Влияние гепатотропных вирусов в качестве коинфекции на течение вирусного гепатита А

Паин, Петр Юрьевич

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Влияние гепатотропных вирусов в качестве коинфекции на течение вирусного гепатита А

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Паин, Петр Юрьевич Санкт-Петербург 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние гепатотропных вирусов в качестве коинфекции на течение вирусного гепатита А

Нарравах рукописи

Паин Пётр Юрьевич

Влияние гепатотропных вирусов в качестве коинфекции на течение вирусного гепатита А

14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2009 г.

003477160

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней, эпидемиологии и гигиены медицинского факультета Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет"

Научный руководитель:

- доктор медицинских наук профессор Яковлев Алексей Авенирович

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук профессор Тимченко Владимир Николаевич.

- доктор медицинских наук Гусев Денис Александрович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет"

2009 г. в

Защита диссертации состоится "_"_

заседании диссертационного совета Д 20В.089.04 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, Д.41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Академии по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский проспект, д. 1/82. Автореферат разослан "_"__ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук 11 . I М.А. Шевяков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Вирусные гепатиты представляют собой группу самостоятельных инфекционных заболеваний и относятся к наиболее социально-значимым проблемам медицинской науки и практического здравоохранения ввиду их эпидемического распространения, повсеместного выявления, возможных фульминантных форм, а также за счёт хронизации патологического процесса с последующим развитием осложнений, таких как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома [Покровский В.И., 19962001; Соринсон С.Н. 1996-1998; Михайлов М.И. и соавт., 1996-2001].

По данным ВОЗ в разных странах мира вирусными гепатитами инфицированы или перенесли их в прошлом около 2 млрд. человек, что существенно превышает распространенность ВИЧ-инфекции [Ильина E.H., Говорун В.М. и соавт., 2001]. Ежегодно 1,5 млн. жителей планеты погибают от острых и хронических процессов, обусловленных вирусами гепатитов. Вместе с тем в 5-20% случаев природа острых и хронических гепатитов остается неизвестной [Sharlock Sh, Juli J, 2002; Chemin R.et al., 2001; Sehgal R., 2003].

В начале XXI века вирусный гепатит А по-прежнему представляет собой серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира. Относительно высокий, по сравнению с другими регионами мира, уровень заболеваемости, повсеместное распространение, значительная пораженность работоспособного населения, ежегодные вспышки свидетельствуют о высокой эпидемиологической и социально-экономической значимости гепатита А для нашей страны [Шляхтенко Л.И., 2002; Михайлов М.И., 2002; Михайлов М.И., 2005; Огарков П.И., 2005; Шаханина И.Л. и соавт., 2001; Шахгильдян И.В. и соавт., 2006]. В последние годы отмечается увеличение числа вспышек ГА [Онищенко Г.Г., 2005], причем водный путь передачи инфекции является ведущим, обусловливая 62,6% случаев заболевания [Малышев В.В. и соавт., 2005; Солодовников Ю.П. и соавт., 2002; Сергевнин В.И. и соавт., 2003]. В отличие от прочих вирусных гепатитов, несмотря на

увеличение доли среднетяжелых и тяжелых форм инфекции, в большинстве случаев гепатит А обладает сравнительно лёгким течением и относится к группе управляемых инфекций. Однако в ряде случаев наблюдается извращённое течение этого заболевания с утратой цикличности, что удлиняет период реконвалесценции пациентов. В связи с этим большую актуальность представляет изучение случаев затяжного течения вирусного гепатита А с целью выявления ко-факторов поражения печени.

Современные достижения вирусологии позволили идентифицировать новые, ранее неизвестные этиологические агенты поражения печени. Спектр вирусов, вызывающих гепатит, увеличился благодаря открытию вирусов TTV и SenV, однако, они мало изучены и вызывают огромный научно-практический интерес в клинико-эпидемиологическом и этиопатогенетическом плане [Linnen J. et al.,1996; Nishizawa Т. et al., 1997; Primi D. et al.,1999; Михайлов М.И. и соавт., 2001; Ивашкин В.Т. и соавт., 2002]. Особый интерес представляет вирус гепатита TT (TTV-инфекция), открытый в 1997 году японскими исследователями [Nishizawa Т. et al., 1997]. В настоящее время нет единых данных по распространенности указанной инфекции, однако имеющиеся исследования говорят, что она повсеместно и широко распространена среди жителей планеты [Михайлов М.И. и соавт., 2001]. Большую значимость приобретает увеличивающаяся в последнее десятилетие частота микст-гепатитов, что обусловлено широким распространением в популяции персистирующих гепатотропных вирусов в результате активизации преимущественно искусственных «неэволюционных» путей передачи [Онищенко Г.Г. 2001; Шахгильдян И.В. 2002; Онищенко Г.Г., И.В.Шахгильдян, М.И.Михайлов 2003; Жданов К.В., Гусев Д.А., Чирский B.C. и соавт.,2003]. При этом, по мнению ряда авторов, микст-гепатиты отличаются от моно - инфекции затяжным течением, длительным периодом выздоровления и большей частотой хронизации процесса [Фарбер H.A.,1985; Виноградова E.H. соавт.,1997; Ярков А.Н.,1999; Сюткин В.Е., 2003].

К настоящему времени накоплен большой клинический и экспериментальный материал, указывающий на способность ассоциации патогенов кардинально изменять форму и структуру инфекционного процесса: приводить к его манифестации или, наоборот, латентному состоянию, менять клиническую картину заболевания. В последнее время в литературе большое внимание уделяется поражению печени у иммунокомпетентных больных вирусами герпетической группы, а также вирусами ТТУ и БепУ. Закономерности течения микст-инфекции вирусных гепатитов во многом еще остаются неясными. В этой связи изучение клинико-лабораторной картины острого вирусного гепатита А на фоне других гепатотропных вирусов является актуальной задачей.

Цель работы - определение инфицированности гепатотропными вирусами больных вирусным гепатитом А, и изучение их влияния в качестве коинфекций на клиническое течение, ближайшие и отдалённые исходы заболевания.

Задачи исследования:

1. Выявить инфицированность больных острым вирусным гепатитом 1 А гепатотропными вирусами.

2. Определить наличие мультирепликативной активности ТТУ, УЕВ, СМУ, НБУуг на фоне текущего вирусного гепатита А

3. Оценить клинико-лабораторные данные при остром вирусном гепатите А, в том числе при его микст-формах - коинфекциях ТТУ и УЕВ

4. Провести анализ изменений синдрома цитолиза в динамике НАУ-моногепатита и микст НАУ+ТТУ и НАУ+ТТУ+УЕВ гепатитов

5. Установить ближайшие и отдалённые последствия микст-вирусной инфекции вирусного гепатита А

6. Оптимизировать обследование пациентов с вирусным гепатитом А с целью выявления коинфекции

Научная новизна. Впервые проведено комплексное иммуносерологическое обследование больных острым вирусным гепатитом А на наличие известных гепатотропных вирусов: TTV, HGV, VEB, CMV, HSV1/2.

Впервые показано значение нового, ранее не изученного, гепатотропного вируса (TTV - transfusion transmitted virus) в характере течения гепатита А.

Впервые в Российской Федерации проведено определение специфических антител класса G к ТТ-вирусу.

Выявлено нарушение цикличности течения ОВГА при поражении печени гепатотропными вирусами: установлены различия выраженности синдрома цитолиза у больных с моно- и микст-инфекцией. Уточнено влияние VEB и TTV инфекции на сроки нормализации клинико-биохимических показателей.

Практическая значимость работы. Показана необходимость скринингового обследования больных острым вирусным гепатитом А на наличие репликативной активности гепатотропных вирусов: TTV, VEB, CMV, HSV1/2.

При длительном сохранении цитолитического синдрома у больных вирусным гепатите А целесообразно проводить дополнительное вирусологическое исследование на наличие репликативных форм TTV и/или VEB инфекции.

Обнаружение репликации гепатотропного вируса VEB у больных острым вирусным гепатитом А в случае затяжной реконвалесценции может являться показанием для проведения противовирусного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Длительное сохранение репликативной активности гепатотропных TTV и VEB вирусов на этапе ранней реконвалесценции приводят к ацикличному течению острого вирусного гепатита А, пролонгируя этап реконвалесценции.

2. TTV-гепатит является частым сопутствующим заболеванием у пациентов с острым вирусным гепатитом А. Репликативная активность TTV была выявлена почти у половины (46%) больных острым вирусным гепатитом А.

3. На фоне острого вирусного гепатита А возможно выявление мультирепликативной активности гепатотропных вирусов TTV и VEB, что свидетельствует о сочетанной HAV+TTV+VEB микстинфекции.

4. Затяжной период реконвалесценции при микст-гепатитах HAV+TTV, HAV+VEB и HAV+TTV+VEB, по-видимому, не приводит к хронизации патологического процесса в печени.

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в отборе в исследование, наблюдении и обследовании 535 человек. Проведён анализ первичной документации, лабораторное обследование. Результаты исследования заносились в компьютерную базу данных и анализировались с использованием прикладных программ Microsoft Excel 2000 и пакета программ Statistica - 6.0. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%.

Внедрение результатов исследования. Основные результаты работы внедрены в практическую и научно-исследовательскую деятельность кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и гигиены медицинского факультета СПбГУ, Городской инфекционной больницы №30 им. С.П. Боткина.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы изложены на Российской научно-практической конференции "Здоровья молодых" (СПб, 2006), доложены в рамках Российско-Финского цикла «Эпидемиология и клиника инфекционных болезней» (Тампере, Финляндия 5-16.06.2006).

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, рецензируемом ВАК.

Объём и структура работы. Диссертация включает введение, обзор литературы, две главы, описывающие собственные исследования, обсуждение полученных результатов и практические рекомендации. Работа изложена на 93 страницах машинописного текста, текст иллюстрирован 9-ю рисунками, 12-ю таблицами. В библиографический указатель включено 211 источников, в том числе отечественных - 37, иностранных - 174.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 535 пациентов, госпитализированных с диагнозом вирусный гепатит А. Все пациенты находились на стационарном лечении в городской инфекционной больнице №30 им. С.П. Боткина (гл. врач д.м.н, профессор Яковлев А.А). Госпитализация проводилась из 2-х эпидочагов в гипоэндемичном периоде и в период эпидемического подъёма. Эпидемиологические вспышки вирусного гепатита произошли среди ограниченных коллективов. Источником заражения в первом случае (34 пациентов) были инфицированные продукты столовой бизнес-центра. Причиной второй вспышки (51 больной) явились инфицированные продукты, получаемые при централизованной поставке готовых блюд персоналу продуктового магазина. В период эпидемиологического подъёма заболеваемости вирусным гепатитом А набор пациентов в данное исследование проводился одномоментно на базе пята специализированных отделений ГИБ №30 им. СЛХБоткина. Сравнение клинического течения вирусного гепатита А в группах моно- и микствирусной инфекции проводилось путём сопоставления выраженности клинических симптомов в преджелтушный период и в период разгара заболевания, уровня и длительности синдрома цитолиза во все периоды заболевания. Обработка историй болезни и наблюдение за клиническим течением вирусного гепатита А проводилось в период с 2002 по 2006 годы.

Во всех случаях диагноз вирусного гепатита А был установлен на основании клинических данных и подтверждён серологически -выделением из крови специфических иммуноглобулинов класса М к вирусу гепатита А.

Всем пациентам в динамике заболевания проводили комплексное обследование, включающее в себя: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимические, иммуно-серологические и малекулярно-биологические исследования крови. По медицинским показаниям пациентам проводили дополнительные обследования: рентгенологическое исследование грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Биохимические исследования проводили в клинико-диагностической лаборатории городской инфекционной больницы №30 им. С.П.Боткина (зав. Шестакова Т.М.) с использованием аппарата Roche Cobas Integra.

Иммуноферментный анализ проводили в иммунологической лаборатории городской инфекционной больницы №30 им. С.П.Боткина и вирусологической лаборатории Санкт-Петербургского городского диагностического центра (гл. врач к.м.н. Вашукова С.С.) с использованием аппарата Roche Cobas Amplicor. Постановка ПЦР с целью определения репликативной активности гепатотропных вирусов, проводилась в иммунологической лаборатории городской инфекционной больницы им. С.П.Боткина и в вирусологической лаборатории центра по борьбе с инфекционными заболеваниями и СПИД (зав. к.м.н. Лисицина З.Н.) на аппарате Roche Cobas Amplicor.

Малекулярно-биологические исследования проводились с использованием диагностикумов ПЦР - ЦНИИ Эпидемиологии МЗРФ, ИФА - "F. Hoffinann-La Roche Ш"(Швейцария). Определение TTV IgG, HGV IgG и HEV IgG проводилось с использованием тест-систем "Diagnostic Automation, Inc" (США).

Форму тяжести течения вирусного гепатита оценивали соответственно действующему приказу № 408 МЗ РФ, на основании общепринятых критериев: по выраженности интоксикационного синдрома, уровню общего билирубина и выраженности цитолитического и геморрагического синдромов [Соринсон С.Н., 1998].

Для исключения сопутствующего поражения печени вирусами гепатита В, С, D, Е, G определяли антигены (HBsAg, HBeAg) и специфические антитела (HBcor IgM, НВсогАВ суммарные, HCVAB суммарные HEV IgM, HGV IgG), Методом полимеразной цепной реакции определяли репликативную активность HBV, HCV, HDV вирусов. В группу исследуемых пациентов относили больных, у которых не было обнаружено специфических маркеров и.или репликативной активности вирусных гепатитов В, С, D, не имелось также анамнестических указаний на перенесенный ранее вирусный гепатит, не было обнаружено никаких клинико-лабораторных данных в пользу текущего хронического вирусного гепатита, как сопутствующей или как основной инфекции. В результате проведённого обследования нами было выявлено и исключено из исследования 143 пациента с маркёрами вирусного гепатита В (из них с хроническим вирусным гепатитом было выявлено 42 человека и 101 реконвалесцент) и 203 пациента с маркёрами вирусного гепатита С. Пациентов с данными за вирусный гепатит Е и вирусный гепатит G нами выявлено не было (таб. 1).

Таким образом, клиническое течение вирусного гепатита А было изучено у 185 больных. Большинство больных были в возрасте 21-30 лет и, в целом, 82,5 % больных были старше 20 лет, что соответствует современным представлениям и данным литературы относительно заболеваемости ВГА среди взрослого населения [Дунаевский O.A., 2000].

Среди больных женщины составили 46% (85 человек), а мужчин -54% (100 человек). Средний койко-день составил 17,14+0,61 дня (минимальный 5 дней, максимальный 54 дня).

С целью выявления ко-инфекции вирусного гепатита А, все пациенты (185 человек) были обследованы на наличие специфических иммуноглобулинов класса M и G к вирусам TTV, EBV, CMV, HSVm (таб.2) и с целью выявления репликативной активности вирусов TTV, EBV, CMV, HSV1/2 (таб. 3).

Таблица 1.

Результаты иммунологического обследования больных ВГА (п=535).

Инфекция Этиологический агент Частота обнаружения

HAV HAVIgM 100%

HGV HGV IgG 0%

HBV HBsAg 8%

HBV HBeAg 0.5%

HBV HBcorlgM 2.5%

HBV HBcorAB sum. 27%

HBV HBsAb 19%

HCV HCVAB sum. 38%

HEV HEVIgM 0%

Таблица 2. Результаты иммунологического обследования больных ВГА (п=189).

Инфекция Этиологический агент Частота обнаружения

EBV EBV IgG 87%

EBV EBV IgM 3%

CMV CMV IgG 91%

CMV CMV IgM 2%

HSV,j HSV,.2IgG 93%

HSV,.2 HSVi j IgM 5%

TTV TTV IgG 100%

Результаты, полученные нами в процессе исследования серологического профиля пациентов, сопоставимы с подобными данными литературы о частоте выявления специфических антител к вирусам герпетической группы среди взрослого населения [Dordevic Н., 2006; Chen XS et al, 2007; Ban F et al, 2007]. Абсолютное выявление иммуноглобулинов класса G к TTV вирусу, с нашей точки зрения, может быть связано с особенностями обследованного контингента и, вероятно, достоверно не отражает практическое инфицирование населения.

Таблица 3.

Частота обнаружения репликативной активности гепатотропных вирусов

среди больных ВГА (п=189).

Инфекция Определяемая НК Частота обнаружения

TTV ДНК 49%

VEB ДНК 5%

CMV ДНК 0%

HSV,.2 ДНК 0%

Также проводилось исследование биохимических показателей: уровень общего билирубина в сыворотке крови (норма 3,4 - 17,0 мкмоль/л), активность AJIAT (норма до 40 Ед/л), АСАТ (норма до 40 Ед/л). При обследовании пациентов определяли общий белок сыворотки крови (норма 65,0 - 83,0 г/л) и оценивали протеинограмму с выделением фракций альбумина и глобулинов (норма: альбумины - 53,0-68,0%, глобулины: al - 1,6-4,5%, a2 - 5,7-11,5%, р - 8,0-14,2%, у - 10,0-19,5%), протромбиновый индекс (Ш И) (норма 85-110%).

Кроме того, всех пациентов обследовали на реакцию Вассермана и на наличие антител к ВИЧ.

Вирусный процесс считался активным и рассматривался как ко-инфекция вирусного гепатита А у исследуемых пациентов только в случаях определения репликативной активности вируса (обнаружение

ДНК вируса методом ПЦР). Поскольку у больных с определёнными специфическими иммуноглобулинами класса G к CMV и HSV1.2 репликации данных вирусов обнаружено не было, эти пациенты не рассматривались в ракурсе микст-инфекции.

С целью выявления особенностей клинического течения вирусного гепатита А (ВГА) при микст-вирусном поражении печени мы провели сравнение клинико-лабораторных показателей у больных HAV и пациентов с установленной в процессе исследования микст-вирусной инфекцией HAV+TTV, HAV+EBV и HAV+TTV+VEB.

Оценка клинических проявлений основывалась на результатах обследования только госпитализированных больных. Соответственно выявленной репликации этиологических агентов пациенты были разделены на 4 группы:

1 Группа - больные с моновирусной инфекцией HAV (п=94)

2 Группа - больные с микст-вирусной инфекцией HAV+TTV (п=85)

3 Группа - больные с микст вирусной инфекцией HAV+TTV+VEB (п=6)

4 Группа - больные с микст-вирусной инфекцией HAV+VEB (п=4) Полученный в результате исследований цифровой материал

обработан с помощью методов вариационной и непараметрической статистики [Мончевичюте-Эрингене Е.В., 1964; Поляков И.В., Соколова Н.С., 1975] с определением следующих показателей: М - средняя арифметическая, m - средняя ошибка средней арифметической, а -средне-квадратичное отклонение, t - достоверность разницы средних величин, р - показатель достоверности. При малой выборке достоверность оценивали по таблице Стьюдента.

Достоверность различия средних величин определяли по критерию Стьюдента с оценкой вероятности, равной 95% при риске ошибки 5% (р<0,05).

Результаты обследований были отражены в историях болезни госпитализированных больных и унифицированных картах, включающих паспортные данные, жалобы, анамнестические данные (анамнез заболевания, эпидемиологический анамнез) и результаты клинико-лабораторных исследований.

Статистическую обработку проводили при помощи программы "Statistica - 6.0" на ПЭВМ Pentium-IV.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика клинического течения HAV гепатита. При моновирусной инфекции острого вирусного гепатита А в большинстве случае (89,5%) у госпитализированных больных заболевание протекало в средне-тяжёлой форме. Продромальный период у больных этой группы протекал по гриппоподобному, диспепсическому, астеновегетативному и смешанным вариантам. Наиболее распространённым вариантом преджелтушного периода в данной группе был григаюподобный (р<0,001). Длительность преджелтушного периода составила в среднем 6,44±0,24 дня. В период разгара заболевания наиболее частым симптомом интоксикации в этой группе была общая слабость. Кроме того, в клинической картине заболевания наблюдались характерные признаки поражения печени (желтуха, гепатомегалия, боли и тяжесть в правом подреберье) у 92 (97,9%) больных, с преобладанием желтухи и гепатомегалии (р<0,001). При объективном осмотре больных из группы монофинекции ВГА чаще всего встречалась умеренная гепатомегалия (на 1,5-2,0 см).

Характеристика клинического течения HAV+TTV гепатита.

Микст-вирусная инфекция HAV+TTV наблюдалась у 85 из 185 (45,95%) больных. Наиболее часто заболевание микст-вирусной инфекцией ВГА и TTV протекало в форме средней тяжести. У

большинства пациентов данной группы чаще всего встречались гриппоподобный и смешанный варианты преджелтушного периода (р<0,001). Длительность продромального периода составила в среднем 5,05±0,34 дня. Клиническая картина в периоде разгара микст-вирусной инфекции вирусного гепатита А и вируса ТТ была представлена совокупностью синдромов интоксикации, поражения печени и лихорадки. В комплексе синдрома интоксикации среди больных данной группы превалировала общая слабость (р<0,001). Среди симптомов поражения печени (гепатомегалия, желтуха, боли и тяжесть в правом подреберье), которые были выявлены у 82 (96,5%) больных, в большинстве случаев р<0,001) наблюдались желтуха (96,5%) и гепатомегалия (91,8%). При оценке уровня гепатомегалии чаще встречалась умеренная - на 1,5-2,0 см гепатомегалия (р<0,001).

Характеристика клинического течения HAV+VEB гепатита.

Микст-инфекция вирусом гепатита А и вирусом Эпштейн-Барр была зарегистрирована у 4 (2 %) пациентов. В силу малой выборки мы не проводили сравнительный анализ показателей между данными пациентами и изучаемыми группами. Тем не менее, учитывая высокую значимость вируса Эпштейн-Барр в качестве этиотропного фактора поражения печени [Suh N et al, 2007; Barreales M et al, 2006; Canovic P et al, 2006], эта группа требует описания. Важно подчеркнуть, что типичной манифестированной клиники мононуклеозоподобного синдрома у всех четырех больных выявлено не было. У них отсутствовали лимфоаденопатия, экзантема, поражение ротоглотки и другие проявления инфекционного мононуклеоза. Также, не смотря на наличие репликативной активности вируса Эпштейн-Барр, в гемограмме пациентов данной группы отсутствовали характерные признаки инфекционного мононуклеоза (нейтропения, атипичиные мононуклеары). У всех больных данной группы была зарегистрирована средне-тяжёлая

форма заболевания. Лёгкой и тяжёлой формы заболевания среди пациентов данной группы выявлено не было. В среднем больные поступали в стационар на 6,25±0,7 день болезни и на 2,04±0,3 день желтухи. Продромальный период протекал по гриппоподобному варианту у 2 больных, астеновегетативному варианту - у 2 больных. Диспепсический и смешанный варианты преджелтушного периода в данной группе не встречались. Продолжительность продромального периода заболевания составила в среднем 3,28±0,32 дня. В период разгара вирусной инфекции симптомы распределились следующим образом: желтуха и гепатомегалия встречалась всех у 4 больных, общая слабость -у 3 больных, тошнота - у 2 больных, лихорадка - у 3 больных, снижение аппетита - у 2 больных, тяжесть в правом подреберье - у 3 больных. Наиболее частым проявлением синдрома интоксикации была общая слабость (р<0,05). Синдром поражения печени наиболее часто проявлялся желтухой и гепатомегалией. (р<0,001). При оценке гепатомегалии было выявлено, что у большинства больных имело место умеренное увеличение размера печени (р<0,001).

Таким образом, отсутствие характерной клинической картины и специфических изменений в гемограмме не позволяют своевременно заподозрить наличия коинфекции НАУ+УЕВ при использовании стандартных методов обследования пациента.

Характеристика клинического течения НАУ+ТТУ+УЕВ гепатита.

Микст-вирусная инфекция НАУ+ТТУ+УЕВ наблюдалась у 6 (3,2%) больных. Лёгкая форма заболевания зарегистрирована у 1 больного, среднетяжёлая форма - у 5 больных. Продромальный период протекал по гриппоподобному варианту у 4 больных, по астеновегетативному варианту - у 2 больных (р<0,001). Продолжительность продромального периода заболевания составила 3,99±0,35 дня. В период разгара вирусной инфекции симптомы распределились следующим образом: желтуха и

гепатомегалия встречалась у всех 6 больных, общая слабость - у 4 больных, тошнота - у 2 больных, лихорадка - у 3 больных, снижение аппетита - у 2 больных, тяжесть в правом подреберье — у 2 больных, боль в правом подреберье - у 1 больного. Наиболее частым проявлением синдрома интоксикации была общая слабость (р<0,05). Синдром поражения печени проявлялся желтухой и гепатомегалией. При оценке гепатомегалии было выявлено, что в данной группе больных наиболее часто имело место умеренное увеличение размера печени (р<0,001). Период стационарного лечения составил 15,33±1,54 дней, что достоверно не отличается от сроков госпитализации у больных моногепатитом А и микстгепатитом HAV+TTV.

Сравнительный анализ клинического течения моно- и микст-вирусного

гепатите А.

Сравнительное изучение клинических проявлений вирусного гепатита А в группах пациентов с моно- и микст-вирусной инфекцией показало, что у больных микст-вирусной инфекцией HAV+TTV и HAV+TTV+VEB заболевание сохраняет основные черты, присущие течению острого вирусного гепатита А. Так, нами не было обнаружено достоверных различий по частоте выявления гриппоподобного варианта преджелтушного периода, по частоте симптомов интоксикации, поражения печени и лихорадки в период разгара заболевания. Не получено разницы и в сроках стационарного лечения у больных с моно- и различными формами микст-инфекции вирусного гепатита А.

В то же время выявлен и ряд особенностей между анализируемыми группами. В частности, у больных микст-вирусной инфекцией преджелтушный период был достоверно короче по сравнению с больными моно-вирусной инфекцией. В период разгара заболевания умеренная гепатомегалия наиболее характерна для HAV моноинфекции, в то время

как при микст-вирусной инфекцией HAV+TTV достоверно чаще обнаруживалась незначительная гепатомегалия.

Более короткий продромальный период при микстформах вирусного гепатита А может свидетельствовать о сочетанном мультивирусном поражении печени. Тем не менее, объём клинических данных в преджелтушном периоде и в период разгара заболевания не позволяет заподозрить возможное наличие коинфекции нескольких гепатотропных вирусов. Не исключаются синергические взаимоотношения гепатотропных вирусных антигенов в отношении точек приложения в органе-мишени, что может обусловить ее большее повреждение.

Сравнительный анализ цитолитического синдрома при моно- и микст гепатите А.

В целях изучения характеристики сочетанного поражения печени при микст-вирусных гепатитах изучали показатель цитолиза в динамике заболевания, начиная с 1-недели болезни, затем 1 раз в 7-10 дней, и в дальнейшем на амбулаторном этапе - 1 раз в 7-10 дней в течение 9 недель.

В разгаре болезни (на 1-й и 2-й неделе болезни) у больных с моновирусной инфекцией ВГА, по сравнению с больными из групп микствирусной инфекции HAV+TTV и HAV+TTV+VEB достоверных различий уровня аланинаминотрансферазы не обнаружено. При дальнейшем наблюдении динамика изменений цитолиза в этих группах существенно различалась. В отличие от больных из группы моновирусной инфекцией ВГА, в группах больных HAV+TTV, HAV+VEB и HAV+TTV+VEB уровень AJIT после существенного снижения вновь достоверно возрастал (р<0,05). Так, в группе пациентов HAV+TTV это было выявлено на 7-й, в группе HAV+VEB - 5-й и среди пациентов с микст вирусной инфекцией HAV+TTV+VEB на 6-й декаде динамического наблюдения. Нормализация активности АлАТ к 9-й декаде произошла только в группе HAV гепатита. В то же время у больных микст-вирусной

инфекцией НАУ+ТТУ и НАУ+ТТУ+УЕВ цитолиз постоянно сохранялся на значительном уровне к 9-й декаде наблюдения, что свидетельствует о продолжающемся патологическом процессе в печени.

У пациентов группы моно-вирусной инфекции ВГА цитолитическая активность вирусного процесса имела характерный пик на 1-2-й неделях заболевания с последующим постепенным регрессом и нормализацией показателя уровня аланинаминотранферазы к 9-й неделе болезни и к 8-й декаде динамического наблюдения. Среди пациентов, входящих в группу микст-вирусной инфекции НАУ+ТТУ, уровень цитолиза достигал максимума на 1-2-й декаде болезни. В дальнейшем наблюдалось отчетливое снижение уровня АЛТ, но с 5-й недели болезни (3-я декада) динамического наблюдения вновь отмечалась активация цитолитического процесса, сохраняющегося на повышенном уровне вплоть до 10-й декады.

В группе пациентов микст-вирусной инфекцией НАУ+ТТУ+УЕВ цитолиз характеризовался максимальными значениями на 1-2-й неделе заболевания с последующим снижением уровня АЛТ и повторными подъемами на 7-й и 9-й неделях болезни, что характеризует собой затяжной процесс выздоровления больных.

Таким образом: при изучении особенностей синдрома цитолиза в динамике заболевания вирусным гепатитом А, микст-инфекцией вирусным гепатитом А и гепатитом ТТУ и микст-инфекцией вирусный гепатит А + гепатит ТТУ + Эпштейн-Барр гепатит установлено, что у больных моно-вирусной инфекцией ВГА нормализация уровня АЛТ наступала к 8-й неделе болезни. Напротив, при микст-формах заболевания НАУ+ТТУ и НАУ+ТТУ+УЕВ повышенный уровень аланинаминотрансферазы сохранялся дольше 9-й недели болезни. При этом в крови у пациентов с микст-инфекцией методом ПЦР были выявлены ДНК ТТУ и ДНК УЕВ, что свидетельствовало о продолжающейся репликации гепатотропных вирусов (ТТУ и УЕВ) и

явилось причиной пролонгации цитолитического синдрома у больных микст-формами вирусного гепатита А.

Исходы моно- и микстформ вирусного гепатита А. Наблюдение больных микст-вирусными гепатитами HAV+TTV и HAV+TTV+VEB в отдаленные сроки периода реконвалесценции (50-52 недели) не выявило повышенного уровня аланинаминотрансферазы и билирубина. Биохимические тесты были в пределах нормальных значений. Проведение молекулярно-биологического исследования пациентов методом ПЦР показало отсутствие репликативной активности TTV и VEB у всех 189 пациентов как на 12-м, так и на 24-м месяце наблюдения. При объективном осмотре в 100% случаев не было обнаружено гепатомегалия, спленомегалии, признаков отёчно-асцитического синдрома, телеангиоэктазий, признаков печёночной энцефалопатии. Ультразвуковое исследование брюшной полости, проведённое у выборочных пациентов, не обнаружило каких-либо признаков, свидетельствовавших в пользу наличия хронического поражения печёночной ткани. Основываясь на данных осмотра пациентов и результатов УЗИ брюшной полости, мы не обнаружили показаний для проведения пункционной биопсии печени.

ВЫВОДЫ

1. Вирусный гепатит А часто протекает в сочетании с другими гепатотропными вирусами. В 49% случаев сопутствующим заболеванием при остром вирусном гепатите А является II V-инфекция.

2. Показана возможность мультирепликативной активности гепатотропных вирусов TTV и VEB на фоне острого вирусного гепатита А. Частота выявления микст-инфекции HAV+TTV+VEB составила 3%.

3. У больных микст-вирусной инфекцией НАУ+ТТУ, НАУ+УЕВ и НАУ+ТТУ+УЕВ заболевание сохраняет типичную характеристику острого периода вирусного гепатита А, отличаясь лишь укороченным преджелтушным периодом.

4. При мульти-вирусном НАУ+ТТУ, НАУ+УЕВ и НАУ+ТТУ+УЕВ поражении печени текущий гепатит имеет ациклическое течение с пролонгированным периодом реконвалесценции до 11-12 месяцев.

5. Микст-инфицирование на фоне вирусного гепатита А вирусами ТТУ и УЕВ, вероятно, не приводит к хронизации патологического процесса в печени.

6. Целесообразным и обоснованным является проведение обследования больных ВГА с затяжным течением на наличие репликативных форм ТТУ, УЕВ и других гепатотропных вирусов герпетической группы, учитывая высокую частоту выявления специфических антител (СМУ ДО - 91%, ШУьг ДО - 93%).

Практические рекомендации

1. Всем пациентам с вирусным гепатитом А при выявлении пролонгации цитолитического синдрома необходимо проведение активного мониторинга с целью выявления ко-инфицированния гепатотропными вирусами.

2. Скрининг больных вирусным гепатитом А, проведённый на раннем этапе болезни, позволяет вовремя выявить решшкативную активность гепатотропных вирусов и, в ряде случаев, провести противовирусную терапию.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Паин П.Ю. Возможное влияние ТТ-вируса на течение гепатита А Я1.Ю. Паин, A.B. Семёнов, Л.П. Шмыкова, A.A. Яковлев// Материалы ежегодной городской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье молодых». - СПб., 2005. - С.38-42.

2. Виноградова E.H. Новые тенденции в развитии эпидемии ВИЧ-инфекции и парентеральных гепатитов в Санкт-Петербурге / Е.Н.Вино1радова, Г.В. Волкова, И.В. Александрова, Л.Н. Крыга, И.А. Ершова, О.В. Жучаев, П.Ю. Паин // Инфекционные болезни - 2004 альманах - СПб., 2005.-С.47-54.

3. Паин П.Ю. Роль некоторых гепатотропных вирусов в клинической картине гепатита А / П.Ю. Паин, A.B. Семёнов, Л.П. Шмыкова, A.A. Яковлев// Инфекционные болезни - 2005 альманах - СПб., 2006. -С.73-79.

4. Яковлев A.A. Частота выявления репликативной формы ТТ-вирусной инфекции при этиологической расшифровке вирусного гепатита с фекально-оральным механизмом передачи / A.A. Яковлев, П.Ю. Паин, З.Н. Лисицина// Инфекционные болезни - 2005 альманах - СПб., 2006. -С.131-133.

5. Паин П.Ю. Возможное влияние гепатотропных вирусов на течение гепатита А /П.Ю. Паин, A.A. Яковлев// Аспирант и соискатель №5, Москва - 2007. - С.120-126.

6. Паин П.Ю. Влияние гепатотропных вирусов на течение геаптита А / П.Ю. Паин, А.А.Яковлев// Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2008. - №1 (21). - С. 57-61.

Список сокращений

CMV - citomegalovirus, цитомегаловирус

HBcorAB - hepatitis В core antibody, антитела к ядерному антигену вируса гепатита В

HBeAg - hepatitis В envelope antigen, секреторный антиген вируса гепатита В

HBsAg - hepatitis В surface antigen, поверхностный антиген вируса гепатита В

HBV - hepatitis В virus, вирус гепатита В

HCV - hepatitis С virus, вирус гепатита С

HDV - hepatitis D virus, вирус гепатита D

HEV - hepatitis Е virus, вирус гепатита Е

HGV - hepatitis G virus, вирус гепатита G

HSV - herpes simplex virus, вирус простого герпеса

IgG - иммуноглобулин G

IgM - иммуноглобулин M

TTV - transfusion transmitted virus

VEB - virus Epstein-Barr, вирус Эпштейн-Барр

AJIAT - аланинаминотрансфераза

AJTT -аланинаминотрасфераза

АСАТ - аспартатаминотрансфераза

ВГА - вирус гепатита А

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ГА - гепатит А

ГИБ - городская инфекционная больница ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИФА - иммуноферментный анализ НК - нуклеиновая кислота ОВГА - острый вирусный гепатит А ПТИ - протромбиновый индекс ПЦР - полимеразная цепная реакция

СПбГУ - Санкт-Петербургский государственный университет СПИД - синдром приобретённого иммунодефицита ЦНИИ - центральный научно-исследовательский институт

Подписано в печать 07. 07. 2009 г. Формат 60x84 1/16. Объем 1.0.п.л. Тираж 100 экз. Заказ 357. Типография « СПбМАПО » 191015,СПб., ул.Кирочная д.41

Оглавление диссертации Паин, Петр Юрьевич :: 2009 :: Санкт-Петербург

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о клинической картине HAV инфекции.

1.2. Современные представления о клинической картине TTV инфекции.

1.3. Современные представления о клинической картине VEB гепатита.

1.4. Современные представления о клинической картнне CMV гепатита.

1.5. Современные представления о клинической картине HSVi2 гепатита.

3. Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы специфической диагностики гепатотропных вирусов.

4. Глава 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МОНО- И МИКСТ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ.

3.1. Характеристика клинического течения IIAV-гепатита.

3.2. Характеристика клинического течения НАV+TTV—гепатита.

3.3. Характеристика клинического течения HAV+VEB -гепатита.

3.4. Характеристика клинического течения HAV+TTV+VEB гепатита.

3.5. Сравнительный анализ клинического течения моно- и микст-вирусного гепатита А.

3.6. Сравнительный анализ цитолитического синдрома при моно- и микст-гепатите А.

3.7. Исходы моно- и микстформ гепатита А.

5. Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

6. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Паин, Петр Юрьевич, автореферат

Актуальность темы:

Вирусные гепатиты представляют собой группу самостоятельных инфекционных заболеваний и относятся к наиболее социально-значимым проблемам медицинской науки и практического здравоохранения ввиду их эпидемического распространения, повсеместного выявления, возможных фульминантных форм, а также за счёт хронизации патологического процесса с последующим развитием осложнений, таких как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома (Покровский В.И., 1996-2001; Соринсон С.Н. 1996-1998; Михайлов М.И. и соавт., 1996-2001).

По данным ВОЗ в разных странах мира вирусными гепатитами инфицированы или перенесли их в прошлом около 2 млрд. человек, что существенно превышает распространенность ВИЧ-инфекции (Ильина Е.Н., Говорун В.М. и соавт., 2001). Ежегодно 1,5 млн. жителей планеты погибают от острых и хронических процессов, обусловленных вирусами гепатитов. Вместе с тем в 5-20% случаев природа острых и хронических гепатитов остается неизвестной. (Sharlock Sh., Juli J, 2002; Chemin R.et al., 2001; Sehgal R., 2003).

В начале XXI века гепатит А по-прежнему представляет собой серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира. Относительно высокий по сравнению с другими регионами мира уровень заболеваемости, повсеместное распространение, значительная пораженность работоспособного населения, увеличение доли среднетяжелых и тяжелых форм инфекции, ежегодные вспышки свидетельствуют о высокой эпидемиологической и социально-экономической значимости гепатита А для нашей страны (Л.И. Шляхтенко, 2002; М.И. Михайлов, 2002, 2005; П.И. Огарков, 2005; И.Л. Шаханина и соавт., 2001; И.В. Шахгильдян и соавт., 2006). В последние годы отмечается увеличение числа вспышек ВГА (Г.Г.

Онищенко, 2005), причем водный путь передачи инфекции является ведущим, обусловливая 62,6% случаев заболевания (В.В. Малышев и соавт., 2005; Ю.П. Солодовников и соавт., 2002; В.И. Сергевнин и соавт., 2003). В отличие от прочих вирусных гепатитов, гепатит А обладает сравнительно лёгким течением и относится к группе управляемых инфекций. Однако в ряде случаев наблюдается извращённое течение этого заболевания с утратой цикличности, что удлиняет период реконвалесценции пациентов. В связи с этим большую актуальность представляет изучение случаев затяжного течения вирусного гепатита А с целью выявления ко-факторов поражения печени.

Современные достижения вирусологии позволили идентифицировать новые, ранее неизвестные этиологические агенты поражения печени. Спектр вирусов, вызывающих гепатит, увеличился благодаря открытию вирусов TTV и SenV, однако, они мало изучены и вызывают огромный научно-практический интерес в клинико-эпидемиологическом и этиопатогенетическом плане (Linnen J. et al.,1996; Nishizawa Т. et al., 1997; Primi D. et al.,1999; М.И.Михайлов и соавт., 2001, Ивашкин В.Т. и соавт., 2002). Особый интерес представляет вирус гепатита ТТ (TTV-инфекция), открытый в 1997 году японскими исследователями (Nishizawa Т. et al., 1997). В настоящее время нет единых данных по распространенности указанной инфекции, однако имеющиеся исследования говорят, что она повсеместно и широко распространена среди жителей планеты (Михайлов М.И. и соавт., 2001). В этом контексте большую значимость приобретает увеличивающаяся в последнее десятилетие частота микст-гепатитов, что обусловлено широким распространением в популяции персистирующих гепатотропных вирусов в результате активизации преимущественно искусственных неэволюционных» путей передачи (Онищенко Г.Г., 2001, Шахгильдян И.В., 2002, Онищенко Г.Г., И.В.Шахгильдян, М.И. Михайлов 2003, Жданов К.В., Гусев Д.А., Чирский B.C. и соавт.,2003). При этом микст - гепатиты, по мнению ряда авторов (Фарбер Н.А.,1985, Виноградова Е.Н., Яковлев

А.А.соавт.,1997, Ярков А.Н.,1999, Сюткин В.Е., 2003) отличаются от моно -инфекции затяжным течением, длительным периодом выздоровления и большей частотой хронизации процесса.

К настоящему времени накоплен большой клинический и экспериментальный материал, указывающий на способность ассоциации патогенов кардинально изменять форму и структуру инфекционного1 процесса: приводить к его манифестации или, наоборот, латентному состоянию, менять клиническую картину заболевания. Закономерности течения микст-инфекции вирусных гепатитов во многом еще остаются неясными. В этой связи изучение к л инико-лабораторной картины острого вирусного гепатита А на фоне наличия в организме других гепатотропных вирусов является актуальной задачей.

Цель исследования:

Целью настоящей работы явилось определение инфицированности гепатотропными, вирусами больных вирусным гепатитом А, и изучение их влияния в качестве коинфекций на клиническое течение, ближайшие и отдалённые исходы заболевания.

Задачи:

1. Выявить инфицированность больных острым вирусным гепатитом А гепатотропными вирусами HBV, HDV, HCV, HEV, HGV

2. Определить наличие мультирепликативной активности TTV, VEB, CMV,

HSV-112, HGV на фоне текущего вирусного гепатита А

3. Оценить клинико-лабораторные данные при остром вирусном гепатите А, в том числе при его микстформах — коинфекциях TTV и VEB

4. Провести анализ изменений синдрома цитолиза в динамике HAV-моногепатита и микст HAV+TTV и HAV+TTV+VEB гепатитов

5. Оценить ближайшие и отдалённые последствия микст-вирусной инфекции HAV-гепатита

6. Оптимизировать вирусологическое обследование пациентов с вирусным гепатитом А с целью выявления коинфекции

Личный вклад автора

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах поисковой работы. Научное исследование имело поисковый характер. Было выполнено объемное комплексное клиническое и лабораторное обследование пациентов с выполнением серо-иммунологических и молекулярно-биологических тестов, проведен забор материала от больных. Проведена статистическая обработка полученных данных. Результаты проанализированы.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное вирусологическое обследование больных острым вирусным гепатитом А на наличие известных гепатотропных вирусов: TTV, HGV, VEB, CMV, HSV 1-2 типа.

Впервые показано значение нового, ранее не изученного, гепатотропного вируса (TTV — transfusion transmitted virus) в характере течения гепатита А.

Впервые в Российской Федерации проведено определение специфических антител класса G к ТТ-вирусу.

Выявлено нарушение цикличности течения ОВГА при поражении печени гепатотропными вирусами: установлены различия выраженности синдрома цитолиза у больных с моно- и микст-инфекцией. В дополнение к данным литературы уточнено значение VEB и TTV инфекции на сроки нормализации клинико-биохимических показателей.

Практическая значимость работы.

Показана необходимость скринингового обследования больных острым вирусным гепатитом А на наличие репликативной активности гепатотропных вирусов: TTV, VEB, CMV, HSV1/2.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Длительное сохранение репликативной активности гепатотропных TTV и VEB вирусов на этапе ранней реконвалесценции приводят к ацикличному течению острого вирусного гепатита А, пролонгируя этап реконвалесценции.

Личный вклад автора.

Автор принимал непосредственное участие в отборе в исследование, наблюдении и обследовании 535 человек. Проведён анализ первичной документации, лабораторное обследование. Результаты исследования заносились в компьютерную базу данных и анализировались с использованием прикладных программ Microsoft' Excel 2000 и пакета программ Statistica - 6.0. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%.

Внедрение результатов исследования.

Основные результаты работы внедрены в практическую и научно-исследовательскую деятельность кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и гигиены медицинского факультета СПбГУ, Городской инфекционной больницы №30 им. С.П. Боткина.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы изложены на Российской научно-практической конференции "Здоровья молодых" (СПб, 2006), v доложены в рамках Российско-Финского цикла «Эпидемиология' и клиника инфекционных болезней» (Тампере, Финляндия 5-16.06.2006).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, рецензируемом ВАК.

Объём и структура работы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние гепатотропных вирусов в качестве коинфекции на течение вирусного гепатита А"

ВЫВОДЫ

1. TTV-инфекция является частым сопутствующим заболеванием при остром вирусном гепатите А. Частота её выявления составляет 49%.

2. Мультирепликативная активность гепатотропных вирусов (ВГА+ТТУ+ВЭБ) определяется, примерно, у 3% больных острым вирусным гепатитом А.

3. У больных микст-вирусной инфекцией HAV+TTV и HAV+TTV+VEB заболевание сохраняет типичную характеристику острого периода вирусного гепатита А, отличаясь лишь укороченным преджелтушным периодом.

4. При мульти-вирусном HAV+TTV и HAV+TTV+VEB поражении печени текущий гепатит имеет ациклическое течение с пролонгированным периодом ранней и поздней реконвалесценции до 11-12 месяцев.

5. Микст-инфицирование TTV и EBV на фоне вирусного гепатита А не приводит к хронизации патологического процесса в печени.

6. Целесообразным и обоснованным является проведение скринингового исследования больных ВГА с затяжным течением на наличие гепатотропных вирусов: TTV, VEB, CMV, HSV 1 -2 типа.

79 :

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Паин, Петр Юрьевич

1. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищепко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. 2003

2. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH. Hepatitis A: detection by immune electron microscopy of a viruslike antigen associated with acute illness. Science 1973; 182: 10261028:

3. Provost PJ, Hilleman MR. Propagation of human hepatitis A virus in cell culture in vitro. Proc Soc Exper Biol Med 1979; 160: 213-221.

4. Cohen JI, Ticehurst JR, Feinstone SM, Rosenblum B, Purcell RH. Hepatitis A virus cDNA and its RNA transcripts are infectious in cell culture. J Virol 1987; 61: 30353039.

5. Werzberger A, Mensch B, Kuter B, Brown L, Lewis J, Sitrin R, et al. A controlled trial of a formalin-inactivated hepatitis A vaccine in healthy children. N Engl J Med 1992; 327: 453-457.

6. Hurt C, Tammaro D. Diagnostic evaluation of mononucleosis-like illnesses. Am J Med 120(911): el-e8. 2007.

7. Cohen JI. Corey GR. Cytomegalovirus infection in the normal host. Medicine (Baltimore) 64: 100-114, 1985.

8. Bonnet F, Neau D. Viallard JF. et al. Clinical and laboratory findings of cytomegalovirus infection in 115 hospitalized non-immunocompromised adults. Ann Med Interne (Paris) 152:227-235,2001.

9. Tiula E, Leinikki P. Fatal cytomegalovirus infection in a previously healthy boy with myocarditis and consumption coagulopathy as presenting signs. Scand J Infect Dis 4: 5760, 1972.

10. Dietz AJ. Cytomegalovirus infection with carditis, hepatitis, and anemia. Postgrad Med 70: 203-208,1981

11. Kassab A, Demoulin JC, Vanlancker MA, Hastir F, Kulbertus HE. Cytomegalovirus hemopericarditis. Report of one case with histologic confirmation. Acta Cardiol 42: 6972, 1987.

12. Biton A, Herman J. Perimyocarditis: report on an unusual cause. Postgrad Med 85: 7780, 1989.

13. Campbell PT, Li JS, Wall TC, et al. Cytomegalovirus pericarditis: a case series and review of the literature. Am J Med Sci 309: 229-234, 1995.

14. Zubiarre L, Zapata E, Bujanda L, et al. Cytomegalovirus hepatitis and myopericarditis. World J Gastroenterol 13: 647-648,2007.

15. Rasanen V, Saikku P. Cytomegalovirus hepatitis. Lancet 2: 772, 1972.

16. Serna-Higuera C, Gonzalez-Garcia M, Milicua JM, Munoz V. Acute cholestatic hepatitis by cytomegalovirus in an immunocompetent patient resolved with ganciclovir. J Clin Gastroenterol 29: 276-277, 1999.

17. McCormack JG, Bowler SD, Donnelly JE, Steadman C. Successful treatment of severe cytomegalovirus infection with ganciclovir in an immunocompetent host. Clin Infect Dis 26: 1007-1008, 1998.

18. Len O, Gavalda J, Aguado JM, et al. Valganciclovir as treatment for cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Clin Infect Dis 46: 20-27, 2008.

19. Buonuomo PS, Maurizi P, Valentini P, et al. Successful treatment with oral valganciclovir in immunocompetent infant with gastrointestinal manifestations of cytomegalovirus infection. J Perinatal 26: 648-649, 2006.

20. Siegal DS, Hamid N, Cunha BA. Cytomegalovirus colitis mimicking ischemic colitis in an immunocompetent host. Heart Lung 34: 291-294, 2005.

21. Boivin, G., С. K. Edelman, L. Pedneault, C. L. Talarico, К. K. Biron, and H. H. Balfour, Jr. 1994. Phenotypic and genotypic characterization of acyclovir-resistant varicella-zoster viruses isolated from persons with AIDS. J. Infect. Dis. 170:68-75.

22. Baxter, R. P., L. E. Phillips, S. Faro, and L. Hoffman. 1986. Hepatitis due to herpes simplex virus in a nonpregnant patient: treatment with acyclovir. Sex. Transm. Dis. 13:174-176.

23. Brice, S. L., S. S. Stockert, J. D. Jester, J. C. Huff, J. D. Bunker, and W. L. Weston. 1992. Detection of herpes simplex virus DNA in the peripheral blood during acute recurrent herpes labialis. J. Am. Acad. Dermatol. 26:594-598.

24. Chase, R. A., J. C. Pottage, Jr., M. H. Haber, G. Kistler, D. Jensen, and S. Levin. 1987. Herpes simplex viral hepatitis in adults: two case reports and review of the literature. Rev. Infect. Dis. 9:329-333.

25. Chibo, D., J. Druce, J. Sasadeusz, and C. Birch. 2004. Molecular analysis of clinical isolates of acyclovir resistant herpes simplex virus. Antiviral Res. 61:83-91.

26. Diamond, С., K. Mohan, A. Hobson, L. Frenkel, and L. Corey. 1999. Viremia in neonatal herpes simplex virus infections. Pediatr. Infect. Dis. J. 18:487-489.

27. Dolan, A., F. E. Jamieson, C. Cunningham, В. C. Barnett, and D. J. McGeoch. 1998. The genome sequence of herpes simplex virus type 2. J. Virol. 72:2010-2021.

28. Fahy, R. J., E. Crouser, and E. R. Pacht. 2000. Herpes simplex type 2 causing fulminant hepatic failure. South. Med. J. 93:1212-1216.

29. Farr, R. W., S. Short, and D. Weissman. 1997. Fulminant hepatitis during herpes simplex virus infection in apparently immunocompetent adults: report of two cases and review of the literature. Clin. Infect. Dis. 24:1191-1194.

30. Gaudreau, A., E. Hill, II. II. Balfour, Jr., A. Erice, and G. Boivin. 1998. Phenotypic and genotypic characterization of acyclovir-resistant herpes simplex viruses from immunocompromised patients. J. Infect. Dis. 178:297-303.

31. Goodman, Z. D., K. G. Ishak, and I. A. Sesterhenn. 1986. Herpes simplex hepatitis in apparently immunocompetent adults. Am. J. Clin. Pathol. 85:694-699.

32. Gutmann, D. H., B. A. Beard, and M. L. Collinge. 1988. Nonfatal disseminated mucocutaneous herpes simplex type 2 infection in a healthy woman. Obstet. Gynecol. 72:506-508.

33. Kaufman, В., S. A. Gandhi, E. Louie, R. Rizzi, and P. Illei. 1997. Herpes simplex virus hepatitis: case report and review. Clin. Infect. Dis. 24:334-338.

34. Kriesel, J. D., S. L. Spruance, M. Prichard, J. N. Parker, and E. R. Kern. 2005. Recurrent antiviral-resistant genital herpes in an immunocompetent patient. J. Infect. Dis. 192:156161.

35. Limaye, A. P., L. Corey, D. M. Koelle, C. L. Davis, and M. Boeckh. 2000. Emergence of ganciclovir-resistant cytomegalovirus disease among recipients of solid-organ transplants. Lancet 356:645-649.

36. McMinn, P. С., I. S. Lim, P. E. McKenzie, A. G. van Deth, and A. Simmons. 1989. Disseminated herpes simplex virus infection in an apparently immunocompetent woman. Med. J. Aust. 151:588-590, 592, 594.

37. Morfin, F., and D. Thouvenot. 2003. Herpes simplex virus resistance to antiviral drugs. J. Clin. Virol. 26:29-37.

38. Tyring, S. K., D. Baker, and W. Snowden. 2002. Valacyclovir for herpes simplex-virus infection: long-term safety and sustained efficacy after 20 years' experience with acyclovir. J. Infect. Dis. 186(Suppl. 1):S40-S46.

39. Velasco, M., E. Llamas, M. Guijarro-Rojas, and M. Ruiz-Yague. 1999. Fulminant herpes hepatitis in a healthy adult: a treatable disorder? J. Clin. Gastroenterol. 28:386-389.

40. Chen, S. H., Y. W. Lin, A. Griffiths, W. Y. Huang, and S. H. Chen. 2006. Competition and complementation between thymidine kinase-negative and wild-type herpes simplex virus during co-infection of mouse trigeminal ganglia. J. Gen. Virol. 87:3495-3502.

41. Chen, S. H., A. Pearson, D. M. Coen, and S. H. Chen. 2004. Failure of thymidine kinase-negative herpes simplex virus to reactivate from latency following efficient establishment. J. Virol. 78:520-523.

42. Chibo, D., J. Druce, J. Sasadeusz, and C. Birch. 2004. Molecular analysis of clinical isolates of acyclovir resistant herpes simplex virus. Antivir. Res. 61:83-91.

43. Czartoski, Т., С. Liu, D. M. Koelle, S. Schmechel, A. Kalus, and A. Wald. 2006. Fulminant, acyclovir-resistant, herpes simplex virus type 2 hepatitis in an immunocompetent woman. J. Clin. Microbiol. 44:1584-1586.

44. Elion, G. B. 1983. The biochemistry and mechanism of action of acyclovir. J. Antimicrob. Chemother. 12(Suppl. B):9-17.

45. Gaudreau, A., E. Hill, H. H. Balfour, Jr., A. Erice, and G. Boivin. 1998. Phenotypic and genotypic characterization of acyclovir-resistant herpes simplex viruses from immunocompromised patients. J. Infect. Dis. 178:297-303.

46. Gilbert, C., J. Bestman-Smith, and G. Boivin. 2002. Resistance of herpesviruses to antiviral drugs: clinical impacts and molecular mechanisms. Drug Resist. Updat. 5:88114.

47. Grey, F., M. Sowa, P. Collins, R. J. Fenton, W. Harris, W. Snowden, S. Efstathiou, and G. Darby. 2003. Characterization of a neurovirulent aciclovir-resistant variant of herpes simplex virus. J. Gen. Virol. 84:1403-1410.

48. Griffiths, A., S. H. Chen, В. C. Horsburgh, and D. M. Coen. 2003. Translational compensation of a frameshift mutation affecting herpes simplex virus thymidine kinase is sufficient to permit reactivation from latency. J. Virol. 77:4703-4709.

49. Griffiths, A., and D. M. Coen. 2003. High-frequency phenotypic reversion and pathogenicity of an acyclovir-resistant herpes simplex virus mutant. J. Virol. 77:22822286.

50. Gupta, R., E. L. Hill, D. McClernon, G. Davis, S. Selke, L. Corey, and A. Wald. 2005. Acyclovir sensitivity of sequential herpes simplex vims type 2 isolates from the genital mucosa of immunocompetent women. J. Infect. Dis. 192:1102-1107.

51. Harris, W., P. Collins, R. J. Fenton, W. Snowden, M. Sowa, and G. Darby. 2003. Phenotypic and genotypic characterization of clinical isolates of herpes simplex virus resistant to aciclovir. J. Gen. Virol. 84:1393-1401.

52. Hill, E. L., G. A. Hunter, and M. N. Ellis. 1991. In vitro and in vivo characterization of herpes simplex virus clinical isolates recovered from patients infected with human immunodeficiency virus. Antimicrob. Agents Chemother. 35:2322-2328.

53. Hwang, С. В. and II. J. Chen. 1995. An altered spectrum of herpes simplex virus mutations mediated by an antimutator DNA polymerase. Gene 152:191-193.

54. Hwang, С. В., В. Horsburgh, E. Pelosi, S. Roberts, P. Digard, and D. M. Coen. 1994. A net +1 frameshift permits synthesis of thymidine kinase from a drug-resistant herpes simplex virus mutant. Proe. Natl. Aead. Sci. USA 91:5461-5465.

55. Jacobson, J. G., K. L. Ruffner, M. Kosz-Vnenchak, С. B. Hwang, К. K. Wobbe, D. M. Knipe, and D. M. Coen. 1993. Ilerpes simplex virus thymidine kinase and specific stages of latency in murine trigeminal ganglia. J. Virol. 67:6903-6908.

56. Jamieson, А. Т., G. A. Gentry, and J. H. Subak-Sharpe. 1974. Induction of both thymidine and deoxycytidine kinase activity by herpes viruses. J Gen. Virol. 24:465-480.

57. Katz, J. P., E. T. Bodin, and D. M. Coen. 1990. Quantitative polymerase chain reaction analysis of herpes simplex virus DNA in ganglia of mice infected with replication-incompetent mutants. J. Virol. 64:4288-4295.

58. Kost, R. G., E. L. Hill, M. Tigges, and S. E. Straus. 1993. Brief report: recurrent acyclovir-resistant genital herpes in an immunocompetent patient. N. Engl. J. Med. 329:1777-1782.

59. Kudo, E., H. Shiota, T. Naito, K. Satake, and M. Itakura. 1998. Polymorphisms of thymidine kinase gene in herpes simplex virus type 1: analysis of clinical isolates from herpetic keratitis patients and laboratory strains. J. Med. Virol. 56:151-158.

60. Mouly, F., M. Baccard, C. Scieux, L. Schnell, S. Locq-Ebner, F. Morinet, and P. Morel. 1995. Chronic recurrent acyclovir-resistant genital herpes in an immunocompetent patient. Dermatology 190:177.

61. Palu, G., G. Gerna, F. Bevilacqua, and A. Marcello. 1992. A point mutation in the thymidine kinase gene is responsible for acyclovir-resistance in herpes simplex virus type 2 sequential isolates. Virus Res. 25:133-144.

62. Pottage, J. C., Jr., and H. A. Kessler. 1995. Herpes simplex virus resistance to acyclovir: clinical relevance. Infect. Agents Dis. 4:115-124.

63. Pramod, N. P., S. P. Thyagarajan, К. V. Mohan, and K. Anandakannan. 2000. Acyclovir resistance in herpes simplex virus isolates from keratitis cases: an analysis from a developing country. Microbiol. Immunol. 44:241-247.

64. Sasadeusz, J. J., F. Tufaro, S. Safrin, K. Schubert, M. M. Hubinette, P. K. Cheung, and S. L. Sacks. 1997. Homopolymer mutational hot spots mediate herpes simplex virus resistance to acyclovir. J. Virol. 71:3872-3878.

65. Thompson, R. L., andN. M. Sawtell. 2000. Replication of herpes simplex virus type 1 within trigeminal ganglia is required for high frequency but not high viral genome copy number latency. J. Virol. 74:965-974.

66. Wade, J. С., C. McLaren, and J. D. Meyers. 1983. Frequency and significance of acyclovir-resistant herpes simplex virus isolated from marrow transplant patients receiving multiple courses of treatment with acyclovir. J Infect. Dis. 148:1077-1082.

67. DekaN, Sharma MD, Mukerjee R. Isolation of the novel agent from human stool samples that is associated with sporadic non-A, non-B hepatitis. J Virol 1994;68:7810-5.

68. Simons JN, Leary T, Dawson G, Pilot-Matias T, Muerhoff A, Schauder G, et al. Isolation of novel virus-like sequences associated with human hepatitis. Nature Med 1995;1:564-9.

69. Linnen J, Wages J, Zhang-keck Z, Fry K, Krawczynski K, Alter H, et al. Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: transfussion-trasmissible agent. Science 1996;48:505-8.

70. Halasz R, Weiland O, Sallberg M. GB virus C/hepatitis G virus. Scand J Infect Dis 2001;33:572-80.

71. Kleinman S. Hepatitis G virus biology, epidemiology, and clinical manifestations: implications for blood safety. Transf Med Rev 2001;15:201-12.

72. Quiros E, Quiros A, Maroto MC. Investigation of saliva, faeces, urine or semen samples for the presence of GBV-C RNA. Eur J Epidemiol 2001; 17:271-4.

73. Thomas DL, Vlahow D, Alter H, Hunt JC, Marshall R, Astemborski J, et al. Association of antibodies to GB virus С (HGV) with viral clearance and protection from reinfection. J Infect Dis 1998;177:539-42.

74. Quires E, Piedrola G, Maroto MC. GB virus С in patients with liver disease of unknown etiology. J Clin Lab Anal 2000;14:70-2.

75. Alter M, Gallagher M, Morris T, Moyer L, Meeks E, Krawczynski K, et al. Acute non-A

76. E hepatitis in the United States and the role of hepatitis G virus infection. N Engl J Med1997;336:741-6.

77. Ellen Rieder V, Wcidenbach H, Frickhofen N, Michel D, Prummer O, Klatt S, et al. HCV and HGV in B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Hepatol 1998;28:34-9.

78. Theodore D, Lemon S. GB virus C, hepatitis G virus, or human orphan flavivirus? Hepatol 1997;25:1285-6.

79. Sulkowski M, Moore R, Mehta S, Chaisson R, Thomas D. Hepatitis С and progression of HIV disease. JAMA 2002;288:199-206.

80. Gilson R, Hawkins A, Beecham M, Ross E, Waitc J, Briggs M, et al. Interaction between HIV and hepatitis В virus in homosexual men: effects on the natural history of infection. AIDS 1997;11:597-606.

81. Tillman HL, Heineken H, Knapik-Botor A, Heringlake S, Ockenga J, Wilber J, et al. Infection with GB virus С and reduced mortality among HIV-infected patients. N Engl J Med 2001;345:715-24.

82. Xiang J, Wunschmann S, Diekema DJ, Klinzman D, Patrick K, George S, et al. Effect of coinfection with Gb virus С on survival among patients with HIV infection. N Engl J Med 2001;345:707-14.

83. Quiros-Roldan E, Maroto MC, Torti C, Moretti F, Casari S, Carosi G. No evidence of beneficial effect of GBV virus type С infection on the course of HIV infection. AIDS 2002;16:1430-1.

84. Brumme Z, Chan K, Dong W, Mo T, Wynhoven B, Hogg R. No association between GB virus-C viremia and virological or immunological failure after starting initial antiretroviral therapy. AIDS 2002;16:1929-33.

85. Nishizawa T, Okamoto H, Honishi K, Yoshizawa H, Miyakawa M, Mayumi M, et al. A novel DNA virus (TTV) associated with elevated transaminases levels in posttransfusion hepatitis of unknown etiology. Biochem Biophys Res Commun 1997;241:92-7.

86. Mushahwar IK, Erker JC, Muerhoff AS, Leary TP, Simons JN, Birkenmeyer LG, et al. Molecular and biophysical characterization of TT virus: evidence for a new virus family infecting humans. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:3177-82.

87. Simmonds P, Davidson F, Lycett C, Prescott L, MacDonald D, Ellender J, et al. Detection of a novel DNA virus (TTV) in blood donors and blood products. Lancet 1998;352:191-5.

88. Fujiwara T, Iwata I, f/uka H, Tanaka T, Okamoto H. Transfusion transmitted virus. Lancet 1998;352:1310.

89. Martino M, Moriondo M, Azzari C, Resti M, Galli L, Vierucci A. TT virus infection in HIV type 1 infected mothers and their infants. J Med Virol 2000;61:347-51.

90. Inami T, Konomi N, Arakawa Y, Abe K. High prevalence of TT virus DNA in human saliva and semen. J Clin Microbiol 2000;38:2407-8.

91. Morrica A, Maggi F, Vatteroni ML, Fornai C, Pistello M, Ciccorossi P, et al. TTV: evidence for transplacental transmission. J Infect Dis 2000;181:803-4.

92. Nishizawa T, Okamoto H, Tsuda F, Aikawa T, Sugai Y, Tonishi K, et al. Quasispecies of TTV with sequence divergence in hypervariable regions of the capsid protein in chronic TTV infection. J Virol 1999;73:9604-8.

93. Pineau P, Meddeb M, Raselli R, Qin LX, Terris B, Tang Z, et al. Effect of TT virus infection on hepatocellular carcinoma development: results of a Euro-Asian study. J1.fect Dis 2000;181:1138-42.

94. Kao JH, Chen W, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. TTV infection in patients with chronic hepatitis В or C: influence on clinical, histology and virological features. J Med Virol 2000;60:387-92.

95. Maggi F, Fornai C, Vatteroni M, Siciliano G, Menichetti F, Tascini C, et al. Low prevalence of TTV in the cerebrospinal fluid of viremic patients with central nervous system disorders. J Med Virol 2001;65:418-22.

96. Zhong S, Yeo W, Tang M. Liu C, Lin X, Ho W, et al. Frequent detection of the replicative form of TTV DNA in PBMC and bone marrow cells in cancer patients. J Med Virol 2002;66:428-34.

97. Shimayama T, Masuda G, Ajisawa A, Takahashi M, Nishizawa T, Tsuda F, et al. Inverse relationship between the titre of TT virus DNA and CD4 cell count in patients infected with HIV. AIDS 2001;15:563-70.'

98. Madsen C, Eugen-Olsen J, Kirk O, Parner J, Christensen J, Brasholt M, et al. TTV viral load as a marker for immune reconstitution after initiation of HAART in HIV-infected patients. HIV Clin Trials 2002;4:287-95.

99. Tanaka Y, Primi D, Wang R, Unemura T, Yeo A, Mizokami M, et al. Genomic and molecular evolutionary analysis of a newly identified infectious agent (SEN virus) and its relationship to the TT virus family. J Infect Dis 2001;183:359-67.

100. Unemura T, Yeo A. Sottini A, Moratto D, Tanaka Y, Wang R. et al. SEN virus infection and its relationship to transfusion-associated hepatitis. Hepatol 2001 ;33:1303-11.

101. Shibata M, Wang R, Yoshiba M, Wai-kuo J, Alter H, Mitamura K. The presence of a newly identified infectious agent (SEN virus) in patients with liver diseases and in blood donors in Japan. J Infect Dis 2001; 184:400-4.

102. Unemura T, Alter H, Tanaka E, Yeo A, Wai-Kuo S, Orii K, et al. Association between SEN virus infection and hepatitis С in Japan. J Infect Dis 2001;184:1246-51.

103. Kao J, Chen W, Chen P, Lay M-Y, Chen D-S. SENV infection in patients with chronic hepatitis C: preferential coinfection with hepatitis С genotype 2a and no effect on response to therapy with IFN plus ribavirin. J Infect Dis 2003;187:307-10.

104. Quiros-Roldan E, Torti C, Imberti L, Casari S, Soriano V, Pirovano S, et al. SENV infection in HIV-positive patients: prevalence, subtype distribution and impact on HIV disease progression. AIDS Res Hum Retroviruses 2003;19:1079-82.

105. Wilson L, Umemura T, Astemborski J, Ray S, Alter H, Strathdee S. et al.

106. Dynamics of SENV infection among injection drug users. J Infect Dis 2001;184:1315-9.

107. Selin L, Vergilis К, Welsh R, Nahill S. Reduction of otherwise remarkably stable virus-specific cytotoxic T lymphocyte memory by heterologous viral infections. J Exp Med 1996;183:2489-99

108. Quiros-Roldan E, Torti C, Imberti L, Casari S, Moretti F, Pirovano S, et al. Modifications of SENV replication and subtype detection over time in a cohort of HIV-positive patients en prensa. 2004.

109. Pannuti CS, de Mendonca JS, Pereira ML, Carvalho MJ & Amato-Neto V (1985). Sporadic acute viral hepatitis А, В and non-A non-B. A prospective study of 150 consecutive cases in Sao Paulo, Brazil. Tropical and Geographical Medicine, 37: 136138.

110. Straus SE. Introduction to herpesviridiae. En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas and Bennett's principle and practice of infectious diseases. 6.a .J ed. Vol. 2. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2005. p. 1756-62.

111. Corey L. Herpes simplex virus. En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas and Bennett's principle and practice of infectious diseases. 6.a ed. Vol. 2. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2005. p. 1762-80.

112. Douglas HJ, Eger EI, Biava CG, Renzi C. Hepatic necrosis associated with viral infection after enflurane anesthesia. N Engl J Med. 1977;296:553-5.

113. Kang AH, Graves CR. Herpes simplex hepatitis in pregnancy: a case report and review of the literatuie. Obstet Gynecol Surv. 1999;54:463-8.

114. Verma A, Dhawan A, Zuckerman M, Hadzic N, Baker AJ, Mieli-Vergani G. Neonatal herpes simplex virus infection presenting as acute liver failure: prevalent role of herpes simplex virus type I. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;42:282-6.

115. Johnson JR, Egaas S, Gleaves CA, Hackman R, Bowden RA. Hepatitis due to herpes simplex virus in marrow-transplant recipients. Clin Infect Dis. 1992;14:38-45.

116. Kaufman B, Gandhi SA, Louie E, Rizzi R, Illei P. Herpes simplex virus hepatitis: case report and review. Clin Infect Dis. 1997;24:334-8.

117. Perez JL, Gimeno C, Navarro D, Navarro M. Diagnostico microbiologico de las infecciones por heipes virus. Procedimientos en microbiologia clinica 8.a Recomendaciones de la SEIMC, 2005. Disponible en: http://wwvv.seimc.org/ protocolos/microbiologia/

118. Sharma S, Mosunjac M. Herpes simplex hepatitis in adults: a search for mucocutaneous clues. J Clin Gastroenterol. 2004;38:697-704.

119. Brown Z A, Wald A, Morrow RA, Selke S, Zeh J, Corey L. Effect of serologic status and cesarean delivery on transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant. JAMA. 2003;289:203-9.

120. Feldman S, Crout JD, Andrew ME. Incidence and natural history of chemically defined varicella-zoster virus hepatitis in children and adolescents. Scand J Infect Dis. 1997;29:33-6. *

121. Kusne S, Pappo O, Manez R, Pazin G, Carpenter B, Fung JJ, et al. Varicella-zoster virus hepatitis and a suggested management plan for pievention of VZV infection in adult liver transplant recipients. Transplantation. 1995;60:619-21.

122. Os I, Strom EH, Stenehjem A, Gudmundsdottir H, Langberg H, Draganov B, et al. Varicella infection in a renal transplant recipient associated with abdominal pain, hepatitis, and glomerulonephritis. Scand J Urol Nephrol. 2001;35:330-3.

123. Soriano V, Bru F, Gonzalez-Lahoz J. Fatal varicella hepatitis in a patient with AIDS. J Infect. 1992;25:107.

124. Ghaffar F, Carrick K, Rogers BB, Margraf LR, Krisher K, Ramilo O. Disseminated infection with varicella-zoster virus vaccine strain presenting as hepatitis in a child with adenosine deaminase deficiency. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:764-6.

125. Munoz L, Balmana J, Martino R, Sureda A, Rabella N, Brunet S. Dolo abdominal como forma de presentation de infeccion visceral por el virus varicela zoster en receptores de trasplante de progenitores hematopoyeticos. Med Clin (Bare). 1998;111:1922.

126. Caksen H, Guler E, Alper M, Ustunbas HB. A fatal case of Reye syndrome after varicella and ingestion of aspirin. J Dermatol. 2001;28:286-7.

127. Perez JL, Cisneros JM. Infecciones por citomegalovirus. Tratado SEIMC de enfermedades infecciosas у microbiologia clinica. Editorial Panamericana; 2006. p. 74757.

128. Sema-Higuera C, Gonzalez-Garcia M, Milicua JM, Munoz V. Acute cholestatic hepatitis by cytomegalovirus in an immunocompetent patient resolved with ganciclovir. J Clin Gastroenterol. 1999;29:276-7.

129. Shibata Y, Kitajima N, Kawada J, Sugaya N. Nishikawa K, Morishima T, et al. Association of cytomegalovirus with infantile hepatitis. Microbiol Immunol. 2005;49:771-7.

130. Patel R, Paya CV. Infections in solid-organ transplant recipients. Clin Microbiol Rev. 1997;10:86-124.

131. Seehofer D, Rayes N, Tullius SG, Schmidt CA, Neumann UP, Radke C, et al. CMV hepatitis after liver transplantation: incidence, clinical course, and long-term follow-up. Liver Transpl. 2002;8:1138-46.

132. Paya C, Humar A. Dominguez E, Washburn K, Blumberg E, Alexander B, et al. Efficacy and safety of valganciclovir vs. oral ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant. 2004;4:611-20.

133. De Bolle L, Naesens L, De Clercq E. Update on human herpesvirus 6 biology, clinical features, and therapy. Clin Microbiol Rev. 2005;18:217-45.

134. Harma M, Hockerstedt K, Krogerus L, Lautenschlager I. Pretransplant human herpesvirus 6 infection of patients with acute liver failure is a risk factor for post-transplant human herpesvirus 6 infection of the liver. Transplantation. 2006;81:367-72.

135. Johannsen EC, Schooley RT, Kaye KM. Epstein-Barr virus (infectious mononucleosis). En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas and

136. Bennett's principle and practice of infectious diseases. 6.a ed. Vol 2. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2005. p. 1801-20.

137. Milone MC, Tsai DE, Hodinka RL, Silverman LB, Malbran A, Wasik MA, et al. Treatment of primary Epstein-Barr virus infection in patients with X-linked lymphoproliferative disease using B-cell-directed therapy. Blood. 2005;105:994-6.

138. Kimura H, Morishima T, Kanegane H, Ohga S, Hoshino Y, Maeda A, et al. Prognostic factors for chronic active Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis. 2003;187:527-33.

139. Abuzwaida AR, Sidoni M, Yoshida CF & Schatzmayr HG (4987). Seroepidemiology of hepatitis A and В in two urban communities of Rio de Janeiro, Brazil. Revista do Institute de Medicina Tropical de Sao Paulo, 29: 219-223.

140. Clemens SA, da Fonseca JC, Azevedo T, Cavalcanti A, Silveira TR, Castilho MC & Clemens R (2000). Hepatitis A and hepatitis В seroprevalence in 4 centers in Brazil. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, 33: 1-10.

141. Lewis-Ximencz LL, do О KM, Ginuino CF, Silva JC, Schatzmayr HG, Stuver S & Yoshida CF (2002). Risk factors for hepatitis В vims infection in Rio de Janeiro, Brazil. BMC Public Health, 2: 26.

142. Parana R, Vitvitski L, Andrade Z, Trepo C, Cotrim H, Bertillon P, Silva F, Silva L, de Oliveira IR & Lyra L (1999). Acute sporadic non-A, non-B hepatitis in Northeastern Brazil: etiology and natural history. Hepatology, 30: 289-293.

143. Reyes GR, Purdy MA, Kim JP, Luk КС, Young LM, Fry KE & Bradley DW (1990). Isolation of a cDNA from the virus responsible for enterically transmitted non-A, non-B hepatitis. Science, 247: 1335-1339.

144. Bradley DW, Purdy MA & Reyes GR (1991). Hepatitis E virus genome. Molecular features, expression of immunoreactive proteins and sequence divergence. Journal of Hepatology, 4 (Suppl): S152-S154.

145. IIyams КС, Purdy MA, Kaur M, McCarthy MC, Hussain MA, el-Tigani A, Krawczynski K, Bradley DW & Carl M (1992). Acute sporadic hepatitis E in Sudanese children: analysis based on a new Western blot assay. Journal of Infectious Diseases, 165: 1001-1005.

146. Paul DA, Knigge MF, Ritter A, Gutierrez R, Pilot-Matias T, Chau KH & Dawson GJ (1994). Determination of hepatitis E virus seroprevalence by using recombinant fusion proteins and synthetic peptides. Journal of Infectious Diseases, 169: 801-806.

147. Souto FJ, Fontes С J, Parana R & Ly ra LG (1997). Short report: further evidence for hepatitis E in the Brazilian Amazon. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 57: 149-150.

148. NaoumovNV, PetrovaEP, Thomas MG & Williams R (1998). Presence of a newly described human DNA virus (TTV) in patients with liver disease. Lancet, 352: 195-197.

149. Simons JN,- Leary TP, Dawson GJ, Pilot-Matias TJ, Muerhoff AS, Schlauder GG, Desai SM & Mushahwar IK (1995). Isolation of novel virus-like sequences associated with human hepatitis. Nature Medicine, 1: 564-569.

150. Halasz R, Weiland О & Sallberg M (2001). GB virus C/hepatitis G virus. Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 33: 572-580.

151. Williams CF, Klinzman D, Yamashita ТЕ et al. (2004). Persistent GB virus С infection and survival in HIV-infected men. New England Journal of Medicine, 350: 981990.

152. Tillmann HL, Heiken H & Knapik-Botor A (2001). Infection with GB virus С and reduced mortality among HIV-infected patients. New England Journal of Medicine, 345: 715-724.

153. Silva LK, Parana R, Souza SP, Berby F, Kay A, Trepo C, Santana N, Cotrim H, Lyra LG & Reis MG (2000). Hepatitis С virus genotypes in a northeastern area of Brazil. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 62: 257-260.

154. Okamoto H, Nishizawa T, Kato N, Ukita M, Ikeda H, Iizuka H, Miyakawa Y & Mayumi M (1998). Molecular cloning and characterization of a novel DNA virus (TTV) associated with posttransfusion hepatitis of unknown etiology. Hepatology Research, 10: 1-16.

155. Chomczynski P & Sacchi N (1987). Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. Analytical Biochemistry, 162: 156-159.

156. К wok S & Higuchi R (1989). Avoiding false positives with PCR. Nature, 339: 237-238.

157. Pinho JR, Zanotto PM, Ferreira JL et al. (1999). High prevalence of GB virus С in Brazil and molecular evidence for intrafamilial transmission. Journal of Clinical Microbiology, 37: 1634-1637.'

158. Erker JC, Desai SM & Mushahwar IK (1998). Rapid detection of GB virus С RNA by reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) using primers derived from the 5'nontranslated region. Journal of Virological Methods, 70: 1-5.

159. Thompson JD, Gibson TJ, Plewniak F, Jeanmougin F & Higgins DG (1997). The CLUSTALX windows interface: flexible strategies for multiple sequence alignment aided by quality analysis tools. Nucleic Acids Research, 25: 4876-4882.

160. Kumar S, Tamura K, Jakobsen IB & Nei M (2001). MEGA2: molecular evolutionary genetics analysis software. Bioinformatics, 17: 1244-1245.

161. Kimura M (1980). A simple method for estimating evolutionary rates of base substitutions through comparative studies of nucleotide sequences. Journal of Molecular Evolution, 16: 111-120.

162. Gimenez-Barcons M, Forns X, Ampurdanes S et al. (1999). Infection with a novel human DNA virus (TTV) has no pathogenic significance in patients with liver diseases. Journal of Hepatology, 30: 1028-1034.

163. Kanda T, Yokosuka O, Ikeuchi T, Seta T, Kawai S, Imazeki F & Saisho H (1999). The role of TT virus infection in acute viral hepatitis. Hepatology, 29: 1905-1908.

164. Tanaka Y, Mizokami M, Orito E et al. (1998). GB virus C/hepatitis G virus infection among Colombian native Indians. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 59: 462-467.

165. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH. Hepatitis A: detection by immune electron microscopy of a viruslike antigen associated with acute illness. Science 1973; 182: 1026-1028.

166. Provost PJ, Hilleman MR. Propagation of human hepatitis A virus in cell culture in vitro. Proc.Soc ExperBiol Med 1979; 160:213-221.

167. Cohen JI, Ticehurst JR, Feinstone SM, Rosenblum B, Purcell RH. Hepatitis A virus cDNA and its RNA transcripts are infectious in cell culture. J Virol 1987; 61: 30353039.

168. Werzberger A, Mensch B, Kilter B, Brown L, Lewis J, Sitrin R, et al. A controlled trial of a formalin-inactivated hepatitis A vaccine in healthy children. N Engl J Med 1992; 327: 453-457.

169. Innis BL, Snitbhan R, Kunasol P, Laorakpongse T, Poopatanakool W, Kozik CA, et al. Protection against hepatitis A by an inactivated vaccine. JAMA 1994; 271: 13281334.

170. Martin A, Lemon SM. The molecular biology of hepatitis A virus. In: Ou J-H, ed. Hepatitis Viruses. Norwell, MA: Kluwer Academic Publishers, 2002: 23-50.

171. Feigelstock DA, Thompson P, Kaplan GG. Growth of hepatitis A virus in a mouse liver cell line. J Virol 2005; 79: 2950-2955.

172. Gosert R, Egger D, Bienz K. A cytopathic and a cell culture adapted hepatitis A virus strain differ in cell killing but not in intracellular membrane rearrangements. Virology 2000; 266: 157-169.

173. Anderson DA, Ross ВС. Morphogenesis of hepatitis A virus: isolation and characterization of subviral particles. J Virol 1990; 64: 5284-5289

174. Cohen L, Benichou D, Martin A. Analysis of deletion mutants indicates that the 2A polypeptide of hepatitis A virus participates in virion morphogenesis. J Virol 2002; 76:7495-7505. 5

175. Beard MR, Cohen L, Lemon SM, Martin A. Characterization of recombinant hepatitis A virus genomes containing exogenous sequences at the 2A/2B junction. J Virol 2001; 75: 1414-1426.

176. Tesar M, Jia X-Y, Summers DF, Ehrenfeld E. Analysis of a potential myristoylation site in hepatitis A virus capsid protein VP4. Virology 1993; 194: 616-626.

177. Probst C, Jecht M, Gauss-Muller V. Intrinsic signals for the assembly of hepatitis A virus particles: role of structural proteins VP4 and 2A. J Biol Chem 1999; 274: 45274531.

178. Feigelstock D, Thompson P, Mattoo P, Zhang Y, Kaplan GG. The human homolog of HAVcr-1 codes for a hepatitis A virus cellular receptor. J Virol 1998; 72: 6621-6628.

179. Dotzauer A, Gebhardt U, Bieback K, Gottke U, Kracke A, Mages J, et al. Hepatitis A virus-specific immunoglobulin A mediates infection of hepatocytes with hepatitis A virus via the asialoglycoprotein receptor. J Virol 2000; 74: 10950-10957.

180. Blight KJ, Kolykhalov AA, Rice CM. Efficient initiation of HCV RNA replication in cell culture. Science 2000; 290: 1972-1974.

181. Emerson SU, Huang YK, Purcell RH. 2B and 2C mutations are essential but mutations throughout the genome of HAV contribute to adaptation to cell culture. Virology 1993; 194:475-480.

182. Day SP, Murphy P, Brown EA, Lemon SM. Mutations within the 5 nontranslated region of hepatitis A virus RNA which enhance replication in BS-C-1 cells. J Virol 1992; 66: 6533-6540.

183. Yi M, Lemon SM. Replication of subgenomic hepatitis A virus RNAs expressing firefly luciferase is enhanced by mutations associated with adaptation of virus to growth in cultured cells. J Virol 2002; 76: 1171-1180.

184. Lemon SM, Murphy PC, Shields PA, Ping L-H, Feinstone SM, Cromeans T, et al. Antigenic and genetic variation in cytopathic hepatitis A virus variants arising during persistent infection: evidence for genetic recombination. J Virol 1991; 65: 2056-2065.

185. Brack K, Frings W. Dotzauer A, Vallbracht A. A cytopathogenic, apoptosis-inducing variant of hepatitis A virus. J Virol 1998; 72: 3370-3376.

186. Brack K, Berk I, Magulski T, Lederer J, Dotzauer A, Vallbracht A. Hepatitis A virus inhibits cellular antiviral defense mechanisms induced by double-stranded RNA. J Virol 2002; 76: 11920-11930

187. Blank CA, Anderson DA, Beard M, Lemon SM. Infection of polarized cultures of human intestinal epithelial cells with hepatitis A virus: vectorial release of progeny virions through apical cellular membranes. J Virol 2000; 74: 6476-6484.

188. Dienstag JL, Feinstone SM, Purcell RH, Hoofnagle JH, Barker LF, London WT, et al. Experimental infection of chimpanzees with hepatitis A virus. J Infect Dis 1975; 132:532-545.

189. LeDuc JW, Lemon SM, Keenan CM, Graham RR, Marchwicki RH, Binn LN. Experimental infection of the New World owl monkey (Aotus trivirgatus) with hepatitis A vims. Infect Immun 1983; 40: 766-772.

190. Prevot S, Marechal J, Pillot J, Prevot J. Relapsing hepatitis A in Saimiri monkeys experimentally reinfected with a wild type hepatitis A virus (HAV). Arch Virol Suppl 1992; 4: 5-10.

191. Mathiesen LR, Drucker J, Lorenz D, Wagner J, Gerety RJ, Purcell RH. Localization of hepatitis A antigen in marmoset organs during acute infection with hepatitis A virus. J Infect Dis 1978; 138: 369-377.

192. Asher LVS, Binn LN, Mensing TL, Marchwicki RH, Vassell RA, Young GD. Pathogenesis of hepatitis A in orally inoculated owl monkeys (Aotus trivergatus). J Med Virol 1995; 47: 260-268.

193. Schulman AN, Dienstag JL, Jackson DR, Hoofnagle JH, Gerety RJ, Purcell RH, et al. Hepatitis A antigen particles in liver, bile, and stool of chimpanzees. J Infect Dis 1976; 134: 80-84.

194. Lemon SM, Binn LN, Marchwicki R, Murphy PC, Ping L-H, Jansen RW, et al. In vivo replication and reversion to wild-type of a neutralization-resistant variant of hepatitis A virus. J Infect Dis 1990; 161: 7-13.

195. Fleischer B, Fleischer S, Maier K, Wiedmann KH, Sacher M, Thaler H, et al. Clonal analysis of infiltrating T lymphocytes in liver tissue in viral hepatitis A. Immunology 1990; 69: 14-19.

196. Maier K, Gabriel P, Koscielniak E, Stierhof Y-D, Wiedmann KH, Flehmig B, et al. Human gamma interferon production by cytotoxic T lymphocytes sensitized during hepatitis A virus infection. J Virol 1988; 62: 3756-3763.

197. Li K, Chen Z, Kato N, Gale M Jr., Lemon SM. Distinct poly-I:C and virus-activated interferon signaling pathways in hepatocytes. J Biol Chem 2005; 280: 1673916747.

198. Fensterl V, Grotheer D, Berk I, Schlemminger S, Vallbracht A, Dotzauer A. Hepatitis A virus suppresses RIG-I-mediated IRF-3 activation to block induction of beta interferon. J Virol 2005; 79: 10968-10977.

199. Gale M Jr, Foy EM. Evasion of intracellular host defence by hepatitis С virus. Nature 2005; 436: 939-945.

200. Vallbracht A, Hofmann L, Wurster KG, Flehmig B. Persistent infection of human fibroblasts by hepatitis A virus. J Gen Virol 1984; 65: 609-615.

201. Stapleton JT, Lange DK, LeDuc JW, Binn LN, Jansen RW, Lemon SM. The role of secretory immunity in hepatitis A virus infection. J Infect Dis 1991; 163: 7-11.

202. Vallbracht A, Gabriel P, Maier K, Hartmann F, Steinhardt HJ, Muller C, et al. Cell-mediated cytotoxicity in hepatitis A virus infection. Hepatology 1986; 6: 1308-1314.

203. Prevention of hepatitis A through active or passive immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morb Mortal Wkly Rep 1999;

204. Wasley A, Samandari T, Bell BP. Incidence of hepatitis A in the United States in the era of vaccination. JAMA 2005; 294: 194-201.

205. Dagan R, Leventhal A, Anis E, Slater P, Ashur Y, Shouval D. Incidence of hepatitis A in Israel following universal immunization of toddlers. JAMA 2005; 294: 202-210.

206. Franco E, Vitiello G. Vaccination strategies against hepatitis A in southern Europe. Vaccine 2003; 21: 696-697

207. Teppakdee A, Tangwitoon A, Khemasuwan D, Tangdhanakanond K, Suramaethakul N, Sriratanaban J, et al. Cost-benefit analysis of hepatitis a vaccination in Thailand. Southeast Asian J Trap Med Public Health 2002; 33: 118-127.

208. Midthun K, Ellerbeck E, Gershman K, Calandra G, Krah D, McCaughtry M, et al. Safety and immunogenicity of a live attenuated hepatitis A virus vaccine in seronegative volunteers. J Infect Dis 1991; 163: 735-739.

209. Wang XY, Xub Z, Xing Y, Tian M, Zhoub L, Hea L, et al. Immune responses of anti-HAV in children vaccinated with live attenuated and inactivated hepatitis A vaccines. Vaccine 2004; 22: 1941

210. Zhao YL, Meng ZD, Xu ZY, Guo JJ, Chai SA, Duo CG, et al. H2 strain attenuated live hepatitis A vaccines: protective efficacy in a hepatitis A outbreak. World J Gastroenterol 200