 человек) систематически злоупотребляли алкоголем. Вместе с тем частота регистрации СД тип 2 (от 3,6 до 5,3%) как у пациентов с нормальным обменом порфиринов, так и при наличии признаков порфиринового дисметаболизма существенных различий (р>0,5) не имела и соответствовала среднестатистическим показателям распространенности этой формы СД среди населения России и стран Европы (Балабол-кин М.И. и соавт., 2002).

Отмечена корреляция между частотой алкогольных эксцессов и регистрацией у больных признаков углеводного дисметаболизма. В группе обследованных без нарушений обмена углеводов (205 человека) на частое употребление алкоголя указывали 136 (66,3%) пациентов. У больных с различными категориями гипергликемии алкогольные эксцессы при оценке по критерию Стьюдента регистрировались достоверно (р<0,05) чаще и были отмечены у 63 (79,7%) Из 79 человек. Вместе с тем четкой зависимости между нарушениями углеводного обмена, ХДЗП и установленными в анамнезе больных интоксикациями не прослеживалось. Патологические состояния печени В группе больных без нарушений углеводного обмена обнаружены у 96 (46,8%), а различные интоксикации - у 69 (34,7%) из 205 обследованных. У больных с патологическими отклонениями в обмене углеводов ХДЗП и интоксикации Выявлены соответственно у 25 (31,6%) и 31,(39,2%) из 79 пациентов (р>0,1-0,5).

Таблица 9

Категории гипергликемии на различных этапах формирований порфиринового дисметаболизма

Этапы формирования порфиринового дисметаболизма Всего больных Категории гипергликемии

Нормальный уровень глюкозы Нарушенная гликемия натощак Нарушенная толерантность к глюкозе Сахарный диабет тип 2 Панкреатоген-ный диабет

Абс. % Абс. % Абс. °/о Абс. % Абс. %

Нормальные показатели 83 79 95,2 - - - - 4 4,8 -

Симптоматическое повышение ПП в кале 38 26 68,4 1 2,6 2 5,3 2 5,3 7 18,4

Вторичная КП-урия 28 16 57,1 2 7Д 6 21,4 1 3,6 3 10,7

Латентная ПКП 40 22 55,0 3 7,5 3 7,5 2 5,0 10 25,0

Манифестная ПКП 95 62 65,3 - - 12 12,6 4 4,2 17 ' 17,9

Всего 284' 205 72,2 6 2Д 23 8,1 13 4,6 37 ' 13,1 '

На фоне нарушенного углеводного обмена у больных с симптоматическим повышением ПП в кале содержание порфиринов в этом биосубстрате оказалось достоверно более высоким, чем у пациентов без нарушений метаболизма углеводов, Аналогичные взаимоотношения прослеживались на других этапах формирования порфиринового дисметаболизма. При вторичной КП-урии нарушениям углеводного обмена сопутствовало более высокое содержание фракции КП. Нарушения порфиринового обмена при латентной и манифестной ПКП на фоне расстройств углеводного обмена относительно чаще сопровождались более высокой экскрецией УП с мочой и более высоким содержанием КП и УП в плазме крови. Остальные показатели порфиринового обмена не имели существенных различий.

Порфирины - фактор, ассоциированный с нарушениями углеводного обмена

Оценка порфиринов как фактора риска, провоцирующего возникновение расстройств углеводного обмена была проведена в группе больных, состоявщей из 308 мужчин и 91 женщины в возрасте от 18 до 76 лет (средний возраст 45,1±1,7 года). В данном исследовании у пациентов первоначально определяли показатели углеводного или порфиринового обмена. С учетом этого больные были разделены на 4 группы. Полученные результаты анализировали дифференцированно в зависимости от состояния этих видов обмена.

В 1-ю группу включено 82 пациента (65 мужчин и 17 женщин) в возрасте от 21 до 60 лет (средний возраст 40,4+1,5 года), у которых сначала исследовали метаболизм порфиринов и нарушений этого вида обмена обнаружено не было. В ходе дальнейшего обследования только у 3 человек (3,7%) диагностирован СД тип 2 (рис. 4).

Рис. 4. Частота регистрации нарушений углеводного обмена на фоне нормального обмена порфиринов (1-я группа) и порфириновго дисметаболизма (2-я и 3-я группы). Частота нарушения порфиринового обменау больных сахарным диабетом (4-я группа)

2-ю группу составили 93 больных (71 мужчина и 22 женщины) в возрасте от 18 до 76 лет (средний возраст 47,3±2,0 года), у которых были первыми обнаружены ранние доклинические формы порфиринового дисметаболизма: у 32 - симптоматическое повышение порфиринов в кале, у 28 - вторичная КП-урия и у 33 человек - латентная ПКП. Расстройства углеводного обмена в этой группе обследованных выявлены у 26 (27,9%) человек. Чаще это были манифестные нарушения и соответствовали критериям СД тип 2 и панкреатогенному диабету (18 человек, 19,3%).

В 3-ю группу вошло 88 больных (86 мужчин и 2 женщины) в возрасте от 35 до 68 лет (средний возраст 49,8±2,0 года) с манифестной ПКП. Давность этого заболевания колебалась от 6 месяцев до 24 лет (средняя продолжительность (4,0±1,4 года). Расстройства углеводного обмена выявлены у 26 (29,5%) больных. Причем практически с одинаковой частотой регистрировались как скрытые расстройства (утренняя гипергликемия и нарушенная толерантность к глюкозе - 12 человек), так и манифестные нарушения (СД тип 2 и панкреатогенный диабет - 14 человек).

В 4-ю группу было включено 136 больных (86 мужчин и 50 женщин) в возрасте от 19 до 71 года (средний возраст 43,0±1,5 года) с верифицированным ранее С Д. Из них у 36 диагностирован СД тип 1, у 84 - СД тип 2 и у 16 человек - панкреатогенный диабет. Длительность заболевания колебалась в широких пределах - от 1 года до 30 лет (средняя продолжительность 8,7±0,7 года). Проведенное затем у йих исследование показателей порфиринового обмена позволило обнаружить Нарушения у 20 больных (14,7%). Из них у 6 больных зарегистрировано симптоматическое повышение КП и ПП в кале, у 7 - латентная ПКП и у 7 - манифестная ПКП. Признаки порфиринового дисметаболизма обнаружены толЬко у пациентов с СД 2 типа (13 человек) и панкреатогенным диабетом (7 человек) У больных СД 1 типа расстройства порфиринового обмена не наблюдались.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют, что расстройства углеводного обмена в виде СД тип 2 у лиц с нормальными показателями порфиринового обмена выявляются в 3,7% случаев. Напротив, у больных с различными вариантами порфиринового дисметаболизма эти нарушения регистрируются не менее чем у 1/3 пациентов. При СД тип 1 расстройства порфиринового обмена не выявлялись, а При нарушениях порфиринового метаболизма этот тип СД не регистрировался. Констатируемый на фоне порфиринового дисметаболизма высокий удельный вес-нарушений углеводного обмена дает основание рассматривать сочетание этих обменных нарушений закономерным и патогенетически взаимосвязанным, а также отнести больных с латентной и манифестной ПКП к группе повышенного риска по СД.

Коррекция нарушенного обмена порфиринов

Несмотря на многЪчисленные методы терапии, рекомендуемое для лечения больных манифестной ПКП, публикации последних лет (Монахов С.А., 2002; Фид-патрик Т. и соавт., 1999; Нопе У. е( а1., 1995; Каирр1еп Я. й а1., 1994) свидетельствуют, Что в настоящее время при этой форме порфирии предпочтение отдается противомалярийным препаратам аминохинолиновой группы. Появились единич-

ные сообщения об успешном применении альфа-интерферонов при ПКП, ассоциированной с хронической HCV-инфекцией (Falkiewiez В. et al., 1997; Sheikh M.Y. et al., 1998). Это побудило нас, во-первых, провести сравнительное исследование терапевтической эффективности различных вариантов применения аминохинолино-вых препаратов (АХП) при манифестной ПКП, во-вторых, изучить коррегирующее действие этих препаратов на метаболизм порфиринов у больных латентной формой ПКП и, в-третьих, дополнительно изучить возможность использования альфа-интерферонов у больных при сочетании ПКП с хронической HCV-инфекцией.

Терапевтическая эффективность делагила

Лечение делагилом у 27 больных начинали с обычных доз (0,25 г 2 раза в день) и продолжали в течение 7-8 дней. Затем суточную дозу снижали до 0,125 г и к исходу 3-4 недели переводили больных на поддерживающую терапию (0,125 г делагила 2 раза в неделю), которую рекомендовали продолжать в течение 5-6 месяцев. Общая курсовая доза делагила составляла 12,0-15,0 г.

У всех 27 больных после приема 0,75-2,0 г делагила развивалась специфическая для манифестной ПКП реакция обострения, которая сопровождалась клинически повышением температуры, ухудшением общего состояния, потерей аппетита, тошнотой и у части больных рвотой. Такое состояние сохранялось в течение 2-3 суток. На высоте реакции обострения в моче отмечалось лавинообразное нарастание, главным образом, фракции УП, уровень которого превышал исходный в 20-50 раз (23985-148824 нмоль/сут), а содержание КП увеличивалось в 10-15 раз (2250-8985 нмоль/сут). В период реакции обострения делагил временно отменялся на 2-3 дня. С исчезновением клинических симптомов реакции лечение возобновлялось. Спустя 6-10 дней после реакции экскреция порфиринов с мочой возвращалась к исходному уровню и продолжала снижаться в дальнейшем. Через 2-2,5 месяца у больных развивалась субкомпенсированная биохимическая ремиссия. Экскреция УП с мочой на этом этапе колебалась от 78 до 585 нмоль/сут, КП - от 60 до 405 нмоль/сут. Содержание порфиринов в кале изменялось аналогично, однако количественные сдвиги были выражены в меньшей степени. В плазме крови на высоте реакции существенно повышалось содержание всех фракций порфиринов, но особенно увеличивался уровень УП. Биохимическая ремиссия (по результатам исследования порфиринов в моче и кале) сохранялась в отдаленном периоде наблюдения, с чем, по-видимому, был связан и стойкий клинический эффект, который констатируется у большинства больных (15 человек, 65,2% из 23) в течение ближайших 2-3 лет.

У 28 больных, которым назначались малые дозы делагила (0,125 г делагила 2 раза в неделю), отмечалась хорошая переносимость лечения. Симптомов реакции обострения не наблюдалось. Признаки субкомпенсированной ремиссии, сопровождавшейся значительным снижением порфиринов в моче и кале, констатировались обычно через 7-8 месяцев после начала лечения. Компенсация нарушений порфиринового обмена при этом варианте лечения носила нестойкий характер. В отдаленном периоде отмечалась четкая тенденция к повышению уровня порфиринов в моче и кале, что свидетельствовало о необходимости профилактической терапии.

■ • Мы разработали модификацию лечения ПКП делагилом под прикрытием преднизалона. Преимущества модифицированного метода заключается в том, что он сокращает сроки лечения до 7 недель и позволяет или избежать у больных возникновения токсической реакций, или свести выраженность ее симптомов до минимума. Лечение начинается с преднизолона по 20 мг/сут. Одновременно больному рекомендуются антигистаминные препараты и комплексная витаминотерапия. На 4-й день в комплекс лекарственных средств включается делагил по 125 мг/сут ежедневно. На этой дозе делагила больной остается 7 дней, затем суточная доза делагила увеличивается до 250 мг (А таблетки 2 раза в день). В течение 3-5 дней эту дозу делагила больной получает в комплексе с преднизолоном. После чего преднизолон отменяется. В дальнейшем через каждые 10 дней суточная доза делагила увеличивается на 125 мг и постепенно доводится до 500 мг/сут. Суммарная курсовая доза делагила должна быть не менее 15 г. Наличие эрозивно-язвенных поражений слизистой Желудка или двенадцатиперстной кйшки, а также хронических HBV- и HCJV инфекций служило противопоказанием для назначения этого варианта лечения, поскольку кортйкостеройдные препараты способствуют обострению язвенной болезни (Диманов С.И., 2000), а также влияют на активность клёТок-супрессоров при хронических вирусных гепатитах, что усиливает некроз гепатоцитов (Майер К-П., 1999).

Лечение по этой Модификации проведено 17 больным с манифестной ПКП (16 мужчинам й 1 женщине) в возрасте от 29 до 58 лет.

Исследования содержания порфиринов в моче и кале проводили до лечения, спустя 7 дней после назначения делагила, при выписке больного из стационара и у части пациентов в отдаленном периоде наблюдения.

Лечение всем больным начинали в стационаре. Ни у кого из них во Ёремя приема делагила не наблюдалось клинически выраженной реакции обострения. Температура тела оставалась у нйх нормальной. Больные йе жаловались на нарушение общего состояния. Переносимость лечения делагилом по предлагаемой модификации оценена йами вполне удовлетворительной, хотя 4 пациента в первые 2-4 дня после назначения препарата эпизодически отмечали кратковременную головную боль и слабо выраженный абдоминальный дискомфорт в виде потери аппетита, чувства тяжести в правом подреберье, легкой тошноты и урчания в животе. Больные находились в стационаре от 22 до 35 дней (средние ¿роки 28,6±2,2 дня). Ко времени выписки они получали по 375 или 500 мг делагила в сутки, а суммарная доза препарата составляла у них от 4,125 до 9,125 г. При выписке больным рекомендовалось отказаться от алкогольных напитков, оставаться под диспансерным контролем, продолжать лечение делагилом амбулаторно и довести его суммарную курсовую дозу как минимум до 15 г. Основные показатели пор-фиринового обмена у 13 больных определяли во время лечения в стационаре и у 6 - в отдаленном периоде наблюдения. До лечения у всех больных обнаружены типичные для манифестной ПКП биохимические признаки: содержание порфиринов в моче было повышено преимущественно за счет УП (2112-3294 нмоль/сут), а в кале доминировала фракция КП (60,7-114,2 нмоль/г сухой массы). Назначение делагила сопровождалось у больных закономерной при лечении АХП динамикой в содержании порфиринов в моче и кале. К концу 1-й недели после включения в

комплексную терапию делагила экскреция УП с мочой возрастала в среднем в 2,5 раза (4461-7136 нмоль/сут), а общее содержание порфиринов в кале повышалось в 1,5 раза преимущественно за счет фракции КП (159,7-343,0 нмоль/г сухой массы). Лавинообразного 20-кратного увеличения экскреции УП с мочой, что закономерно регистрировалось на фоне клинически выраженной токсической реакции обострения от обычных доз делагила, у больных не наблюдалось. При выписке больных из стационара (к концу 4-й недели лечения делагилом) уровень порфиринов в обоих биосубстратах снижался до исходных значений. Одновременно с повышением экскреции порфиринов с мочой и увеличением их содержания в кале у больных в 3-4 раза возрастала активность трансаминаз (АлАТ и АсАТ) в сыворотке крови, что также считается характерным для начальных этапов лечения манифестной ПКП АХП (Когёас V. й а1., 1981; Ко^1ег Е. е! а1., 1990; Тведа Е., 1987). К моменту выписки больных из стационара активность АлАТ и АсАТ значительно снижалась, но полной стабилизации по сравнению с исходными данными не наблюдалось.

Отдаленные результаты сроком от 1 до 1,5 лет удалось проследить у 7 больных. У 6 из них констатирована клиническая субкомпенсированная биохимическая ремиссия. Содержание УП и КП в моче на этом этапе хотя и оставались выше нормальных значений, но по сравнению с исходным уровнем существенно (р<0,001) снизилось.

Таким образом, проведенный сравнительный анализ свидетельствует, что назначение делагила в обычных или небольших дозах, а также в модификации в комплексе с преднизолоном сопровождается единообразным биохимическим эффектом. Любой из этих вариантов в дебюте лечения ведет к значительному повышению уровня порфиринов в моче, кале и плазме крови. При назначении делашла в обычных дозах содержание порфиринов повышается лавинообразно, чему закономерно сопутствует клинически выраженная реакция обострения. Небольшие дозы делагила и назначение его в комбинации с преднизолоном таким эффектом не сопровождается. Отдаленные Клинические результаты независимо от варианта лечепия четко зависят от общей курсовой дозы делагила. Более стойкая и продолжительная ремиссия констатируется у больных, соблюдавших рекомендованный режим лечения и получивших в общей сложности 12-18 г препарата. Неудача лечения при этих условиях зарегистрирована только в 7,8% случаев.

Лечение больных поздней кожной порфирией,

ассоциированной с хроническим гепатитом С

У 4 больных манифестной ПКП, ассоциированной с НСУ-инфекцией, апробировали терапию интерфероном-альфа. Использовали отечественный препарат реаферон (рекомбинатный интерферон-а-2Ь производства Новосибирского НПО "Вектор"). Реаферон назначали по 3 млн ЕД внутримышечно 3 раза в неделю. Лечение продолжали 12 месяцев до полного подавления репликации НСУ. Общая курсовая доза препарата достигала 468 млн ЕД.

Терапия реафероном сопровождалась положительной клинической динамикой. Благоприятные сдвига сохранялись на протяжении всего курса лечения. В первые 6 месяцев лечения отмечено быстрое заживление эрозий с образованием

на их месте участков гиперпигментации. Кожа стала более резистентной к механическим воздействиям. Новых высыпаний не наблюдалось. Закономерно ожидаемого обострения ПКП в летние месяцы не зарегистрировано. В результате отсутствия рецидйвов ПКП повысилось качество жизни больных, что значительно улучшило их общее состояние.

Проводившееся в процессе лечения контрольные исследования трансаминаз и маркеров вирусного гепатита С позволили отметить через 3 месяца снижение до нормы активность АлАТ (0,5+0,2 мкмоль/л) и АсАТ (0,3±0,1 мкмоль/л), что свидетельствовало об адекватном ответе на проводимую терапию реафероном. Однако в сыворотке крови на этом этапе лечения сохранялись анти-НСУ, что согласно современным рекомендациям допустимо и является показанием к продолжению терапии (Соринсон С.Н., 1997). По окончании курса лечения (через 12 месяцев) активность АлАТ и АсАТ сохранялась на уровне нижней границы нормы (0,2±0,01 мкмоль/л и 0,15±0,01 мкмоль/л), маркеры гепатита С (анти-НСУ и НСУ-РНК) в сыворотке крови не обнаружены.

Биохимические исследования динамике у 3 больных показали, что в течение первых 3 месяцев после начала лечения экскреция порфиринов с мочой снижается. Содержание порфиринов в кале изменяется аналогично, хотя в количественном отношении эти изменения были менее существенны. К исходу курса лечения эксрс-ция порфиринов с мочой заметно уменьшилась и у больных констатирована клиническая ремиссия. В отдаленном периоде при сроках наблюдениях от 1,5 до 2 лет у 2 больных она сохранялась, а у 1 - через год после лечения наступил рецидив ПКП, который, по-видимому, был спровоцирован алкогольными эксцессами.

Лечение латентной поздней кожной порфирии

В комплексную терапию 24 больных включали делагил по 250 мг 2 раза в день. Лечение проводили цикламй по 10 дней с 5-дневным перерывом между ними. Наши исследования Показали, что эффект от назначения делагйла при латентной ПКП по сравнению с манифестной формой характеризуется следующими особенностями: во-первых, у больных не развивается специфическая реакция обострения; во-вторых, в дебюте лечения у пациентов констатируется только умеренное, но не лавинообразное повышение УП в моче и КП в кале, тогда как содержание фракций КП в моче и ПП ь кале существенно не Меняется и, в-третьих, к концу лечения содержание всех фракций порфиринов как в моче, так и в кале снижается в 2 раза по сравнению с исходными уровнями. Регистрируемая качественно идентичная биохимическая динамика дает основание высказать предположение, что нарушения в системе ферментов, регулирующих биосинтез порфиринов, при манифестной и латентной формах болезни носят единообразный характер, с чем, по-видймому, может быть связан однонаправленный принцип коррегирующего действия делагйла на метаболизм порфиринов.

Коррекция ранних форм порфирннового днсметаболизма

Учитывая позитивные результаты терапии больных латентной и манифестной ПКП синтетическими противомалярийными препаратами, нами был применен делагил у 24 пациентов с начальными стадиями нарушений порфиринового

обмена: синдромами вторичной КП-урии и симптоматического повышения пор-фиринов в кале. Лечение у всех больных проводили в стационаре. Делагил назначался в дозе 500 мг/сут (1 таблетка 2 раза в день). Продолжительность лечения в среднем составляла 3,5-4 недели. Основные показатели Порфиринового обмена определяли до начала лечения (при поступлении в клинику), через 7 дней с момента начала приема делагила и перед выпиской пациентов из клиники (по окончании курса терапии).

Проведенные сравнительные клинические исследования у больных с начальными этапами формирования порфиринового дисметаболизма показали следующее: 1) при назначении делагила в суточной дозе 500 мг у больных с ранними нарушениями обмена порфиринов реакции обострения, характерной для манифестной ГОШ не развивается; 2) в дебюте лечения у больных с признаками порфиринового дисметаболизма наблюдается повышение фракций порфиринов в моче и кале в 2-3 раза по сравнению с исходным уровнем; 3) к исходу 4-й недели лечения содержание порфиринов достоверно снижается, но полной стабилизации нарушений не наблюдается.

У больных ХДЗП с нормальными показателями порфиринового обмена делагил существенного влияния на содержание порфиринов в биосубстратах не оказывает. Назначение делагила в этих группах больных не сопровождалось повышением активности аминотрансфераз. Напротив, активность АсАТ снизилась с 0,5±0,1 мкмоль/л до 0,3±0,07 мкмоль/л, а АлАТ с 0,9±0,07 мкмоль/, до 0,6±0,1 мкмоль/л; р<0,05). Содержание сывороточного железа, ГТТП и ЩФ существенно не изменялось.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Основные принципы дифференциальной оценки нарушений Порфиринового обмена складываются из следующих правил:

1.1. Ранние Этапы нарушений порфиринового обмена сопровождаются повышением КП и ПП в моче или кале и могут быть объеденены в 2 биохимических синдрома - симптоматическое повышение порфиринов в кале и вторичная КП-урия. Главными критериями их Идентификации служат многократное (в 3-5 раз) количественное повышение в биосубстратах соответствующих фракций порфиринов И констатация этих нарушений в динамике Исследований.

1.2. БСХЛПП характеризуется 8-10-кратным повышением общего содержания порфиринов в моче и кале, при этом в моче начинает доминировать фракция УП.

1.3. Отличительной особенностью биохимического синдрома манифестной ПКП является 70-кратное по сравнению с нормой повышение порфиринов в моче при доминировании фракции УП (до 85-90%) и 5-10-кратное повышение их в кале преимущественно за счет фракции КП (до 75-80% от общего содержания).

2. Констатация первично возникшей диффузной или ограниченной пигментации служит поводом рекомендовать больному комплекс обследований, который как минимум должен включать: а) определение функции печении и оценку состояния порфиринового обмена; б) исследование эндокринного профиля с целью исключения СД, заболеваний надпочечников и щитовидной железы.

3. Больные с латентными и манифестными нарушениями порфиринового обмена подлежат обязательному обследованию на хронические HBV- и HCV-инфекц-

ии, а также нуждаются в диспансерном наблюдении у кардиолога и эндокринолога в связи с высоким риском развития у них сердечно-сосудистой патологии (ИБС, ДГ) и нарушений углеводного обмена.

4. Для , коррекции латентных и манифестных нарушений порфиринового обмена может быть предложена следующая терапевтическая тактика:

4.1. Больным манифестной ПКП предпочтительней назначать небольшие дозы делагила (125 мг 2 раза в неделю) или использовать модифицированный метод в комплексе с преднизолоном с последующим назначением курсов поддерживающей терапии. Оба режима лечения позволяют избежать .у больных токсическую реакцию обострения и при общей курсовой дозе делагила не менее 15 г получить в отдаленном клиническую и субкомпенсированную биохимическую реакцию. Преимущество модифицированного метода заключается в том, что он позволяет сократить сроки лечения до 7 недель, тогда как при режиме лечения небольшими дозами делагила для достижения эффекта требуется до 10 и более месяцев. Комплексное использование делагила и преднизолона противопоказано больным с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

4.2. Назначение противовирусной терапии интерфероном-альфа (реаферон) обосновано только при манифестной ПКП, ассоциированной с хронической НСУ-йнфек-цией. Терапия проводится по схеме лечения хронического гепатита С.

4.3. Для коррекции нарушений порфиринового обмена у больных с БСХЛПП рекомендуется делагил в суточнЬй дозе 500 мг. Лечение проводится циклами по 10 дней с 5-дневными перерывом между ними. Такой режим лечения не сопровождается биохимической реакцией обострения, а к исходу его в биосубстратах наблюдается снижение всех фракций порфиринов в среднем в 2 раза.

4.4. Коррекция ранних форм порфиринового дисметаболизма (симптоматическое повышение порфиринов в кале и вторичная КП-урия) следует проводить делагилом в суточной дозе 500 мг в течении 3-4 недель. Регистрируемое в начале курса терапии 2- или 3-кратное повышение фракций порфиринов в моче и кале к исходу лечения снижается до нормальных значений.

ВЫВОДЫ

1. Скрытые нарушения порфиринового обмена регистрируются при различных патологических состояниях внутренних органов, в том числе в 39,3% случаев при хронических диффузных заболеваниях печени, в 35,6% - при болезнях сердечно-сосудистой системы и в 37,3% - при нарушениях углеводного обмена и характеризуются 3 биохимическими синдромами: симптоматическим повышением порфиринов в кале, вторичной копропорфиринурией и биохимическим синдромом хронической латентной печеночной порфирии.

2. Симптоматическое повышение порфиринов в кале и вторичная копро-порфиринурия характеризуются 3-5-кратным повышением соответствующих фракций порфиринов, отражают начальные этапы в возникновении нарушений метаболизма порфиринов, носят неспецифический характер и предшествуют формированию биохимического синдрома хронической латентной печеночной

порфирии. Последний следует рассматривать заключительным этапом в формировании ранних нарушений порфиринового обмена.

3. Специфичность биохимического синдрома манифестной поздней кожной порфирии определяется 70-кратным, по сравнению с нормой, повышением общего содержания порфиринов в моче и плазме крови преимущественно за счет уро-порфирина и 10-кратным повышением порфиринов в кале при доминировании фракции копропорфирина. Регистрируемые при поздней кожной порфирии 3 типа порфиринемий (уро-, урокопро- и урокопропротопорфиринемия) отражают последовательные этапы в формировании порфиринового дисметаболизма на манифестной стадии болезни и свидетельствуют о прогрессирующем снижении под действием токсических факторов (чаще всего хронического алкоголизма) активности ферментов, регулирующих биосинтез порфиринов и гема. 4. Латентная форма хронической печеночной порфирии, по сравнению с манифестной, прогностически менее благоприятна: цирроз печени у больных латентной формой болезни регистрируется в 1,5, а летальные исходы, обусловленные гепа-тоцеллюлярной недостаточностью - в 4 раза чаще, чем при манифестной поздней кожной порфирии.

5. При латентной и манифестной поздней кожной порфирии прогрессирующее снижение содержания порфиринов в моче и кале следует оценивать неблагоприятным прогностическим критерием, свидетельствующим о тяжелой ге-патоцеллюлярной недостаточности, в том числе и о нарушении порфириносинте-тической функции печени.

6. Хроническая НСУ-инфекция на фоне манифестной поздней кожной порфирии в регистрируется в 47,8% случаев, обычно сочетается с высоким содержанием железа в сыворотке крови и обнаруживается в 6-8 раз чаще, чем у больных с нормальными показателями обмена порфиринов и пациентами с ранними этапами порфиринового дисметаболизма. Хронический гепатит В или перенесенная в прошлом НВУ-инфекция доминируют в группах пациентов с нормальным обменом порфиринов или ранними его нарушениями и выявляются у 59-60% больных.

7. Признаки хронической алкогольной интоксикации, частые или систематические алкогольные эксцессы у больных с латентными и манифестными нарушениями порфиринового обмена выявляются в 4-8 раз чаще, чем у пациентов с нормальным содержанием порфиринов.

8. У больных с ранними и манифестными нарушениями порфиринового обмена выявляется большой спектр факторов риска ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. Отмечена заметная корреляция гиперхолестерийемии с показателями порфиринового обмена. Частота возникновения ишемической болезни сердца (23,6%) и артериальной гипертензии (28,3%) у больных с ранними нарушениями порфиринового обмена соответствует среднепопуляционной распространенности этих заболеваний среди населения России. При манифестной поздней кожной порфирии ишемическая болезнь сердца регистрируется в 1,5 раза чаще (в 36,8% случаев). Нарушения в обмене порфиринов можно рассматривать как дополнительный и неспецифический фактор риска ишемической болезни сердца.

9. Расстройства углеводного обмена регистрируются у 1/3 больных с ранними и манифестными нарушениями порфиринового обмена, что позволяет отнести таких больных к группе повышенного риска по сахарному диабету. У пациентов с ранними и манифестными нарушениями порфиринового обмена доминирует панкреатогенный диабет,, а нарушения толерантности к глюкозе чаще наблюдается на фоне.вторичной копропорфиринурии. Частота регистрации сахарного диабета типа 2 (в среднем до 5%) как у больных с нормальным обменом порфиринов, так и у пациентов с признаками порфиринового дисметаболизма соответствует среднепо-пуляционной распространенности этой формы сахарного диабета среди населения России и стран Европы.

10. Для коррекции нарушенного метаболизма порфиринов у больных манифестной поздней кожной порфирией целесообразно использовать делагил в небольших дозах (125 мг 2 раза в неделю) или применять его по модификации в комплексе с преднизолоном при обязательном проведении последующих курсов поддерживающей профилактической терапии. В дебюте такого режима лечения удается избежать возникновения реакции обострения, а в отдаленном периоде достигнуть клиническую и субкомпенсированную биохимическую рекцию. Оптимальные терапевтические результаты наблюдаются при общей Курсовой дозе делагила в 15-18 г.

11. При латентной поздней кожной порфирии и у больных с начальными этапами порфиринового дисметаболизма (симптоматическое повышение порфи-риноЕ в кале, вторичная копропорфиринурия) обычные дозы делагила (500 мг/сут) в дебюте лечения ведут к умеренному повышению содержания порфиринов в биосубстратах, но не вызывает реакции обострения. В конце лечения у больных констатируется двукратное снижение уровня порфиринов в биосубстратах по сравнению с исходным, нормализация основных функциональных тестов печени и существенное снижение железа в сыворотке крови.

12. Назначение интерферона-альфа (реаферон) по схемам, рекомендуемым для лечения хронического гепатита С, больным с манифестной поздней кожной порфирией, ассоциированной с HCV-инфекцией в стадии репликации вируса, следует оценить перспективным методом терапии. Реаферон, включенный в комплексное лечение в качестве базисного препарата, подавляет репликацию вируса гепатита С и способствует разрешению клинических признаков поражения печени и частичной стабилизации биохимических показателей, характеризующих метаболизм порфиринов.

Список трудов по теме диссертации

1,.Кривошеев А.Б. Два случая гемохроматоза //Клин, медицина. - 1988. -№ З.-С.Ш-ДЖ . ,

2, Кривощеев А.Б. Обмен, порфиринов при хронических заболеваниях печени. Новые методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний: Тез. докл. 2-й науч.-прак. конф. врачей. - Новосибирск, 1990. - С. 148-149.

3. Кривошеев А.Б. Обмен порфиринов при хронических заболеваниях печени //Мат. 4-го Всесоюз. съезда гастроэнтерол. - М.;Л., 1990. - Т.2. - С.138-140.

4. Кривошеев А.Б. Развитие цирроза печени у больной с синдромом Шерешевского-Тернера//Клин, медицина. - 1990. 11. - С. 95-96.

5. Кривошеев А.Б. Клинические особенности гемохроматоза //Тер.архив. -1991. - № 7. - С.71-74.

6. Кривошеев А.Б. Обмен порфиринов и состояние иммунологической системы при хронических заболеваниях печени. Современные вопросы дерматологии и венерологии: Науч. тр. Новосиб. мед. ин-та. - Носибирск, 1993. -Т. 145.-С. 9-12. 16.

7. Кривошеев А.Б. Коррекция нарушений порфиринового обмена у больных хроническими заболеваниями печени. Актуальные вопросы современной медицины: Тез. докл. 5-й науч.-прак. конф. врачей.-Новосибирск, 1995. - Т. 1. -С. 177-178.

8. Кривошеев А.Б. Случай инфаркта миокарда при латентной поздней кожной порфирии //Тер. архив. - 1997. - № 4. - С. 80-81.

9. Кривошеев А.Б. Опыт применения интрона А в лечении хронического гепатита С. Актуальные вопросы гастроэнтерологии: Мат. 5-й науч.-прак. конф. -Томск, 1997 //Сиб. журн. гепатол. гастроэнтерол. - 1997. - № 5. - С. 223-224.

10. Кривошеев А.Б. Нарушение функции печени при хроническом гепатите С и методы их коррекции. Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера: Науч. конф.-Новосибирск, 1998. -С. 102-103.

11. Кривошеев А.Б. йнтрон А в терапии хронического гепатита С. Актуальные вопросы современной медицины: Тез. докЛ. 8-й науч.-прак. конф. врачей. -Новосибирск, 1998. - С. 391-392.

12. Кривошеев А.Б. Хронический гепатит С и поздняя кожная порфирия. Новое в лечение. Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении: Сб. науч. работ III Конгр. - М., 2000 //Паллиативная медицина и реабилитация. - 2000. - № 1-2.-С. 24.

13. Кривошеев А.Б. Обмен порфиринов при циррозах печени //Тез. докл. науч. сессии, посвященной 65-летию НГМА, - Новосибирск, 2000. - С. 305.

14. Кривошеев А.Б. Этапы развития латентной и манифестной хронической печеночной порфирии //Бюл. СО РАМН. - 2002 - № 2. - С. 121-127.

15. Кривошеев А.Б. Алкогольная интоксикация и обмен порфиринов. Гепа-тология сегодня: Мат. 8-й Рос. конф. - М., 2003. //Рос. жур. гастроэнт., гепатол., колопроктол.-2003.-№ 1.-Приложение № 18. - С. 20 (реф. 57).

16. Кривошеев А.Б., Кривошеев Б.Н. К диагностике гемохроматоза и поздней кожной порфирии. Актуальные вопросы дерматологии и венерологии: Мат. науч.-практ. конф. - Свердловск, 1991. - С. 68-69.

17. Кривошеев А.Б., Кривошеев Б.Н. Гемохроматоз и поздняя кожная порфирия //Тер.архив. - 1992. - № 7. - С. 81-86.

18 Кривошеев А.Б., Кривошеев Б.Н. Состояние порфиринового обмена при хронических заболеваниях печени //Тер.архив. - 1994. - № 2. - С. 17-21.

19. Кривошеев А.Б., Курилович С.А. Показатели порфиринового обмена при циррозах печени Актуальные вопросы современной медицины: Тез. докл. 6-й науч.-прак. конф. врачей. - Новосибирск. - 1996. - Т. 2. - С. 302-303.

20. Кривошеев А.Б., Хван JI.A. Внепеченочные проявления хронической HBV и HCV-инфекции. Достижения современной гастроэнтерологии: Мат. 8-й науч.-прак. конф. Томск, 2000 //Сиб.жур. гастроэнт. гепатол. - 2000. - № 10 - 11. -С. 163-164.

21. Кривошеев А.Б., Кривошеев Б.Н. Гиперпигментация кожи и ее клиническое значение //Рос. жур. кож. вен. бол. - 2001. - № 2. - С. 20-25.

22. Кривошеев А.Б., Кривошеев Б.Н. Некоторые клинические аспекты гиперпигментации кожи. Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем: //Сборник научных трудов, посвященный 80-летию кафедры дерматовенерологии Иркутсткого государственного медицинского университета. - Иркутск, 2001. -С. 77-79.

23. Кривошеев А.Б., Кривошеев Б.Н. Вирусный гепатит С и поздняя кожная порфирия. Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем: //Сборник научных трудов, посвященный 80-летию кафедры дерматовенерологии Иркутсткого государственного медицинского университета. - Иркутск, 2001. - С. 338-339.

24. Кривошеев А.Б., Кривошеев Б.Н. Нарушение углеводного обмену при латентной и манифестной поздней кожной порфирии //Рос. жур. кож. вен. бол. -2002.-№ 1.-С. 9-14.

25. Кривошеев А.Б., Куимов А.Д. Артериальная гипертензия й нарушение порфиринового обмена //Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии: Сб. тез. ассоциации кардиологов стран СНГ. - СПб, 2003. - С. 143-144.

26. Кривошеев А.Б., Кривошеев Б.Н. Влияние аминохинолйнов на обмен порфиринов при поздней кожной порфирии //Рос. жур. кож. вен. бол. - 2003. -№4.-С. 16-21.

27. Кривошеев А.Б., Хван Л.А., Кривошеев Б.Н. Метаболизм порфиринов при хронических вирусных гепатитах. Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении: Сб. науч. работ II конгр. с межд. участием. - М., 1998 //Паллиативная медицина и реабилитация. - 1998. - № 2-3. - С. 41.

28. Кривошеев А.Б., Куимов А.Д., Кривошеев Б.Н. Поздняя кожная порфирия у больного с длительно персистирующей HCV-инфекцией //Информационный бюл. вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. - 1998. -№3-4 (4).-С. 28-29. .

29. Кривошеев А.Б., Куимов А.Д., Кривошеев Б.Н. Порфирины и факторы риска ишемической болезни. А.Л. Мясников в Сибири: //Мат. науч.-прак. межтер. конф. - Новосибирск, 1999. - С. 262-265.

30. Кривошеев А.Б., Куимов А.Д., Кривошеев Б.Н. Влияние порфиринов на сердечно-сосудистую систему. Реабилитация вторичная профилактика в кардиологии: Тез. 3-й Рос. конф. - М., 1999. - С. 42-43.

31. Кривошеев А.Б., Куимов А. Д., Кривошеев Б.Н. Эффект интерферонотерапии у больного с поздней кожной порфирией, ассоциированной с хронической HCV-инфекцией //Рос. журн. кож. вен. бол. - 1999. - № 3. - С. 30-32.

32. Кривошеев А.Б., Куимов А.Д., Кривошеев Б.Н. Ишемическая болезнь сердца и латентная поздняя кожная порфирия //Тез докл. 6-го Всерос. съезда кардиол. -М., 1999. -Рос. кардиол. журн. - 1999. - № 4. - Приложение. - С. 80-81.

33. Кривошеев А.Б., Куимов А.Д., Кривошеев Б.Н. Расстройства липидного и порфиринового обмена. Факторы риска ишемической болезни сердца. Актуальные вопросы фармакотерапии (кардиология): Тез. докл. IV Сибирской науч.-практ. конф. - Красноярск, 1999.-С. 184-186.

34. Кривошеев А.Б., Куимов А.Д., Кривошеев Б.Н. Применение урсосана и реаферона при поздней кожной порфирии, ассоциированной с хронической HCV-инфекцией. Гепатология сегодня: Мат. 5-й Рос. конф. - М., 2000. - Рос. журн. гастроэнт. гепатол. колопрокт. - 2000. - № 1. — Приложение № 9. - С .41 (реф. 129).

35. Кривошеев А.Б., Кривошеев Б.Н., Ермаков М.Н. Пигментный красный плоский лишай: к вопросу дифференциальной диагностики //Рос. жур. кож. вен. бол.-2000.-№6.-С. 18-21.

36. Кривошеев А.Б., Кривошеев Б.Н., Куимов А.Д. Поздняя порфирия кожи и красная волчанка) Краткий обзор литературы и анализ собственных наблюдений) //Тер. архив. - 2001. - № 1. - С. 70-72.

37. Кривошеев А.Б., Хван JI.A., Кривошеева И.А., Хавин П.П. Некоторые клинические аспекты гиперпигментации кожи при заболеваниях внутренних органов. Актуальные вопросы современной медицины: Тез. докл. 11 науч.-прак. конф. врачей. - Новосибирск, 2001. - С. 366-367.

38. Кривошеев А.Б., Куимов А.Д., Хван Л.А. Метаболизм порфиринов и эффективность урсосана при первичном билиарном циррозе. Гепатология сегодня: Мат. 7-й Рос. конф. М., 2002. Рос. жур. гастроэнтерол. гепатол., колопрок. -2002. - Приложение № 16. - С. 20 (реф. 60).

39. Кривошеев А.Б., Хван JI.A., Кузьминых Н.В. Случай болезни Вильсона-Коновалова, протекающей на фоне сочетанного вирусного гепатита В+С. Актуальные вопросы современной медицины: Тез. докл. 12-й науч. практ. конф. врачей. - Новосибирск, 2002. - С. 142-143.

40. Кривошеев А.Б., Кривошеев Б.Н. Хронические HBV- и HCV-инфекции, поздняя кожная порфирия и другие дерматозы //Рос. журн. кож. вен. бол. - 2002. - № 3. - С. 12-19.

41. Кривошеев А.Б., Хван Л.А., Кузьминых Н.В. Сочетанные хронические диффузные заболевания печени. Достижения современной гастроэнтерологии: Мат. 10-й юбилейной науч.-практ. конф. - Томск, 2002. //Сиб. жур. гастроэнтерол. гепатол.- 2002. -№ 15.-С. 172-173.

42. Кривошеев Б.Н., Кривошеев А.Б. Влияние алкоголя на состояние порфиринового обмена. Актуальные вопросы дерматологии и венерологии: Мат. науч.-практ. конф. - Свердловск, 1991. - С. 62-63.

43. Кривошеев Б.Н., Кривошеев А.Б. Прогностическое значение исследования порфиринов у больных поздней кожной порфирией. Современные вопросы дерматологии и венерологии: Науч. тр. Новосиб. мед. ин-та. -Носибирск, 1993.-Т.145. -С.44-46.

44. Кривошеев Б.Н., Кривошеев А.Б. Алкоголь и его влияние на обмен порфиринов //Тер. архив - 1994. - № 2. - С. 32-36.

45. Кривошеев Б.Н., Кривошеев А.Б. Диагностическое значение комплексных исследований порфиринов в клинической практике. Актуальные

вопросы современной медицины: Тез.докл. 4-й науч.-прак. конф. врачей. -Новосибирск, 1994. -С. 122-123.

46. КривоШеев Б.Н., Криво1иеев А.Б. Этапы в формировании хронической печеночной порфирии //Научная сессия посвященйая 100-летию Новосибирска. -Новосибирск, 1994. - С. 180.

41. Кривошеев Б.Н., Кривошеев А.Б. Прйнципы диагностики кожных порфирйй. Региональная патология кожи В Сибири: //Научные труды Института региональной патологии и патоморфологйи СО РАМН. - Новосибирск, 1995. -С. 11-16.

48. КривоШеев Б.Н., Кривошеев А.Б. Некоторые дифференциально-диагностические аспекты порфиринового обмена при хронических диффузных заболеваниях печени и печеночных порфириях. Актуальные вопросы современной медицины: Тез. докл. 6-й научно-практической конференции врачей. - Новосибирск. - 1996. - Т. 2. - С: 234-235.

49. КривоШеев Б.Н., Кривошеев А.Ё. Лечение поздней кожной порфирии делагилом в комплексе с преднизолоном //Бюл. СО РА^Н. - 2003. - № 4. -С. 133-i37.

50. Кривошеев Б.Н., Лукина H.Jl., Коваленко Л.И., Крйвошеев А.Б. О двойных порфириях (Обзор литературы и описание собственного наблюдения) //Тер.архив. - 1993. - № 7. - С. 54-58.

51. КурилЬвич С.А., Кривошеев А.Б. Показатели порфиринового обмена при хронических диффузных заболеваниях печени. Актуальные вопросы современной медицины: Тез. докл. 5-й науч.-прак. конф. врачей. - Новосибирск, 1995.-Т. 1,-С. 179-180.

55. Курилович С.А., Крйвошеев А.Б., Кривошеев Б.Н. Нарушения порфиринового обмена при хронических Диффузных заболеваниях печени: Место в патофизиологии и клинике. Новые направления в гепатологии: Тез. стенд, докл. науч.-прак. конф.. - СПб. - 1996. - С. 213 (№ 417).

53. Krivosfieev А.В. Ischaemic heart disease and disorder of the porphyrins metablism //International symposium Cardiolgy Prevention and Reabilitation, Krakow, Poland (30 Septeinber-2 October). - 1999. - N 39.

54. Krivocheev A.B., Krivocheev B.N. Hemochfomatosis and Porphyria Cutanea Tarda //Sov. ArcH. Inter. Med. - 1992. - Vol.64. - № 4. - P.436-439.

55.Krivosheev A.B., Krivosheev B.N. Hepatitis С and porphyrin metabolism Porphyrins and porphyrias, Hamburg, Germany (Jule 2-6). - 1997. - A 102.

56. Krivocheev A., Kyimov A., Krivocneev B. Porphyrins and Factors of Risk of the Ischemical Heart Disease //Hospitalis. - 1999. - Vol. 69. - p.5/11. - P. 21.

57. KuriloVich S.A., Krivosheev A.B. diagnostic and prognostic properties of the porphyrin metabolism indicies at the alcohol liver deseases //Symp. Europ. Soc. Biomed. Res. on of alcohol and its clinical consequences to gastrointestinal and liver diseases Therapy and prevention of alcohol abuse. -Prkga, 1996. -P.44.

Подписано в печать 10.12.03 г. Формат 60 х 84 /16 Усл. печ. л. 2.0. Тираж 100 экз. Заказ № 374

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат»

630091, г. Новосибирск, ул. Красный проспект, 52. Тел.: (383-2) 29-10-83. E-mail: sibmedisdat@rambler.ru

Актуальность проблемы. Специфические нарушения порфиринового обмена и связанные с ними патологические состояния - порфирии в связи с многообразными клиническими проявлениями привлекают внимание специалистов различных медицинских профилей, в том числе и терапевтов. Порфирии традиционно относились и продолжают относиться к редким заболеваниям. А исследования в этой области - к узким частным вопросам клинической медицины [Идельсон Л.И., 1987; Кузнецова Н.П. и соавт., 1998; Nordmann Y. et al., 1999]. Вместе с тем в современных условиях такая оценка проблемы нарушений метаболизма порфирипов должна быть пересмотрена по нескольким причинам:

Во-первых, наряду со специфическими для различных клинических форм порфирий нарушениями обмена порфиринов известны неспецифические нарушения метаболизма порфиринов в виде вторичной копропорфиринурии и симптоматического повышения протопорфирина в кале. Последние регистрируются при хронических диффузных заболеваниях печени (алкогольные поражения печепи, цирроз печени) [Мансуров Х.Х. и соавт., 1991; Doss М., 1980; Pascal J., 1990], болезнях крови [Идельсон Л.И., 1968, 1987; Doss М., 1977], хронических интоксикациях алкоголем, тяжелыми металлами, промышленными и сельскохозяйственными ядами, лекарственными препаратами и другими факторами [Шустов В.Я. и соавт., 1989; Hykes P. et al., 1989; Li С. et al., 1995; Jensen N. et al., 1995]. Упомянутые выше факты дают основание считать, что в этиологическом и патогенетическом плане специфические и неспецифические нарушения порфиринового метаболизма и обусловленные ими патологические состояния затрагивают вопросы адаптации человека к современным условиям жизни и связаны с такими проблемами, как влияние на здоровье людей экологических и профессиональных факторов, химизации сельского хозяйства и промышленности, радиационной обстановки [Чубарова А.С. и соавт., 1974; Панков Б.С., 1974; Fiedler Н. et al., 1981]. Изучение вопросов нарушений порфиринового обмена непосредственно связано с ранними предупреждениями последствий систематического бытового пьянства и алкоголизма на здоровье населения и может рассматриваться одним из звеньев профилактической работы по обеспечению здорового образа жизни [Скрипкин Ю.К. и соавт., 1986].

Во-вторых, в последние годы заболеваемовть населения хроническими вирусными гепатитами, прежде всего гепатитами В и С, имеет неуклонную тенденцию к росту во всех странах мира. Многообразие и тяжесть клинических проявлений, вариабельность течения и связанные с этим сложности ранней диагностики, а также серьезный прогноз при вирусных поражениях печени дают основание отнести эту патологию к числу актуальных социально-экономических и междисциплинарных медицинских проблем [Ивашкин В.Т., 1995; Шахгильдян И.В., 1999; Шерлок Ш., Дули Дж. 1999; Радченко В.Г. и соавт., 2000; Серов В.В., Апросина З.Г., 2002; Alter М. et al., 1999, 2000]. Способность вирусов гепатита В (HBV) и С (HCV) к внепеченочной репликации и обусловленные ими патологические отклонения в иммунном гомеостазе рассматриваются в настоящее время основными патогенетическими механизмами, инициирующими разнообразные эндокринно-обменные нарушения и многочисленные внепеченочные проявления хронических IIBV- и HCV-инфекций [Лопаткина Т.Н., 1997; Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Evans А., 1991; Esteban J. et al., 1992; Nelson D., Lan G., 1996]. К числу убедительно доказанных внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции относится манифестная поздняя кожная порфирия (ПКП) [De Castro М. et al., 1993; Castanet J. et al., 1994; Durand J., 1997]. He исключается, что HCV оказывает избирательное действие на метаболизм порфиринов [Merrero С. et al., 1993; Dabrowska Е. et al., 1998]. По данным зарубежных авторов [Lacour J. et al., 1993; De Castro M. et al., 1993; Bonkovsky H. et al., 1998] при клиническом обследовании у 6580% больных манифестной ПКП диагностируется хроническая HCVинфекция, в том числе у 85-100% из них в стадии репликации вируса [Roux V. et al., 1996], что дает основание рассматривать хроническую HCV-инфекцию в качестве триггерного фактора при ПКП [Cribier В., 1997; Chuang I. et al., 1998; Malina L. et al., 1998; Lamoril J. et al., 1998; Cohen P., 2000].

В-третьих, в связи с ростом заболеваемости населения хроническими HBV- HCV-инфекциями, по-видимому, неслучайным является и тот факт, что в различных регионах России и в других странах, начиная с 70-х годов прошлого столетия, констатируется увеличение количества больных ПКП, которая, по сравнению с другими формами порфирии, чаще всего диагностируется в медицинской практике. В общей патологии человека ПКП начинает занимать заметный удельный вес, составляя в среднем от 2 до 4 на 100000 населения [Панков Б.С., 1971; Кузнецова Н.П., 1974; Кривошеев Б.Н., 1995; Kordac V. et al., 1981; Lamoril L. et al., 1998; Elder G., 19986; Hift R., 1999]. Однако для условий России частота регистрации хронических HBV- и HCV-инфекций у больных ПКП остается неизвестной. Кроме того, в литературе практически отсутствуют сведения о роли этих инфекций на ранних этапах формирования порфиринового дисметаболизма.

В-четвертых, в последние годы наблюдается тенденция к росту заболеваемости сахарным диабетом (СД), проблема которого в современных условиях приобретает значение «социальной болезни» [Зефирова Г.С., 1994; Дедов И.И. Фадеев В.В. 1998; Балаболкин М.И. и соавт., 2002] и требует проведения комплексных междисциплинарных исследований для адекватной организации профилактических и реабилитационных мероприятий [Сидоров П.И. и соавт., 2001]. Различные нарушения углеводного обмена сопутствуют манифестной ПКП в 25-42% случаев [Burnham Т., Fosnaugh R., 1961; Sagranoso S., 1967], из них у 11 % больных они соответствуют нарушению толерантности к глюкозе [Kostler Е., 1986], у 12% - панкреатогенному диабету [Farkas В. et al., 1982] и только у 4-9%» - СД тип 2 [Смирнов B.C., 1970; Goerz G., Korda S., 1977]. Высокий удельный вес патологических отклонений в обмене углеводов на фоне нарушенного метаболизма порфиринов свидетельствует о закономерном характере такого сочетания и позволяет исключить случайность совпадений. Вместе с тем состояние углеводного обмена в основном изучалось у больных с манифестной формой ПКП, а сведения по этому вопросу при латентных нарушениях порфиринового метаболизма отсутствуют. По-видимому, сравнительные исследования состояния углеводного обмсЕ1а па латеЕ1тпых и манифестных этапах порфиринового дисметаболизма могут иметь определенный интерес в плане раскрытия вероятных причинных факторов и патогенетических механизмов, способствующих формированию нарушений как углеводного, так и порфиринового обменов.

В-пятых, патология внутренних органов, в частности состояние сердечно-сосудистой системы, изучалась в основном у больных с манифестными нарушениями обмена порфиршюв [Кузнецова Н.П., Максимова Л.П., 1977; Сумароков А.В., Моисеев B.C., 1995; Blieden L., Moller J., 1974; Silber E., Katz L., 1975]. Вопрос же о состоянии сердечнососудистой системы на ранних стадиях порфиринового дисметаболизма остается практически не изученным. Представляет также интерес влияние скрытых нарушений порфиринового обмена на течение и прогноз при хронических диффузных заболеваниях печени (ХДЗП). Показано, что у 1013% больных хроническими гепатитами и циррозом печени различной этиологии неспецифическая копропорфиринурия под влиянием неблагоприятных факторов, прежде всего систематической алкогольной интоксикации, трансформируется в биохимический синдром хронической печеночной порфирии [Doss М., 1980, 1997]. В связи с этим дальнейшие исследования по изучению последовательных этапов в формировании порфиринового дисметаболизма, вероятных патогенетических механизмов этого процесса и роли алкоголя как фактора, способствующего прогрессированию обменных нарушений могут быть отнесены к числу теоретически значимых и имеющих практическое значение.

Таким образом, изложенное свидетельствует, что в современных условиях проблема латентных и манифестных нарушений порфиринового обмена с позиций клинициста должна считаться весьма актуальной, а изучение клинико-биохимических, дифференциально-диагностических, этиологических и патогенетических аспектов этой проблемы может быть отнесено к числу перспективных и важных в прикладном отношении.

Цель и задачи исследования:

Цель работы — выявить и изучить патогенетические особенности патологии внутренних органов (болезни сердечно-сосудистой системы, хронические диффузные заболевания печени, состояние углеводного обмена) при латентных и манифестных нарушениях порфиринового обмена.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить основные этапы формирования порфиринового дисметаболизма, вероятные патогенетические механизмы и роль хронической алкогольной интоксикации как фактора, индуцирующего прогрессирование нарушений обмена порфиринов.

2. Уточнить клинико-биохимические, дифференциально-диагностические и прогностические критерии при латентных и манифестных нарушениях порфиринового обмена у больных с заболеваниями внутренних органов.

3. Определить частоту хронической HBV- и HCV-инфекций у больных с ранними и манифестными нарушениями порфиринового обмена и уточнить роль этих инфекций и других синергически действующих факторов в возникновении и прогрессировании дисметаболизма порфиринов.

4. Изучить варианты нарушений углеводного обмена и их частоту у больных с латентными и манифестными нарушениями обмена порфиринов; выявить комплекс причинных факторов, индуцирующих их прогрессирование. и

5. Оценить роль латентных и манифестных нарушений порфиринового обмена как фактора риска при ХДЗП и у больных с сердечно-сосудистой патологией.

6. Уточнить дифференциально-диагностическое значение одного из клинических признаков латентных и манифестных нарушений порфиринового обмена - гиперпигментации кожи (ГПК) в клинике внутренних болезней.

7. Изучить коррегирующее действие на обмен порфиринов аминохино-линовых препаратов (делагил) и интерферона-альфа у больных с ранними и манифестными вариантами порфиринового дисметаболизма и определить наиболее рациональные схемы лечения.

Научная новизна

Представлена клипико-биохимическая характеристика основных этапов формирования порфиринового дисметаболизма у больных с ХДЗП, болезнями сердечно-сосудистой системы и нарушением углеводного обмена. Прослежена поэтапная трансформация ранних нарушений обмена порфиринов (симптоматического повышения порфиринов в кале и вторичной копропорфиринурии) в биохимический синдром хронической латентной печеночной порфирии (БСХЛПП) и очерчены основные клинико-биохимические, дифференциально-диагностические и прогностические критерии каждого из этих этапов.

Обоснована этапность в формировании порфиринового дисметаболизма при манифестной ПКП, отражением чего являются 3 типа порфиринемий (уро-, урокопро- и урокопропротопорфиринемия), которые свидетельствуют о прогрессирующем снижении активности ферментов системы биосинтеза гема в связи с длительным ингибирующим действием на них хронической алкогольной интоксикации.

Изучена роль хронических HBV- и HCV-инфекций в возникновении ранних и манифестных нарушениях обмена порфиринов

Избыточное накопление порфиринов в организме больного впервые рассматривается как дополнительный неспецифический фактор риска (ФР) ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ).

Выделена группа повышенного риска по СД: - больные с ранними признаками порфиринового дисметаболизма и манифестной ПКП.

Получено коррегирующее действие аминохинолиновых препаратов (делагил) у больных с латентными нарушениями порфиринового обмена, предложена модификация лечения ПКП делагилом в комплексе с преднизо-лоном и доказана терапевтическая эффективность интерферонов-альфа при манифестной ПКП, ассоцированной с хронической HCV-иифекцией.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования позволили сделать научно обоснованные выводы по вопросам клиники, биохимических нарушений, дифференциальной диагностики, прогнозированию и лечению ранних и манифестных форм нарушений порфиринового обмена. Выделены этапы формирования и диагностические критерии ранних и манифестных форм нарушений порфиринового обмена. Даны практические рекомендации в отношении распространенности нарушений порфиринового обмена у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, обмена веществ, ХДЗП, в том числе вирусной и алкогольной природы. Нарушения в обмене порфиринов оказывают неблагоприятное влияние на течение и прогноз заболеваний внутренних органов. Показано, что расстройства порфиринового обмена отражают прогрессирование гепатоцеллюлярной недостаточности при ХДЗП. Наблюдаемый широкий спектр ФР ИБС у больных с нарушенным обменом порфиринов позволяет рассматривать эти расстройства как неспецифический ФР ИБС. Часто регистрируемые расстройства углеводного обмена у пациентов с нарушенным метаболизмом порфиринов позволяет отнести данную категорию больных к группе лиц повышенного риска по СД. Полученные данные позволили рекомендовать лечение делагилом ранних форм нарушений порфиринового обмена. Разработан и внедрен модифицированный метод лечения делагилом в комплексе с преднизолоном манифестной ПКП, что позволило в 8-10 раз сократить сроки достижения клинической и биохимической ремиссии заболевания. Предлагается способ лечения интерфероном-альфа больных манифестной ПКП, ассоциированной с хронической HCV-инфекцией.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Ранние нарушения порфиринового обмена и латентная ПКП регистрируются в 39,3% при ХДЗП, в 35,6% - при заболеваниях сердечнососудистой системы и 37,3% - при нарушениях углеводного обмена. Возникновение ранних расстройств порфиринового обмена ухудшает прогноз основного заболевания.

2. Симптоматическое повышение порфиринов в кале и вторичная копропорфиринурия являются начальными этапами нарушений порфиринового обмена, склонны к прогрессированию и трансформируются в БСХЛПП или латентную ПКП, которая является заключительным этапом формирования ранних нарушений порфиринового обмена.

3. Изменения порфиринового обмена при манифестной ПКП характеризуются специфичными качественными и количественными критериями, позволяющие дифференцировать эти нарушения от латентной ПКП. В 47,8% случаев манифестная ПКП ассоциируется с хронической HCV-инфекцией.

4. Для коррекции ранних и манифестных нарушений порфиринового обмена рекомендуется препарат аминохинолиновой группы делагил. При манифестной ПКП, протекающей на фоне хронической HCV-инфекции, показана терапия интерфероном-альфа.

ВЫВОДЫ

1. Скрытые нарушения порфиринового обмена регистрируются при различных патологических состояниях внутренних органов, в том числе в 39,3% случаев при хронических диффузных заболеваниях печени, в 35,6% -при болезнях сердечно-сосудистой системы и в 37,3% - при нарушениях углеводного обмена и характеризуются 3 биохимическими синдромами: симптоматическим повышением порфиринов в кале, вторичной копропорфиринурией и биохимическим синдромом хронической латентной печеночной порфирии.

2. Симптоматическое повышение порфиринов в кале и вторичная копропорфиринурия характеризуются 3-5-кратным повышением соответствующих фракций порфиринов, отражают начальные этапы в возникновении нарушений метаболизма порфиринов, носят неспецифический характер и предшествуют формированию биохимического синдрома хронической латентной печеночной порфирии. Последний следует рассматривать заключительным этапом в формировании ранних нарушений порфиринового обмена.

3. Специфичность биохимического синдрома манифестной поздней кожной порфирии определяется 70-кратным, по сравнению с нормой, повышением общего содержания порфиринов в моче и плазме крови преимущественно за счет уропорфирина и 10-кратным повышением порфиринов в кале при доминировании фракции копропорфирина. Регистрируемые при поздней кожной порфирии 3 типа порфиринемий (уро-, урокопро- и урокопропротопорфиринемия) отражают последовательные этапы в формировании порфиринового дисметаболизма на манифестной стадии болезни и свидетельствуют о прогрессирующем снижении под действием токсических факторов (чаще всего хронического алкоголизма) активности ферментов, регулирующих биосинтез порфиринов и гема.

4. Латентная форма хронической печеночной порфирии, по сравнению с манифестной, прогностически менее благоприятна: цирроз печени у больных латентной формой болезни регистрируется в 1,5, а летальные исходы, обусловленные гепатоцеллюлярной недостаточностью - в 4 раза чаще, чем при манифестной поздней кожной порфирии.

5. При латентной и манифестной поздней кожной порфирии прогрессирующее снижение содержания порфиринов в моче и кале следует оценивать неблагоприятным прогностическим критерием, свидетельствующим о тяжелой гепатоцеллюлярной недостаточности, в том числе и о нарушении порфириносинтетической функции печени.

6. Хроническая HCV-инфекция на фоне манифестной поздней кожной порфирии в регистрируется в 47,8% случаев, обычно сочетается с высоким содержанием железа в сыворотке крови и обнаруживается в 6-8 раз чаще, чем у больных с нормальными показателями обмена порфиринов и пациентами с ранними этапами порфиринового дисметаболизма. Хронический гепатит В или перенесенная в прошлом HBV-инфекция доминируют в группах пациентов с нормальным обменом порфиринов или ранними его нарушениями и выявляются у 59-60% больных.

7. Признаки хронической алкогольной интоксикации, частые или систематические алкогольные эксцессы у больных с латентными и манифестными нарушениями порфиринового обмена выявляются в 4-8 раз чаще, чем у пациентов с нормальным содержанием порфиринов.

8. У больных с ранними и манифестными нарушениями порфиринового обмена выявляется большой спектр факторов риска ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. Отмечена заметная корреляция гиперхолестеринемии с показателями порфиринового обмена. Частота возникновения ишемической болезни сердца (23,6%) и артериальной гипертензии (28,3%) у больных с ранними нарушениями порфиринового обмена соответствует среднепопуляционной распространенности этих заболеваний среди населения России. При манифестной поздней кожной порфирии ишемическая болезнь сердца регистрируется в 1,5 раза чаще (в 36,8%о случаев). Нарушения в обмене порфиринов можно рассматривать как дополнительный и неспецифический фактор риска ишемической болезни сердца.

9. Расстройства углеводного обмена регистрируются у 1/3 больных с ранними и манифестными нарушениями порфиринового обмена, что позволяет отнести таких больных к группе повышенного риска по сахарному диабету. У пациентов с ранними и манифестными нарушениями порфиринового обмена доминирует панкреатогенный диабет, а нарушения толерантности к глюкозе чаще наблюдается на фоне вторичной копропорфиринурии. Частота регистрации сахарного диабета типа 2 (в среднем до 5%) как у больных с нормальным обменом порфиринов, так и у пациентов с признаками порфиринового дисметаболизма соответствует среднепопуляционной распространенности этой формы сахарного диабета среди населения России и стран Европы.

10. Для коррекции нарушенного метаболизма порфиринов у больных манифестной поздней кожной порфирией целесообразно использовать делагил в небольших дозах (125 мг 2 раза в неделю) или применять его по модификации в комплексе с преднизолоном при обязательном проведении последующих курсов поддерживающей профилактической терапии. В дебюте такого режима лечения удается избежать возникновения реакции обострения, а в отдаленном периоде достигнуть клиническую и субкомпен-сированную биохимическую рекцию. Оптимальные терапевтические результаты наблюдаются при общей курсовой дозе делагила в 15-18 г.

11. При латентной поздней кожной порфирии и у больных с начальными этапами порфиринового дисметаболизма (симптоматическое повышение порфиринов в кале, вторичная копропорфиринурия) обычные дозы делагила (500 мг/сут) в дебюте лечения ведут к умеренному повышению содержания порфиринов в биосубстратах, но не вызывает реакции обострения. В конце лечения у больных констатируется двукратное снижение уровня порфиринов в биосубстратах по сравнению с исходным, нормализация основных функциональных тестов печени и существенное снижение железа в сыворотке крови.

12. Назначение интерферона-альфа (реаферон) по схемам, рекомендуемым для лечения хронического гепатита С, больным с манифестной поздней кожной порфирией, ассоциированной с HCV-инфекцией в стадии репликации вируса, следует оценить перспективным методом терапии. Реаферон, включенный в комплексное лечение в качестве базисного препарата, подавляет репликацию вируса гепатита С и способствует разрешению клинических признаков поражения печени и частичной стабилизации биохимических показателей, характеризующих метаболизм порфиринов.

231

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Основные принципы дифференциальной оценки нарушений порфиринового обмена складываются из следующих правил:

1.1. Ранние этапы нарушений порфиринового обмена сопровождаются повышением КП и ПП в моче или кале и могут быть объеденены в 2 биохимических синдрома - симптоматическое повышение порфиринов в кале и вторичная КП-урия. Главными критериями их идентификации служат многократное (в 3-5 раз) количественное повышение в биосубстратах соответствующих фракций порфиринов и констатация этих нарушений в динамике исследований.

1.2. БСХЛПП характеризуется 8-10-кратным повышением общего содержания порфиринов в моче и кале, при этом в моче начинает доминировать фракция УП.

1.3. Отличительной особенностью биохимического синдрома манифестной ПКП является 70-кратное по сравнению с нормой повышение порфиринов в моче при доминировании фракции УП (до 85-90%) и 5-10-кратное повышение их в кале преимущественно за счет фракции КП (до 7580% от общего содержания).

2. Констатация первично возникшей диффузной или ограниченной пигментации служит поводом рекомендовать больному комплекс обследований, который как минимум должен включать: а) определение функции печении и оценку состояния порфиринового обмена; б) исследование эндокринного профиля с целью исключения СД, заболеваний надпочечников и щитовидной железы.

3. Больные с латентными и манифестными нарушениями порфиринового обмена подлежат обязательному обследованию на хронические HBV- и HCV-инфекции, а также нуждаются в диспансерном наблюдении у кардиолога и эндокринолога в связи с высоким риском развития у них сердечнососудистой патологии (ИБС, АГ) и нарушений углеводного обмена.

4. Для коррекции латентных и манифестных нарушений порфиринового обмена может быть предложена следующая терапевтическая тактика:

4.1. Больным манифестной ПКП предпочтительней назначать небольшие дозы делагила (125 мг 2 раза в неделю) или использовать модифицированный метод в комплексе с преднизолоном с последующим назначением курсов поддерживающей терапии. Оба режима лечения позволяют избежать у больных токсическую реакцию обострения и при общей курсовой дозе делагила не менее 15 г получить в отдаленном клиническую и субкомпенсированную биохимическую реакцию. Преимущество модифицированного метода заключается в том, что он позволяет сократить сроки лечения до 7 недель, тогда как при режиме лечения небольшими дозами делагила для достижения эффекта требуется до 10 и более месяцев. Комплексное использование делагила и преднизолона противопоказано больным с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

4.2. Назначение противовирусной терапии интерфероном-альфа (реаферон) обосновано только при манифестной ПКП, ассоциированной с хронической HCV-инфекцией. Терапия проводится по схеме лечения хронического гепатита С.

4.3. Для коррекции нарушений порфиринового обмена у больных с БСХЛПП рекомендуется делагил в суточной дозе 500 мг. Лечение проводится циклами по 10 дней с 5-дневными перерывом между ними. Такой режим лечения не сопровождается биохимической реакцией обострения, а к исходу его в биосубстратах наблюдается снижение всех фракций порфиринов в среднем в 2 раза.

4.4. Коррекция ранних форм порфиринового дисметаболизма (симптоматическое повышение порфиринов в кале и вторичная КП-урия) следует проводить делагилом в суточной дозе 500 мг в течении 3-4 недель. Регистрируемое в начале курса терапии 2- или 3-кратное повышение фракций порфиринов в моче и кале к исходу лечения снижается нормальных значений.