Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-лабораторная характеристика и показатели порфиринового обмена у детей с анемиями, лечение

На правах рукописи

003057713

Юдина Марина Владимировна

КЛИНИКО - ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ПОКАЗАТЕЛИ ПОРФИРИНОВОГО ОБМЕНА У ДЕТЕЙ С АНЕМИЯМИ, ЛЕЧЕНИЕ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Екатеринбург - 2007

003057713

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», на базе Областной детской клинической больницы № 1.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Заслуженный работник Высшей школы

Чередниченко Александра Марковна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Вахлова Ирина Вениаминовна

кандидат медицинских наук Савинова Татьяна Леонидовна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_»_2007г. в_часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.102.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Росздрава (620028, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, 17), а с авторефератом - на сайте академии www. usma. ru.

Автореферат разослан «_»_2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е.Д. Рождественская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Успехи, достигнутые в последние годы в изучении генеза клеток крови, этиологии, патогенеза, клинической картины анемий, внедрение в гематологическую практику новых цитологических, иммунологических, цитогене-тических и других методов исследования, создание принципиально новых лекарственных препаратов позволили пересмотреть многие положения касающиеся анемий.

Несмотря на внедрение современных методов терапии, анемии остаются наиболее частым заболеванием крови у взрослых и у детей. Так, по данным различных авторов, частота выявляемое™ анемий колеблется от 16,5 % до 100 % (А.Р. Еремьянц, 1988).

По данным статистики министерства здравоохранения Свердловской области, распространенность анемий имеет тенденцию к увеличению. Так, в 1997 г. показатель заболеваемости анемиями детей до 14 лет составил - 8,9 %о, в 1998 - 8,8 %о, в 1999 - 11,4 %о, в 2000 - 14,4 %о, в 2001 - 15,8 %*, в 2002 - 16,2 %>, в 2003 - 16,5 %о, в 2004 - 16,8 %о. Среди всех анемий в детском возрасте наиболее часто встречаются железодефицитные анемии (К.СЛадодо, О.К.Нетребенко,1996). Показатель распространенности этой формы анемии в нашем регионе в 2005 году, по обращаемости к гематологу и отчетным данным, составил 17,9 %о, в 2006 - 18,4 %о.

Одной из центральных проблем в области гематологии является своевременная диагностика и разработка эффективных методов лечения больных анемией.

Анемии разнообразны по этиологии, патогенезу, клинико-гематологическим особенностям. При различных формах анемий высказываются предположения о разнообразных нарушениях порфиринового обмена, сопутствующих изменениях системы эритрона (Л.И.Идельсон,1985). Однако в настоящее время в клинической практике исследования порфиринового обмена у детей с данной патологией не проводятся.

На сегодня важным является вопрос об установлении критериев эффективности лечения анемии. Известно, что нормализация содержания гемоглобина и эритроцитов, числа ретикулоцитов, уровня сывороточного железа, общей желе-зосвязывающей способности и процента насыщения трансферрина железом при железодефицитных анемиях не отражают состояние резервов железа в организме. Почти все содержащееся в организме железо связано с различными белками. Большая часть его входит в молекулу белка в связи с порфириновым кольцом в виде гема, при этом 85 % железа, входящего в состав гема, содержится в гемоглобине (М.М.Щерба, 1975; Л.И.Михайлова, 1976; А.И.Воробьев, Ю.ИЛорие, 1979; В.Н.Петров, 1979; Ю.Г.Митерев, Л.Н.Воронина, 1986).

Учитывая ведущую роль порфиринового обмена в процессах кроветворения и формировании адаптивных реакций организма, происходящих с участием ЦНС, мы полагали, что лечение больных анемиями, сопровождающимися дефицитом железа (железодефицитная, хроническая постгеморрагическая) с учетом показателей порфиринового обмена может повысить эффективность проводимой терапии.

Однако в настоящее время литературные публикации, отражающие решение этого вопроса, представлены единичными научными исследованиями, в педиатрической практике нам неизвестны.

Цель работы. Показать значение углубленного клинико-лабораторного обследования больных железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями с определением показателей синтеза гемоглобина и порфиринового обмена для оптимизации лечения этих больных.

Задачи:

1. Провести анализ клинико-анамнестических данных у детей с железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями.

2. Исследовать синтез гемоглобина и установить его особенности при указанных формах анемий.

3. Определить показатели порфиринового обмена и дать оценку их изменений у обследуемых детей.

4. Обосновать назначение терапевтического комплекса и проследить динамику показателей синтеза гемоглобина и порфиринового обмена при проспективном наблюдении за этими больными.

5. Дать рекомендации практическому здравоохранению по оптимизации лечения детей с анемиями, сопровождающимися дефицитом железа.

Научная новизна исследования. Впервые у детей с железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями проведено исследование показателей синтеза гемоглобина и порфиринового обмена, включающее определение прото-порфирина, копропорфирина, уропорфирина в эритроцитах, копропорфирина в сыворотке крови. Показатели порфиринового обмена изучены в сопоставлении с клинико-анамнестическими данными, показателями синтеза гемоглобина и содержания железа в сыворотке крови. Выявлена общая закономерность нарушения показателей порфиринового обмена при изучаемых клинических формах анемии и прослежена их динамика на фоне проводимой терапии. Впервые обоснован и представлен терапевтический метаболический комплекс с включением янтарной кислоты и ее препаратов, глицина и группы витаминов А, В, Е в сочетании с фо-лиевой и аскорбиновой кислотой, дополняющий ферротерапию.

Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что в настоящее время практические врачи-педиатры имеют реальную возможность ранней диагностики анемий у детей, выделяя группы риска по развитию этого заболевания среди детей с неблагоприятными антенатальным и постнатальным анамнезом. Обобщен многолетний опыт работы педиатра-гематолога, позволивший установить нарастающую частоту анемий у детей в возрасте до 14-15 лет по данным обращаемости и отчетной документации (8,9% в 1997 г., 13,8% в 2005 г.).

Для ранней диагностики и учета эффективности лечения больных с распространенными формами анемий - железодефицитной и хронической постгеморрагической необходимо использование единого стандарта диагностики, включающего определение уровня гемоглобина, исследование числа эритроцитов, цветового показателя, числа ретикулоцитов, содержания транспортного железа и общей же-лезосвязывающей способности сыворотки крови, процента насыщения трансфер-рина железом, ферритина (специфического белка депо железа) и показателей порфиринового обмена (протопорфирина эритроцитов и его производных).

Проведено динамичное наблюдение за больными (через 4, 6 недель и 6 мес.) с указанными формами анемий и установлен благоприятный прогноз в случаях выпол-

нения рекомендаций врача-гематолога при диспансерном наблюдении за больными.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на III научно-практической конференции "Современные средства и технологии для лечения и иммунореабилитации в педиатрии", г. Екатеринбург, 2000г.; на конгрессе "Человек и лекарство", г. Москва, 2000г.; на II Российском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии", г. Москва, 2003г, на областных научно-практических конференциях, посвященных актуальным вопросам диагностики и лечения заболеваний крови у детей, г. Екатеринбург (2003, 2004 г.). По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Внедрение результатов исследования. Результаты проводимых исследований показателей синтеза гемоглобина и порфиринового обмена, их оценка у больных анемиями внедрены в деятельность педиатра-гематолога консультативно-диагностической поликлиники Областной детской клинической больницы №1. Патогенетически обоснованные схемы лечения больных анемиями рекомендованы к использованию врачами-педиатрами.

Основные положения диссертационной работы внедрены в учебный процесс при проведении практических занятий со студентами, врачами-интернами, ординаторами на кафедре детских болезней педиатрического факультета, чтении лекций для врачей-слушателей кафедры педиатрии и подростковой медицины ФПК и ПП, при обучении врачей-педиатров на рабочих местах и выездных консультациях врача-гематолога.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Дети с железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями имеют отличительные клинико-анамнестические признаки, знание которых требуют углубленного лабораторного исследования.

2. Нарушения показателей порфиринового обмена имеют общую закономерность изменений при железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиях.

3. Изучаемые клинические формы анемий сопровождаются избыточным накоплением определенных метаболитов порфиринового обмена (повышением содержания протопорфирина, копропорфирина в эритроцитах и копропорфирина в сыворотке крови), что свидетельствует о нарушении синтеза и утилизации порфо-билиногена для образования гемоглобина. Это и подтверждается снижением уровня уропорфирина в эритроцитах.

4. Оптимизация лечения больных железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями, включающая применение комплекса метаболической терапии, благотворно влияет на течение болезни и улучшает прогноз в случаях недостаточности первоначального ответа на ферротерапию.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 155 источников, в том числе 81 отечественной и 74 иностранной литературы. Приведено 2 клинических примера. Диссертация изложена на 120 страницах компьютерного текста, содержит 17 таблиц, 15 рисунков.

Материалы и методы исследования. Организация консультативно-диагностической гематологической помощи в том объеме, который осуществляется в настоящее время, берет начало с 1998 года.

На основании приказа МЗ РФ № 154 от 05.05.99 г. «О совершенствовании медицинской помощи детям подросткового возраста», в соответствии с приказом МЗ Свердловской области № 549 П от 19.11.99 г. «О совершенствовании организации медицинской помощи детям от 15 до 18 лет на территории Свердловской области» врач-гематолог принимает всех подростков проживающих на территории до 17 лет включительно (17 лет 11 месяцев 29 дней), проживающих на 72 муниципальных образованиях Свердловской области, в том числе г. Екатеринбурге.

В период с 2002 по 2005 г. врачом-гематологом было принято 7554 ребенка, которые посетили областную детскую поликлинику с момента первого обращения до выздоровления (17 тыс. 161 раз).

В структуре анемий преобладала железодефицитная (2860 детей), значительно реже была диагностирована хроническая постгеморрагическая анемия (449), которая нами рассматривается как вариант железодефицитной анемии с установленной этиологией.

В период с 2004 по 2005 г. было обследовано 77 больных. Возраст детей с анемиями был от четырех месяцев до 17 лет, из них 33 мальчика и 44 девочки. Критериями анемии, согласно рекомендациям ВОЗ (1995), являлось снижение уровня гемоглобина (НЬ) ниже 110 г/л, старше 5 лет - 120 г/л.

Среди обследуемых детей преобладали больные железодефицитной анемией (56 детей), заметно реже выявлялась хроническая постгеморрагическая (21 ребенок) (табл.1).

Мы сравнивали изменения показателей порфиринового обмена и степень нарушения синтеза тема, возможности их коррекции у больных железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями, получавших только ферротерапию по месту жительства 4 недели и после консультации гематолога и лечения наблюдаемых в течение 4-6 недель с применением метаболического комплекса.

Таблица 1

Распределение наблюдаемых детей с изучаемыми клиническими формами анемий по возрасту

Клиническая форма анемий Возраст детей, лет Всего

от 4 мес до 3 от 3 до 7 от 7 до 11 от 11 до 17

абс % абс % абс % абс % абс %

Железодефицитная (15.50), п=56 20 35,7 12 21,4 3 5,4 21 37,5 56 100

Постгеморрагическая (0.50.0), п=21 4 19,0 3 14,3 3 14,3 И 52,4 21 100

ВСЕГО 77 24 31,2 15 19,5 6 7,8 32 41,5 77 100

Группу сравнения, выступающую в качестве контрольной по клинико-лабораторным данным, составили 20 детей (9 мальчиков и 11 девочек) в возрасте от 13 мес. до 17 лет, не имевших клинико-лабораторных признаков анемии, среди них были дети с транзиторной нейтропенией (4 ребенка), спорадической лейкопенией (2 ребенка), подчелюстным, шейным и паховым лимфаденитом (12 детей) и полилимфоаденопатией (2 детей) (табл.2).

Таблица 2

Распределение детей контрольной группы по возрасту

Вид патологии Возраст детей, лет Всего

от 4 мес до 3 от 3 до 7 от 7до11 от 11 до 17

абс % абс % абс % абс % абс %

Транзиторная нейтропения (О 70), п=4 3 75 1 25 - - - - 4 100

Лейкопения ф.72 8), п=2 - - - - 1 50 1 50 2 100

Подчелюстной лимфаденит (Я 49), п=5 - - 2 40 2 40 1 20 5 100

Шейный лимфаденит (11.49), п=3 - - 1 33,3 2 66,7 - - 3 100

Паховый лимфаденит (11.49), п=4 - - - - 1 25 3 75 4 100

Полилимфоаденопатия (11.49), п=2 - - 2 100 - - - - 2 100

Всего 20 3 15 6 30 6 30 5 25 20 100

Клиническое обследование детей, с использованием инструментальных и функциональных методов исследования было проведено на базе поликлинического отделения Областной детской клинической больницы № 1 г. Екатеринбурга (гл. врач - к.м.н. С.Н. Боярский, зам. главного врача по амбулаторно-поликлинической помощи - Е.В. Подоляк).

Лабораторные исследования детей были проведены на базе отдела лабораторной диагностики ОДКБ № 1 (начальник отдела- д.м.н., профессор С.В.Цвиренко).

Материалом для проведения клинических лабораторных исследований служила венозная периферическая кровь детей в объеме от 2 до 6 мл, взятие которой осуществлялось в утренние часы, натощак.

Оценивали следующие показатели:

- уровень гемоглобина (НЬ) в общем анализе крови, число эритроцитов (Ег), цветовой показатель, число ретикулоцитов (Rt), абсолютное содержание гемоглобина в эритроците (МСН), степень насыщения эритроцита гемоглобином (МСНС);

- транспортное железо (Fe) сыворотки крови, общую железосвязывающую способность (ОЖСС), процент насыщения трансферрина железом (% НТФ), концентрацию ферритина;

- определяли показатели порфиринового обмена (ПО) - концентрацию прото-порфирина (ПП), уропорфирина (УП), копропорфирина (КП) в эритроцитах и уровень копропорфирина (КП) в сыворотке крови.

Общий анализ крови проводили на гематологическом анализаторе фирмы «Abbott» CELL-DYN-3500, который представляет собой полный автомат закрытой системы. Указанный анализатор позволяет измерить 22 параметра, в том числе определить количественный состав клеток крови; изобразить 5 гистограмм, характеризующих объём клеток и 6 скатерограмм, характеризующих разделение популяций клеток. Все исследования проводили с взвесью клеток в фирменных растворах.

Для подсчета числа ретикулоцитов был использован унифицированный метод окрашивания этих форменных элементов крови в пробирке бриллиантовым крези-ловым синим. Известно, что суправитальная окраска красителями позволяет выявлять зернисто-нитчатую субстанцию ретикулоцитов в крови.

Объем проведенных исследований представлен в табл. 3.

Материалом для исследования транспортного железа (Fe) крови, ОЖСС и % НТФ служила сыворотка периферической венозной крови, взятая в объёме 5 мл, в утренние часы, натощак. Для получения сыворотки кровь центрифугировали с использованием «Labofuge А» фирмы «Heraeus sepatech» со скоростью 3000 оборотов в 1 мин. в течение 10 мин. Определение показателей содержания железа проводили с помощью биохимического анализатора «Cobas Mira» фирмы Rosee капо-метрическим методом без депроинизации с использованием аскорбиновой кислоты и хромогена - феррозина. Коэффициент насыщения трансферрина железом рассчитывали по формуле: % НТФ = Fe сыворотки крови: ОЖСС х 100 %.

Таблица 3

Объем лабораторных исследований на анализаторе «Abbott» CELL -DYN - 3500

Исследуемые показатели Число исследований Всего исследований

у больных анемиями у детей контрольной группы

Уровень гемоглобина (НЬ), г/л 385 20 405

Число эритроцитов, млн. 385 20 405

Цветовой показатель 385 20 405

Число ретикулоцитов (Ш), % 385 20 405

Абсолютное содержание гемоглобина в эритроците (МСН), рд 385 20 405

Степень насыщения эритроцита гемоглобином (МСНС), г/л 385 20 405

Всего 2310 120 2430

Как известно, информативным показателем содержания железа в сыворотке крови является уровень ферритина. Ферритин - специфический белок депо железа, основной функцией которого является сохранение избытка железа в организме. Материалом для исследования ферритина служила сыворотка крови в объёме 23 цкл, полученная путем центрифугирования с помощью центрифуги «Labofuge А» фирмы «Heraeus sepatech» со скоростью 3000 оборотов в 1 мин. периферической венозной крови, взятой в объёме 2 мл.

Уровень ферритина определяли путем применения стандартного метода им-муноферментного анализа на аппарате «Мультискан MS» фирмы «Labsystems» по принципу непрямого твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), разработанного для количественного измерения ферритина в образцах человеческой сыворотки крови или плазмы. Использовали набор реактивов spin react лот 13014, калибратор spie react лот 13008 серия «Испания» номер 2004-01 (табл.4).

Таблица 4

Число исследований показателей обмена железа в сыворотке крови у наблюдаемых детей

Исследуемые показатели Наблюдаемые больные, п=77 Всего,

I II Дети контрольной группы, п=20

Ре сыворотки крови, мкмоль/л 168 63 20 251

ОЖСС, мкмоль/л 168 63 20 251

% НТФ 168 63 20 251

Ферритин, нг/л 112 42 20 174

Всего 616 231 80 927

Примечание: I- железодефицитная, П-хроническая постгеморрагическая анемия.

Исследование показателей порфиринового обмена проводили с использованием реагента - п-диметиламинобензальдегида на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории при Уральской государственной медицинской академии (заведующий ЦНИИЛ - д.м.н., проф. В.В.Базарный).

В своей работе мы использовали методы, описанные в серии справочников «Лабораторное дело». - Москва, 1988 г.: определение протопорфирина в эритроцитах методом по Грейнтейну и Уентропу; определение копропорфирина в эритроцитах и сыворотке крови методом Соузби; определение уропорфирина в эритроцитах спектрофо-тометрическим методом.

Объем проведенных исследований показателей порфиринового обмена приведен в табл. 5.

Таблица 5

Объем исследований показателей порфиринового обмена у наблюдаемых детей

Исследуемые показатели Число исследований Всего

У больных анемией У детей контрольной группы

Протопорфирин в эритроцитах (ПП-Э), мкг% 154 20 174

Копропорфирин в эритроцитах (КП-Э), мкмоль/л 154 20 174

Уропорфирин в эритроцитах (УП-Э), мкмоль/л 154 20 , 174

Копропорфирин в сыворотке крови (КП-С), мкмоль/л 154 20 174

Всего 616 80 696

Объем всех лабораторных исследований, выполненных у наблюдаемых детей представлен в табл. 6.

Указанные исследования синтеза гемоглобина проводили при первичном обращении к гематологу больных, в анамнезе которых было отмечено лечение препаратами железа по месту жительства в течение 4 недель, но оно оказалось мало эффективным, а также через 4, 6 недель и 6 месяцев после предложенной нами и проводимой комплексной терапии.

Показатели порфиринового обмена были изучены при первичном обращении к гематологу, а затем через 6 недель и 6 месяцев после проводимой этой же комплексной терапии. У детей контрольной группы все исследования проводились до начала лечения основного заболевания, если они в этом нуждались.

Таблица 6

Объем лабораторных исследований, проведенных у наблюдаемых детей

Вид исследования Число исследований Число исследований

У больных анемией У детей контрольной группы

Уровень гемоглобина (НЬ), г/л 385 20 405

Число эритроцитов, млн 385 20 405

Цветовой показатель 385 20 405

Число ретикулоцитов (М), % 385 20 405

МСН, рй 385 20 405

МСНС, г/л 385 20 405

Железо сыворотки крови, мкмоль/л 231 20 251

ОЖСС, мкмоль/л 231 20 251

%НТФ 231 20 251

Ферритан, нг/л 154 20 174

Протопорфирин в эритроцитах (ПП-Э), мкг% 231 20 251

Копропорфирин в эритроцитах (КП-Э), мкмоль/л 231 20 251

Уропорфирин в эритроцитах (УП-Э), мкмоль/л 231 20 251

Копропорфирин в сыворотке крови (КП-С), мкмоль/л 231 20 251

Всего 4081 280 4361

Такой большой объем высокоинформативных лабораторных методов обследования больных, проведенных при первичном обращении к гематологу и в динамике наблюдения за больными, позволил достоверно оценить тяжесть анемий и характер нарушения показателей порфиринового обмена, что являлось задачами нашей работы.

В качестве нормативных показателей использовали результаты обследования детей контрольной группы, сопоставляя их с данными фирмы-производителя лекарственных препаратов железа и материалами литературных публикаций (табл.7).

Из таблицы следует, что используемые нами в качестве контрольных, показатели синтеза гемоглобина и порфиринового обмена не отличались от литературных публикаций, но представлены в виде очень больших колебаний между исследуемыми показателями, что затрудняет их использование в практической деятельности врача-педиатра.

Таблица 7

Показатели синтеза гемоглобина и порфиринового обмена у детей контрольной группы, по данным фирмы производителя и литературным публикациям

Исследуемые показатели Данные контрольной группы Данные фирмы производителя Литературные публикации

1. Гемоглобин (НЬ), г/л 130,5 ±1,90 110-180 110-166

2. Эритроциты, млн. 3,62 ±1,52 3,42-6,48 3,6-6,77

З.Цветовой показатель 1,0 ±0,27 0,8-1,0 0,8-1,0

4.Число ретикулоцитов (Яг), % 0,5 ± 0,04 0,2-1,2 0,2- 1,2

5. МСН, РЙ 28,4 ±0,32 27,0-31,2 27-32

6. МСНС, г/л 339,2 ±2,49 318-354 300 -360

7.Ре сыворотки крови, мкмоль/л 12,5 ±0,72 7,2-17,9 до 2 лет 8,9-21,5 старше 2 лет 12,5-30

8. ОЖСС, мкмоль/л 47,0 ±2,65 17,9-71,6 до 2 лет 44,8-71,6 старше 2 лет 45 - 62,5

9. % НТФ 27,7 ±1,84 19,8-40 25-45

Ю.Ферритин, нг/л 120,4 ±10,71 10-250 20 -120 женщины 25 -300 мужчины

П.Протопорфирин в эритроцитах (ПП-Э), мкг % 45,8 ±3,36 19,4-53,4 12-51

12. Копропорфирин в эритроцитах (КП - Э), мкмоль/л 40,3 ± 3,36 21-66 14-50

13. Уропорфирин в эритроцитах (УП-Э), мкмоль/л 1,6 ±0,37 0-4 0-2

14. Копропорфирин в сыворотке крови (КП-С), мкмоль/л 10,7 ±1,25 3-21 4-17

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Открытое сравнительное проспективное клиническое исследование

77 детей с анемиями

Критерии включения - малая эффективность лечения больных только препаратами железа.

Рис.1. Дизайн исследования по изучению эффективности лечения больных анемиями с включением метаболического комплекса.

Мы считаем возможным сравнивать эффективность лечения в разные сроки (по месту жительства через 4 недели лечения только препаратами железа, а у гематолога через 4-6 недель сочетанной терапии), поскольку из литературных пуб-

ликаций известно, что максимальный прирост Hb наблюдается в первые 2-4 недели лечения.

Статистическую обработку материала проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ Statistica for Windows 6.0 (Stat Soft, Ins) методами общестатистического анализа. Были вычислены выборочные средние значения (М), стандартные выборочные отклонения, стандартные ошибки средних величин (ш). Для оценки статистической значимости различий были использованы параметрические (t-критерий Стьюдента) и непараметрические критерии (Хи-квадрат и точный метод Фишера). Различия анализа результатов считали статистически достоверными при уровне значимости различий р < 0,05. Для установления коррелятивных взаимосвязей ряда показателей использовали линейный коэффициент корреляции Пирсона (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В задачи работы входило изучение клинико-лабораторной характеристики больных анемией. Среди детей с железодефицитной анемией (56 больных) в возрасте от 4 мес. до 3 лет было 20 больных, от 3 до 7 лег - 12 детей, от 7 до 11 лет - 3 ребенка и от 11 до 17 лет - 21 больной. Мальчиков 21, девочек - 35. В анамнезе этих больных имели место множественные неблагоприятные преморбидные факторы. Так, в первой возрастной группе больных очень часто выявлялась анемия у матери во время беременности (52,38%). Во всех возрастных группах больных (от 3 до 7, от 7 до 11 и от 11 до 17 лет) часто выявляемым анамнестическим признаком был также гестоз I и II половины беременности. Среди других неблагоприятных факторов антенатального периода обратили на себя внимание наличие очагов хронической инфекции, инфекции мочевых путей у беременной женщины, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, рождение детей от третьей и более беременностей, а также перенесенные острые респираторные вирусные инфекции. В постнатальном периоде у многих детей этого возраста имело место частое искусственное вскармливание (76,19%) цельным коровьим молоком (71,43%). Значительная частота этого анамнестического фактора прослеживалась и у детей в возрасте от 3 до 7 лет (60% и 20% соответственно), от 7 до 11 лет (33,33% и 66,66% соответственно) и в возрасте от 11 до 17 лет (45,45% и 50% соответственно). Далее было установлено, что в группе детей в возрасте от 4 мес. до 3 лет анемия в возрасте одного года не обнаруживалась, у детей в возрасте от 3 до 7 лет на первом году жизни она была диагностирована в 2/3 наблюдений (70%), у детей в возрасте от 7 до 11 лет у всех детей имела место анемия на первом году жизни и, наконец, в возрасте от 11 до 17 лет анемия на первом году жизни была документирована в каждом шестом наблюдении (16,64%). Анемия в трехлетнем возрасте была отмечена у детей в возрасте от 7 до И лет (33,3%) и в возрасте от 11 до 17 лет (33,3%).

Наличие очагов хронической инфекции сопровождалось анемией в возрасте от 7 до 11 лет (66,66%) и от 11 до 17 лет (68,18%). Носовые кровотечения и связанная с этим анемизация зарегистрирована в возрасте от 4 мес. до 3 лет. У часто болеющих детей анемия отмечена в возрасте от 7 до 11 лет (66,66%) и от 11 до 17 лет (9,09%). Обильные менструации сопровождались развитием анемии у девочек в возрасте от 7 до 11 лет (33,33%) и от 11 до 17 лет (36,36%).

К основным клиническим симптомам железодефицитной анемии были отнесены бледность кожи и слизистых оболочек (92,5%); снижение аппетита либо избирательный аппетит (75%); физическая и умственная утомляемость, снижение работоспособности (71,4%); слабость, вялость и сонливость (62,5%); нарушения сердечно-сосудистой системы в виде артериальной гипотензии, приглушенности тонов, появление систолического шума (41,1%) и нарушения сна (21,4%). У большинства больных имели место "pica chloroticae" (68,5%), трофические расстройства кожи, ломкость ногтей и волос, выпадение волос (62,5%), реже - мышечная гипотония (37,5%).

Лабораторные показатели синтеза гемоглобина и порфиринового обмена характеризовались снижением уровня гемоглобина до 89,27 ± 1,76 г/л (при показателях у детей контрольной группы 130,5 ± 1,90 г/л, р < 0,05) и повышением содержания ретикулоцитов, снижением показателей абсолютного содержания гемоглобина в эритроците (МСН) и степенью насыщения эритроцита гемоглобином (МСНС), многократным снижением содержания железа и в 1,5 раза повышением уровня ОЖСС, многократным снижением (в 4 раза) насыщения трансферрина железом (% НТФ).

Обратили на себя внимание увеличение содержания протопорфирина и ко-пропорфирина в эритроцитах, и копропорфирина в сыворотке крови наряду со снижением уропорфирина в эритроцитах.

Среди детей с хронической постгеморрагической анемией (21 ребенок) в возрасте от 4 мес. до 3 лет было 4 детей, от 3 до 7 лет — 3 больных, от 7 до 11 лет - 3 детей и от 11 до 17 лет -11 больных. Мальчиков - 12 и девочек - 9.

Клинико-анамнестическая картина хронической постгеморрагической анемии существенным образом не отличалась от железодефицитной анемии. Более чем у 1/3 больных (38,1%) анемией во время беременности страдала мать и перенесла гестоз I - II половины беременности (38,1%). Как и у детей с железодефицитной анемией, обращали на себя внимание ранний (до шестимесячного возраста) перевод детей на искусственное вскармливание (57,1%) и вскармливание неадаптированными молочными смесями (42,9%). В каждом четвертом наблюдении выявлялись очаги хронической инфекции. Наследственность по гематологической патологии была отягощена в редких наблюдениях (14,3%). Клиническая симптоматика анемии проявлялась повышенной кровоточивостью в виде носовых, маточных (у девочек-подростков), десневых кровотечений, кровопотерь после экстракции зубов, травм, склонностью к образованию экхимозов. У многих больных (57,1%) была диагностирована тромбоцитопатия (болезнь Виллебранда), тромбоцитопения (13%) и гемофилия (9,5%), т.е. решающая роль (79,5 %) в развитии хронической постгеморрагической анемии принадлежала геморрагическому диатезу (тромбо-цитопатии, тромбоцитопении и гемофилии).

Больным детям была свойственна бледность кожи и слизистых оболочек (61,9%), в 2 раза реже отмечалось снижение аппетита. Более чем у половины больных отмечалась физическая слабость и утомляемость (52,4%), недомогание (52,4%), сонливость и сниженный эмоциональный тонус (33,3%). Нередко обнаруживались и сердечно-сосудистые расстройства в Виде артериальной гипотензии, тахикардии, особенно при физической нагрузке. Очень часто (42,8%) выслушивался систолический шум.

Показатели синтеза гемоглобина характеризовались меньшим снижением уровня гемоглобина до 98,09 ±1,31 г/л (при показателях у детей контрольной группы 130,5 ± 1,90 г/л, р < 0,05), значительным, в 2,5 раза увеличением числа ре-тикулоцитов (р < 0,05), нормальными показателями абсолютного содержания гемоглобина в эритроците (МСН) и степени насыщения эритроцита гемоглобином (МСНС), некоторым снижением содержания железа в сыворотке крови и повышением ОЖСС, снижением насыщения трансферрина железом (% НТФ). Показатели порфиринового обмена были изменены аналогичным образом в сторону повышения протопорфирина, копропорфирина в эритроцитах, копропорфирина в сыворотке крови со снижением уропорфирина в эритроцитах.

Выявленные особенности показателей порфиринового обмена, заключающиеся в повышении уровня протопорфирина и копропорфирина в эритроцитах, копропорфирина в сыворотке крови, и снижении содержания уропорфирина в эритроцитах при железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиях мы объясняли следующим образрм. Несмотря на лечение этих больных препаратами железа, как следовало из представленных историй развития (ф.112), продукты метаболизма порфиринового обмена для синтеза протопорфирина и гема, вероятно, не потреблялись. Возможны и другие механизмы блокады метаболитов порфиринов, приводящих к накоплению уровня протопорфирина, копропорфирина в эритроцитах и сыворотке крови с последующим нарушением биосинтеза гема. С позиции клинициста, указанные изменения свидетельствовали о недостаточном насыщении больных железом, поскольку установлено, что адекватное его поступление в цитоплазму предшественников эритроцитов обеспечивает нормальную утилизацию протопорфирина и достаточную интенсивность синтеза гема.

Особенности порфиринового обмена у детей с железодефицитной анемией изучены недостаточно, механизмы нарушения его в литературе не освещены.

Всем наблюдаемым детям с анемией назначали лечебно-оздоровительный режим и лечебное питание, включающее необходимый набор продуктов, содержащих гемовое железо, т.е. мясные продукты (говядина, кролик, мясо птицы) и продукты, содержащие негемовое железо, т.е. фрукты и овощи. Наряду с этим, обязательным было назначение препаратов железа в расчете на элементарное железо детям до 3 лет 5-8/мг/кг/сут. до уровня гемоглобина 110-120 г/л. Дети в возрасте от 3 до 7 лет получали 100-120 мг железа в сутки, старше 7 лет - до 200 мг в сутки. Поддерживающая доза препаратов железа составляла 50% от лечебной дозы в зависимости от тяжести анемии. Лечение препаратами железа продолжали 1,5-2 мес. Из числа многих препаратов железа, находящихся на фармацевтическом рынке (актиферрин, ге-мофер, сорбифер дурулес, тардиферон, феррум лек и др.). Предпочтение отдавали актиферрину, гемоферу, сорбиферу дурулесу, феррум леку.

С учетом выявленных нами показателей синтеза гемоглобина и порфиринового обмена проводимую терапию больных препаратами железа в течение 4 недель по месту жительства и оказавшуюся мало эффективной мы дополняли назначением метаболического комплекса. Его составными элементами были аскорбиновая и фолиевая кислоты, янтарная кислота и ее препараты (янтовир, пивные дрожжи с янтарной кислотой), глицин, а также витамины группы В (Bi и В6), А, Е. Указанные препараты назначали в возрастных дозировках, а витамины группы В —

поочередно, парентерально. Комбинированную терапию, т.е. препараты железа и метаболический комплекс проводили 4-6 недель.

Сравнительная характеристика показателей синтеза гемоглобина и порфири-нового обмена у больных с железодефицитной анемией до и через 4-6 недель комбинированной терапии представлена в табл. 8.

Таблица 8

Показатели синтеза гемоглобина и порфиринового обмена у детей с железодефицитной анемией до и через 4,6 недель комбинированной терапии

Вид исследования Дети, обратившиеся к гематологу, п = 56 Наблюдаемые больные, п = 56 Данные детей контрольной группы, п=20

Исследуемые показатели

через 4 недели ферротерапии Комбинированной терапии

через 4 недели через 6 недель

Гемоглобин (НЬ), г/л 89,27 ±1,76* 117 ± 1,18* 126 ±1,43 130,5 ±1,90

Эритроциты, млн. 3,65 ± 0,92 3,92 ± 1,12 4,11± 1,09 3,62 ±1,52

Цветовой показатель 0,78 ±0,12 0,8 ± 0,09 0,9 ±0,13 1,0 ±0,27

Число ретикулоцитов (И), % 1,2 ± 0 04 0,7 ±0,04 0,5 ± 0,024 0,5 ± 0,04

МСН, pg 22,76 ±0,31 27,8 ± 0,39 29,6 ±0,56 28,4 ±0,32

МСНС, г/л 315,84 ±2,13 330 ±2,67 340 ±2,69 339,2 ±2,49

Ре сыворотки крови, мкмоль/л 4,75 ±0,31* - 12,47 ±0,41 12,5 ± 0,72

ОЖСС, мкмоль/л 75,46 ±1,20* - 56,49 ±1,04* 47,0 ±2,65

%НТФ 6,57 ±0,47* - 20,64 ±0,81 27,7 ±1,84

Ферритин, нг/л 63,24 ±8,43* - 78,16 ±6,12* 120,4 ±10,7

Протопорфирин в эритроцитах (ПП-Э), мкг % 5,87 ±6,10* - 51,98 ±2,64* 45,8 ±3,36

Копропорфирин в эритроцитах (КП-Э), мкмоль/л 52,63 ±2,51* - 51,20 ± 1,69* 40,3 ±3,36

Уропорфирин в эритроцитах (УП-Э), мкмоль/л 0,68 ± 0,19* - 1,24 ±0,11 1,6 ±0,37

Копропорфирин в сыворотке крови (КП - С), мкмоль/л 16,66 ±1,22 - 14,05 ± 0,73 10,7 ± 1,25

Примечание: * - степень достоверности различий р< 0,05.

Из таблицы следует, что у больных железодефицитной анемией, обратившихся к гематологу через 4 недели, после проводимой ферротерапии, через 4 недели комбинированной терапии прирост гемоглобина составил почти 26 г/л, а через 6 недель достиг показателей детей контрольной группы. Положительная динамика касалась числа эритроцитов и цветового показателя. Число ретикулоцитов также соответствовало контрольным значениям.

Почти в 3 раза увеличилось содержание железа сыворотки крови, и снизился уровень ОЖСС, в 3 раза увеличилось насыщение трансферрина железом (% НТФ). Содержание ферритина оставалось без существенных изменений и не достигало контрольных значений.

Что касается исследуемых показателей протопорфирина и его производных, то уровень протопорфирина и копропорфирина в эритроцитах, копропорфирина в сыворотке крови оставались повышенными, имея тенденцию к снижению, а уро-

вень уропорфирина в эритроцитах, будучи исходно сниженным, увеличился почти в 2 раза и приближался к контрольным значениям. Содержание протопорфирина в эритроцитах находилось в обратной коррелятивной средней тесноты связи между уровнем гемоглобина (г = - 0,3 -дети, получающие только ферротерапию, г = - 0,2, г = - 0,3 - дети, получающие комбинированную терапию).

Улучшение лабораторных показателей сопровождалось уменьшением либо купированием клинических симптомов анемии.

Сравнительная характеристика показателей синтеза гемоглобина и порфири-нового обмена у детей с хронической постгеморрагической анемией до и через 4-6 недель от комбинированной терапии представлены в табл.9.

Таблица 9

Показатели синтеза гемоглобина и порфиринового обмена у детей с хронической постгеморрагической анемией до и через 4,6 недель комбинированной терапии

Вид исследования Дета, обратившиеся к гематологу, п = 21 Наблюдаемые больные, п = 21 Данные детей контрольной группы,п=20

Исследуемые показатели

через 4 недели ферротерапии Комбинированной терапии

через 4 недели через 6 недель

Гемоглобин (НЬ), г/л 98,09 ±1,31* 119±1,72 124,6±1,81 130,5±1.90

Эритроциты, млн. 3,65±0,65 4,06±0,38 4,11±0,59 3,62±1,52

Цветовой показатель 0,86±0,09 0,87±0,11 0,87±0,11 1,0±0,27

Число ретикулоцитов (Яг), % 1,31 ±0,08* 0,43±0,03 0,43±0,06 0,5±0,04

МСН, ря 28,17 ±0,50 29,8±0,51 29,8±0,46 28,4±0,32

МСНС, г/л 332,76 ±3,89 343±3,29 348,5±3,67 339,2±2,49

Ре сыворотки крови мкмоль/л 10,84 ±0,65 - 10,5 ± 0,35 12,5±0,72

ОЖСС, мкмоль/л 58,53 ± 1,08* - 56,47± 1,01 47,0±2,65

%НТФ 18,51 ±1,20 - 16,93±8,23 27,7±1,84

Ферритин, нг/л 97,19 ±9,47* - 126,0±6,16 120,4±10,7

Протопорфирин в эритроцитах (ПП-Э), мкг% 78,39 ±7,42* - 57,84±5,54* 45,8±3,36

Копропорфирин в эритроцитах (КП - Э), мкмоль/л 59,52 ±3,42* - 50,24±2,97 40,3±3,36

Уропорфирин в эритроцитах (УП - Э), мкмоль/л 0,71 ±0,28* - 1,4±0,07 1,6±0,37

Копропорфирин в сыворотке крови (КП - С), мкмоль/л 22,34 ±1,82* - 14,24±1,02 10,7±1,25

Примечание. * - степень достоверности различий р< 0,05.

Из представленной таблицы следует, что у детей с хронической постгеморрагической анемией на фоне проводимого лечения нормализовалось содержание гемоглобина, уровня эритроцитов, цветового показателя и числа ретикулоцитов. Прирост гемоглобина за 6 недель лечения составил около 30 г/л. Показатели МСН и МСНС по-прежнему оставались в пределах контрольных значений. Содержание железа в сыворотке крови оставалось несколько сниженным, а ОЖСС - повышенным. Уровень ферритина имел отчетливую положительную динамику и соответствовал контрольным значениям. Что касается показателей порфиринового обме-

на, то сохранялась ранее описанная закономерность, а именно: повышение показателей протопорфирина, копропорфирина в эритроцитах и в сыворотке крови. В то же время все эти показатели имели отчетливую тенденцию к снижению, а уровень уропорфирина в эритроцитах так же, как и у предыдущей группы больных, будучи исходно сниженным, приближался к контрольным значениям. Уровень протопорфирина в эритроцитах находился в обратной коррелятивной средней тесноты связи с гемоглобином у больных, получающих только ферротерапию (г = - 0,5) и у больных, получающих комбинированную терапию (г = - 0,4, г = - 0,3).

Таким образом, у наблюдаемых детей с железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями после 1,5 месячного лечения с назначением фер-ротерапии и метаболического комплекса наблюдалась не только отчетливо выраженная положительная клиническая симптоматика, но и положительные показатели синтеза гемоглобина. В то же время оставались измененными в сторону некоторого повышения показатели протопорфирина и копропорфирина в эритроцитах, копропорфирина в сыворотке крови, нормализовалось содержание уропорфирина в эритроцитах. По нашему мнению, полученные данные указывали на рационально выбранную тактику лечения больных, направленную не только на улучшение синтеза гемоглобина, но и на улучшение использования в процессе биосинтеза гемоглобина продуктов порфиринового обмена. В то же время можно было говорить о том, что дети железодефицитной и хронической постгеморрагической анемией нуждались в продолжение лечения. Приводимые данные не противоречили доступным нам литературным публикациям, освещающим показатели протопорфирина и его производных у больных анемиями, но они носят сугубо описательный характер и не могут быть использованы в научных исследованиях, касающихся больных анемией детей.

Впервые мы представляем результаты проспективного наблюдения (через 6 мес. после проведенного лечения) за больными железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями. Наиболее эффективным оказалось лечение детей с железодефицитной анемией (рис.2). нь

кп-с

га

До течения Контрольная группа

кп

мен

мене

'ожее

Рис.2. Динамика средних значений лабораторных показателей у больных с железодефицитной анемией до и через 6 месяцев после лечения.

На рисунке видно, что такие показатели синтеза гемоглобина как уровень гемоглобина, число эритроцитов и цветовой показатель, число ретикулоцитов, МСН и МСНС, железо сыворотки крови и ОЖСС, насыщение трансферрина железом (%НТФ) и содержание ферритина оказались соответствующими контрольным значениям. Изменения показателей порфиринового обмена имели следующий вид: при повышенном содержании протопорфирина в эритроцитах, уровень копропорфирина, уропорфирина в эритроцитах и копропорфирина в сыворотке крови практически соответствовал показателям контрольной группы.

У детей с хронической постгеморрагической анемией динамика средних значений исследуемых показателей выгладели следующим образом (рис.3).

Рис.3. Динамика средних значений лабораторных показателей у больных с хронической постгеморрагической анемией до и через 6 месяцев после лечения.

На рисунке видно, что у больных хронической постгеморрагической анемией, показатели синтеза гемоглобина - уровень гемоглобина, эритроциты, цветовой показатель, число ретикулоцитов, МСН, МСНС, железо сыворотки крови, ОЖСС, %НТФ, содержание ферритина в сыворотке крови, практически соответствовало контрольным значениям. Сохранялось некоторое повышение уровня протопорфи-ринов в эритроцитах, нормализовалось содержание копропорфиринов в эритроцитах. Не имели статистических различий с показателями у детей контрольной группы уровни уропорфирина в эритроцитах и копропорфирина в сыворотке крови.

Таким образом, у детей с железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями эффективность проводимого лечения, по данным показателей синтеза гемоглобина, сохраняется длительное время, на что указывали результаты проспективного наблюдения за больными. В то же время показатели протопорфирина в эритроцитах оставались несколько повышенными, при этом выявлялась отчетливая тенденция к их снижению, соответствующая контрольным значениям. Показатели производных протопорфирина (копропорфирин и уропорфирин в эритроцитах, копропорфирин в сыворотке крови) имели положительную динамику в сторону нормализации у наблюдаемых детей, особенно у больных железодефицитной анемией. Не располагая литературными публикациями, мы предположили,

-Долечеша

Контрольнаягругтл ' Через «нес 1ю<че чездши

ОЖСС

что изменения показателей протопорфирина и его производных в сыворотке крови непосредственно связаны с синтезом гемоглобина: снижение содержания гемоглобина сопровождается повышением показателя протопорфирина, повышение уровня гемоглобина, сопровождается снижением содержания протопорфирина и его производных. Последнее указывает на улучшение его использования в биосинтезе гема, что мы и наблюдали у наших больных. Для полной нормализации показателей порфиринового обмена, вероятно, требуется более длительное время, чем 6 мес.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены особенности преморбидного фона у детей с железодефицитной анемией. В антенатальном периоде ими являются анемия во время беременности (52,38%) и гестоз 1-П половины беременности (76,19%), в постнатальном периоде -ранний перевод детей на искусственное вскармливание (71,43%) неадаптированными молочными смесями. У детей с хронической постгеморрагической анемией -эти же факторы в сочетании с кровопотерями (85,6%), обусловленными наличием геморрагического диатеза (тромбоцитопатией, тромбоцитопенией, гемофилией).

2. Изучаемые клинические варианты анемий сопровождаются снижением показателей синтеза гемоглобина, содержания железа сыворотки крови, повышением уровня ОЖСС, снижением % НТФ, а также снижением уровня ферритина.

3. Изменения показателей порфиринового обмена, указывающие на активность биосинтеза гема, до начала лечения характеризуются повышением показателей протопорфирина, копропорфирина в эритроцитах, копропорфирина в сыворотке крови, снижением уропорфирина в эритроцитах, имеют обратную коррелятивную связь средней степени тесноты с содержанием гемоглобина.

4. Нарушения показателей порфиринового обмена указывают на недостаточную эффективность терапии только железом, в связи, с чем было предложено сочетание ферротерапии с метаболическим комплексом.

5. На фоне сочетанного применения препаратов железа и метаболического комплекса показатели порфиринового обмена через 6 недель лечения характеризуются статистически значимым снижением протопорфирина и копропорфирина, нормализацией показателей уропорфирина в эритроцитах и снижением уровня копропорфирина в сыворотке крови.

6. Результаты проспективного обследования (через 6 мес.) свидетельствуют об эффективности проводимой комплексной терапии. Изменения показателей порфиринового обмена касаются, в основном, протопорфирина: при отчетливом снижении этого показателя он не статистически значимо превышает контрольные значения.

7. Своевременная диагностика железодефицитной и хронической постгеморрагической анемией на этапе первичного звена здравоохранения затруднена отсутствием специфических клинических признаков и многообразием клинических симптомов. В этих случаях необходимо использовать диагностический стандарт анемии, включающий анализ периферической крови с определением числа ретикуло-цитов и показателей обмена железа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Врачи-педиатры первичного звена здравоохранения должны знать, что дети, имеющие неблагоприятный пренатальный анамнез (анемия во время беременности) и неблагоприятный перинатальный период, являются группами высокого риска по развитию анемии.

2. Следует обратить внимание на детей, предъявляющих жалобы, указывающие на астено-невротического синдром (слабость, избыточная утомляемость, психоэмоциональное угнетение и др.). Анализ периферической крови, выполненный с учетом показателей гемоглобина, эритроцитов, цветового показателя и ретикуло-цитов, содержания железа в сыворотке крови и ОЖСС, а также ферритина позволит диагностировать анемию.

3. Для лечения железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями рекомендован терапевтический комплекс, включающий полноценное питание, препараты железа и препараты, обладающие метаболическим действием: янтарную кислоту и ее препараты, глицин, комплекс витаминов группы В (Bj и В6), А, Е, аскорбиновую и фолиевую кислоты.

4. Больные железодефицитной анемией легкой и средней степени тяжести подлежат диспансерному наблюдению участковым врачом-педиатром. Больные хронической постгеморрагической анемией требуют совместного наблюдения педиатра-гематолога и участкового врача не только до и после выяснения ее этиологии, но и на этапах диспансеризации больных, в связи с необходимостью контроля за эффективностью проводимой терапии.

5. Для постановки диагноза железодефицитной анемии не следует ограничиваться определением гемоглобина, числа эритроцитов и цветового показателя, необходимо выполнять весь стандарт диагностики, указанный нами, и отслеживать эффективность проводимой терапии не менее, чем в течение 6 мес.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изменение показателей порфиринового обмена у детей с железодефицитной анемией [Текст] / Юдина М.В.// Материалы III региональной научно-практической конференции "Современные средства и технологии для лечения и иммунореабилитации в педиатрии". Екатеринбург, 2000. - С. - 25-26.

2. Железодефицитная анемия у детей, исследование порфиринового обмена и новые подходы в лечении [Текст] / Юдина М.В.// Материалы научно-практической конференции, посвященной 15-летию детской городской клинической многопрофильной больницы № 9 "Актуальные вопросы педиатрии, детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии детского возраста". Екатеринбург, 2000.- С.- 25-26.

3. Эффективность применения комплексной терапии у детей с железодефицит-ными анемиями [Статья] ЛОдина М.В, Закирова JI.P. Кузнецова С.Т.У/ Материалы IX съезда педиатров России "Детское здравоохранение России: стратегия развития". Москва, 2001.- С.- 667.

4. Талассемия. Миграция на Урал [Текст] /Юдина М.В.// Материалы итоговой научно-практической конференции Областной детской клинической больницы №1 "Актуальные вопросы педиатрии и хирургии детского возраста, анестезиологии и реаниматологии". Екатеринбург, 2002.- С.- 51-53.

5. Особенности порфиринового обмена при железодефицитной анемии [Текст] /Юдина М.В., Закирова JI.P.// Материалы итоговой научно-практической конференции Областной детской клинической больницы № 1 "Актуальные вопросы педиатрии и хирургии детского возраста, анестезиологии и реаниматологии". Екатеринбург, 2002.- С.- 54.

6. Особенности порфиринового обмена при различных видах анемии [Тезисы] /Юдина М.В., Закирова JI.P.// Материалы II конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии". Москва, 2003,- С.-53-54.

7. Особенности порфиринового обмена у детей с железодефицитной анемией [Тезисы] /Юдина М.В., Закирова Л.Р., Сазонов C.B.// Материалы II конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии". Москва, 2003.- С.-54.

8. Особенности порфиринового обмена при различных видах анемии у детей уральского региона [Текст] /М.В.Юдина, И.А.Тузанкина, О.А.Синявская, В.Н.Шершнев// Вестник Уральской медицинской академической науки. — Екатеринбург, 2003. - С.-62-66.

9. Анемия [Текст] /М.В.Юдина, А.М.Чередниченко, М.А.Сырочкина// Подростковая медицина. Руководство для врачей. Екатеринбург, 2006. - С. - 485-499.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НЬ - гемоглобин Rt- ретикулоциты Ег- эритроциты

МСН - абсолютное содержание гемоглобина в эритроците МСНС - степень насыщения эритроцита гемоглобином Fe - железо

ОЖСС - общая железосвязывающая способность НТФ - насыщение трансферрина железом ПП - Э - протопорфирин в эритроцитах КП - Э - копропорфирин в эритроцитах УП - Э - уропорфирин в эритроцитах КП - С - копропорфирин в сыворотке крови р - степень достоверности различий г - линейный коэффициент корреляции Пирсона

Юдина Марина Владимировна

КЛИНИКО - ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ПОКАЗАТЕЛИ ПОРФИРИНОВОГО ОБМЕНА У ДЕТЕЙ С АНЕМИЯМИ, ЛЕЧЕНИЕ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 28.02.2007г. Формат 60х84/]б.Усл. Печ. листов 1,0 Тираж 100 экз. Заказ № 177. Отпечатано в ИПЦ «Издательство УрГУ», 620083, Екатеринбург, ул. Тургенева, 4

Актуальность проблемы. Успехи, достигнутые в последние годы в изучении генеза клеток крови, этиологии, патогенеза, клинической картины анемий, внедрение в гематологическую практику новых цитологических, иммунологических, цитогенетических и других методов исследования, создание принципиально новых лекарственных препаратов позволили пересмотреть многие положения, касающиеся анемий.

Несмотря на внедрение современных методов терапии, анемии остаются наиболее частым заболеванием крови у взрослых и у детей. Так, по данным различных авторов, частота выявляемое™ анемии, колеблется от 16,5 % до 100 % [3,19,43].

По данным статистики министерства здравоохранения Свердловской области, распространенность анемий имеет тенденцию к увеличению. Так, в 1997 г. показатель заболеваемости анемиями детей до 14 лет составил - 8,9 %о, в 1998 - 8,8 %о, в 1999 - 11,4 %о, в 2000 - 14,4 %о, в 2001 - 15,8 %о, в 2002 - 16,2 %о, в 2003- 16,5 %о, в 2004 -16,8 %о. Среди всех анемий в детском возрасте наиболее часто встречаются железодефицитные анемии [3,34,43]. Показатель распространенности этой формы анемии в нашем регионе в 2005 году, по обращаемости к гематологу и отчетным данным, составил 17,9 %о, в 2006 - 18,4 %о

Одной из центральных проблем в области гематологии является своевременная диагностика и разработка эффективных методов лечения больных анемией.

Анемии разнообразны по этиологии, патогенезу, клинико-гематологическим особенностям. При различных формах анемий высказываются предположения о разнообразных нарушениях порфиринового обмена, сопутствующих изменениям системы эритрона [19,22, 24, 34]. Однако в настоящее время в клинической практике исследования порфиринового обмена у детей с данной патологией не проводятся.

На сегодня важным является вопрос об установлении критериев эффективности лечения анемии. Известно, что нормализация содержания гемоглобина и эритроцитов, числа ретикулоцитов, уровня сывороточного железа, общей железосвязывающей способности и процента насыщения трансферрина железом при железодефицитных анемиях не отражают состояние резервов железа в организме. Почти все содержащееся в организме железо связано с различными белками. Большая часть его входит в молекулу белка в связи с порфириновым кольцом в виде гема, при этом 85 % железа, входящего в состав гема, содержится в гемоглобине [50,61,80].

Учитывая значение порфиринового обмена в процессах кроветворения и в формировании адаптивных реакций организма, происходящих с участием ЦНС, мы полагали, что лечение больных анемиями, сопровождающимися дефицитом железа (железодефицитная, хроническая постгеморрагическая) с учетом показателей порфиринового обмена может повысить эффективность проводимой терапии.

Однако в настоящее время литературные публикации, отражающие решение этого вопроса, представлены единичными научными исследованиями, в педиатрической практике нам неизвестны.

Цель работы. Показать значение углубленного клинико-лабораторного обследования больных железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями с определением показателей синтеза гемоглобина и порфиринового обмена для оптимизации лечения этих больных.

Задачи:

1. Провести анализ клинико-анамнестических данных у детей с железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями.

2. Исследовать синтез гемоглобина и установить его особенности при указанных формах анемии. I '. ■ 7 i

3. Определить показатели порфиринового обмена и дать оценку их изменениям у обследуемых детей.;

4. Обосновать назначение терапевтического комплекса и проследить динамику показателей синтеза гемоглобина и порфиринового обмена при проспективном наблюдении за этими больными.

5. Дать рекомендации практическому здравоохранению по оптимизации лечения детей с анемиями, сопровождающимися дефицитом железа.

Научная новизна исследования. Впервые у детей с железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями проведено исследование показателей, синтеза гемоглобина и порфиринового обмена, включающее определение протопорфирина, копропорфирина, уропорфирина в эритроцитах, копропорфирина в сыворотке крови. Показатели порфиринового обмена изучены в сопоставлении с клинико-анамнестическими данными, показателями синтеза гемоглобина и содержания железа в сыворотке крови: Выявлена общая закономерность нарушения показателей порфиринового обмена при изучаемых клинических формах анемий и прослежена их динамика на фоне проводимой терапии. Впервые обоснован и представлен терапевтический метаболический комплекс с включением янтарной кислоты и ее препаратов, глицина и группы витамина В, А, Е в сочетании с фолиевой и аскорбиновой кислотой, дополняющий ферротерапию.

Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что в настоящее время практические врачи-педиатры имеют реальную возможность ранней диагностики; анемий у детей, выделяя группы риска по развитиюj этого заболевания среди детей с неблагоприятными антенатальным и постнатальным анамнезом. Обобщен многолетний опыт работы педиатра-гематолога, позволивший установить нарастающую частоту анемий у детей в возрасте до 14-15 лет по данным обращаемости и отчетной документации (8,9 % в 1997 г., 13,8 % в 2005 г.).

Для ранней диагностики и учета эффективности лечения больных с распространенными формами анемий - железодефицитной и хронической постгеморрагической необходимо использование единого стандарта диагностики, включающего определение уровня гемоглобина, исследование числа эритроцитов, цветового показателя, числа ретикулоцитов, содержания транспортного железа и общей железосвязывающей способности сыворотки крови, процента насыщения трансферрина -железом, ферритина (специфического белка депо железа) и показателей порфиринового обмена (протопорфирина эритроцитов и его производных).

Проведено динамичное наблюдение за больными (через 4, 6 недель и 6 мес.) указанными формами анемий и установлен благоприятный прогноз в случаях выполнения рекомендаций врача-гематолога при диспансерном наблюдении за больными.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на III научно-практической конференции "Современные средства и технологии для лечения и иммунореабилитации в педиатрии", г. Екатеринбург, 2000 г.; на конгрессе "Человек и лекарство", г. Москва, 2000 г.; на II Российском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии", г. Москва, 2003 г; на областных научно-практических конференциях, посвященных актуальным вопросам диагностики и лечения заболеваний крови у детей, г. Екатеринбург (2003, 2004 г.). По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты проводимых исследований показателей синтеза гемоглобина и порфиринового обмена и их оценка у больных анемиями внедрены в деятельность педиатра-гематолога консультативно-диагностической поликлиники Областной детской клинической больницы № 1. Патогенетически обоснованные схемы лечения больных анемиями рекомендованы к использованию врачами-педиатрами.

Основные положения диссертационной работы внедрены в учебный процесс при проведении практических занятий со студентами, врачами i 9 ' интернами, ординаторами на кафедре детских болезней педиатрического факультета, чтении лекций для врачей-слушателей кафедры педиатрии и подростковой медицины ФПК и ПП, при обучении врачей-педиатров на рабочих местах и выездных консультациях врача-гематолога.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Дети с железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями имеют отличительные клинико-анамнестические признаки, знание которых требуют углубленного лабораторного исследования.

2. Нарушения показателей порфиринового обмена имеют общую закономерность при железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиях.

3. Изучаемые клинические формы анемий сопровождаются избыточным накоплением определенных метаболитов порфиринового обмена (повышением содержания протопорфирина, копропорфирина в эритроцитах и копропорфирина в сыворотке крови), что свидетельствует о нарушении синтеза и утилизации порфобилиногена для образования гемоглобина. Это и подтверждается снижением уровня уропорфирина в эритроцитах.

4. Оптимизация лечения больных железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями, включающая применение комплекса метаболической терапии, благотворно влияет на течение болезни и улучшает прогноз в случаях недостаточности первоначального ответа на ферротерапию.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 155 источников, в том числе 81 отечественной и 74 иностранной литературы. Приведено 2 клинических примера. Диссертация изложена на 120 страницах компьтерного текста, содержит 17 таблиц, 15 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены особенности преморбидного фона у. детей с железодефицитной ^анемией. В - антенатальном , периоде ими являются г. анемия во времябеременности (52,38%) ; и гестоз 1-Й половины беременности (76,19%), в постнатальном периоде - ранний перевод детей на искусственное вскармливание (71,43%) неадаптированными молочными смесями. У детей с хронической постгеморрагической анемией - эти же факторы в сочетании с кровопотерями (85,6%), обусловленными наличием геморрагического диатеза (тромбоцитопатией, тромбоцитопенией, гемофилией).

2. Изучаемые клинические варианты анемий, сопровождаются снижением показателей синтеза гемоглобина, содержания железа сыворотки крови, повышением уровня ОЖСС, снижением % НТФ, а также снижением уровня ферритина.

3. Изменения показателей порфиринового обмена, указывающие на активность биосинтеза гема, до начала лечения характеризуются повышением •'•■ показателей протопорфирина, копропорфирина в эритроцитах, копропорфирина в сыворотке крови, снижением уропорфирина в эритроцитах , имеют обратную коррелятивную связь средней степени тесноты с содержанием гемоглобина.

4. Нарушения показателей порфиринового обмена указывают на недостаточную эффективность терапии только железом, в связи, с чем было предложено сочетание ферротерапии с метаболическим комплексом.

5. На фоне сочетанного применения препаратов железа и метаболического комплекса через 6 недель лечения показатели порфиринового обмена характеризуются статистически значимым снижением протопорфирина и копропорфирина, нормализацией показателей уропорфирина в эритроцитах и снижением уровня копропорфирина в сыворотке крови.

6. Результаты проспективного обследования (через 6 мес.) свидетельствуют об эффективности проводимой комплексной терапии. Изменения показателей порфиринового обмена касаются, в основном, протопорфирина: при отчетливом снижении этого показателя он не статистически значимо превышает контрольные значения.

7. Своевременная диагностика.железодефицитной и ~ хронической постгеморрагической анемий на этапе первичного звена здравоохранения затруднена отсутствием специфических клинических признаков и многообразием клинических симптомов. В этих случаях необходимо использовать диагностический стандарт анемии, включающий анализ периферической крови с определением числа ретикулоцитов и показателей обмена железа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ!

1. Врачи-педиатры первичного звена.здравоохранения;; должны знать,, что дети; имеющие: неблагоприятный; пренатальный анамнез (анемия во; время беременности).и не.благоприятнышперинатальныи:период; являются группами; высокого риска по развитию анемии; ? :'

21. Следует- обратить внимание на детей, предъявляющих жалобы,, указывающие на; астено-невротического синдром (слабость, избыточная; утомляемость, психоэмоциональное угнетение и; др.)- Анализ; периферической; крови», выполненный с учетом показателей гемоглобина, эритроцитов; цветового показателя и ретикулоцитов; содержанияжелеза в сыворотке крови и ОЖСС, а также ферритина позволит диагностировать.анемию.

3. Для; лечения железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями'рекомендован терапевтическиюкомплекс; включающийшолноценное: питание;, препараты железа и препараты, обладающие метаболическими действием: янтарную кислоту и, ее препараты, глицин, комплекс витаминов группы В (Bi и В'б), А, Е, аскорбиновую и фолиевую кислоты.

4. Больные железодефицитной анемией легкой и средней степени тяжести подлежат диспансерному наблюдению.'участковымгврачом-педиатром. Больные хронической; постгеморрагической: анемией требуют совместного; наблюдения педиатра-гематолога и участкового врача не только до и после, выяснения ее этиологии, но и;на этапах диспансеризации больных, в связи ^необходимостью контроля за эффективностью проводимой терапии.

5. Для? постановки; диагноза железодефицитной; анемии; не; следует ограничиваться определением гемоглобина; числа эритроцитов и цветового показателя, необходимо выполнять весь, стандарт диагностики, указанный нами, и отслеживать эффективность проводимой терапии не менее чем, в течение 6 мес. ■ .

Заключение

У детей с железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями эффективность проводимого лечения с включением препаратов метаболического комплекса, по данным показателей синтеза гемоглобина, сохраняется длительное время, на что указывали результаты проспективного наблюдения за больными. В то же время показатели протопорфирина в эритроцитах оставались несколько повышенными, при этом выявлялась отчетливая тенденция к их снижению, соответствующая контрольным значениям. Показатели производных порфирина (копропорфирин и уропорфирин в эритроцитах, копропорфирин в сыворотке крови) имели положительную динамику в сторону нормализации у наблюдаемых детей, особенно у больных железодефицитной анемией.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анемия - патологическое состояние, характеризующееся снижением содержания гемоглобина, часто в сочетании с уменьшением количества эритроцитов в единице объема крови. В перечне ВОЗ среди 38 наиболее распространенных заболеваний первое место занимает железодефицитная анемия. По мнению некоторых авторов, железодефицитная анемия является самым частым из известных заболеваний на земле [26]. По данным последних лет, железодефицитная анемия продолжает оставаться важной медико-социальной проблемой не только из-за ее широкого распространения, но и в связи с развивающимися при ней довольно существенными нарушениями на клеточном, органном и тканевом уровнях. Результатом этих нарушений являются снижение интеллекта, нарушение физического развития, снижение иммунологических показателей и предрасположенность к вирусным ■ инфекциям.

Из числа эритроцитарных индексов, используемых в клинической практике (МСН - абсолютное содержание гемоглобина в одном эритроците; МСНС - степень насыщения эритроцита гемоглобином) менее всего изучены маркеры дефицитного эритропоэза - показатели порфиринового обмена.

С учетом актуальности проблемы была поставлена цель: показать значение углубленного клинико-лабораторного обследования больных железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями с определением синтеза гемоглобина и порфиринового обмена для оптимизации лечения этих больных.

Организация консультативно-диагностической гематологической помощи в том объеме, который осуществляется в настоящее время, берет свое начало с 1998 года.

На основании приказа МЗ РФ № 154 от 05.05.99 г. «О совершенствовании медицинской помощи детям подросткового возраста», в соответствии- с приказом МЗ Свердловской области № 549 П от 19.11.99 г. «О совершенствовании организации медицинской помощи детям от 15 до 18.'. лет на территории Свердловской области» врач-гематолог принимает всех детей до 17 лет включительно: (17 лет 11 месяцев 28 дней), проживающих в •72 муниципальных образованиях Свердловской области, в том числе г. Екатеринбурге.

В период с 2002 по 2005 гг. врачом-гематологом было принято 7554 ребенка, которые посетили областную детскую поликлинику с момента первого обращения до выздоровления (17 тыс. 161 раз).

В' структуре анемий преобладала железодефицитная анемия (2860 детей), значительно реже выявлялась хроническая! постгеморрагическая анемия . (449),. которая нами рассматривалась, как вариант железодефицитной; анемии с установленной этиологией.

В период с 2004 по 2005 гг. было обследовано 77 ребенка; Возраст детей с анемиями был от четырех месяцев до 17 лет, из них 33 мальчика и 44 девочки. Критериями анемии, согласно рекомендациям ВОЗ (1995), являлось снижение уровня гемоглобина (НЬ) ниже 110 г/л, старше 5 лет - 120; г/л. Среди обследуемых; детей преобладали больные железодефицитной; анемией (56 детей). Заметно реже выявлялась хроническая постгеморрагическая; анемия; (21 ребенок).

Большинство больных железодефицитной анемией более 2/3 (41 ребенок); были детьми в возрасте от 4 мес. до 3 лет и от 11 до 17 лет. Из числа больных хронической постгеморрагической анемией почти половину - 11 больных составляли дети от 11 до 17 лет.

Контрольную группу больных (группу сравнения) составили; дети. (20 больных) в; возрасте от 13 мес. до 17 лет, не имевших клинико-лабораторных; признаков анемии, среди них были дети с нейтропенией, лейкопенией, подчелюстным, шейным и паховым лимфаденитом и полилимфоаденопатией. ; i . > 96 : ' ' 1 '

Bi задачи работы входило : изучение: клинико-анамнестических данных

•J i ' больных анемиями;, так у больных железодефицитной анемией в возрасте: от 4 мес. до 3 лет очень часто выявлялась анемия у матери во время беременности (52,38%). Во всех возрастных группах больных (от 3 до 7, от 7 до 11 и:от 11 до ' 17 лет) часто выявляемым анамнестическим признаком был гестоз I и II половины- беременности. - Среди других неблагоприятных факторов антенатального ; периода обратили на- себя" внимание наличие: очагов ' хронической- инфекции;, инфекции мочевых: путей у беременной женщины, отягощенный?акушерско-гинекологический анамнез; рождение детей от третьей и более беременностей, а также перенесенные острые респираторные вирусные инфекции; В постнатальном периоде у детей в возрасте от четырех месяцев до 3 | ■ лет обратил на себя факт частого искусственного вскармливания: (76,19%)

I цельным коровьим: молоком (71,43%). Значительная; частота этого: f ■ анамнестического фактора прослеживалась и в возрасте от 3 до 7 лет (60% и

20% соответственно) и в возрасте: от 7 до 11 лет (33,33% и 66,66% соответственно), и в возрасте от 11 до 17 лет (45,45% и 50% соответственно). Далее: было; установлено; что: у детей; в возрасте от четырех месяцев до 3 лет. анемия в возрасте одного года не обнаруживалась, у детей в возрасте от 3 до 7 ? лет на первом-году жизни она была диагностирована в 2/3 наблюдений,(70%), у детей в возрасте от 7 до 11 лет у всех детей имела место анемия на первом году жизни и, наконец, в возрасте от 11 до 17 лет анемия на первом; году жизни документирована в каждом шестом наблюдении (16,64%). Анемия в трехлетнем возрасте отмечалась у детей в возрасте от 7 до 11 лет (33,3%) и в возрасте от 11 до 17 лет (33,3%).

Наличие очагов; хронической; инфекции; сопровождалось, анемией в, возрасте от 7 до 11 лет (66;66%) и от 11" до 17 лет (68;18%). Носовые кровотечения* и связанная с этим анемизация зарегистрирована в возрасте от четырех месяцев до 3 лет. У часто болеющих детей анемия отмечена в. возрасте от 7 до 11 лет (66,66%) и от 11 до 17 лет (9,09%). Обильные, менструации у девочек сопровождались развитием анемии в возрасте от 7 до 11 лет (33,33%) и от 11 до 17 лет (36,36%).

К основным клиническим симптомам железодефицитной анемии были отнесены бледность кожи и слизистых оболочек (92,5%); снижение аппетита либо избирательный- аппетит (75%); физическая и умственная; утомляемость, снижение работоспособности (71,4%); слабость, вялость и сонливость (62,5%); нарушения сердечно-сосудистой системы в виде артериальной гипотензии,. -приглушенности тонов, появления систолического шума (41,1%) и нарушения сна (21,4%). У большинства больных имели место "pica chloroticae" (68,5%), трофические расстройства кожи, ломкость ногтей и волос, выпадение волос (62,5%), реже - мышечная гипотония (37,5%).

Лабораторные показатели синтеза.гемоглобина и порфиринового обмена характеризовались снижением уровня гемоглобина до 89,27 ± 1,76 г/л (при показателях у детей контрольной группы. 130,5 ± 1,90 г/л, р <. 0,05) и повышением содержания ретикулоцитов, снижением показателей абсолютного содержания гемоглобина в эритроците (МСН) и степенью насыщения эритроцита гемоглобином (МСНС), многократным снижением содержания железа и 1,5 раза повышением уровня ОЖСС, многократным снижением (в 4 раза) насыщения трансферрина железом (% НТФ). В то же время обратили на. себя внимание значительное увеличение содержания протопорфирина и копропорфирина в эритроцитах, и копропорфирина в сыворотке крови наряду с заметным снижением уропорфирина в эритроцитах.

Клиническо-анамнестическая картина хронической постгеморрагической анемии существенным образом не отличалась от железодефицитной анемии. Более, чем у 1/3 больных (38,1%) анемией во время беременности страдала мать и перенесла гестоз I - II половины беременности (38,1%). Как и у детей с железодефицитной анемией, обращали на себя внимание ранний (до шестимесячного возраста) перевод детей на искусственное вскармливание (57,1%) и вскармливание неадаптированными молочными смесями (42,9%). В каждом четвертом наблюдении выявлялись очаги хронической инфекции.

Наследственность по гематологической патологии была отягощена в редких наблюдениях (14,3%). Клиническая симптоматика анемии проявлялась

1 ' • ' повышенной кровоточивостью в виде носовых, маточных (у девочек-подростков), десневых кровотечений, кровопотерь после экстракции зубов, травм, склонностью к образованию экхимозов.

У многих больных (57,1%)- была диагностирована тромбоцйтопатия (болезнь Виллебранда), трюмбоцитопения (19,0%) и гемофилия (9,5%), т.е. решающая роль в развитии постгеморрагической анемии принадлежала " геморрагическому диатезу (тромбоцитопатии, тромбоцитопении и гемофилии).

Больным детям была свойственна бледность кожи и слизистых оболочек (61,9%), в 2 раза реже отмечалось снижение аппетита. Более, чем у половины больных отмечалась физическая слабость и утомляемость (52,4%);, недомогание (52,4%), сонливость и сниженный эмоциональный тонус (33,3%). Нередко обнаруживались и сердечно-сосудистые расстройства в виде артериальной гипотензии, тахикардии^ особенно при физической; нагрузке. Очень часто (42,8%) эти изменения при выслушивании сердца сопровождались наличием систолического шума.

Показатели синтеза гемоглобина характеризовались. снижением уровня гемоглобина до 98,09 ± 1,31 г/л (при показателях у детей контрольной группы 130,5 ± 1,90 г/л, р < 0,05), значительным в; 2,5 раза увеличением числа ретикулоцитов (р < 0,05), нормальными показателями абсолютного содержания гемоглобина в эритроците (МСН) и степени насыщения эритроцита; гемоглобином (МСНС), некоторым, снижением содержания железа в .сыворотке крови и повышением ОЖСС, снижением насыщения трансферрина -железом (% НТФ). Показатели порфиринового обмена были изменены,как и.у больных железодефицитной анемией в сторону повышения, протопорфирина, копропорфирина в эритроцитах, копропорфирина в сыворотке крови, со снижением уропорфирина в эритроцитах.

Полученным нами особенностям показателей порфиринового обмена, заключающимся в повышении уровня протопорфирина и копропорфирина в эритроцитах, копропорфирина в сыворотке крови при изучаемых клинических формах анемии и снижение содержания уропорфирина в эритроцитах мы не нашли объяснения в доступных нам литературных публикациях. Известно,: что протопорфирин (пигмент) является составной частью гема и синтезируется из янтарной кислоты и . глицина. По- нашему мнению, именно повышение содержания протопорфирина, как составного элемента, гема, ^указывали на нарушения синтеза протопорфирина и гема, при котором продукты метаболизма порфиринового обмена не потреблялись. Не исключались и другие механизмы блокады метаболитов; порфиринов. С позиции клинициста, ■ t . ; 'i именно повышение показателей протопорфирина и его производных является более достоверным лабораторным признаком недостаточности насыщения эритроцитов железом, поскольку адекватное поступление железа в цитоплазму предшественников эритроцитов обеспечивает нормальную утилизацию протопорфирина и достаточную интенсивность синтеза гема.

Состояние здоровья детей с анемиями, показатели синтеза гемоглобина были прослежены на фоне лечения больных через 4,6 недель. Так, всем детям с железодефицитной и' хронической постгеморрагической анемиями назначали лечебно-оздоровительный режим и лечебное* питание, включающее необходимый набор продуктов, содержащий гемовое железо, т.е. мясные продукты (говядина, кролик, мясо птицы) И: продукты, содержащие негемовое железо (фрукты, и овощи). Наряду с этим, обязательным было назначение препаратов железа , в расчете на элементарное железо детям до 3 лет 5-8/мг/кг/сут. Дети в возрасте:от 3 до 7 лет - 100-120 мг железа в сутки, старше 7 лет - до 200 мг в сутки. Поддерживающая доза препаратов железа составляла 50% от лечебной дозы в зависимости от тяжести анемии. Лечение препаратами железа продолжали 1,5-2 мес. Из числа многих препаратов железа, находящихся на фармацевтическом рынке (гемофер, сорбифер дурулес, тардиферон и др.)vпредпочтение отдавали актиферрину, гемоферу, сорбиферу дурулес, феррум леку. С учетом выявленных нами показателей синтеза гемоглобина и порфиринового обмена проводимую терапию "больных юо i • препаратами железа в течение 4 недель по месту жительства и оказавшуюся мало эффективной мы дополнили, назначением метаболического комплекса. Его составными элементами были аскорбиновая и фолиевая кислоты, янтарная кислота и ее препараты (янтовир, пивные дрожжи с янтарной кислотой), глицин, а также витамины группы В (Bj и В6), А, Е. указанные, препараты назначали в возрастных, дозировках,-, а витамины группы В - поочередно парентерально по 10-15 каждого. Комбинированную терапию, т.е;. препараты железа и метаболической комплекс, проводили 4-6 недель.

Уже через 4 недели от начала комбинированной терапии наметилась положительная динамика как в состоянии больных, так и в показателях синтеза; гемоглобина. К шестой неделе лечения, т.е. через 1,5 мес. после назначения-ферротерапии и метаболического комплекса гемоглобин составил 126,0 ±1,43 г/л (89,27 ± 1,76 г/л до лечения, р< 0,05), т.е. прирост гемоглобина составил 26 г/л, а через 6 недель достиг показателей детей контрольной группы. Числом эритроцитов составило>4,11 ± 1,09 млн. (3,65 ± 0,92 млн. до лечения), цветовой показатель 0,9 ± 0,13 (0,78 ± 0,12 до лечения), нормализовалось число ретикулоцитов 0,5 ± 0,024 % (1,2 ± 0,04 % до лечения, р< 0,001), МСН 29,6 ±. 0,56 pg (22,76 ±0,31 pg до лечения), МСНС 340,0 ±2,67 г/л (315,84 ± 2,13 г/л до лечения). Почти в^ 3 раза увеличилось содержание железа сыворотки крови 12,47 ±0,41 мкмоль/л (4,75 ± 0,31 мкмоль/л до лечения, р< 0,001), в 1,5 раза снизился показатель ОЖСС 56,49 ± 1,04 мкмоль/л (75,46 ± 1,20 мкмоль/л до лечения, р< 0,05) и в 3 раза;увеличилось насыщение трансферрина,железом, т.е. % НТФ - 20,64 ±0,81 % (6,57 ± 0,47 % до лечения; р< 0,001). Содержание ферритина осталось без существенных изменений: Что касается исследуемых показателей протопорфирииа и его производных, то уровень протопорфирииа и копропорфирина в эритроцитах, копропорфирина в сыворотке крови оставались повышенными; хотя и имелась заметная, тенденция к снижению: 51,98 ± 2,64 мкг % (58,7 ± 6,10 мкг % до лечения), 51,20 ± 1,69 мкмоль/л (52,63 ± 2,51 мкмоль/л до лечения) соответственно 14,05 ± 0,73 мкмоль/л (16,66 ± 1,22 мкмоль/л до лечения). В то же время содержание уропорфирина в эритроцитах,

101 будучи исходно сниженным (0,68 ± 0,19 мкмоль/л) по сравнению с контрольными значениями (1,6 ± 0,37 мкмоль/л), существенно изменилось и практически не отличалось от данных у детей контрольной группы (1,24 ± 0,11 мкмоль/л). Достоверность различий указанных показателей в динамике исследования составила р< 0,05 и р< 0,001 (табл.16). •• У.больных '.хронической • постгеморрагической анемией: на. фоне—, рекомендуемой нами комбинированной терапии; не только улучшилось общее состояние и были купированы клинические симптомы заболевания, но и -изменились исследуемые показатели синтеза гемоглобина и порфиринового обмена. Уровень гемоглобина повысился до 124,6 ±1,81 г/л (98,09 ± 1,31 г/л до лечения), т.е. прирост гемоглобина за 6 недель лечения составил около 30 г/л, . . содержание эритроцитов было 4,11 ± 0,59 млн. (3,65 ± 0,65 млн. до лечения), цветовой показатель 0,87 ± 0,11 (0,86 ± 0,09 до лечения), нормализовалось число ретикулоцитов 0,43 ± 0,06 % (1,31 ± 0,08 % до лечения). Показатели МСН, МСНС имели тенденцию к повышению и приблизились к нормальным значениям. В то же время, уровень железа в сыворотке крови, оставался; несколько сниженным 10,5 ± 0,35 мкмоль/л (12,5 ± 0> 72 мкмоль/л у детей контрольной группы), показатели ОЖСС повышенными, % НТФ не претерпел существенных изменений, а уровень ферритина нормализовался 126,0 ± 6 16 нг/л (120^4 ±: 10,7 нг/л у детей контрольной группы). Наряду с указанным, ' показатели порфиринового обмена - протопорфирин и копропорфирин в эритроцитах* копропорфирин в сыворотке крови оставались несколько избыточными: 57,84 ± 5,54 мкг %, 50,24 ± 2, 97 мкмоль/л и 14,24 ± 1,02 мкмоль/л соответственно (сравнить 45;8 ± 3,36 мкг %, 40,3 ± 3,36 мкмоль/л и 10,7 ± 1,25 мкмоль/л). Наряду с этим, содержание уропорфирина в эритроцитах (1,4 ± 0,07 мкмоль/л) соответствовало контрольным значениям (1,6 ± 0,37 мкмоль/л). Достоверность различий указанных показателей в динамике исследования составила р< 0,05 и р< 0,001 (табл. 17).

Таким образом, назначение больным железодефицитной и хронической I постгеморрагической анемиями ферротерапии в; сочетании: с препаратами метаболического комплекса в течение 1,5 месяцев дало положительные результаты, не только в виде купирования-клинических симптомов анемии и нормализации показателей синтеза гемоглобина, но й на улучшение использования в лроцессе биосинтеза; гемоглобина-продуктов порфиринового обмена. В то же время можно было говорить о необходимости продолжения: лечения:наблюдаемым намибольным. %

Впервые мы представляем результаты проспективного наблюдения; (через 6 мес. после проведенного лечения)! за больными: железодефицитной и хронической постгеморрагической анемиями; Наиболее эффективным оказалось лечение детей с железодефицитной анемией. Такие показатели синтеза гемоглобина, как содержание гемоглобина; число эритроцитов: и цветовой» показатель, МСН и МСНС, железо -сыворотки крови и ОЖСС, насыщение трансферрина железом (% НТФ) и содержание ферритина оказались соответствующими контрольным значениям.

Обращал. на себя? внимание норморегенераторный, характер эритроидного ростка кроветворения. Изменения показателей порфиринового: обмена имели следующий: вид: при повышенном содержании протопорфирина в эритроцитах, уровень копропорфирина; уропорфирина. в эритроцитах и копропорфирина вг сыворотке: крови практически соответствовал показателям' контрольной группы.

У детей с хронической постгеморрагическои анемиеи показатели синтеза гемоглобина - содержание гемоглобина, эритроциты, цветовой показатель, число ретикулоцитов, МСН; МСНС, железо сывортки крови, ОЖСС, % НТФ; содержание ферритина в сыворотке крови; практические не отличались от показателей контрольной группы. Поскольку ферритин; является! специфическим: белком депо железа; то повышение уровня* ферритина' мы расценивали как адаптационный механизм;, направленный, на сохранение

103 ' избытка железа, в организме. Сохранялся норморегенераторный характер эритроидного ростка кроветворения. * Сохранялось некоторое повышение уровня протопорфирина; в . эритроцитах; нормализовалось содержание копропорфирина в эритроцитах., не имели статистических различий с показателями у детей контрольной группы.,

Таким . образом;, .у-, детей;.: с .-.железодефицитной;. и хронической постгеморрагической, анемиями эффективность лечения сохранялась длительное время; о.чем свидетельствовали показатели синтеза гемоглобина. Наряду с этим показатели протопорфирина в эритроцитах оставались повышенными,, хотя; и выявлялась отчетливая тенденция к их снижению:

Показатели производных; протопорфирина; (копропорфирин и уропорфирин в. f эритроцитах, копропорфирин в сыворотке крови) имели; положительную динамику в сторону нормализации, особенно у детей с железодефицитной f анемией. Не располагая-литературными публикациями, мы предположили, что изменения показателей протопорфирина и его производных в сыворотке крови непосредственно связаны с синтезом гемоглобина: ; снижение содержания гемоглобина* сопровождается! повышением показателя; протопорфирина;. повышение уровня гемоглобина сопровождается снижением' содержания; протопорфирина' и его производных., Последнее указывает на; улучшение его использования в биосинтезе гема, что мы и наблюдали у наших больных. Для; полной нормализации показателей порфиринового обмена, вероятно, требуется более длительное время; чем, 6 месяцев.