Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Возможности системной лучевой терапии и других методов специального лечения больных гормонорезистентным раком предстательной железы с метастазами в костях

На правах рукописи

005057390

ФАСТОВЕЦ СЕРГЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ВОЗМОЖНОСТИ СИСТЕМНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ И ДРУГИХ МЕТОДОВ СПЕЦИАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С МЕТАСТАЗАМИ В КОСТЯХ

(14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия; 14.01.12 - онкология)

18 дпр т

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискаиие ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2013

005057390

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской

Федерации (директор — член-корреспондент РАМН, профессор Солодкий В.А.)

Научные руководители:

- член-корреспондент РАМН, профессор Каприн Андрей Дмитриевич

- доктор медицинских наук Фомин Дмитрий Кириллович

Официальные оппоненты:

- Доктор медицинских наук, профессор Добровольская Наталья Юрьевна. ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

- Доктор медицинских наук, профессор Костин Андрей Александрович. Кафедра урологии с курсом онкоурологии ФПК МР РУДН.

Ведущее учреждение: ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» РАМН

Защита диссертации состоится « 29 апреля » 2013 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.081.01 при ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. Автореферат разослан «_» марта 2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

З.С. Цаллагова

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Рак предстательной железы, благодаря высоким темпам ежегодного прироста заболевания, становится самым распространенным злокачественным новообразованием среди мужской части населения развитых стран мира. В России за последние 10 лет заболеваемость раком предстательной железы выросла на 58%. Около 70% таких больных при первичном обращении уже имеют отдаленные метастазы (Носов А.К., 2008).

Следует отметить, что у большинства пациентов через некоторый промежуток времени после начала гормональной терапии диссеминированного рака предстательной железы отмечается появление гормонорезистеотной формы заболевания.

Тактика ведения таких больных вызывает существенные разногласия среди онкологов всего мира.

Основной причиной существующих разногласий является низкая чувствительность гормонорезистентного рака предстательной железы к химиотерапии, а возможности хирургического лечения и дистанционной лучевой терапии при большой распространенности опухоли ограничены (Харченко ВП„ 2007, Сивков A.B., 2009).

Учитывая тот факт, что чаще всего при метастатической форме ГР-РПЖ встречаются метастазы в кости и для купирования болей при множественных метастазах в кости может использоваться радиофармакологический метод лечения - хлорид стронция-89, мы решили изучить эффективность, токсичность и выживаемость, сравнивая три различных метода лечения ГР-РПЖ: химиотерапию доцетакселом в сочетании с ГКС, лечение с использованием аналогов соматостатина и радиофармакотерапию радиоактивным стронцием (Харченко В.П., 2007).

Улучшение результатов лечения, качества жизни и увеличении выживаемости больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

1. Оценить влияние применения комбинации доцетаксела и кортикостероидов на результат лечения больных метастатическим ГР-РПЖ.

2. Выявить динамику качества жизни и выживаемость у пациентов, получавших терапию аналогами соматосгатина.

3. Изучить возможности радионуклеидной терапии стронцием - 89 хлоридом в лечении больных ГР-РПЖ с метастатическим поражением скелета.

4. Провести сравнительный анализ эффективности и безопасности лекарственных методов и системной лучевой терапии у больных ГР-РПЖ с метастазами в костях.

Научная новизна.

1. Впервые на базе одного лечебного учреждения при использовании единого метода обследования больных и критериев оценки эффективности изучены три варианта паллиативной терапии ГР-РПЖ с метастазами в костях.

2. Оценена значимость химиотерапии доцетакселом в сочетании с ГКС в качестве варианта лечения ГР-РПЖ с метастазами в костях.

3. Определено место терапии аналогами соматосгатина в лечении ГР-РПЖ с метастазами в костях.

4. При проведении радиофармакотерапии отмечен хороший симптоматического эффекта, а именного значительное уменьшение степени выраженности болевого синдрома.

Практическая значимость работы. Разработан алгоритм лечения пациентов с ГР-РПЖ и метастазами в костях скелета с учетом продолжительности жизни, общего состояния, сопутствующей патологии, возраста. При невозможности применения специальных методов лечения, использование радиоактивного стронция - 89 хлорида при выраженном болевом синдроме и предположительно небольшой

продолжительности жизни позволяет уменьшить уровень болей и, тем самым, улучшить качество жизни больного.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы клинических подразделений ФГБУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Применение в лечении ГР-РПЖ терапии аналогами соматостатина наиболее предпочтительно в группах больных с выраженной сопутствующей патологией;

2. Методом выбора лечения больных ГР-РПЖ с метастазами в костях скелета с относительно благополучным соматическим статусом является химиотерапия доцетакселом в сочетании с ГКС. У пациентов, с выраженным болевым синдромом предпочтительно применение терапии радиоактивным стронцием.

Апробация материалов диссертации Апробация диссертации состоялась 12 ноября 2012 года на научно-практической конференции ФГБУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии» Минздрава России.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 работ в ведущих научных журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 111 страницах машинописи и состоит из введения, 4 глав, заключения и выводов. Библиографический указатель включает 134 ссылки (в том числе 31 отечественных и 103 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и 21 рисунком.

Содержание работы Материалы и методы исследования

В исследование включено 90 больных ГР-РПЖ с метастазами в скелет, получивших лечение аналогами соматостатина, системную

радиофармакотерапию и химиотерапию, в Российском научном центре рентгенорадиологии за период с 2005 по 2010 годы.

В работе выделено 3 группы пациентов:

1. Группа химиотерапии - 30 (33,3%) пациентов, которым после выявления гормонорезистентной формы заболевания на фоне введения аналогов ЛГРГ, при отсутствии хирургической кастрации, была проведена химиотерапия по схеме доцетаксел в сочетании с ГКС (предиизолон).

2. Группа аналогов соматостатина — 30 (33,3%) пациентов, которым после выявления гормонорезистентной формы заболевания на фоне введения аналогов ЛГРГ, при отсутствии хирургической кастрации, проводилось лечение аналогами соматостатина.

3. Группа радиофармакотерапии — 30 (33,3%) больных, которым после выявления гормонорезистентной формы заболевания и при усилении болевого синдрома вводился Sr-89-Cl 150 МБк (4,08 МКи) на фоне продолжающейся гормональной терапии аналогами ЛГРГ, при отсутствии хирургической кастрации.

Возраст пациентов, вошедших в нашу работу, варьировал от 51 до 80 лет, медиана - 67 лет, большинство больных были старше 61 года (84,3%), группы не различались по возрастному составу.

Морфологическое и/или цитологическое подтверждение диагноза имели все пациенты, группы были сравнимы по гистологическому строению первичной опухоли. Достоверных различий в группах по стадиям заболевания не выявлено.

У всех больных на момент включения в работу была зарегистрирована гормонорезистентная форма рака простаты после проведения гормонотерапии в режиме максимальной ацдрогенной блокады, причем у 43 (47,8%) из них

лечение начиналось с хирургической, а у 47 (52,2%) - с медикаментозной кастрации. Основным условием для подтверждения гормонорезистентной формы рака предстательной железы было наличие кастрационного уровня тестостерона.

В нашей работе у всех пациентов были диагностированы метастазы в кости. Данные по характеру отдаленного и регионарного метастазирования представлены в таблице 1. Достоверно больше пациентов с только костными метастазами выявлено в группе аналогов соматостатина при сравнении с группой химиотерапии, по всем остальным позициям группы были сравнимы.

Таблица 1. Распределение больных по вариантам отдаленного и регионарного метастазирования.

Вариапты метастазирования Группы Всего

Аналогов соматостатина Радиофармакотерапии Химиотерапии

Только костные метастазы 24 (80%)* 21 (70%) 14 (46,7%) 59(65,6%)

Метастазы в кости и регионарные л/узлы 5(16,7%) 7(23,3%) 10 (33,3%) 22 (24,4%)

Метастазы в кости и висцеральные органы 1 (3,3%) 3 (10%) 4 (4,4%)

Метастазы в кости, л/узлы, висцеральные органы 2 (6,7%) 3 (10%) 5(5,6%)

Всего 30 30 30 90

р<0,05

Боли в костях мы оценивали в соответствии с модифицированной 5-ти бальной шкалой по Coleman et al., 1988 и 1991гг. Она представлена в таблице 2.

Таблица 2 Шкала оценки боли в костях.

Баллы Боль в костях

0 Отсутствует

1 Слабая

2 Умеренная

3 Сильная

4 Нестерпимая

Перед началом лечения и с диагностической целью проводилось измерение уровня ПСА в сыворотке крови, исследование периферической крови (клинический и биохимический анализы), мочи. Далее исследования повторялись каждые 4 недели.

В качестве основного инструментального метода диагностики и динамического наблюдения за пациентами в группах, результаты которого легли в основу нашей работы, было сцинтиграфическое исследование костей скелета — остеосцинтиграфия.

Исследование проводилось в отделении радионуклеидной диагностики на базе ФГБУ РНЦРР Минздрава России на аппарате - гамма-камера Spirit Nucline.

Полученные результаты описывались специалистами радиологами, которые давали оценку метастатическим очагам в костях скелета. Особое значение придавалось количеству очагов и степени накопления РФП в них.

В дальнейшем, для оценки эффективности проводимой терапии, пациенты подвергались повторным сцинтиграфическим исследования костной системы каждые 12 недель. При необходимости подтверждения прогрессирования метастазов в костях исследование повторялось через б недель.

Методики введения препаратов.

Доцетаксел в дозировке 75 мг/м2 разводился в 250 мл физиологического раствора и вводился внутривенно капельно в течение 1 часа на фоне премедикации дексаметазоном 8 мг внутрь за 12, 3 и 1 час до введения

доцетаксела. Введение повторялось каждый 21 день. Кроме того, пациентам назначался прием преднизолона в дозе 5 мг 2 раза в день внутрь на все время проведения химиотерапии.

Аналог соматостатина назначался по 20 мг 1 раз в 28 дней в виде внутримышечных инъекций. В последующем препарат назначался по 30 мг или по 40 мг 1 раз в 28 дней внутримышечно в случаях, если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта. Введение аналога соматостатина осуществлялось на фоне назначения дексаметазона, начальная доза которого составляла 4 мг в сутки в течение 1 месяц, затем 2 мг в сутки в течение 2 недель, затем 1 мг в сутки в качестве поддерживающей дозы до конца лечения.

Раствор стронция-89-хлорида вводился внутривенно в объеме 4,0 мл в среднетерапевтической дозе 150 МБк (4,08 мКи) с соблюдением мер радиационной безопасности в специализированном отделении. Дозиметрический контроль проводился при помощи радиометра ДРБП-03. Контроль динамики накопления и выведения радиофармпрепарата в зонах метастатического поражения скелета осуществлялся с помощью компьютерно-сцшггиграфической системы. Регистрация сцинтиграфической информации осуществлялась в первые 20 минут от начала введения в режиме динамической сцинтиграфии (с периодичностью 1 мин.), далее через 3 часа, на 3-й сутки и в течение курса лечения Стронцием-89-хлоридом с интервалом 15 дней в режиме статической сцинтиграфии (время исследования 10 минут).

Оценка токсических реакций проводилась по критериям СТО - NCIC (Clinical Trial Center National Cancer Institute Canada).

Статистическая обработка даных

При выборе статистических процедур учитывались методологические требования Международного конгресса по гармонизации GGP «Статистические принципы для клинических исследований» [ICH Guidelines, 1998]. Достоверность различий частот в изучаемых признаках оценивалась с помощью критерия х2, для малых выборок рассчитывался точный критерий Фишера.

Различия считались статистически достоверными при р </= 0,05. Учет главного критерия эффективности лечения в онкологии — выживаемость больных проводился с помощью интервального метода путем построения таблиц дожития «Life Table», рекомендованных Международным противораковым союзом (UICC) и Всемирной организацией здравоохранения, а также с помощью программы PARADOX по методу Kaplan-Mayer.

Все вычисления проводились на персональном компьютере с помощью пакетов SPSS 9,0 и STATISTICA 6,0.

Результаты исследования.

Непосредственные результаты лечения больных по группам.

Анализ эффективности лечения ГР-РПЖ с метастазами в костях осуществлялся по следующим параметрам: изменение количества очагов в костях, оценка болевого синдрома, уровня ПСА, оценка выживаемости и общего состояния пациентов, измеренного при помощи шкалы Карновского.

В нашей работе был проведен анализ изменения количества очагов в трех группах больных. В таблице 3 видно, что в группе химиотерапии была выявлена наименьшая частота увеличения количества метастатических очагов - 66,7% и наибольшая частота снижения количества метастазов - 23,3%. То есть, по частоте изменения количества метастазов доцетаксел показал более высокие результаты — на 10% реже увеличивали количество исходных метастатических очагов, на 7% и 3,3% чаще было отмечено уменьшение количества очагов по сравненшо с группами аналогов соматостатина и радиофармакотерапии, соответственно.

ю

Таблица 3. Распределение больных РПЖ по стадиям заболевания и динамике изменения количества метастатических очагов в костях.

Стадия Динамика количества метастатических очагов Всего

Стабилизация Увеличение Уменьшение

Группа аналогов соматостатина

1 (25%) 2 (50%) 1 (25%) 4

ТзМыМ, 1 (8,3%) 10 (83,4%) 1 (8,3%) 12

0 4(100%) 0 4

Метастазы и рецидивы после радикального лечения 0 7 (70%) 3 (30%) 10

Всего 2(6,7%) 23(76,7%) 5(16,6%) 30

Группа радиофармакотерапии

0 4 (66,7%) 2 (33,3%) 6

0 7 (87,5%) 1 (12,5%) 8

0 4(100%) 0 4

Метастазы и рецидивы после радикального лечения 1 (8,3%) 8 (66,7%) 3 (25%) 12

Всего 1(3,3%) 23(76,7%) 6(20%) 30

Группа химиотерапии

Г^о-М, 0 5(71,4%) 2 (28,6%) 7

Т^'о-.М, 0 4 (80%) 1 (20%) 5

1 (16,7%) 5 (83,3%) 0 6

Метастазы и рецидивы после радикального лечения 2 (16,7%) 6(50%) 4 (33,3%) 12

Всего 3(10%) 20(66,7%) 6(23,3%) 30

(Р=0,4)

Таким образом, на динамику изменения количества метастатических очагов в костях, в зависимости от стадии и распространенности опухоли, в

большей степени оказывала влияние химиотерапия и в меньшей степени терапия аналогами соматостатина и радиофармакотерапия.

В таблице 4 представлены данные абсолютного среднего уменьшения количества метастатических очагов в группах больных, получавших один из 3 видов исследуемой терапии.

Таблица 4. Динамика уменьшения количества метастатических очагов по группам.

Группа Среднее уменьшение кол-ва очагов Уменьшение кол-ва очагов

пйп тах

Аналогов соматостатина 2,0 1,0 4,0

Радиофармакотерапии 2,8 1,0 4,0

Химиотерапии 3,6 1,0 14,0

Всего 2,9 1,0 14,0

Из приведенных в таблице данных мы видим, что по уровшо снижения количества очагов недостоверно лидирует группа химиотерапии — 3,6, у пациентов, принимавших аналоги соматостатина и радиофармакотерпию, данный показатель составляет 2,0 и 2,8, соответствешю.

Следовательно, эффективность радиофармакотерапии как метода, направленного на уменьшение объема метастатических очагов в костях, оказалась несколько ниже, чем в двух других исследуемых группах. Наилучшие показатели в лечении вторичного поражения костей были отмечены у больных, получавших химиотерапию доцетакселом.

Проводимое лечение в наблюдаемых группах больных в большей степени было направленно на улучшение качества жизни за счет уменьшения болевого синдрома. Нами была прослежена динамика изменения болевого синдрома после лечения (рисунки 1, 2,3).

Рисунок 1. Динамика уменьшения болевого синдрома в группе аналогов соматостатина после лечения.

3,5 3,0

2,5 2.0 1,5 1.0 0,5 0,0 -0,5

Боль до лечения

Боль после лечения

□ Медиана I 12б%-75%

"Т* МЫЛах

р=0,002

Рисунок 2. Динамика уменьшения болевого синдрома в группе радиофармакотерапии после лечения. 4,5 4,0

3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 -0,5

Боль до лечения

Боль после лечения

0 Медиана I 125%-75%

1 Мот-Мах

р=0,0002

Рисунок 3. Динамика уменьшения болевого синдрома в группе химиотерапии

после лечения.

2:5 2.0 1.5 1,0 0.5 0.0 -0.5

Боль до л ем е«я

Боль посла лечения

Д Медиана

I-1 25ЧЬ-75Ч,

~~Г И1П-Иж

р-0,01

Было выявлено достоверное снижение уровня болевого синдрома во всех трех группах. Так в группе аналогов соматостатина медиана боли до начала лечения была равна 2,0 баллам, после лечения - 1,0, в группе радиофармакотерапии - 3,0 и 1,0, в группе химиотерапии — 2,0 и 1,0, соответственно, наибольшее снижение зарегистрировано в группе радиофармакотерапии, что говорит о большей эффективности данного метода лечения при наличии болевого синдрома при множественном метастатическом поражении костей.

Для оценки общего функционального состояния пациентов использовалась шкала Карновского. При сравнении индекса Карновского до и после лечения в каждой группе отмечено его улучшение. Так в группе аналогов соматостатина среднее его значение увеличилось на 7%, в группе радиофармакотерапии - на 9% и в группе химиотерапии - на 9%, различия недостоверные, наилучшие показатели отмечены в группах химиотерапии и радиофармакотерапии.

Одним из важных показателей, отражающим степень эффективности проводимой терапии, является уменьшение уровня ПСА сыворотки крови.

Таблица 5. Данные относительного снижения уровня ПСА в группах больных

ГР-РПЖ.

Группа Средний уровень снижения ПСА Кол-во наблюдений Уровень снижения ПСА Медиана снижения ПСА

тт тах

Аналогов соматостатина 6,4 26 0,7 100 1,9*

Радиофармакотерапии 1,9 20 1,0 5,8 1,5

Химиотерапии 42,3 28 1,0 929,3 3,2

Всего 18,8 74 0,7 929,3 2.3

* р=0,02.

При проведении химиотерапии доцетакселом уровень ПСА снизился более чем в три раза, в связи с чем можно говорить о более высокой эффективности химиотерапии в сравнении с другими рассматриваемыми методами лечения ГР-РПЖ. Также изучено снижение уровня ПСА >50% и >80% в зависимости от начальных его величин. В группе аналогов соматостатина снижение уровня ПСА >50% выявлено у 12 (60%) больных, в группе радиофармакотерапии - у 5 (16,7%), в группе химиотерапии - у наибольшего количества пациентов - 25 (83,3%), снижение уровня ПСА >80% выявлено в 16,7% случаях, в - 3,3% и в - 36,7%, соответственно (таблица 6).

Таблица 6. Зависимость снижения уровня ПСА >50% и >80% от вида проведенного лечения у больных ГР-РПЖ.

Группы Снижение ПСА <50% Снижение ПСА >50% Снижение ПСА <80% Снижение ПСА >80%

Аналогов соматостатина 18(60%) 12 (40%) 25 (83,3%) 5 (16,7%)

Радиофармакотерапии 25 (83,3%) 5 (16,7%) 29 (96,7%) 1 (3,3%)

Химиотерапии 5 (16,7%) 25 (83,3%)* 19(63,3%) 11 (36,7%)**

Всего 48 42 73 17

*-р=0,01, **-р=0,02

Максимальное снижение уровня ПСА отмечено при проведении химиотерапии доцетакселом.

Нами проведено изучение снижения уровня ПСА в зависимости от интенсивности болевого синдрома. Из таблицы 7 видно, что при интенсивности

боли до лечения 0 баллов снижение уровня ПСА >50% отмечено в 75% случаях, при уровне боли 1 - в 56%, при уровне 2 балла - в 47% и при интенсивности болевого синдрома 3 и 4 балла - в 35% и 12,5% случаев, соответственно.

Таблица 7. Зависимость снижения ПСА >50% от величины болевого синдрома до начала лечения у больных ГР-РПЖ.

Уровень болевого синдрома до лечения Снижение ПСА <50% Снижение ПСА >50% Кол-во наблюдений

0 3 (25%) 9 (75%) 12

1 7 (43,8%) 9(56.3%) 16

2 18(52,9%) 16 (47,1%) 34

3 13 (65%) 7 (35%)* 20

4 7 (87,5%) 1 (12,5%)* 8

Всего 48 42 90

*-р=0,04

Таким образом, выявлено, что снижение уровня ПСА более чем на 50% обратно пропорционально величине инициального болевого синдрома.

Одним из важнейших критериев оценки объективного эффекта проводимого лечения являлось, по нашему мнению, изменение костных метастатических очагов, их динамика оценивалась по данным остеосцинтиграфии.

При оценке окончательного эффекта терапии метастазов в кости ГР-РПЖ выявлено, что частичный эффект (30%) регистрируется достоверно чаще в группе химиотерапии, где проводилось лечение доцетакселом (таблица 8). Стабилизация в одинаковой степени наблюдалась в группах радиофармакотерапии и химиотерапии по 60% соответственно. В группе больных, получавших лечение аналогами соматостатина с большей частотой (40%), в сравнении с двумя другими группами, отмечалось прогрессирование основного заболевания.

Таблица 8. Окончательный эффект лечения метастазов в кости у больных ГР-РПЖ.

Группа Окончательный эффект Всего

Частичный Стабилизация Прогрессироеание

Аналогов соматостатина 5 (16,7%) 13 (43,3%) 12 (40%) 30

Радиофармакотерапии 5 (16,7%) 18(60%) 7 (23.3%) 30

Химиотерапии 9 (30%)* 18(60%) 3 (10%) 30

Всего 19 49 22 90

*-р=0,02

Таким образом, был сделан вывод о том, что химиотерапия доцетакселом наиболее эффективна в лечении костных метастазов гормонорезистентного рака предстательной железы.

При оценке результатов общей выживаемости выявлены высокодостоверные различия между группами пациентов, получавших терапию аналогами соматостатина и химиотерапию доцетакселом, а также группами радиофармакотерапии и химиотерапии. Наибольшие же показатели общей выживаемости были зарегистрированы при проведении химиотерапии доцетакселом - 16,8±0,8 месяцев, наименьшие в группе радиофармакотерапии — 10,7±0,8 месяцев (рисунок 4). Отмечена достоверная обратная линейная зависимость продолжительности жизни от степени дифференцировки опухоли, то есть при ее увеличении уменьшается уровень общей выживаемости. Таким образом, противоопухолевое лечение с использованием химиотерапии доцетакселом являлось наиболее оптимальным, так как позволяло в значительно большей степени увеличить продолжительности жизни пациентов.

Рисунок 4. Общая выживаемость в группах больных ГР-РПЖ.

Сроки наблюдения, (нес.)

Был оценен риск наступления смерти. В группе радиофармакотерапии он наступает после 6-ти месяцев, в группе аналогов соматостатина - после 9-ти, в группе химиотерапии - после 18-ти, что указывает на большую эффективность химиотерапии доцетакселом.

Анализ токсических реакций. Нами были рассмотрены и проанализированы основные токсические реакции, наблюдавшиеся у пациентов в трех исследуемых нами групп.

Гематологическая токсичность При изучении реакций периферической крови Ш степень токсичности в группе химиотерапии доцетакселом проявилась в виде лейкопении - 13,3%, тромбоцитопении - в 10%, нейтропении - 6,7% и анемии - 3,3% случаев. При терапии радиоактивным стронцием III степень токсичности наблюдалась в виде тромбоцитопении - 10%, лейкопении и анемии - в 6,7% и 6,7% случаев, соответственно. В группе больных получавших лечение аналогами соматостатина гематологическая токсичность была минимальна, выявлена только анемия III степени в 3,3% случаев (таблица 9).

Таблица 9. Анализ гематологической токсичности в группах пациентов ГР-РПЖ.

Виды реакций I степень II степень Шстепень

АС РФТ XТ АС РФТ хт АС РФТ ХТ

Лейкопения 2 (6,7%) 4 (13,3%) 2 (6,7%) (3,3%) 3 (10%) 3 (10%) 2 (6,7%) 4 (13,3%)

Нейтропения 1 (3,3%) 1 (3,3%) 1 (3,3%) 2 (6,7%) 2 (6,7%)

Тромбоцитопения 4 (13,3%) 3 (10%) 3 (10%) 3 (10%) 3 (10%) 3 (10%)

Анемия 10 (33,3%) 1 (3,3%) I (3,3%) 10 (33,3%) 1 (3,3%) 1 (3,3%) 2 (6,7%) 1 (3,3%)

В целом видно, что химиотерапия и радиофармакотерапия показали примерно равные результаты, указывающие на достаточно значительную токсичность данных видов лечения. В то же время терапия аналогами соматостатина в наименьшей степени оказывала влияние на кроветворные ростки и ее использование предпочтительнее у пожилых и ослабленных пациентов при наличии показаний.

При анализе негематологической токсичности мы рассматривали проявления печеночной, гастроинтестиналыюй и почечной ее видов (таблица 10). При рассмотрении основных проявлений негематологической токсичности, мы пришли к выводу о том, что эти виды нежелательных явлений практически с одинаковой частотой выявлялись во всех трех группах, следует отметить, что реакции Ш степени недостоверно чаще встречались при проведении химиотерапии доцетакселом. Прекращение лечения из-за появления признаков негематологической токсичности не производилось, для их купирования в некоторых случаях проводилась симптоматическая терапия.

Таблица 10. Анализ негематологической токсичности в группах пациентов

ГР-РПЖ.

Виды реакций 1 степень II степень Ш степень

АС РФТ ХТ АС РФТ ХТ АС РФТ ХТ

Повышение креатинина 3 (10%) 1 (3,3%) 1 (3,3%)

Отеки 6 (20%) 5 (16,7%) з (ю%)

Тошнота/рвота 3 (10%) 4 (13,3%) 3 (10%) 3 (10%) 4 (14,3%) 5 (16,7%)

Диарея 4 (13,3%) 4 (13,3%) 5 (16,7%) 4 (14,3%) 2 (6,7%) 5 (16,7%) з (ю%)

Стоматит 3 (10%) 3 (10%) 3 (10%) 3 (10%) - 2 (6,7%) - - 1 (3,3%)

Астения 3 (10%) 2 (6,7%) 3 (10%) 2 (6,7%) 2 (6,7%) 4 (14,3%) 4 (14,3%)

Нейропатия 2 (6,7%) 4 (14,3%)

Алопеция 4 (14,3%) 3 (10%) 15 (50%) 10 (33,3%) 3 (10%)

Таким образом, можно сделать вывод о том, что для ослабленных больных и для пациентов с более низкими гематологическими показателями проведение радиофармакотерапии стронцием-89-хлоридом возможно только при наличии диффузного болевого синдрома, плохо купирующегося анальгетиками, так как здесь было отмечено более быстрое и эффективное купирование боли. В остальных же случаях для ослабленных и пожилых пациентов вариантом выбора является лечение аналогами соматостатина. Химиотерапию с применением доцетаксела лучше проводить более сохранным пациентам с большей ожидаемой продолжительностью жизни и при отсутствии сильного болевого синдрома, так как в этом случае характерно наступление более эффективного, длительного, но достоверно более отсроченного ответа на лечение.

Выводы.

1. У пациентов ГР-РПЖ с метастазами в кости наибольший уровень частичного эффекта - 30% (р=0,02) и общей выживаемости, в среднем 16,8 месяцев (р<0,05), получены в группе химиотерапии (доцетаксел + ГКС).

2. Уровень гематологической токсичности выше в группе химиотерапии доцетакселом. Статистически значимые различия получены по частоте лейкопении - 13,3% и нейтропении - 6,7% (р<0,05). Уровень анемии 3 степени - 6,7% недостоверно выше в группе радиоактивного стронция. Минимальное число побочных эффектов - 16% наблюдалось у больных получавших аналоги соматостатина, однако эффективность данного метода лечения была наименьшей.

3. Обезболивающий эффект чаще и быстрее достигался при использовании стронция-89 хлорида, уровень болевого синдрома в среднем уменьшался на 2 балла по пятибалльной шкале Colleman (р>0,05).

4. Проведение химиотерапии доцетакселом + ГКС, как наиболее эффективного метода лечения, возможно у соматически более сохранных пациентов с большей ожидаемой продолжительностью жизни. Оптимальным вариантом лечения диффузного болевого синдрома у ослабленных больных с предположительно небольшой продолжительностью жизни является терапия радиоактивным стронцием. Лечение аналогами соматостатина целесообразно проводить при наличии противопоказаний к химиотерапии и терапии радиоактивным стронцием.

Практические рекомендации

При планировании лечения у пациентов с костными метастазами гормонорезистентного рака предстательной железы рекомендуется у соматически более сохранных пациентов использование химиотерапии доцетакселом + ГКС, при выраженном диффузном болевом синдроме у ослабленных больных с предположительно небольшой продолжительностью жизни использование стронция -89 хлорид в дозе 150 МБ к.

Список сокращений

ГКС - глюкокортикостероиды

ГР-РПЖ - гормонорезистентный рак предстательной железы

ЛГРГ — релизинг гормон лютеинизирующего гормона

МАБ - максимальная андрогенная блокада

ПР - полная регрессия

Пр - прогрессирование

ПСА - простатспецифический антиген

РФП - радиофармакопрепарат

РФТ — радиофармакотерапия

Ст — стабилизация

ХТ - химиотерапия

Чр - частичная регрессия

АС - аналоги соматостатина

Список работ опубликованных по теме диссертации:

1. Каприн А.Д., Гафанов P.A., Фастовец C.B. Использование аналогов соматостатина в комбинированной терапии больных гормонорезистентным раком предстательной железы. // Вопросы онкологии.- 2009,- № 4,- С. 474 - 476

2. Каприн А.Д., Гафанов P.A., Альбицкий И.А., Фастовец C.B. Комплексное лечение метастатического гормонорезистентного рака простаты. // Вопросы онкологии,- 2009.- № 4,- С. 477 - 479

3. Павлов А.Ю., Иванов С.А., Гафанов P.A., Фастовец C.B. Гормонорефрактерный и метастатический рак предстательной железы, актуальные вопросы современной терапии. // Вестник Российского научного центра Рентгенорадиологии.- 2010.

(URL: http://vestnik.rncrr.ni/vestnik/vl0/papers/pavlov2_vl0.htm)

4. Павлов А.Ю., Иванов С. А., Гафанов P.A., Фастовец C.B. Интермиттирующая гормональная терапия рака предстательной железы. // Вестник Российского научного центра Рентгенорадиологии.- 2010.

(URL: http-//vestmk.rncrr.ru/vestnik/v 10/papers/pavlov3_v 10.htm)

5. Каприн А.Д., Гафанов P.A., Фастовец C.B. Роль аналогов соматостатина в комбинированной терапии гормонорезистентного рака предстательной железы. // Материалы VII Съезда онкологов России,- Москва, 2009.- С. 97

6. Каприн А.Д., Гафанов P.A., Фастовец C.B. Эффективность применения октреотида-депо в комбинированной терапии больных гормонорезистентным раком предстательной железы. // Материалы IV Российского конгресса «Мужское здоровье»,- Москва, 2008.- С. 72

7. Павлов А.Ю., Иванов С.А., Гафанов P.A., Фастовец C.B. Роль и место системной и дистанционной лучевой терапии в комплексном лечении гормонорезистентного рака простаты с метастатисческим поражением костей скелета. // Материалы VII научно-практической конференции «Лучевая диагностика и научно-технический прогресс в урологии».- Москва, 2011.- С. 42

Подписано в печать: 27.03.2013

Заказ № 8285 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru