Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние гипербарической оксигенации, блокаторов Р2-гистаминовых рецепторов и их сочетания на генерацию активных форм кислорода лейкоцитами и клиническое течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

: ' . МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР ■ ' . i -

—■—I ШСКОВСКАЯ 1лЕЩИЦИНСКАЯ АКЩШ ИМЕВ! И.К.СЕЧЕНОВА

На правах рукописи УДК 616.33-002.44-08:615.835.3

ДАШКЕВИЧ АНДРЕЙ ВАСИЛЬЕВИЧ

ШИЯНИЕ ГИПЕРЕАРИЧЕСКОЙ ОКСИГЕНАЩШ, ЕЯОМТОРОВ Н2-ГИСТАШН0БЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ СОЧЕТАНИЯ НА ГЕНЕРАЦИЮ АКТИВНЫХ КИСЛОРОДА ЛЕЙКОЦИТАМИ И КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

(14.00.05 - внутренние болезни) (14.00.16 - патологическая физиология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1990

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) относится к числу наиболее распространенных заболеваний, вызывает длительную нетрудоспособность, протекает хронически; у большинства больных имеют место ежегодные обострения, у части из них - по несколько раз в год. Прямой и косвенный экономический ущерб, причиняемый ЯБДПК, очень велик. Поэтому изучение вопросов этиологии, патогенеза, прогнозирования тяжести течения и профилактики ЯБДПК имеет большое медико-социальное значение; весьма актуален поиск новых средств и методов лечения больных ЯБЛПК.

В очаге язвенного дефекта как правило имеет место воспаление (Саркисов Д.С., Аруин Л.И., 1989). Важнейшими клетками, участвующими в воспалительном процессе, являются лейкоциты, в особенности - гра-нулоциты и моноциты (фагоциты). Именно фагоциты в еысокой степени способны генерировать активные формы кислорода (АФК): супероксид анион радикал (0£), перекись водорода (Н0О2), синглетный кислород (■'■Og), гидроксил радикал (ОН*). Аргументировано, что АФК способны оказывать патогенетическое воздействие посредством стимуляции пере-кисного окисления липидов (ПОЛ) (Webster а., 1988).

При обострении ЯБДПК генерация АФК (ГАФК) лейкоцитами повышена (Аль-Хадиди М., Коган А.X., 1986).

Заживление язв двенадцатиперстной кишки (ДПК) и желудка традиционными методами лечения (антацидаш, обволакивающими, холинолити-ками) сопровождается снижением ГАФК лейкоцитами (Чечнев Е.К. и соавт. 1987).

В то же время при лечении больных ЯБДПК методоы гипербарической оксигенации (ГЕО) происходит повышение ГАФК лейкоцитами (Аль-Хадиди И., 1987) и усиление ПОЛ (Кричевская A.A., 1985), а эффективность лечения выше, чем у традиционных методов (Комаров Ф.И., Погромов А.П., 1980).

Эти данные затрудняют понимание роли АФК, генерируемых лейкоцитами, в патогенезе ЯБДПК к ставят вопрос oö их возможном саноге-нетическом действии.

Б течение последних 7-10 лет в практику лечения ЯБДПК широко внедрены высокоэффективные препараты - блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов. Не исключено, что лечебное действие Н2-блокаторов связано ке только с подавлением ими кислотообразующей функции желудка (Jones G.B., 19В7), но и с возможным подавлением ГАФК лейкоцитами, так как на поверхности лейкоцитов имеются Н2-рецепторы (Osaiy У., 1Э64). Вопрос о влиянии Н2-блокагоров на ГАФК лейкоцитами представляет большой научный интерес, так как, возможно, позволит выявить дополнительный механизм действия этих препаратов.

С клинической точки зрения оправданным представляется оценить сочетание ГБО и Н2-Олокаторов в лечении ЯБДПК, так как Н2-блокаторы, предположительно, могут устранять побочное действие ГБО в'виде повышения желудочной секреции, усиления ПОЛ и ГАФК лейкоцитами.

цель и задачи исследования.

Цель исследования - изучить влияние гипербарической оксигена-ции, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и их сочетания на генерацию активных форм кислорода лейкоцитами и клиничесое течение язве! ной Оолезни двенадцатиперстной кишки.

Задачи исследования:

- изучить ГАФК лейкоцитами у доноров и больных ЯБДПК, язвенной болезнью желудка (ЯБЕ) и хроническим гипоацидныы гастритом (ХГГ) в период обострения и ремиссии;

- изучить возможную связь изменений ГАФК лейкоцитами с некоторыми показателями клинического течения ЯБДПК (с частотой обострений, длительностью заболевания, размерами и локализацией язвенного поражения, наличием сопутствующей патологии &КТ, уровнем кислотообразующей функции желудка);

- изучить влияние лечения ГБО, Н2-блокаторов, их сочетания на ГАЖ лейкоцитами больных ЯВДПК;

- оценить сравнительную терапевтическую ценность ГБО, Н2-бло-каторов и ех сочетания при ЯВДПК.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное исследование ГАФК лейкоцитами в зависимости от ряда показателей клинического течения ЯЦЦПК (от частоты обострений, длительности заболевания, размеров и локализации- язвенного поражения, наличия сопутствующей патологии ККТ, показателей базальной и стимулированной желудочной секреции).

Установлено, что у больных ЯЦЦПК с частыш обострения™ заболевания ГА Ж лейкоцитами повышена в большей степени, чем у больных с редкими обострениями заболевания.

Обнаружено, что нарастание ГАЖ,лейкоцитами коррелирует с увеличением размеров язвенного дефекта у больных ЯВДПК.

Выявлена взаимосвязь между показателями, келудочной секреции (ЖС) и ГА1К лейкоцитами у больных ЯБ и ХГГ. При высокой НС встречается, как правило, только повышенный уровень ГАФК лейкоцитами.

Впервые изучено влияние лечения Н2-<5локаторами на ГАФК лейкоцитами у больных ЯВДПК: препараты снижают ГА£К лейкоцитами. Впервые при лечении 'больных: ЯБДПК использована комбинация 1Б0 и Н2-блокато-ров с учетом воздействия последних на генерацию АФК лейкоцитами. Показано, что комбинация ГБО и Н2-блокаторов сопровождается хорошим клиническим эффектом, сочетающимся с определенным ограничением повышения ГАЖ лейкоцита,щ по сравнению с отмеченным при лечении ГБО.

Практическая ценность работы

Проведенные исследования позволили нагл предложить исследование ГАЗК лейкоцитами в качестве "Способа прогнозирования тянести течение язвенной болезни 12-перстной кишки" (изобретение зарегистрировано в

государственном реестре изобретении СССР 12.СБ. 1990 A1 5G 01КЗЗЛ9 И G 011*21/76).

Полученные даяние позволяют нам рекомендовать сочетание ГБО и Е2-блокаторов как высоко эффективный способ лечения больных ЯЩК,

Внедрение

В практику клиники внутренних болезней Je 2 1-го лечебного факультета I ИЛИ имени И.М.Сеченова внедрены:

1. Метод исследования базальной и стимулированной (опсонизи-розанным и неопсонизированным зимозаном, частицами двуокиси кремния, полистироловым латексом) ГАФК лейкоцитами с помощью лшминол-зависимой хемилшинисценции (по Милдэу Е.1. и Куи А.П., 1983, в модификации автора).

2. Способ дифференциального подсчета лейкоцитов (рац. предложение 7 (684) от 30.01.1987, авторы Когая А.Х., Погромов А.П., Пашкевич А.Б., I ШИ им. К.М.Сеченова).

3. Способ определения антирадикальной активности биологических гшдкосгей и тканевых экстрактов (рац. предложение й 6 (683) от 30.01.1987, авторы Коган А.Х., Дашкевич A.B., I ММИ им. И.М.Сеченова) .

4. Метод лечения больных ЯЕДПК сочетанием ГБО и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов.

Апробация работы

Материалы диссертации долокены и обсуждены на Первом болгаро-советском симпозиуме "Свободные радикалы и биостабилизаторы", София 1987; на Международном симпозиуме "Регуляция свободнорадикальных процессов", Варна, 1989; на Четвертом симпозиуме по гипербарической оксигенации, Москва, 1989; на научной конференции кафедры внутренних болезней Л 2 1-го лечебного факультета I ШЛИ им. И.М.Сеченова.

Публикации» По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объеы л структура работы. Диссертация написана на 119 страки-"* цах машинописи к состоит аз введения, 5 глав, выводов, "списка советской и иностранной литературы, включающего 261 источник (из них 58 отечественных). Работа содержит 26 таблиц а иллюстрирована пятью рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика обследованных больных, методы исследо-.

вания и лечения

В соответствии с целью и задачами исследования наш обследовано 102 больных ЯБ и ХГГ и 30 здоровых доноров. Основную группу составили больные ЯЩШ (62 человека), группы сравнения - больные ЯБЖ (22) и больные ХГГ (18).

В группе больных ЯЩИК мукчин - 49, аенщин - 13; возраст больных варьировал от 18 до 57 лет и в среднем составил 42,2+2,4 года.

В группе больных ЯБН мужчин - 21, женщин - I; в возрасте от 31 до 66 лет, в среднем - 45,8+1,9 года.

Среда больных ХГГ аенщин - 13, г.ухчин - 5; в возрасте от 25 до 64 лет, в среднем - 42,3+2,9 года.

У всех больных выявлены жалобы, собран анамнез, произведено физикальное, лабораторное, инструментальное обследование.

В группе больных ЯВДПК длительность анамнеза варьировала от I до 22 лет и в среднем составила 10,6+1,6 года; в группе больных ЯБЖ - от I до 16 лет, в среднем 8,0+1,8 лет; в группе больных ХГГ - от I до 24 лет, в среднем 11,3+2,1 года.

По характеру течения ЯБ мы выделили две группы: с частыми обострениями (чаще двух раз в год) и с более редкими обострениями за-5олевания (два раза в год или реке). В группе больных ЯБДПК частое обострения отмечали у 32, более редкие - у 30 человек; в группе Зольных ЯБ2, соответственно, у 5 и 17 человек.

У всех больных диагноз обострения ЯБ подтвержден эндоскопически. При Э1ДС отмечали не только наличие, локализацию, размер, характер язвенного поражения-, но и наличие фоновых заболеваний: катаральных или эрозивных гастритов, дуоденитов. Больным ХГГ также проводили Э1ДС.

В группе больных ЯБШШ размер язвы (по максимальному диаметру) варьировал от 0,3 до 1,2 см и в среднем составил 0,7+0,08 см; в группе больных ЯБК - от 0,6 до 2,3 см, в среднем 0,99+0,12 см.

У 41 больного ЯБДИК из 62 и у 17 больных ЯБ1 из 22 отвечали наличие язвы без сопутствующих катарального или эрозивного гастрита, дуоденита.

У всех больных до начала лечения исследовали желудочную секрецию (ЕС) с субмавсимальной стимуляцией гистамином (Фшзон-Рысс. Ю.И., 1972). К у больных ЯЕЩПК резко повышена по сравнению с нормальными цифрами, у больных ЯБН практически не отличается от нормы, у больных ХГГ понижена (дебит-час секреции свободной соляной кислоты в стимулированную фазу соответственно 22,5+4,5 , 9,0+1,5 , 3,6+0,9 мэкв/час, в норме 6,5-12,0 мэкв/час).

Больные ЯВДПК рандомизированным способом разделены на три группы в зависимости от метода лечения: I группа (20 человек) -метод 1Б0 - избыточное давление 0,7 ата, время экспозиции 45 минут, количество сеансов - 10; П группа (22) - Н2-блокаторы - циметидин в суточной дозе 1000 кг, курс лечения в среднем 4 недели; Ш группа (20) — сочетание ЛБО (режим тот же) и Н2—^локаторов (в той асе дозе). Больных ЯЕЕ и ХГГ лечили методом 1Б0 (режим гот же, количество сеансов 10-12).

После окончания лечения всем больным проводили контрольную ЭГЦС, больным Х1Т - контрольное исследование ЖС.

Для установления нормального значения ГА4К лейкоцитами иссле-.

дована у 20 доноров, однократно. У больных ГАФК лейкоцитами иссле-" довали триады - до начала лечения, в середине лечения (после пяти сеансов ГБО или после 7 дней лечения Н2-блока?орами) и после лечения (у больных ЯБ - "на рубце", у больных ХГГ - после проведения 10-го сеанса 1Б0).

Использованы следующие методики: - методика забора крови у больного; - выделение лейкоцитов из цельной крови; - приготовление "рабочей" взвеси зимозана и его опсонизация (по Миллэу Е.Л. и Куи П.Г., 1963); - окраска и дифференциальный подсчет лейкоцитов (рацпредложение I Ш1 И 7 (684) от 30.01.1987, авторы: Коган А.П., Погромов А.П., Дашкевич А.В.); - исследование ГАФК лейкоцитами (ХЛ) (по Миллзу ЕЛ. и Куи П.Г., 1983).

Генерацию активных форм кислорода (ГАЮ лейкоцитами исследовали методом лшинол-зависимой хемилюминесценции (ХЛ). Метод основан на том, что генерация АФК лейкоцитами - гранулоцитами и моноцитами - сопровождается излучением сверхслабого свечения. 1иенду ГАФК и ХЛ существует прямая зависимость. Подтверждением того, что ХЛ действительно отражает процессы образования АЖ, являются опыты, показывающие, что супероксиддасмутаза (инактивирующая супероксид анион радикал) и каталаза (инактивирующая перекись водорода) инги-бируют ХЛ на 80-100 % (Allred C.D., 1980; ТГеЪЪ L.S., 1974). Для усиления хемилюминесценции к лейкомассе добавляли люминол. методика исследования ХЛ показателей ГАФК лейкоцитами Для исследования ХЛ показателей ГАФК лейкоцитами использовали хемишоминометр "LK3-v,'ALIAC-1251

При 25 °С измеряет свечение пустых чистых пробирок (контроль чистоты пробирок). Помещали в каждую из пробирок по 0,3 мл взвеси лейкоцитов, содержащую 300 тыс. фагоцитов. Измеряли свечение - спонтанную ХЛ клеток. Добавляли в пробирки по 0,02 мл 0,0001 м водного

раствора лшинола с рН 7,35. Измеряли XI каждые 10-15 секунд, до выхода свечения на "плато", что происходило обычно в течение 5-7 минут после добавления люмилола. XI лейкоцитов, измеренная в таких условиях, характеризовала ГАСК покоящиеся (resting) лейкоцитами. Это - базальная XI. При 37 °С повторяли первые три операции. Добавляли в одну пробирку 0,02 ш взвеси опсонизированного зимозана (опыт), в другую - 0,02 мл неопсонизированного зимозана (контроль). Измеряли XI через кавдые 10-15 секунд до выхода на "плато". Это -стимулированная XI. Рассчитывали интенсивный показатель - показатель интенсивности хемилымднесценции лейкоцитов (ПИХЛ) - базальной л стимулированной - по формуле:

тртутг__максимальные цифры XI___ ™6

ш1Ал. - колачество клеток ь исследуемом объемэ*

Коэффициент 10° введен вследствие малой исходной величины ДИХ1. Рассчитывали соотношение стимулированной опсояизированным зимозаном и базальной ХЛ лейкоцитов (ПИХДс/ПИХЕб), отракавдее степень активации ГАСК лейкоцитами при их метаболической перестройке.

В контрольных опытах при стимуляции лейкоцитов неопсонизиро-ванным зимозаном ХЛ оставалась неизменной или увеличивалась сравнительно мало - не более чем в 1,5 раза; при стимуляции лейкоцитов опсонизированным зимозаном XI увеличивалась в 3,2-11,2 , в среднем в 8,3 раза. При изложении материала под "ШИЛ" мы подразумевали ба-зальный ПИП.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. ХЛ показатели ГА£К лейкоцитами ,у здоровых доноров. у больных ЯЕДПК. ЯБД и XIT в период обострения

У здоровых доноров средняя величина ПИН составила 49,7+17,1 мВ/сек/I млн лейкоцитов, у больных ЯЩЩК - 172,0+23,4 мВ/сек/I млн лейкоцитов, у больных ЯБЖ - 103,1+15,7 мВ/сек/I млн лейкоцитов, •

у больных ХГТ - 43,3+10,6 мВ/сек/I млн лейкоцитов. Таким образом, ' у больных с обострением ЯБДПК до лечения наблюдается закономерное повышение базалъного ПИХЛ по сравнению с измеренным у доноров (р < 0,01); у больных с обострением ЯБЖ также отмечается значимое повышение ШХЛ по сравнению с донорами (р<0,01), однако в меньией степени, чем при ЯЗДПК; у больных ХГГ ШИЛ существенно не отличается от измеренного у доноров.

Повышение уровня ТАЕК лейкоцитами при обострении ЯБ может быть объяснено описанным licCord j.m. et al. (1978) феноменом усиления ГА2К лейкоцитами при воспалении, так как известно, что существование язвенного дефекта слизистой как правило сопровождается воспалением (Саркисов Д.С., Аруин Л.И., 1989).

Показатели базальной и стимулированной ГА£К лейкоцитами исследованы (при 37 °С) у 10 здоровых доноров и у 22 больных ЯБ-ДПК. В группе доноров средние величины ПЖЛ составили: базалъного -160,2+27,2 , стимулированного - 1321,7+167,8 мВ/сек/I млн лейкоцитов, их соотношение - 8,25 . В группе больных ЯБДПК средние величины ШИЛ составили: базалъного - 506,4+63,4 , стимулированного -4293,0+669,4 мЗ/сек/I млн лейкоцитов, их соотношение-8,5. Эти факты свидетельствуют, по нашему мнению, о наличии достаточно четкой корреляции между базальной и стимулированной ГАФК лейкоцитами.

П. Связь ГАФК лейкоцитами с особенностями клинического течения язвенной болезни

При сопоставлении длительности анамнеза ЯБ и ХЗТ и уровня ПИХЛ до лечения мы показали, что тлеется тенденция к усилению ГАЖ при увеличении длительности существования заболеваний.

При анализе зависимости ШХЛ от частоты обострений ЯБ мы показали, что у больных ЯБДПК с обострениями заболевания чаще' двух раз в год уровень ПИХЛ (207,8+35,0 мВ/сек/I млн лейкоцитов) достоверно выше, чем у больных с болев редкими обострениями заболевания

(133,9+24,2 uB/ceVl млн лейкоцитов). Этот факт- дослужил основой для изобретения "Способа прогнозирования тяаести течения ЯЕДПК".

У больных ЯБЖ таете отмечается тенденция к повышению уровня' ПИХЛ при частых (чаще двух раз в год) обострениях заболевания. Отсутствие достоверного различия ¡ленду ПИХД у больных ЯБЖ с более частыми (144,0+80,5 мВ/сек/I млн лейкоцитов) и более редкими обострениями заболевания (96,5+14,3 мЗ/сек/I млн лейкоцитов) связано, вероятно, с малым числом наблюдений в группе больных ЯЕЖ с частыми обострениями заболевания (п - 3) •

Немаловажную роль в патогенезе ЯБ играют изменения про-/анти-оксидантного статуса, предшествующие или вызывающие усиление ГА®С лейкоцитами, которая, в сзою очередь, приводит к поражению слизистой ЖГ (Grisham M.B. et al., 1989). У больных ЯЕДПК в стадии обострения снижается активность ферментативных и неферментатизных антиоксвдаятных систем и усиливаются процессы ПОЛ (Звершхановский i.A., Вайнштейн С.Г., 1984). Некоторые продукты ПОЛ, в частности, эндоперекиси арахидонозой кислоты, являются мощными индукторами ГАФК лейкоцитами (Маянские А.Н. и JI.H., 1989). Действительно, при обострении ЯБДПК концентрация эвдоперекисей арахидоновой кислоты з сыворотке крови больных повышается (Haisinford. S., 19.85). Ослабление антиоксидантных систем у больных ЯЕДПК монет объяснить повышение уровня ГА Ж лейкоцитами у больных с более частыми обострениями заболевания.

При исследовании зависимости ПИХД от размеров язвенного дефекте слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и желудка обнаружено, что у больных ЯЕДПК с большими размерами язв - 1,1-1,5 см - отмечается наиболее высокое свечение (245,5+21,4 мЗ/сек/I млн лейкоцитов) по сравнению с измеренным в двух подгруппах больных с менышми размерами язв - до 0,5 см и от 0,5 до 1,0 см (соответственно 166,6+30,«

и 174,6+13,1 мВ/сек/1 лейкоцитов, р<0,05). Зависимость нараста-■ ник ШШ1 от размеров язвы двенадцатиперстной кишки вероятно, отчасти, по аналогии с нарастанием ПИХЛ при обострении ЯБ, монет быть объяснена размерами площади периульцерозного воспаления.

Напротив, у больных НЕЕ с максимальным размером язвы - больше 1,6 см - отмечается выраженное снижение ПИХЛ (81,5+10,2 мВ/сек/1 млн лейкоцитов) по сравнению с измеренным в двух подгруппах больных с меньшими размерами язв - от 0,5 до 1,0 и от 1,1 до 1,5 см (соответственно 127,5+25,2 и 131,6+26,9 мВ/сек/1 млн лейкоцитов, р 0,05). В данном случае можно думать о метаболическом "истощении" активности лейкоцитов (по генерации АЖ) у больных ЯБЖ с максимальным размером язвенного дефекта. Следовательно, существует определенное своеобразие изменений активности лейкоцитов при ЯЕК, в отличие от ЯБДПК, при увеличении площади язвенного поражения.

При исследовании уровня ПИХЛ в зависимости от локализации язв обнаружено достоверное повышение уровня ПИХЛ у больных ЯВДПК с локализацией язв на обеих стенках луковицы (232,4+32,1 мВ/сек/1 млн лейкоцитов) по сравнению с исследованным у больных с локализацией язвы на одной стенке луковицы - на передней (152,0+11,3 мВ/сек/1 млн лейкоцитов) или на задней (165,7+23,7 мВ/сек/1 млн лейкоцитов). Можно предполагать, что более высокий уровень ПИХЛ у больных ЯВДПК с локализацией язв на обеих стенках луковицы связан с увеличением суммарной площади язвенного дефекта (см. предыдущий абзац). У больных ЯБЖ с локализацией язвы в пилорическом канале 1ШХЛ1 (103,1+15,7 мВ/сек/1 млн лейкоцитов) достоверно выше, чем у больных с локализацией язвы в теле желудка (83,8+9,9 мВ/сек/1 млн лейкоцитов).

Не выявлено существенного различия между уровнем ПИХЛ у больных ЯВДПК с наличием или отсутствием сопутствующего катарального и эрозивного гастродуоденита (соответственно 171,5+29,2 и 173,1+39,2

ыВ/се^1 ьш! лейкоцитов), однако у больных ЯБЕ такое различие (92,1+14,3 и 177,3+57,8 мК/сек/1 млн лейкоцитов) было достоверным.

Исследование уровня ПИХЛ в зависимости от наличия а трофического гастрита у больных ЯБЕ показало, что у больных с наличием гастрита ПИХЛ (71,6+19,3 мВ/сек/1 млн лейкоцитов) достоверно ниже, чей у больных с неизмененной слизистой (136,5+33,2 мВ/сек/1 млн лейкоцитов).

Более высокий уровень НИШ у больных ЯЦШЖ, чем у больных ЯБК, более высокий уровень ПИХЛ у больных ЯБЕ с локализацией язвы в пи-лорическок канале, более высокий уровень ПИХЛ у больных ЯБ2 с наличием сопутствующего эрозивного гастрита, позволяют предположить, что вовлечение в патологический процесс слизистой оболочки антраль-но-пилоро-дуоденальной зоны активирует лейкоциты в большей степени, чем поражение слизистой тела желудка. Возможно, это связано с различием концентраций некоторых гормоноидов, образующихся в слизисто! оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ЯБ.

Зажным представлялось оценить зависимость между уровнем ПИХЛ и показателя™ ЖС, исследованными до лечения. При ЯЩШК высокий уровень секреции как правило сочетается с высоким уровнем ПИХЛ (у 55 из 62 больных - 88,7 %). У всех больных ЯБЖ с повышением 1С отмечался высокий уровень ПИХЛ. Нормальный уровень ЖС у больных ЯБЛ сочетался как с высокими, так и с нормальными значениями ПИХЛ, но никогда не со снижением ПИХЛ. Пониженный уровень ПИХЛ встречался только у больных ХГГ.

Связь ыезду уровнем ПИХЛ до лечения и уровнем ЕС шжет быть предположительно обусловлена тем, что биологически активные вещества, такие как ацетилхолин, гастрин, гистамин (являющиеся стимуляторами ЖС) 1п т!то способны модулировать процесс ГАФК лейкоцитами (1е1по Ъ., ЫПиа Е.М., 1989 )• Гладышева Е.Г. (1989) показала, что гистамая при парентеральном введении одновременно (у части бол]

- 13 -

ных) вызывает стимуляцию ЕС и ГАФК лейкоцитами.

Ш. Влияние' лечения больных ЯБДПК методами ГБО,.

Н2-блокатора1.ш и их сочетанием на ГАФК лейкоцитами

При лечении больных ЯБ методом 1Б0 к середине лечения отмечали усиление ГА Ж лейкоцитами (у 19 из 20 больных ЯЩИК - 95 % и у всех больных ЯБ2 (п = 22) ,к концу лечения ГАФК лейкоцитами у этих больных снижалась до значений, близких к исходным или ниже исходных, однако, как правило, оставалась выше, чем у здоровых доноров.

Можно думать о нескольких механизмах, приводящих к усилению ГАФК лейкоцитами под действием ГБО.

Так, энергию. Необходимую для ГАФК, лейкоциты получают за счет гликолиза, а имебщийся в окружающей среде кислород почти количественно переводят в супероксид анион радикал (Маянские А.Н. и JI.H., 1989). Следовательно, одной из причин усиления ГАФК лейкоцитами могло бы быть увеличение парциального давления кислорода в тканях под действием 1Б0. Однако при исследовании влияния гипербарического кислорода на интенсивность ГАФК моноцитами in vitro Mehm w.J. et al. (1986) показали, что уровень ГА® не меняется после экспозиции моноцитов в барокамере. Этот факт делает предположение о связи рОгИ уровня ГАФК лейкоцитами дискуссионным.

Вероятно, повышение ГАЖ лейкоцитами связано с общебиологическим действием ГБО в виде усиления ПОЛ. При этом вследствие повреждения мембран высвобождается арахидоновая кислота, продукты метаболизма которой - лейкотриены и тромбокеаны - являются мощнейшими активаторами лейкоцитов (Ыаянские А.Н. и Л.Н., 1989).

Снижение ПИХЛ к концу лечения связано, вероятно, с "тренировкой" или модулированием регуляторных или антноксидантных систем в лейкоцитах или в организме в целом.

В.А.Веретелкин (1988) провел морфогистохимическую оценку репа-ративного эффекта 1Б0 в сравнении с традиционной противоязвенной

терапией антацидами, обволакивающими и холинолитиками. Показано, что традиционное лечение рубцует язву, но не устраняет избыточной инфильтрации пернульцерозной зоны нейтрофилаш и повышенной активности медиаторов воспаления - лизосомальных катионнкх белков (31КБ). Применение ГБО приводило к нормализации клеточного состава инфильтрата по содержанию основных клеточных элементов, к нормализации сек реции 1КБ в строму слизистой. Таким образом, ГБО оказывает лейко-цитомодулирующее действие, делает реакцию этих клеток наиболее адекватной существующему заболеванию (повреждению слизистой) и саногене-зу. Логично предположить, что ГБО оказывает модулирующий эффект и на процессы ГА£К лейкоцитами.

Определенное косвенное подтверждение идея о лейкоцитомодули-рующем эффекте ГБО получило в работах Воробьевой A.C. и соавт. (1988), показавших, что ГБО нормализует соотношение регуляторных циклических нуклеотидов - цАМФ и цШФ - в различных тканях. Известно, что именно соотношение внутриклеточных концентраций этих нуклео-тидов определяет уровень функциональной активности лейкоцитов (1Ър-диенко B.C., 1983).

При лечении больных ЯБШШ Н2-блокаторами у большинства больных (18 из 22 - 81,8 %) ГАФК лейкоцитами прогрессивно снижается.

Ингибирующий эффект Н2-блокаторов на ТКШ лейкоцитами in vivo может быть связан: - с ингибированием ими процессов ПОЛ (Ыураико B.I 1984), продукты которого (лейкотриены) способны активировать лейкоциты - см. выше; - со специфическим ингибированием Н2-рецепторов лейкоцитов; - с рубцеванием язвы, т.е. с ликвидацией язвенного дефекта, активирующего лейкоциты. Установлено, что при заживлении язв ДПК рутинными препаратами (антациды, обволакивающие и холиноблокато-ры) к моменту рубцевания язв ГАйК лейкоцитами снижается (Чечнев Е.К. и соавт., 1987).

При лечении больных ЯВДПК сочетанием ГБО и Н2-блокаторов у * большинства больных (у 13 из 20 - 65 %) наблюдалось усиление ГАФК лейкоцитами к середине лечения и у всех больных - снижение ГАФК лейкоцитами до уровня нике исходного к моменту рубцевания язв. При лечении больных ЯВДПК только методом 1Б0 ГАФК лейкоцитами к середине лечения повышалась в большей степени, чем при лечении сочетанием ГБО и Н2-блокаторов (соответственно в 1,60 и в 1,24 раза). Следовательно, действие ГБО, по меньшей мере отчасти, опосредуется через выделение биологически активных веществ, в том числе гиста-мина, действующего на Н2-рецепторы париетальных клеток и лейкоцитов. Лейкоциты, взаимодействуя с тучными клетками, вызывают высвобождение гистамина ( Маппа1оп1 в. еЬ а1.,1984). Повышение функциональной активности лейкоцитов под действием ГБО ведет к усилению высвобождения гистамина, что приводит к усилению ЕС, к вазоконст-рикции и усилению сосудистой проницаемости, что, возможно, и объясняет побочные эффекты ГБО.

Таким образом, с патофизиологической точки зрения, сочетание 1БО и Н2-блокаторов при лечении больных ЯБДПК вполне оправдано, так как Н2-блокаторы способны устранять побочные эффекты 1Б0 в виде усиления НС, ПОЛ и ГА Ж лейкоцитами.

Важно отметить, что несмотря на снижение ШШ1 у больных ЯБ к концу лечения различными методами, конечный ПИХЛ остается у большинства больных повышенным по сравнению с нормальным, измеренным у здоровых доноров, причем у больных ЯБ с более частыми обострениями сохраняется более высокий уровень ПИХЛ. Такие данные еще раз свидетельствуют об участии ГАФК, генерируемых лейкоцитами, в патогенезе ЗБ, либо о том, что рубцевание язвы не означает наступления полкой ремиссии ЯБ, так как баланс прооксидантных (в том числе АФК, генерируемых лейкоцитами) и антиоксидантных факторов не возвращается к

нормальному уровню. Возможно, сохраняющееся повышение ГАОК лейкоцитами является одним из механизмов, поддерживающих рецидивирующее течение ЯБ, вследствие возможного альтерирующего действия АФК на слизистую.

1У. Сравнительная оценка лечебного действия ГБО, ~ Ы2-блокагоров и их сочетания на клиническое течение ЯЩЖ

Влияние 1Б0, Н2-блокаторов и их сочетания на динамику и средние сроки купирования болевого синдрома.

По средни;.! срокам купирования болевого синдрома указанные методы располагаются в следующем убывающем порядке: 1Б0 +- Н2-блока-торы - 5,3+0,6 дней, Н2-блокаторы - 5,5+0,7 дней, ГБО - 9,3+1,0 дня. Различие между Н2-блокаторами и их сочетанием с ГБО,с одной стороны, и лечением только ГБО, с другой, - достоверно; между Н2-блокаторами и их сочетанием с ГЕО - недостоверно.

Таким образом, по эффективности лечебного влияния на болевой синдром у больных ЯЦЩ1К ГБО + Н2-блокаторы и Н2-блокаторы превосходят ГБО.

Влияние 1Б0. Н2-блокаторов и их сочетания на динамику и средние сроки купирования диспептического синдрома.

По средним срока!.! купирования диспептического синдрома указанные методы располагаются в следующем убывающем порядке: ГБО -Ю,2±1,2 дней, ГБО + Н2-блокаторы - 12,7+1,1 дней, Н2-блокаторы -16,6+2,6 дня. Различие между ГБО и ее сочетанием с Н2-блокаторами - недостоверно; между Н2-блокаторами и их сочетанием с 1Б0 - недостоверно; однако между лечением только ГБО и только Н2-6локаторами -достоверно.

Таким образом, по эффективности лечебного влияния на диспепти-ческий синдром у больных ЯЩИК 1Б0 и ее сочетание с Н2-блокаторами ' превосходят й2-блокаторы.

Влияние ГБО. Н2-бл.окаторов к их сочетания на динамику и средние сроки купирования астеновегетативного синдрома.

По средним срокам прекращения астеновегетативного синдрома указанные методы располагаются в следующем убывающем порядке: 1Б0 - 6,7+0,9 дня, 1Б0 + Ы2-блокаторы - 8,4+1,2 дней, Н2-блокаторы

- 21,2+4,0 дней. Различие между ГБО и ее сочетанием с Н2-блокаторами

- недостоверно; меяду ГБО и ее сочетанием с ГБО, с одной стороны, и лечением только Н2-блокатораш, с другой, - достоверно.

Таким образом, по эффективности лечебного влияния на астено-вегетативный синдром у больных ЯЕДПК ГБО и ГБО + Н2-блокаторы превосходят Н2-блокатор'ы.

В делом, по критериям купирования клинической симптоматики наиболее эффективными являются сочетание ГБО и Н2-блокаторов; несколько уступает ему (по срокам купирования болевого синдрома) ГБО, менее эффективно лечение только Н2-блокаторами.

Влияние ГБО, Н2-блокаторов и их сочетания на частоту рубцевания язвы к стандартному сроку.

По частоте рубцевания язв ДПК к стандартному сроку - к 22-му дню от начала лечения - испытанные методы располагались в следующем убывающем порядке: а) ГБО - вызывало рубцевание язвы у 13 из 16 обследованных к указанному сроку больных (81,3 %) ; ГБО + Н2-блока-торы - у 13 из 18 обследованных больных (72,2 %); Н2-блокаторы -у 10 из 15 обследованных больных (66,6 %). Частота рубцевания язв ДПК к 22-му дню от начала лечения при лечении любым из перечисленных методов - значима, данный показатель не случаен (р<0,05), однако различие менду частотой рубцевания язв ДПК при лечении тремя ис-пытанныш методами статистически недостоверно. Монно говорить только о тенденции к увеличению частоты рубцевания при лечении больных ЯБДПК методом ГБО и его сочетанием с Н2-6локаторами.

Лечение больных ЯВДПК методом 1БО и сочетанием ГБО и Н2-бло-каторов сопровождается усилением ГАЗК лейкоцитами,' тем не менее указанные методы весьма клинически эффективны. Вероятно, АФК, генерируете лейкоцитами, способны выполнять и саногенетические функции. Мэано думать о нескольких механизмах саногенетического действия ГАЙС лейкоцитами.

ASK, генерируемые лейкоцитами, являются важными факторами очищения язв от детрита, без чего невозможно быстрое рубцевание (Саркисов Д.С., Аруин Л.И., 1989).

Повышение уровня ГАЖ лейкоцитами усиливает процессы ПОЛ, повреждающие мембраны. При этом вследствие повреждения мембран высвобождается арахидоновая кислота, немедленно метаболизирующаяся до ферментативным (циклоксигеназный и лилоксигеназный) или неферментативному, свободнорадикальноыу пути с образованием биологически активных веществ: эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, тромбокеанов. Важно отметить, что простагландины, в особенности серил Е2, обладают выраженным цитопротективным действием на слизистую ЖКГ (Konturek S.J., 1985). Лейкотриены, образующиеся в регионе язвы, способны привлекать многочисленные "новые" лейкоциты и стимулировать генерацию ими АФК - происходит каскадное усиление фагоцитарной реакции (Grisham Ы.В., 1989)»что, возможно, способствует очищению язвы от детрита и приводит к быстрому рубцеванию язвы С другой стороны, избыточная активность лейкоцитов сочетается с более высокой частотой обострений ЯВДПК и позволяет предполагать "аутофагоцитарный" компонент патогенеза язвообразования.

Умеренное усиление ГА2К лейкоцитами способно увеличивать скорость регенерации эпителия, возможно, за счет синтеза факторов рост; клеток (образование которых под действием А2К показано для растений - Мерзляк А.Я., 1989).

выводы

1. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и желудка в стадии обострения хемилюминесцентные показатели генерации активных форм кислорода лейкоцитами (ПИИ) повышены в 2,5 раза по сравнению со здоровыми донорами (р<0,01). У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки ПИИ повышен в большей степени, чем у больных язвенной болезнью желудка, в 1,7 раза (р<0,05).

У больных, хроническим гипоацидным гастритом ПИИ не отличается от измеренного у доноров.

2. Существует взаимосвязь ыевду уровнем ПИИ у больных язвенной болезнью в стадии обострения (до лечения) и рядом клинических особенностей заболеваний: а) тяжестью течения язвенной болезни;

б) максимальным размером язв; в) наличием сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта (у,больных язвенной болезнью желудка). ПИХЛ возрастает при увеличении частоты обострений язвенной болезни, размеров язвы двенадцатиперстной кишки и снижается у больных язвенной болезнью желудка, протекающей на фоне атрофического гастрита.

3. Существует взаимосвязь между ПИИ у больных язвенной болезнью в стадии обострения, хроническим гипоацидным гастритом и показателями желудочной секреции. При высокой желудочной секреции-встречаются повышенные значения ПИИ. При нормальной желудочной секреции встречаются только нормальные или повышенные значения ПИХЛ. При пониженной, желудочной секреции встречаются нормальные или пониженные значения ПИИ.

4. Динамика изменений ПИИ: а) при лечении больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки методом гипербарической оксигена-ции (ГБО) характеризуется, как правило, нарастанием ПИИ к середине лечения и снижением его до исходного уровня в конце лечения;

б) при лечении больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки

Н2-блокаторами у большинства больных (88,5 %) отмечается прогрессирующее снижение ШШ1, у относительно небольшой части больных (11,5 %) - нарастание ПИХЛ к середине лечения и снижение его ниже исходного к концу лечения; в) при лечении больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки сочетанием 1Б0 и Н2-блокаторов динамика, сходная с лечением ГБО - у большинства больных (65 %) отмечается нарастание ЩХЛ к середине лечения и снижение его к концу лечения до уровня ниже исходного, у части больных (35 %) - прогрессирующее снижение ПИХЛ.

5. У всех больных язвенной болезнью независимо от метода лечения ПИН к концу лечения снижается по отношению к исходному, но у большинства (у 74,2 % больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и у 72,7 % больных язвенной болезнью желудка) остается повышенным по сравнению с измеренным у здоровых доноров.

В целом, полученные результаты аргументируют, совместно с литературными данными, представление о возможной двоякой роли генерации активных форм кислорода лейкоцитами в развитии язвенной болезни - патогенетической (см. выводы I, 2, 5) и саногенетической (см. вывод 4). При выборе метода лечения больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки следует отдавать предпочтение сочетанию 1Б0 и Н2-чЗлокаторов или ГБО.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для прогнозирования тяжести течения (частоты обострений) ЯБ целесообразно изучать уровень ГАФК лейкоцитами у больных ЯБ в стадии обострения. При повышении ПИИ более чем в 3,6 раза по сравнению со средним значением у доноров можно прогнозировать тяжелое (с рецидивами чаще двух раз в год) течение заболевания. При леченш больных с обострением ЯБ оптимальными являются метод ГБО и сочетание ГБО с Н2-блокаторами.

СПИСОК РАБОТ, опубликованных по материалам диссертации

1. Генерация активных форм кислорода лейкоцитами при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки до и в процессе лечения ГБО, ан-тиоксидантами и их комбинацией. Тезисы доклада на первом болгаро-советском симпозиуме "Биоантиоксидангы", София, 1987. Соавторы: Коган А.Х., Погромов А.П., Аль-Хадиди М.

2. Хемилшинесценция лейкоцитов при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и при хроническом гастрите с пониженной секреторной функцией желудка. Рукопись депонирована во ВШШМИ ИЗ СССР, № Д-15760 (1988).

3. Влияние лечения ИЗО, антиоксидантом и их сочетанием на генерацию активных форм кислорода лейкоцитами и заживление язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Тезисы доклада на Четвертом конгрессе по ГБО, Москва, 1989. Соавторы: Погромов А.П., Коган А.Х., Аль-Хадида М.

4. Двуединый принцип лечения стенокардии сочетанием ГБО и антиоксидантов. Тезисы доклада на Четвертом конгрессе по ГБО, Москва, 1989. Соавторы: Сумароков A.B., Погромов А.П., Коган А.Х.

5. О значении нарушения баланса между активными формами кислорода, генерируемыми лейкоцитами, и обратно диффундирующими Н-иояами в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Тезисы доклада на Всесоюзной конференции патофизиологов, Кишинев, 1989. Соавторы: Коган А.Х., Погромов А.П., Лосев Н.И.

6. The effect of histamine on the generation of active oxygen species in vivo and in vitro in the patients with peptic ulcer disease. Тезисы доклада на Международном симпозиуме "Регуляция сво-боднорадикальных реакций", Варна, 1989. Соавторы: Коган А.Х., Погромов А.П., Гладышева Е.Г.

7. The influence of histaaine H2-receptor blockers on the generation of active arygen species by leucocytes in patiants with peptic ulcer disease. Тезисы до глада на Международном симпозиуме "Регуляция свободнорадикальных реакций", Варна, IS89. Соавторы: Коган А.Х., Погромов А.П., Гладышева Е.Г.

8. The possible interaction between the leucocyte-generated active oxygen species and rediffusing H-iones and pathogenesis

of peptic ulcer disease. Тезисы доклада на Международном симпозиуме "Регуляиия свободнорадикальных реакций", Варна, 1989. Соавторы: Коган А.Х., Погромов А.П., Гладышева Е.Г.

<?£/OfÇ?

Предприятие «П\ТЕНТ>. Москва, Г-5Ч, Бережконская иаб., 24