Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-иммунологические особенности хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией на фоне противовирусной терапии

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинико-иммунологические особенности хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией на фоне противовирусной терапии - диссертация, тема по медицине
Софронова, Наталья Николаевна Санкт-Петербург 2013 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.09
 
 

Текст научной работы по медицине, диссертация 2013 года, Софронова, Наталья Николаевна

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

04201455104

t

Софронова Наталья Николаевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ НА ФОНЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

14.01.09 - инфекционные болезни

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Хаертынова И.М.

Санкт-Петербург - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

Список сокращений Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современное состояние проблемы хронического гепатита С

1.2. Характеристика структурных и неструктурных белков НСУ

10

10

12

4

5

1.3. Течение хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией 15 (ВИЧ/ХГС)

1.4. Эффективность противовирусной терапии у больных коинфекци- 21 ей ВИЧ/ХГС

1.5. Состояние специфического гуморального иммунного ответа у4 25 больных ВИЧ/ХГС коинфекцией

Глава 2. Материалы и методы исследования 31

2.1. Общая характеристика обследованных больных 31

2.2. Методы исследования 39

2.2.1. Эпидемиологические методы исследования 39

2.2.2. Клинико-лабораторные методы исследования 40

2.2.3. Определение анти-НСУ класса ^С к структурным и неструк- 41 турным белкам НСУ в сыворотке крови и в составе циркулирующих иммунных комплексов методом ИФА

2.3. Методы статистического анализа 42 Результаты собственных исследований и их обсуждение * Глава 3. Эпидемиологические особенности коинфекции ВИЧ/ХГС на 44 территории Пермского края

Глава 4. Клиническая характеристика хронического гепатита Су 52 больных ВИЧ-инфекцией на фоне противовирусной терапии

Глава 5. Выраженность специфического гуморального иммунного ответа на антигены HCV у больных коинфекцией ВИЧ/ХГС и моноинфекцией ХГС на фоне противовирусной терапии

5.1. Частота выявления анти-HCV у больных ХГС и коинфекцией ВИЧ/ХГС до- и после противовирусной терапии

5.2. Характеристика выраженности индекса позитивности анти-HCV антител у больных моно- и коинфекцией ВИЧ/ХГС в процессе проводимой противовирусной терапии

5.3. Обобщенный анализ результатов исследования Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список основной использованной литературы

Список сокращений

АГ - антиген

АлАТ- ананинаминотрансфераза анти-НСУ - антитела к вирусу гепатита С АТ - антитело

БВО - быстрый вирусологический ответ ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВИЧ/ХГС- коинфекция вируса иммунодефицита человека и вируса гепатита С

ВН — вирусная нагрузка

ИП — индекс позитивности

ИФА - иммуноферментный анализ

ПВТ - противовирусная терапия

Пег-ИФН - пегилированный интерферон

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭГ - полиэтиленгликоль

РВО — ранний вирусологический ответ

УВО - устойчивый вирусологический ответ

ХГ - хронический гепатит 1

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

С04+ - лимфоциты - Т-хелперы/индукторы

НСУ - вирус гепатита С

ШУ - вирус иммунодефицита человека

ШЫ - интерферон

^О - иммуноглобулины класса О

^М - иммуноглобулины класса М

»

Введение

Актуальность темы. В новом столетии социально значимые инфекции, такие как вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция, превратились в проблему глобального масштаба. Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения около 3% населения земного шара (не менее 170 млн. человек) заражены вирусом гепатита С. Данная оценка прослеживается с 1997 года (World Health Organization, 1997). Более 350000 человек ежегодно умирают от болезней печени, связанных с HCV-инфекцией (Marcellin P., Rizzetto М., 2008; Foster G., Mathurin P., 2008). На территории РФ почти у 60-70% ВИЧ-позитивных имеется сочетанная инфекция с хроническим гепатитом С (Ермак Т.Н., Кравченко A.B., Шахгильдян В.И. и др., 2010). Из них в 85% случаев определяется РНК HCV в крови, что свидетельствует об активной репликации вируса (Горячева Л.Г., Виноградова E.H., Сологуб Т.М. и др., 2008; Soriano V., Barreiro Р., Martin-Carbonero L. et al., 2005). В настоящее время, благодаря широкому применению антиретровирусной терапии, повысилось качество и продолжительность жизни больных ВИЧ-инфекцией, однако, увеличилась частота летальных исходов от осложнений хронического гепатита С (Хоффман К., Рокштро Ю.К., 2010; George S., Gebhardt J., Klinzman D. et al., 2002).Терминальная стадия хронических вирусных гепатитов занимает одно из ведущих мест в списке причин смертности ВИЧ-инфицированных в ведущих клиниках Европы и Америки (Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г., 2003; Soriano V., Barreiro P., Nunez M., 2006).

В последние годы активно проводится противовирусная терапия хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией (Максимов С.Л., 2010; Николаева Л.И., Сапронов Г.В., 2012; Soriano V., Barreiro P., Martin-Carbonero L. et al., 2005; Domingue S., Ghosn J., Peytavin G. et al., 2010; Neukam К., Camacho A., Caruz A. et al., 2012). Эффективность лечения оценивают по трем критериям: вирусологическому, биохимическому и морфологическому. Немало работ посвящено изучению изменения спектра антител к белкам вируса гепа-

тита С на фоне ПВТ (Знойко О.О., 2008; Николаева Л.И., 2006; Brillanti S.,

i

Masci С., Ricci P. et al, 1992; Tabone M., Secreto P., Marini C. et. al., 1997; Desombere I., Vlierberghe Van H., Weiland О. et al., 2007). Однако, отсутствуют серологические предикторы прогноза устойчивого вирусологического ответа. Известно, что HCV приводит к интенсивному синтезу антител к различным антигенам вируса с образованием циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (Баширова Д.К., Романенко О.М., Хаертынова И.М., Цибуль-кин А.П., 2005; Гайфуллина Э.Г., 2005). Рядом исследователей (Рязанова Г.А., Коксин В.П., Мустафин И.Г. и др., 2002; Романенко О.М., 2005; Хаертынова И.М., 2008) показано, что информативность выявления вирусспеци-фических антител может быть существенно повышена только при их соче-танном выявлении в свободном и связанном виде в ЦИК. Работ по исследованию спектра анти-HCV в составе иммунных комплексов у больных ВИЧ/ХГС коинфекцией в процессе проведения противовирусной терапии в доступной литературе мы не нашли.

В связи с этим, изучение серологических предикторов формирования устойчивого вирусологического ответа в итоге противовирусной терапии у больных ВИЧ/ХГС коинфекцией является актуальным.

Цель исследования: выявить клинические и серологические особенности течения хронического гепатита С у больных ВИЧ инфекцией в зависимости от достижения устойчивого вирусологического ответа на противовирусную терапию.

Задачи исследования:

1. Выявить эпидемиологические особенности хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией на территории Пермского края за период с 1996 по 2012 гг.

2. Оценить эффективность противовирусной терапии у больных коинфекцией ВИЧ/ХГС.

3. Оценить клинико-лабораторные и серологические характеристики хронического гепатита С у больных ВИЧ инфекцией при различных вариан-

тах вирусологического ответа на противовирусную терапию.

4. Изучить прогностическую значимость анти-НСУ (анти-Соге, -N83, -N84, -N85), циркулирующих в свободном и в связанном виде в составе ЦИК у больных ВИЧ/ХГС коинфекцией на фоне противовирусной терапии.

5. Разработать серологический предиктор эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор проводил клиническое, эпидемиологическое и лабораторное обследование, лечение больных ВИЧ/ХГС коинфекцией и ХГС моноинфекцией с ведением медицинской документации и анализом полученных данных. Автором выполнена статистическая обработка и обобщение полученных клинико-лабораторных данных, сформулированы основные положения диссертации, составляющие ее новизну и практическую значимость.

Научная новизна. Выявлено, что в Пермском крае за период с 1996 по 2012 гг. в структуре заболеваемости моноинфекция ВИЧ с 1999 г уступает место коинфекции ВИЧ/ХГ, где лидирующее место занимает сочетание ВИЧ-инфекции с ХГС.

Установлено, что антиретровирусная терапия у больных ВИЧ/ХГС коинфекцией с генотипом 1НСУ, приводит к дополнительному снижению эффективности противовирусной терапии на 24,3%.

Впервые установлена связь между показателями анти-НСУ ^О (анти-Соге, -N83, -N84, -N85) в составе ЦИК и достижением устойчивого вирусологического ответа на противовирусную терапию у больных ВИЧ/ХГС коинфекцией.

Впервые предложен лабораторный показатель (коэффициент отношения индексов позитивности анти-Ы85 в составе ЦИК к таковому в сыворотке крови, как серологический предиктор неэффективности противовирусной терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией.

Практическая значимость. На основании клинической и серологической характеристики ХГС у больных ВИЧ-инфекцией установлено, что опре-

деление показателей индекса позитивности антител к неструктурным белкам НСУ в сыворотке крови и в составе ЦИК, способствует прогнозированию достижения устойчивого вирусологического ответа в результате противовирусной терапии.

Рекомендован новый подход с определением отношения индекса позитивности анти-Ы85 в ЦИК к таковому в сыворотке крови (коэффициент С>),

I

дающий возможность предсказать неэффективность противовирусной терапии у больных ВИЧ/ХГС коинфекцией.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практическую деятельность ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница им. профессора А.Ф. Агафонова» г. Казань и ГКУЗ «Пермский краевой центр СПИД и ИЗ» г. Перми, консультативно-диагностического гепатологического центра Краевой клинической инфекционной больницы г. Перми, а также используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Апробация результатов работы. Основные положения диссертации до*

ложены и обсуждены на: краевой конференции по гепатологии «Новые подходы к лечению хронического гепатита С» (Пермь, 2012); научно-практических конференциях «Профилактика ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С. Выявление и лечение больных ВИЧ-инфекцией» (Пермь, 2012, 2013); Республиканской научно-практической конференции «Методы традиционной медицины в решении актуальных вопросов практического здравоохранения» (Казань, 2013), Республиканской научно-практической конференции «Лабораторная диагностика» (Казань, 2013); совместном заседании кафедры инфекционных болезней и кафедры клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации и кафедры инфекционных болезней, кафедры детских инфекций ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Фе-

дерации и сотрудников ГАУЗ «Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционных заболеваний» Министерства здравоохранения Республики Татарстан. (

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе в журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки РФ - 3.

Положения, выносимые на защиту:

1. В Пермском крае, на фоне высокого уровня заболеваемости ВИЧ-инфекции, с 1999 г превалирует сочетанное течение с гепатитом С, преимущественно генотипа 1 HCV.

2. Эффективность противовирусной терапии у больных коинфекци-ей ВИЧ/ХГС зависит от генотипа HCV, достижения быстрого вирусологического ответа и сопутствующей антиретровирусной терапии.

3. Частота выявления и выраженность гуморального иммунного ответа на антигены Core, NS3, NS4, NS5 по величине индекса позитивности анти-HCV IgG в составе специфических иммунных комплексов у больных коинфекцией ВИЧ/ХГС на фоне авиремии дает дополнительную информацию о достижении устойчивого вирусологического ответа на проводимую противовирусную терапию.

4. Показатель отношения индексов позитивности анти-NSS IgG в составе ЦИК к таковому в сыворотке крови больных ВИЧ/ХГС может быть использован как отрицательный предиктор достижения устойчивого вирусологического ответа.

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Современное состояние проблемы хронического гепатита С

В Российской Федерации (РФ), как и в большинстве стран, HCV-инфекция занимает одну из ведущих позиций в инфекционной патологии человека и представляет актуальную проблему медицинской науки и практического здравоохранения (Романенко В.В, Патлусова В.В., Юровских А.И. и др., 2007; Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И. и др., 2008; ВОЗ, 2010; Лиознов Д.А., 2010; Антонова Т.В., Романова М.А., Лымарь Ю.В., 2012;Armstrong G.L., Alter M.J., McQuillan G.M. et al., 2000).

Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) около 3% населения земного шара (не менее 170 млн. человек) заражены вирусом гепатита С (ВГС). Данная оценка прослеживается с 1997 года (World Health Organization, 1997). Более 350000 человек ежегодно умирают от болезней печени, связанных с HCV-инфекцией (Marcellin P., Rizzetto М., 2008; Foster G., Mathurin P., 2008). Частота инфицирования ВГС может существенно различается в отдельных странах. Backus L.I., Boothroyd D.B., Phillips B.R. (2007) указывают, что в США примерно 3,2 млн. человек страдают хроническим гепатитом С. В 2004 г. процент выявления антител к ВГС (анти-ВГС) у

доноров крови составил в США 1,6%, в Италии - 1,15%, в Германии - 0,4%,

i

в странах Скандинавии - 0,23% (ВОЗ, 2010). Высокий процент серопозитив-ности обследованных регистрируется в Египте, там от 10 до 15% населения поражены вирусом гепатита С (Lallemant С., Greenwood М., Muir J. et al., 2010). В Российской Федерации за период с 1999 по 2007 гг. был зарегистрирован, по данным официальной статистики, 592071 больной с хроническими вирусными гепатитами, при этом больше половины этих пациентов имели хронический гепатит С (ХГС) - 384858 случаев (65,0%) (Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И. и др., 2008).

Главной причиной неблагоприятной эпидемической обстановки по гепатиту С в РФ является активное внутривенное употребление наркотиков. Преобладающий возраст потребляющих (19-39 лет) определяет распространение ВГС преимущественно среди лиц детородного возраста, что может способствовать дальнейшей активизации передачи вируса от матери к плоду (Володина Л.В., Гревцова Е.И., Мищук В.И., 2007; Даниленко Е.Д., Казарян С.М., Орлова O.A., Аспарян A.A., 2007; Шахгильдян И.В., Ясинский A.A., Михайлов М.И. и др., 2008; Рахманова А.Г., Ястребова Е.Б., Самарина A.B.» 2012). У потребителей инъекционных наркотиков вероятность заражения ВГС составляет от 60 до 90% против 5% в среде общей популяции (Шахгильдян И.В., 2000; Романенко О.М., 2005; Гайдаренко А.Д., Семененко Т.А., Салман Э.Р., Боев Б.В., 2007). До 80% случаев инфицирования наркоманов вирусом гепатита С происходит уже на первом году внутривенного введения психоактивных веществ (Голобородько Н.В., Ключарева A.A., Петрович И.В. и др., 2004; Полунина Т.Е., Маев И.В., Полунина Е.В., 2009). Сложившаяся ситуация по гепатиту С указывает на то, что проблема заболеваемости гепатитом С из чисто медицинской превратилась в остро социальную и представляет реальную угрозу для национальной безопасности страны (Рахманова А.Г., Беляков H.A., Жолобов В.Е., Виноградова Т.Н., 2009; Мамедов М.К., Михайлов М.И., 2010).

Наличие нескольких путей передачи HCV-инфекции, рост хронических форм гепатита С на фоне снижения показателей заболеваемости острым гепатитом С, определяет наличие скрытого резервуара вируса в популяции (Сологуб Т.В., Романцов М.Г. и др., 2008).

Клинические наблюдения показывают, что у 10-12% больных хроническим гепатитом С в течение 20 лет формируется цирроз печени. Компенсированный цирроз печени, обусловленный HCV-инфекцией, переходит в стадию декомпенсации в течение 4-5 лет у 18-20% больных, а риск развития ге-патоцеллюлярной карциномы составляет 9-11% (Лопаткина Т.Н., 2005; Бур-невич Э.З., Лопаткина Т.Н., Никулкина Л.Н., 2005). Ожидается, что к 2020-

2030 гг. численность больных циррозом печени и гепатоцеллюлярным раком увеличится на 60%, а смертность от заболеваний печени возрастет в 2 раза (Мамедов М.К., Михайлов М.И., 2010).

1.2. Характеристика структурных и неструктурных белков HCV i

Вирус гепатита С относится к роду Hepacivirus семейства Flaviviridae. Геном представлен одноцепочной линейной молекулой РНК положительной полярности, состоящей из 9400-9600 нуклеотидных остатков. Его особенностью являются одна открытая рамка считывания, короткие 5'- и 3'- концевые нетранслируемые области (НТО) и участки с высокой частотой мутаций (Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др., 2009). Открытая рамка считывания кодирует единственный белок-предшественник, называемый полипротеином. В результате его протеолитического нарезания и процессинга образуются структурные и неструктурные белки.

5'- концевая НТО является наиболее консервативным участком РНК ВГС (около 92% гомологии между разными генотипами), благодаря этому стало возможным выявлять вирусную РНК методом обратной транскрипции - полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР). Этот участок обеспечивает взаимодействие вирусной РНК с рибосомой, образуя своеобразный участок связывания - IRES (internal ribosome entry site) (Collier A.J, Tang S., Elliott R.M., 1998). Выявлено, что именно этот участок является мишенью для антивирусного действия альфа-, бета- и гамма-интерферонов (Dash S., Prabhu