Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Выявление и коррекция репродуктивных нарушений у женщин с целиакией

005006927

на правах рукописи

Быкова Светлана Владимировна

ВЫЯВЛЕНИЕ И КОРРЕКЦИЯ РЕПРОДУКТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У ЖЕНЩИН С ЦЕЛИАКИЕЙ.

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ЯНВ 2012

Москва-2011

005006927

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник)

Научные руководители:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Парфенов Асфольд Иванович

Доктор медицинских наук Тетруашвили Нана Картлосовна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Яковенко Эмилия Прохоровна Доктор медицинских наук, профессор Бредихина Наталья Андреевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский Государственный медико-стоматологический университет» Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится « 27 » января 2012 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 850.002.01 при Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы. Адрес: 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии. Автореферат разослан « Д^/» декабря 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Глютенчувствительная целиакия (син.: целиакия) - заболевание тонкой кишки, характеризующееся развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) в ответ на введение глютена у генетически предрасположенных больных. Современное изучение глютенчувствительной целиакии (ГЦ) позволило установить аутоиммунную природу воспаления СОТК и широкий круг внекишечных проявлений заболевания. Клинические симптомы ГЦ могут варьироваться от классического синдрома нарушенного всасывания (СНВ) до атипичных и даже бессимптомных форм, что осложняет ее диагностику (Парфенов А.И., 2007; Fasano А.и соавт, 2003; Green P. H., Jabri В. , 2003;; Corazza G. R., Villanacci V. 2005). При атипичных и бессимптомных формах ГЦ хроническая диарея и другие кишечные симптомы слабо выражены или вообще отсутствуют, преобладают внекишечные проявления - остеопения, анемия, афгозный стоматит, задержка физического и полового развития и др. В последние годы появился интерес к изучению связи целиакии с репродуктивными нарушениями. Однако причины и частота развития бесплодия, привычного невынашивания беременности и других репродуктивных расстройств, наблюдающихся у больных целиакией, остаются невыясненными, а результаты исследований весьма противоречивы (Rajput R и соавт., 2010; Ozgör В и соавт., 2010; Pope R, Sheiner Е 2009; Tata LJ и соавт., 2005; CorradoF и соавт., 2002; Stazi AV, Mantovani А. 2000). Сведения о распространенности ГЦ среди женщин с нарушениями репродуктивной функции в разных регионах мира также значительно отличаются и находятся в пределах от 1.7% до 8%. (Zugna D и соавт., 2010; Foschi F и соавт., 2002; Collin Р и соавт., 1996)

Сопряженность ГЦ с аутоиммунными процессами создает условия для реализации репродуктивных аутоиммунных синдромов. Поэтому некоторые исследователи (Di Simone и соавт., 2010; Hadziselimovic F.h соавт., 2007),

считают, что связывание антител к тканевой трансглутаминазе (АТтТГ) класса IgG) с трофобластом может представлять ключевой механизм в нарушении имплантации эмбриона и развитии плаценты, от которого зависит исход беременности у женщин с целиакией. Дефицит витаминов и микронутриентов, развивающийся вследствие нарушенного всасывания, также может иметь определенное значение в развитии нарушений репродуктивной функции у больных ГЦ (Bona G. и соавт., 2002). По мнению K.Rostami и соавт.(2001) репродуктивные нарушения могут быть последствием эндокринных расстройств, обусловленных селективной мальабсорбцией нутриентов.

Накопленные в последние годы данные свидетельствуют о том, что строгое следование аглютеновой диете (АГД) способствует постепенному восстановлению детородной функции (Tursi A, Giorgetti G. 2008).

В России не проводились исследования о распространенности целиакии среди женщин с бесплодием, невынашиванием беременности и аменореей. Нет также сведений о частоте репродуктивных расстройств у больных ГЦ и влиянии на них этиотропной терапии.

Цель исследования Установить взаимосвязь глютенчувствительной целиакии и репродуктивных нарушений у женщин, улучшить их диагностику и лечение.

Задачи исследования

1. Установить частоту и особенности репродуктивных расстройств у женщин, страдающих ГЦ.

2. Определить частоту и клинические проявления ГЦ среди женщин, страдающих репродуктивными расстройствами.

3. Оценить связь репродуктивных расстройств у больных целиакией с нарушением всасывания фолиевой кислоты и уровнем пролактина.

4. Разработать алгоритм диагностики ГЦ у женщин с репродуктивными расстройствами.

5. Оценить эффективность АГД при лечении целиакии у женщин, страдающих нарушениями репродуктивной функции.

Научная новизна

Впервые установлена частота ГЦ в Российской Федерации среди женщин с репродуктивными нарушениями. Она составляет 3,2%, что в 3 раза выше, чем в общей популяции.

Впервые установлена частота и уровень повышения АГА и АТтТГ класса IgA у женщин с репродуктивными нарушениями.

Установлено, что у женщин, страдающих ГЦ, чаще, чем в группе сравнения, встречается нерегулярный менструальный цикл, аменорея и самопроизвольные прерывания беременности.

Установлена прямая корреляционная зависимость между средним уровнем пролактина и степенью выраженности атрофии СОТК (г=0,4;р<0,05). Таким образом, пролактин, как гормон, влияющий на репродуктивную функцию и участвующий в иммунной регуляции, может служить маркером активности

ГЦ-

Установлено, что дефицит фолиевой кислоты чаще наблюдался у женщин с целиакией по сравнению с контрольной группой.

Доказано, что у женщин с целиакией репродуктивная функция восстанавливается под влиянием этиотропного лечения аглютеновой диетой.

Практическая значимость

Наличие репродуктивных нарушений у женщин является основанием для активного выявления у них ГЦ.

Предложен алгоритм диагностики целиакии у женщин с репродуктивными нарушениями, который позволяет активно выявлять и лечить различные, в том числе бессимптомные формы заболевания и восстанавливать репродуктивную функцию.

Положения, выносимые на защиту

• Всем женщинам с репродуктивными нарушениями и/или с наличием гастроэнтерологических жалоб необходимо проводить обследование для выявления целиакии( предложен алгоритм диагностики).

• Строгое соблюдение аглютеновой диеты приводит к восстановлению репродуктивной функции и профилактике других проявлений ГЦ.

Апробация диссертации

Результаты исследования опубликованы в 10 печатных работах, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК, и доложены на X съезде Научного общества гастроэнтерологов России в 2011 гг., на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель, 2011г), 14-ом Международном симпозиуме по целиакии (Осло, июнь 2011г.), 19-й Европейской гастроэнтерологической неделе (Стокгольм, октябрь, 2011 г) Апробация работы проведена 12 октября 2011 года.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит обзор литературы, характеристику больных и методов исследования, главу с изложением собственных результатов, обсуждение результатов работы, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 166 источников (20 - отечественных и 146 - зарубежных). Работа иллюстрирована 14 таблицами и 13 рисунками и 5 клиническими наблюдениями.

Материалы и методы исследования

Основу работы составляют результаты обследования 132 больных ГЦ, находившихся на лечении в отделении патологии кишечника ЦНИИГ с 2000 по 2011 гг.

Группу сравнения составили 105 женщин, находившихся на лечении в ЦНИИГ с преимущественно функциональной патологией кишечника (синдром раздраженного кишечника (СРК), функциональный запор.

У 25 женщин детородного возраста с установленным диагнозом ГЦ, подтвержденным морфологически, были исследованы в крови гормоны щитовидной железы (свободный Т4,свободный ТЗ, тиреотропный гормон(ТТГ), анти- тиреоидная пероксидаза( анти-ТПО), анти-тиреоглобулин (анти-ГТ)-для исключения патологии щитовидной железы), а также уровень пролактина и фолиевой кислоты. У этих женщин определяли в сыворотке крови антитела к глиадину (IgA и IgG) и тканевой трансглутаминазе (IgA IgG). В контрольной группе, включавшей 11 практически здоровых женщин детородного возраста, сопоставимой по возрасту, а также в группе сравнения (больные СРК), также были исследованы гормоны щитовидной железы, фолиевая кислота, пролактин, АГА, АТтТГ.

Всем больным проводили всестороннее обследование, включающее сбор анамнеза, в том числе акушерско-гинекологического, объективное обследование, клиническое и биохимическое исследование крови. Для подтверждения диагноза целиакии использовали иммунологические тесты с определением антител к глиадину и тканевой трансглутаминазе, а также интестиноскопию или эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с биопсией (3-5 фрагментов) из залуковичного отдела двенадцатиперстной или проксимального отдела тощей кишки. Гистологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки у больных ГЦ осуществляли с помощью световой микроскопии. Проводили также по показаниям рентгенологическое исследование желудка и тонкой кишки, ирригоскопию, ректороманоскопию, колоноскопию и ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

С целью активного поиска больных ГЦ обследовано 217 женщин с нарушениями репродуктивной функции (невынашивание беременности, бесплодие и аменорея), наблюдавшихся в Центре Планирования Семьи и Репродукции (отделение ЭКО, КДО), Научном Центре Акушерства, Гинекологии и Перинатологии им. В.И.Кулакова (отделение профилактики и лечения невынашивания беременности) и Научном Центре Эндокринологии (отделение вспомогательных репродуктивных технологий). На первом этапе исследования всем больным проводили определение антител к тканевой трансглутаминазе. Больным с повышенным титром АТтТГ предлагалось дообследование в отделении патологии кишечника ЦНИИГ, где им, при условии информированного согласия, проводили ЭГДС с последующим морфологическим исследованием биоптатов СОТК для окончательного установления диагноза.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе полученных данных установлено, что одним из характерных клинических симптомов у 132 больных целиакией являлась диарея (49,2%) с полифекалией (44,7%). Часто больные жаловались на вздутие и урчание в животе (65,1%), боли в животе (21,9%), тошноту (25,7%), снижение аппетита (30,3%), изжогу (16%), отрыжку (7,2%).

Клинические проявления синдрома нарушенного всасывания (СНВ) характеризовались выраженной слабостью (92,2%), у некоторых больных -адинамией (16,7%). Симптомы гиповитаминозов отмечались почти у всех больных ГЦ и проявлялись сухостью и шелушением кожи (72,7%), ломкостью и истончением ногтей (50,6%), глосситом (67,4%) и стоматитом (9,8%). Нарушение обмена кальция выражалось в виде парестезий (50,7%), судорог (43,2%), болей в мышцах и костях (28,8%). Недостаток в организме калия косвенно проявлялся мышечной слабостью и вялостью, снижением работоспособности. Таким образом, подавляющее большинство больных имели СНВ 2 и 3 степени тяжести (43,2% и 31,8% соответственно). У этих

больных эндокринная дисфункция клинически проявлялась гипотонией, полидипсией и гипофункцией половых желез - нарушением менструального цикла у женщин с развитием вторичной аменореи. Поэтому мы подробно проанализировали данные акушерско-гинекологического анамнеза.

Анализ сведений, полученных из акушерско-гинекологического анамнеза, показал, что у женщин с ГЦ нарушения репродуктивной функции были представлены нерегулярностью менструального цикла, периодами аменореи, самопроизвольным прерыванием беременности, бесплодием и мертворождением.

Чаще всего у больных ГЦ наблюдались нерегулярность менструального цикла (61,4%) и самопроизвольное прерывание беременности (46,9%).

Для более тщательной оценки особенностей репродуктивных расстройств мы провели сравнение группы 132 женщин, страдающих ГЦ, и 105 женщин с функциональной патологией кишечника. Сравнительный анализ репродуктивных нарушений представлен на рисунке 1.

70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

6Щ4

ч/ 1

~4МЁ

Ми р|

11,-И

14(3.|%

ш женщины с целиакией И группа сравнения

Рисунок 1. Частота репродуктивных нарушений у 132 женщин с ГЦ и в группе сравнения (105 женщин с функциональными заболеваниями кишечника). Примечание:* -р<0,05. ** - р<0.01, по сравнению с группой сравнения

Выявлено, что у 61,4% больных ГЦ менструальный цикл отличался нерегулярностью, тогда как у женщин с функциональной патологией кишечника подобные нарушения отмечены лишь у 13,3% (р<0,001).0бращает на себя внимание то, что у женщин с впервые выявленной ГЦ в 3 раза чаще, чем в группе сравнения, наблюдались длительные периоды аменореи (43,9% и у 11,4%) и самопроизвольное прерывание беременности (46,9% и у 14,3%).

У больных ГЦ выше риск возникновения аменореи ОР 3,84(2,18-6,77), 95% ДИ, самопроизвольного прерывания беременности: ОР 3,28(1,98-5,43), 95% ДИ.

На основании полученных данных можно сделать вывод, что репродуктивные расстройства у женщин с целиакией встречаются достоверно чаще, чем в группе сравнения. Частота их находится в пределах от 15% до 61,4%, а в группе сравнения - от 9,5% до 14,3% .

Как оказалось, средний возраст начала менструаций в анализируемых группах достоверно не отличался: у больных ГЦ он составил 14,3+1,4 лет, а в группе сравнения 13,0+1,3 лет (р>0,05). Тем не менее, следует отметить, что в группе больных ГЦ почти у половины (43,9%) менструации начались в возрасте 15 лет и старше, а у 7,6% женщин - в возрасте 17 лет и старше. В группе сравнения начало menses позже 15 лет отмечали лишь 13,3% женщин.

возраст начала менархе

14,5 \\' 13,5 К 13у 12,5 12'

14,3лет

Шет

88,7%

140 120у 100

13,3%

¿щщ

¡ЯР х

В группа сравнения в больные ГЦ

ра 15 пет после 15 пет после 17 лет

Рисунок 2. Средний возраст начала менструаций у женщин с целиакий и в группе сравнения

Примечание: * - Р<0,01 при сравнении больных ГЦ и группы сравнения в возрасте до 15 лет . **Р<0,01 при сравнении больных ГЦ и группы сравнения в возрасте 15 лет и старше

-10-

Одной из причин репродуктивных расстройств может быть дефицит нутриентов. Витаминная и минеральная недостаточность является важной акушерской и перинатальной проблемой.

С целью выяснения возможной связи нарушений репродуктивный функции с дефицитом нутриентов, мы исследовали влияние СНВ различной степени тяжести на их частоту у больных ГЦ. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение больных ГЦ в зависимости от степени тяжести СНВ

Степень тяжести СНВ Нарушения репродуктивной функции

Нерегулярность менструаций Аменорея Бесплодие Невынашивание беременности

СНВ I (п=33) 15(45,4%) 12(36,3%) 6(18,8%) 11(33,3%)

СНВ II (п=57) 33(57,9%) 25(43,86%) 12(21%)** 24(42,1%)**

СНВ Ш (п=42) 31(73,8%)*** 20 (47,6%) 1(2,3%)*** 23(54,8%)***

Примечание; р < 0,05 * - при сравнении 1 и 2 групп; ** - при сравнении 1 и 3 групп, *** -при сравнении 2 и 3 групп.

Как следует из представленных данных, частота репродуктивных расстройств увеличивалась по мере нарастания степени тяжести СНВ. Это касалось нерегулярности менструального цикла, периодов аменореи, самопроизвольного прерывания беременности и рождения мертвых детей. Однако при распределении больных с бесплодием подобная закономерность отсутствовала. Поэтому, несмотря на малое число наблюдений, можно предполагать, что, помимо дефицита нутриентов, обусловленного мальабсорбцией, вероятно, существуют и другие причины репродуктивных расстройств у женщин, страдающих целиакией.

Для оценки возможных патогенетических механизмов мы исследовали уровень пролактина. Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Частота повышения уровня пролактина у больных целиакией, в группах сравнения и контрольной.

Группы больных Абс(%) Р

Больные целиакией (п=25) 15 (60%)

Группа сравнения (п=14) 3 (21,4%) Pi=0,047

Группа контроля (п=11) 2(18,2%) р2=0,051

Примечание: рг при сравнении группы больных ГЦ и группы сравнения.

Р2- при сравнении группы больных ГЦ и группы контроля.

Как известно из литературы пролактин также может играть определенную роль в патогенезе целиакии. По мнению некоторых авторов(Б1 Simone и соавт., 2010; Hadziselimovic F.h соавт., 2007), пролактин, как гормон, влияющий на репродуктивную функцию и участвующий в иммунной регуляции, может служить маркером активности ГЦ.

Оказалось, что в группе больных целиакией было выявлено достоверное повышение уровня пролактина 60% по сравнению с контрольной группой, где этот показатель составил 18,2 %( р=0,047). В группе сравнения повышение уровня пролактина было выявлено у 21,4% (р=0,051).

Учитывая высокий уровень пролактина у больных ГЦ для выявления возможной связи между уровнем пролактина и уровнем антител к тТГ у больных ГЦ был проведен корреляционный анализ, который подтвердил данную взаимосвязь(г=0,5;р=0,05). В качестве иллюстрации приводим рисунок 3.

Scatterplot: Var6 vs. Var7 (Casewise MD deletion) Var7 =10,013 + ,38148 *Var6 Correlation: r = ,53157

CO

I 100

S

I 80 £

g 60 ro

Q.

£ 40

CO CD

£ 20 CO

0

о 20 40 60 80 100 120

пролактин | "хдк. 95% confidence j

Рисунок 3. Корреляционная зависимость между уровнем пролактина и уровнем антител к тТГ.

Кроме того, установлено, что средние значения уровня пролактина были достоверно выше у больных с более выраженной атрофией СОТК, что подтверждено прямой корреляционной зависимостью между уровнем пролактина и степенью выраженности атрофии СОТК (г=0,4; р<0,01), что отражено на рисунке 4.

о о

О о О о

Scatterplot: Var7 vs. Var8 (Casewise MD deletion) Var8 =-1,491 + 13,344 * Var7 Correlation: r = ,45756

120------------,-,-

о

100 8 ° 80

-20 ---—-■-■-■-■-■-.-._

"0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

степень атрофии no клас. Марш (1999) | 95% confidence

Рисунок 4. Корреляционная зависимость между средним уровнем пролактина и степенью выраженности атрофии СОТК.

Таким образом, повышение уровня пролактина у больных ГЦ связано с высоким уровнем антител к тТГ и со степенью атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, что подтверждено прямой корреляционной зависимостью г=0,5,р<0,05 и г=0,4,р<0,01 соответственно.

Одним из важнейших веществ, влияющих на благоприятный исход беременности, является фолиевая кислота.

Мы также решили провести обследование женщин с целью определения у них уровня фолиевой кислоты в крови и сравнить с группой контроля и группой сравнения. Полученные результаты приведены в таблице 3.

Таблица 3.

Частота снижения фолиевой кислоты у больных целиакией, в группах

сравнения и контрольной .

Группа больных Абс(%) Р

Больные целиакией (п=25) 17 (68%)

Группа сравнения (п=14) 8 (57%) Р1=0,74

Группа контроля (п=11) 2(18,2%) р2=0,01

Примечание: рг при сравнении группы больных ГЦ и группы сравнения.

р2- при сравнении группы больных ГЦ и группы контроля.

Как видно из представленных данных, уровень фолиевой кислоты достоверно чаще был снижен в группе больных ГЦ по сравнению с контрольной (р=0,01). У больных с функциональной патологией кишечника снижение фолиевой кислоты наблюдалось реже, чем у больных ГЦ, однако статистической разницы выявлено не было. Причину снижения фолиевой кислоты у части больных СРК может быть объяснена особенностями диеты, заключающейся в снижении количества свежих овощей и фруктов, которые,

как известно, служат основным источником этого витамина. В группе больных целиакией снижение уровня фолиевой кислоты зафиксировано у 68%, а в контрольной группе - у 18,2%, в группе сравнения - у 57% %.

Наибольший научно-практический интерес представляет ответ на вопрос, в какой мере влияет этиотропное лечение аглютеновой диетой на репродуктивные нарушения у женщин с ГЦ. Для ответа на это вопрос проведен сравнительный анализ данных акушерско-гинекологического анамнеза у больных ГЦ до и после начала соблюдения ими АГД. Полученные результаты отражены на рисунке 5.

70,00% -60,00% 50,00% 40,00% 30,00%, 20,00%, 10,00% 0,00%

61,40°/!

43,90%

ЩШэ ОУ

1 § Е-1— .1)4% 1514-- ЩВ Н|— Я "у"

11 щ

В до соблюдения АГД В после соблюдения АГД

Рисунок 5. Влияние лечения аглютеновой диетой на частоту репродуктивных расстройству женщин, страдающих целиакией

Как видно из рисунка 5, в результате соблюдения АГД у 45,3% женщин восстановился нарушенный менструальный цикл, у 30% исчезла аменорея, 5% удалось забеременеть, 23 % женщин удалось забеременеть после строго соблюдения аглютеновой диеты.

У остальных больных, не строго соблюдающих АГД, репродуктивные функции частично восстановились.

Трем женщинам детородного возраста удалось забеременеть и родить ребенка после строго соблюдения аглютеновой диеты, что свидетельствует о положительном влиянии АГД на восстановление детородной функции. Эти наблюдения послужили основанием для обследования женщин с нарушениями репродуктивной функции с целью выявления у них целиакии.

Вторая часть нашего исследования заключалась в обследовании 217 больных с нарушениями репродуктивной функции, наблюдавшихся в Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова (130 чел), в Центре Планирования семьи и репродукции Департамента Здравоохранения города Москвы (37 чел) и в Научном Центре Эндокринологии (50 чел).

Большинство из 217 женщин лечились в этих учреждениях в связи с невынашиванием беременности (87,4%), а 12,5% - в связи с бесплодием. При сборе анамнеза особое внимание мы уделили симптомам, связанным с патологией органов пищеварения. Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4.

Частота гастроэнтерологических симптомов у женщин с нарушением репродуктивной функции (п=167).

Клинические симптомы Абс. %

Частота стула: 1 -2 раз/сут 151 89,8

3-5 раз/сут

16 9,5

Консистенция стула: кашицеобразный 31 18,5

оформленный

136 81,4

Запоры 50 29,7

Изжога 63 37,8

Отрыжка 54 32,4

Метеоризм, урчание в животе 68 40,5

Боли в животе 40 24,3

Сухость и шелушение кожи 77 45,9

Ломкость ногтей 90 54,0

Выпадение волос 81 48,6

Кровоточивость десен 63 37,8

Парестезии, судороги 40 24,3

Слабость, снижение работоспособности 31 18,9

Головная боль и/или головокружение 58 35,1

Оказалось, что большинство больных имели оформленный стул 1-2 раза в день, почти половина больных отмечали вздутие в животе. Обращало на себя внимание наличие симптомов гиповитаминозов (сухость и шелушение кожи, ломкость и истончение ногтей, выпадение волос, слабость). Исходя из полученных данных представлялось важным сопоставить частоту гастроэнтерологических симптомов у больных с повышенным и нормальным уровнем АтТГ. Полученные результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5.

Частота кишечных симптомов у женщин с нарушением репродуктивной функции в зависимости от уровня АтТГ.

Клинические симптомы АтТГ менее 10 МЕ\мл п=151 АтТГ более 10МЕ\мл п=16 Р

Абс. % Абс. %

Частота стула: 1-2 раз/сут 3-5 раз/сут 135 16 89,4 10,6 7 9 43,7 56,2 <0,001 <0,001

Консистенция стула: кашицеобразный оформленный 20 131 13,2 86,7 И 8 68,7 59 <0,001 <0,001

Запоры 47 31,1 3 18,7 0,523

Изжога 58 38,4 5 31,2 0,611

Отрыжка 51 33,8 3 18,7 0,4

Вздутие и урчание в животе 56 37 12 75 0,339

Боли в животе 33 21,8 7 43,7 0,173

Сухость и шелушение кожи 36 23,8 6 37,5 0,717

Ломкость ногтей 47 31,1 7 43,75 0,624

Выпадение волос 58 38,4 7 43,75 0,931

Кровоточивость десен 39 25,8 5 31,25 0,61

Парестезии, судороги 35 23,2 5 31,25 0,773

Слабость, снижение работоспособности 22 14,6 9 56,25 <0,001

Головная боль и/или головокружение 51 33,8 7 43,7 0,68

Оказалось, что у больных с повышенным титром антител к тТГ достоверно чаще наблюдались нарушения стула в виде кашицеобразного (68,7%), вздутие и урчание в животе (75%), слабость и снижение работоспособности (56,2%). Следовательно, у больных с повышенным уровнем АтТГ имеются все основания предполагать целиакию.

При обследовании 217 женщин повышенные титры антител к ТТГ выявлены у 16 больных. Всем больным с повышенным титром АтТГ было предложено проведение ЭГДС с биопсией.

Таблица 6.

Результаты гистологического исследования СОТК у женщин с повышенным

уровнем АтТГ.

Гистологическая характеристика СОТК абс %

Марш I 5 35,7

Марш ШС 2 14,3

Нормальное строение 7 50

При исследовании биоптатов СОТК у 7 из 14 женщин выявлены патогистологические признаки целиакии. У 5 из 7 больных изменения характеризовались повышением количества межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ), т.е. соответствовали стадии I по Маршу. У 2-х женщин выявлена тотальная атрофия кишечных ворсин, соответствующая стадии 1П С по Маршу. Нормальное строение слизистой оболочки тонкой кишки оказалось у 7 женщин.

Подводя итог, можно сделать следующее заключение. Из 217 женщин с нарушениями репродуктивной функции у 16 оказался положительным иммунологический тест на ГЦ. Гистологическое исследование СОТК позволило установить целиакию у половины из них.

Две женщины на момент диагностики были беременными, ЭГДС им не предлагалась из-за возможности осложнений, однако им было предложено соблюдение АГД. На фоне строго следования диете у них исчезли

гастроэнтерологические симптомы и родились здоровые доношенные дети. У 7 женщин обнаружено нормальное строение СОТК, что явилось основанием для . отнесения их в группу лиц с повышенным риском развития целиакии в будущем, т.е. к потенциальной форме ГЦ.

У 7 женщин обнаружена целиакия, 2 из них не планировали беременность, 3 не соблюдали строго аглютеновую диету, у 2 женщин после 8-12 месяцев следования АГД наступила беременность в результате которой родились здоровые доношенные дети.

По результатам проведенного исследования разработан алгоритм диагностики целиакии у женщин с репродуктивными нарушениями. Алгоритм представлен на рисунке 6.

Рисунок 6. Алгоритм диагностики целиакии у женщин с репродуктивными нарушениями

Предложенный нами алгоритм диагностики целиакии позволяет активно выявлять и лечить различные, в том числе бессимптомные формы заболевания у женщин с репродуктивными расстройствами.

Выводы

1. У больных ГЦ в целом репродуктивные расстройства встречаются достоверно чаще, чем в группе сравнения (от 15% до 61,4% и от9,5% до 14,3% соответственно). У больных с впервые выявленной ГЦ в 3 раза чаще, чем в группе сравнения, наблюдаются длительные периоды аменореи: у 43,9% и у 11,4% соответственно (р<0,01) и самопроизвольное прерывание беременности: у 46,9% и у 14,3% соответственно (р<0,01). У больных ГЦ выше риск возникновения аменореи ОР 3,84( 2,18-6,77), 95% ДИ, самопроизвольного прерывания беременности: ОР 3,28( 1,98-5,43), 95% ДИ.

2. Частота выявления положительных титров АТ тТГ среди женщин с нарушениями репродуктивной функции ( п=217) составляет 7,3% (3,8-10,8)95% ДИ. При гистологическом исследовании слизистой оболочки тонкой кишки целиакия подтверждена у 3,2 % из них.

3. У больных с нарушениями репродуктивной функции и повышенным уровнем АТтТГ достоверно чаще отмечался кашицеобразный стул-68% уб13,5% (р<0,001), с частотой от 3-5 раз\сут-56,2 2,7% (р<0,001), слабость 56,2% уй 18,9% (р<0,001), чем у больных с нарушенной репродуктивной функцией и нормальными значениями АТтТГ.

4. Гиперпролактинемия чаще наблюдалась у больных ГЦ (60%), чем в группе сравнения (21,4%), р=0,047 и в контрольной группе(18,2%), р=0,051. Повышение уровня пролактина у больных ГЦ связано с высоким уровнем антител к тТГ и со степенью атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, что подтверждено прямой корреляционной зависимостью г=0,5,р<0,05 и г=0,4,р<0,01 соответственно.

5. Дефицит фолиевой кислоты достоверно чаще наблюдался у больных ГЦ (68%), чем у лиц контрольной группы (18,2%),(р=0,01).

6. На фоне строго соблюдения АГД, по данным динамического наблюдения, у 45,4% женщин нормализовался менструальный цикл, а трем женщинам детородного возраста, имевшим в анамнезе невынашивание беременности, удалось забеременеть и родить в срок доношенного ребенка.

Практические рекомендации:

1. Всем женщинам с нарушениями репродуктивной функции или с наличием гастроэнтерологических жалоб (кашицеобразный стул, вздутие и урчание в животе, слабость) необходимо в план обследования включать определение антител к тканевой трансглутаминазе, при положительных значениях которой необходимо проведение ЭГДС с морфологическим исследованием биоптата для диагностики целиакии.

2. Беременным женщинам с положительными титрами антител к тТГ, если невозможно проведение ЭГДС для окончательного установления диагноза, показано назначение АГД до родоразрешения, после чего необходимо провести гистологическое исследование СОТК.

3. Больным с целиакией с репродуктивными нарушениями следует пожизненно соблюдать АГД с целью восстановления детородной функции и профилактики других проявлений ГЦ.

4. Предложен алгоритм диагностики целиакии у женщин с репродуктивными нарушениями, который позволяет активно выявлять и лечить различные, в том числе бессимптомные формы заболевания, и восстанавливать репродуктивную функцию.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сабельникова Е.А., Парфенов А.И., Быкова C.B., Мельников H.A. Атипичная целиакия - актуальная проблема гастроэнтерологии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2004;1:106-110.

2. Сабельникова Е.А, Парфенов А.И, Быкова C.B., Гудкова Р.Б, Мельников H.A. Диагностика «скрытых» форм целиакии и сочетанных с ней заболеваний. Гастоэнтерология Санкт-Петербурга, 2004; 2-3: 127.

3. Парфенов А.И., Быкова C.B. Целиакия и репродуктивные расстройства у женщин. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2008; 8: 111114.

4. А.И. Парфенов, Быкова С.В. Частота выявления глютеновой энтеропатии среди женщин с нарушениями репродуктивной функции. Материалы научно-практической конференции: «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник», Тверь, 2009; 1: 17.

5.Быкова С.В. Атипичная целиакия как причина нарушения репродуктивной функции у женщин. Материалы научно-практической конференции: «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник», Тверь, 2010; 1:12.

6.Быкова С.В., Сабельникова Е.А., Парфенов А.И., Гудкова Р.Б., Крумс Л.М., Чикунова Б.З. Репродуктивные расстройства у женщин с целиакией. Влияние этиотропной терапии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2011;3:12-18

7.Быкова С.В. Новые горизонты в изучении целиакии: по материалам 18-й Европейской гастроэнтерологической недели. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2011; 3:142-144.

8.Быкова С.В. Репродуктивные нарушения у женщин с целиакией. 1-е место в конкурсе молодых ученых в рамках XVD2 Национального конгресса « Человек и Лекарство 2011». Экспериментальная и клиническая гастроэнтерологи, 2011; 7:107-112.

10.Bykova S.V., Sabelnikova Е.А., Parfenov A.I., et al. Reproductive disorders with Celiac Disease women. Materials of 14-th International Celiac Disease Symposium. June 2011, Oslo, Norway.

11.Bykova S.V., Sabelnikova E.A., Parfenov A.I., et al. Reproductive disorders with Celiac Disease women. Materials of 19-th United European Gastroenterology Week.October 2011, Stockholm, Sweden.

Список сокращений:

АГА - антитела к глиадину АГА IgA - антитела к глиадину класса IgA АГА IgG - антитела к глиадину класса IgG АГД - аглютеновая диета

АТ тТГ - антитела к тканевой трансглютаминазе

АТ тТГ IgA - антитела к тканевой трансглютаминазе класса IgA

АТ тТГ IgG - антитела к тканевой трансглютаминазе класса IgG

ГЦ - глютенчувствительная целиакия

ЖДА - железодефицитная анемия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМТ - индекс массы тела

МЭЛ - межэпителиальные лимфоциты

СНВ - синдром нарушенного всасывания

СОТК - слизистая оболочка тонкой кишки

СРК - синдром раздраженного кишечника

тТГ - тканевая трансглютаминаза

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭМА - антитела к эндомизию

РН - репродуктивные нарушения

НБ- невынашивание беременности

Подписано в печать 22.12.2011 г. Усл.п. л. - 1.5 Заказ №07288 Тираж: ЮОэкз. Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская 11, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru

Глютенчувствительная целиакия (син.: целиакия) — заболевание тонкой кишки, характеризующееся развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) в ответ на введение глютена у генетически предрасположенных больных. Современное изучение глютен-чувствительной целиакии (ГЦ) позволило установить аутоиммунную природу воспаления СОТК и широкий круг внекишечных проявлений заболевания.

Клинические симптомы ГЦ могут варьироваться от классического синдрома нарушенного всасывания (СНВ) до атипичных и даже бессимптомных форм, что осложняет ее диагностику [14,137]. При атипичных и бессимптомных формах ГЦ хроническая диарея и другие кишечные симптомы слабо выражены или вообще отсутствуют, преобладают внекишечные проявления - остеопения, анемия, афтозный стоматит, задержка физического и полового развития и др.

В последние годы возрос интерес к изучению связи целиакии с репродуктивными нарушениями. Однако причины и частота развития бесплодия, привычного невынашивания беременности и других репродуктивных расстройств, наблюдающихся у больных целиакией, остаются невыясненными, а результаты исследований весьма противоречивы [130,121,124,155,50,149].

Сведения о распространенности ГЦ среди женщин с нарушениями репродуктивной функции в разных регионах мира также значительно отличаются и находятся в пределах от 1.7% до 8%. [166, 58,46].

Сопряженность ГЦ с аутоиммунными процессами создает условия для реализации репродуктивных аутоиммунных синдромов. Поэтому некоторые исследователи [145, 73], считают, что связывание антител к тканевой трансглютаминазе (АТтТГ класса ^в) с трофобластом может представлять ключевой механизм в нарушении имплантации эмбриона и развитии плаценты, от которого зависит исход беременности у женщин с целиакией.

Дефицит витаминов и микронутриентов, развивающийся вследствие нарушенного всасывания, также может иметь определенное значение в развитии нарушений репродуктивной функции у больных ГЦ [35]. По мнению К.Кл^агш и соавт., репродуктивные нарушения могут быть последствием эндокринных расстройств, обусловленных селективной мальабсорбцией нутриентов[132].

В России не проводились исследования по выявлению целиакии среди женщин с бесплодием, невынашиванием беременности и аменореей. Нет также сведений о частоте и особенностях репродуктивных расстройств среди больных ГЦ и не установлена причина этих нарушений.

Накопленные в последние годы данные свидетельствуют о том, что строгое следование аглютеновой диете (АГД) способствует постепенному восстановлению детородной функции [159]. Однако в России таких исследований не проводилось. Отсутствуют также сведения об эффективности АГД у больных с нарушениями репродуктивной функции.

Цель исследования

Установить взаимосвязь глютенчувствительной целиакии и репродуктивных нарушений у женщин, улучшить их диагностику и лечение.

Задачи исследования:

• Установить частоту и особенности репродуктивных расстройств у женщин, страдающих ГЦ.

• Определить частоту и клинические проявления ГЦ среди женщин, страдающих репродуктивными расстройствами.

• Оценить связь репродуктивных расстройств у больных целиакией с нарушением всасывания фолиевой кислоты и уровнем пролактина.

• Разработать алгоритм диагностики ГЦ у женщин с репродуктивными расстройствами.

• Оценить эффективность АГД при лечении целиакии у женщин, страдающих нарушениями репродуктивной функции.

Научная новизна

• Впервые установлена частота ГЦ в Российской Федерации среди женщин с репродуктивными нарушениями. Она составляет 3,2%, что в 3 раза выше, чем в общей популяции.

• Впервые установлена частота и уровень повышения АГА и АТтТГ класса у женщин с репродуктивными нарушениями.

• Установлено, что у женщин, страдающих ГЦ, чаще, чем в группе сравнения, встречается нерегулярный менструальный цикл, аменорея и самопроизвольные прерывания беременности.

• Установлена прямая корреляционная зависимость между средним уровнем пролактина и степенью выраженности атрофии СОТК (г=0,4;р<0,05). Таким образом, пролактин, как гормон, влияющий на репродуктивную функцию и участвующий в иммунной регуляции, может служить маркером активности ГЦ.

• Установлено, что дефицит фолиевой кислоты чаще наблюдался у женщин с целиакией по сравнению с контрольной группой.

• Доказано, что у женщин с целиакией репродуктивная функция восстанавливается под влиянием этиотропного лечения аглютеновой диетой.

Практическая значимость

• Наличие репродуктивных нарушений у женщин является основанием для активного выявления у них ГЦ.

• Предложен алгоритм диагностики целиакии у женщин с репродуктивными нарушениями, который позволяет активно выявлять и лечить различные, в том числе бессимптомные формы заболевания и восстанавливать репродуктивную функцию.

Положения, выносимые на защиту

• Всем женщинам с репродуктивными нарушениями и/или с наличием гастроэнтерологических жалоб необходимо проводить обследование для выявления целиакии ( предложен алгоритм диагностики).

• Строгое соблюдение аглютеновой диеты приводит к восстановлению репродуктивной функции и профилактике других проявлений ГЦ.

Апробация диссертации

Результаты исследования опубликованы в 10 печатных работах, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК, и доложены на X съезде Научного общества гастроэнтерологов России в 2011 гг., на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель, 2011 г), 14-ом Международном симпозиуме по целиакии (Осло, июнь 2011г.), 19-й Европейской гастроэнтерологической неделе (Стокгольм, октябрь, 2011 г)

Апробация работы проведена 12 октября 2011 года.

Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит обзор литературы, характеристику больных и методов исследования, главу с изложением собственных результатов, обсуждение результатов работы, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 166 источников (20 - отечественных и 146 - зарубежных). Работа иллюстрирована 14 таблицами и 13 рисунками и 5 клиническими наблюдениями.

Подана заявка на « Способ диагностики внекишечных проявлений целиакии» № 2011150018 Л.Б. Лазебник, А.И.Парфенов, С.В.Быкова, Н.К. Тет-руашвили, Г.Г.Варварина.

Диссертация выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор института - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник).