Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Варианты течения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в межэпидемический период

На правах рукописи

ЩЕРБИНИНА МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ФОРМ МЕНИНГОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ В МЕЖЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПЕРИОД

14 00 09 — Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003153155

САМАРА-2007

003159155

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научный руководитель.

доктор медицинских наук, профессор Каганова Татьяна Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гасипина Елена Станиславовна

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор Анохин Владимир Алексеевич

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ

Защита состоится «~7>»2007 года в^ часов на заседании диссертационного совета Д 208 085 04 при ГОУ ВПО МЗ «Самарский государственный медицинский университет» по адресу: 443079, г. Самара, пр К. Маркса, 165 «Б».

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГОУ ВПО МЗ «Самарский государственный медицинский университет» по адресу, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171

Автореферат разослан « «?/» ¿¿^SF^ JjCe 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного cobi Доктор медицинских наук, профессор

СН Черкасов

Актуальность темы. В настоящее время в России продолжается межэпидемический период менингококковой инфекции Однако на отдельных территориях отмечаются признаки эпидемического неблагополучия, а возможно, первые признаки очередного эпидемического подъема (Демина А А, 2000, Сорокина М Н., соавт., 2003, Безроднова С М., соавт., 2003- Королева И С, соавт, 2004,2005) Среди детей заболеваемость всегда была высокой, достигающей 8-11 на 100 тыс. детей до 14 лет (Безроднова С.М, соавт., 2003; Крившич Т.С., Гульман Л.А., 2004, Оберт АС., соавт., 2004; Ясинский А.А, соавт, 2005; Скрипченко НВ., соавт, 2006)

Основная тенденция в эволюции клинических проявлений болезни характеризуется постепенным нарастанием удельного веса генерализованных форм, которые характеризуются тяжелым течением, дают высокий процент летальности (Королева И.С., соавт, 2005; Pong A., Bredley J.S, 1999, Rosenstem NE, al, 2001).

Следует отметить, что спад заболеваемости привел к снижению настороженности врачей в отношении менингококковой инфекции, которая является очень опасной по своим масштабам среди детей, неожиданной по возникновению и непредсказуемой по течению. Она отличается от других инфекционных заболеваний тем, что предъявляет особые требования к организации медицинского обслуживания по диагностике и лечению уже с первых часов от начала заболевания, что определяет исход инфекционного процесса (Таточенко В К, 2004, Скрипченко Н В , соавт, 2006)

Изучение развития и течения менингококковой инфекции на современном этапе показал прямую зависимость между своевременной диагностикой болезни, адекватной терапией и исходом заболевания (Безроднова С.М., Королева ИС, 2005, Скрипченко Н.В, соавт., 2006) Поэтому важным является анализ современных клинико-эпидемических особенностей течения менингококковой инфекции в детском возрасте с учетом регионального компонента. Это позволит проследить эволюцию болезни, улучшить диагностику и соответственно результаты терапии

Большое количество работ посвящено изучению патогенетических механизмов развития менингококковой инфекции и принципов терапии (Железникова Г Ф , 2003; Иванова В.В , Скрипченко Н В., 2004, Михайленко А.А, соавт, 2004, Рычкова О.А, соавт, 2004) Перспективным в этом отношении является по нашему мнению рассмотрение патогенетической роли дезшгожсикационной функции плазмы на основе изучения функционального состояния альбумина

Цель исследования - определить клинические особенности / генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в / межэпидемический период и патогенетическую роль дезинтоксикационной ; функции плазмы \

Задачи исследования

1 Описать особенности клинического течения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в межэпидемический период.

2. Определить патогенетическую роль дезинтоксикационной функции плазмы в формировании генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в межэпидемическом периоде

3. Оценить корреляционные взаимосвязи показателей иммунитета с показателями дезинтоксикационной функции плазмы в процессе развития генерализованных форм менингококковой инфекции у детей.

4 На основе многофакторного анализа и моделирования клинических появлений в сопоставлении с иммунными и метаболическими сдвигами разработать многофакторные модели формирования генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в межэпидемический период.

Научная новизна исследования

• В работе показаны особенности течения менингококковой инфекции у детей в современных условиях, отражены изменения, касающиеся общей эпидемиологической ситуации, клинических проявлений генерализованных форм менингококковой инфекции у детей, которые произошли в течение последних лет.

• Впервые предпринят новый методический подход к изучению дезинтоксикационной функции плазмы при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей Проведен системный многофакторный анализ патогенетически значимых изменений функционального состояния альбумина плазмы (маркера интоксикации) и иммунных нарушений, получены многофакторные модели дезинтоксикационной функции плазмы в зависимости от формы болезни. Показана степень участия различных функциональных составляющих в формировании и развитии заболевания

• Впервые показана патогенетическая роль дезинтокискационной функции плазмы при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей.

• Определены корреляционные взаимосвязи показателей дезинтоксикационной функции плазмы и иммунной системы, показана реализация связи этих систем через функционирование неспецифической эффекторной системы и сформулирована точка зрения о невозможности их автономного функционирования при менингококковой инфекции у детей

Практическая значимость

• Полученные многофакторные модели дезингоксикацинной функции плазмы при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей позволяют ориентироваться в диагнозе и прогнозе заболевания и могут служить основой для повышения эффективности терапии заболевания.

• Методический подход к определению дезинтоксикационной функции плазмы при менингококковой инфекции у детей на основе компьютерной программы многофакторного анализа и моделирования, может быть использован в работе специализированных отделений нейроинфекций.

• Результаты работы могут быть использованы и используются в процессе обучения студентов различных факультетов медицинского университета и практических врачей-педиатров.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Генерализованные формы менингококковой инфекции у детей в межэпидемическом периоде имеют три клинических варианта течения: менингит, менингококкемия, смешанная форма. Протекают, как правило, типично в виде среднетяжелых форм В большинстве случаев заканчиваются выздоровлением.

2 Степень нарушения альбуминсвязывающей функции крови коррелирует с выраженностью интоксикации Наиболее значительные нарушения определяются при смешанной форме менингококковой инфекции.

3. Независимо от варианта течения менингококковой инфекции в одинаковой степени страдают показатели клеточного и гуморального иммунитета.

4. Результаты математического моделирования доказывают взаимосвязь между выраженностью интоксикации и клинико-патогенетическими формами менингококковой инфекции. В развитии патологических реакций имеется высокая степень корреляции между показателями иммунитета, альбуминсвязывающей функции крови и показателями, характеризующими состояние гепатоцита.

Апробация результатов исследования. Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практической конференции «День инфекциониста» (Самара, 2002-2006, VII, VIII областных съездах акушеров-гинекологов, педиатров, терапевтов (Самара, 2003, 2005); ежегодных Всероссийских конференциях детских инфекционистов в НИИДИ (С-Петербург, 2003-2005), III, IV, V Всероссийских Конгрессах педиатров-инфекционистов (Москва 2004 - 2006); IX, X, XI Конгрессах педиатров

России (Москва, 2005 - 2007), ежегодных Региональных конференциях «Педиатрия в Приволжском федеральном округе» (Казань 2004 - 2006).

По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 2 - в журналах рецензируемых ВАК РФ

Внедрение в практику

Результаты исследований внедрены в практику работы отделения нейроинфекций ММУ ГБ №5, используются для индивидуализации наблюдения и лечения больных детей с генерализованными формами менингококковой инфекции.

Результаты настоящего исследования используются в лекционном курсе и на практических занятиях на кафедре педиатрии ИПО в процессе обучения врачей - интернов и врачей - курсантов по специальности «Педиатрия» СамГМУ.

Структура и объем диссертации.

Объем диссертации: изложено на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает в себя 254 наименования, из них 167 источников отечественных и 87 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 10 рисунками

Материал и методы исследования

Для решения поставленных задач на первом этапе исследования мы проанализировали динамику распространенности, течение, исходы и клинические особенности генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в современных условиях Клинические наблюдения за больными с генерализованными формами менингококковой инфекции были проведены в специализированном отделении нейроинфекций ГДИБ №1-ГБ №5 г Самары (главный врач - доцент С.М. Китайчик), в котором за период с 2001-2005 г.г наблюдались 154 ребенка с различными формами менингококковой инфекции

Для верификации диагноза менингококковой инфекции использовали клиническое наблюдение и комплекс методов обследования (лабораторных и инструментальных) принятых в инфекционных клиниках

Среди наблюдавшихся детей чаще встречались больные со смешанной формой менингококковой инфекции (100 пациентов - 64,9%). Диагноз менингококкемия был поставлен 22-м (14,3%) больным, диагноз менингококковый менингит — 30-ти (19,5 %), менингоэнцефалит — 2-м пациентам (1,3%)

На втором этапе работы были исследованы некоторые патогенетические механизмы развития генерализованных форм

менингококковой инфекции. В частности определены иммунологические сдвиги и оценена дезинтоксикационная функция плазмы на основании определения функционального состояния альбумина. Для решения поставленной задачи мы исследовали функциональное состояние альбумина и показатели клеточного и гуморального иммунитета у 58 детей с генерализованными формами менингококковой инфекции, из которых 11 было с изолированным менингитом, 15 - с менингококкемией и 32 с сочетанной формой.

Иммунологические методы исследования включали определение субпопуляций лимфоцитов с помощью моноклональных антител серии J1T Вычисляли процент, Т-хелперов (CD4+ клетки), Т-супрессоров (CD8+ клетки). Содержание иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке определяли методом Манчини (радиальная иммунодиффузия) Характеристика неспецифической эффекторной системы включала определение фагоцитарной активности лейкоцитов. Исследования проводились в иммунологической лаборатории (зав лабораторией, доцент Л.В. Лимарева) ЦНИЛ СамГМУ (зав. ЦНИЛ - профессор Л.Т Волова)

Дезинтоксикационная функция плазмы оценивалась на основании показателей функционального состояния альбумина сыворотки крови методом флуоресцентных зондов при помощи зонда К-35. Измеряли общую концентрацию альбумина в сыворотке и «эффективную концентрацию альбумина», показатели «резерв связывания альбумина» и индекс токсичности вычисляли

Математическую обработку полученных данных производили на персональном компьютере IBM РС-Р-500 Celeron в среде Windows 2000 с помощью прикладного пакета программ Microsoft Office - Excel 7, Statistica 5 0 , программы системного многофакторного анализа.

Корреляционный анализ проводился с помощью программы Statistica 5 0 с построением корреляционной матрицы Степень тесноты связи оценивалась по величине коэффициента корреляции «г» по системе Кэндел (1978): г<0,1 - связь отсутствует, 0,1< г<0,3 - слабая степень связи, 0,3< г<0,6 - умеренная степень связи; 0,6< г<0,8 - сильная степень связи; 0,8< г<1,0 -тесная связь. Далее с помощью системного многофакторного анализа количественных характеристик, прошедших статистическую обработку и сгруппированных в логические системы получили математические модели (Гублер Е.В , 1978, Углов Б А, соает., 1994)

Результаты исследования, их обсуждение

В Самарской области подъем заболеваемости менингококковой инфекцией протекал волнообразно с пиками в 1973-1975 годах. А показатели заболеваемости на 100 тыс детского населения в различные годы составлял от 7,11% до 22,7% В настоящее время заболеваемость колеблется от 1,94% до 3,3% В 2005 году заболеваемость составила 2,2%, что соответствует межэпидемическому периоду (рисунок 1)

1

IИIII111111II11

1870 1972 1174 187« 1«Г8 1980 1882 1984

Шитт

2002 2004

Рис 1 Заболеваемость мениигококковой инфекцией детского населения Самарской области с1970 по 2005 г г ( на 100 тыс. детского населения)

Среди больных преобладали городские дети, однако в течение последних лет процентное соотношение постепенно смещалось в сторону

увеличения процента сельского населения с 20% в 2001 г до 40% в 2005 г

Таблица 1

Соотношение пациентов, проживавших в городе и сельской местности

Годы 2001 2002 2003 2004 2005

Пациенты Абс % Абс % Абс % Абс % Абс %

Городские 37 80,0 24 68,6 17 65,3 15 56,0 12 60,0

Сельские 10 20,0 11 31,4 9 34,7 11 44,0 8 40,0

Для межэпидемического периода характерно сохранение высокого процента детей раннего возраста среди заболевших мениигококковой инфекцией Однако заболевание достоверно чаще стало регистрироваться у детей в возрасте старше трех лет Полученные данные соответствуют приведенным в литературе. А.С Кветная, М О Волкова (2003) констатировали, что если в годы эпидемического подъема менингококковая инфекция охватывала в основном детей раннего возраста, то с 1994 г. стала достоверно чаще регистрироваться у детей в возрасте старше четырех лет

Анализ анамнестических данных показал, что почти у каждого ребенка, заболевшего мениигококковой инфекцией, отмечались неблагоприятные факторы в анамнезе- гестоз во время беременности, патология в родах, недоношенность. В дальнейшем эти дети болели рахитом, имели аномалии конституции, часто повторяющиеся ОРВИ К моменту поступления в отделение нейроинфекций многие пациенты имели сопутствующую хроническую патологию в виде хронического тонзиллита

(8,2%), хронического гастродуоденита (2,7%), функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (17,6%) воспалительных заболеваний почек (4,1%), аллергических заболеваний (8,2%). Половина детей на первом году жизни наблюдались у невропатолога с диагнозом перинатальное поражение центральной нервной системы. Частые ОРВИ заболевания отмечались у 48,1% больных. Только 29 (19,1%) детей до настоящего заболевания ничем не болели и считались здоровыми

В структуре генерализованных форм преобладала смешанная, которая составляли в разные годы от 75,6% до 50,0% всех случаев, что соответсвует данным литературы (Зайцева И.А, совт., 2003, Харченко Г.А., соавт, 2003, Киклевич В.Т, соавт, 2003, Швец Т.Е., 2004), Мы наблюдали также тенденцию к увеличению изолированного менингита с 11,1% в 2001 г до 35,0% в 2005 г, в то время, как по данным Н.В Скрипченко и В В Ивановой (2003), особенностью последних лет явилось увеличение менингококкемии без проявлений менингита до 45,5%, и сокращения до 8% частоты менингита. Клинически выраженная менингококкемия имела место у 13,3-17,1% больных, занимая среди генерализованных форм стабильное третье место по частоте. За время наблюдения мы диагностировали только 2 случая менингоэнцефалита.

Таблица 2

Соотношение пациентов с различными генерализованными формами МИ

Годы 2001 2002 2003 2004 2005

Пациенты Абс % Абс % Абс. % Абс. % Абс %

Менингит 5 10,6 10 28,6 4 15,4 4 15,4 7 35,0

Мг.энцефалиг 2 4,3 - - - - - - - -

Менингококкемия 6 12,9 6 17,1 3 11,5 4 15,4 3 15,0

Смеш форма 34 72,2 19 54,3 19 73,1 18 69,2 10 50,0

Менингококковый менингит у детей в межэпидемический период протекал благоприятно в виде среднетяжелой формы.

Мы наблюдали 30 пациентов в возрасте от 1 года до 11 лет с изолированным менингококковым менингитом. Среди пациентов преобладали дети старше 3-х лет (детей до 3-х лет -11, от 4-х до 11 лет -19).

Наиболее частыми симптомами начала заболевания являлись гипертермия 39,2 - 40,0°С, повторная рвота - у 30 детей (100%), общее беспокойство - у 19 (63,3%), головная боль - у 30 (100%).

Менингеальный сивдром появлялся в течение первых 2-х суток заболевания, характеризовался ригидностью затылочных мышц (30 пациентов - 100%), верхним симптомом Брудзинского (27 пациентов -90,0%). С большой частотой определялись симптомы Кернига (17 пациентов - 56,7%) Менингеальный синдром сохранялся до 3-х дней у 7 больных (23,3%), в течение 7 дней у 18 (60,0%) и более недели у 5 (16,7%) детей (от 7 до 11 дней)

У 7 детей (23,3%) развивались признаки отека головного мозга Это были пациенты, ранее наблюдавшиеся по поводу перинатального поражения

центральной нервной системы

В наших наблюдениях закономерности развития клеточных реакций цереброспинальной жидкости соответствовали описанным в литературе. В начале заболевания преобладали полинуклеары, затем плеоцитоз снижался и уже на 4-5-е сутки носил смешанный характер. Содержание бежа колебалось от 0,33 до 3,0 г/л, но в большинстве случаев составляла 0,99-1,65 г/л (56,7%). Нередко в поле зрения определялись диплококки, морфологически схожие с менингококком. Нормализация цереброспинальной жидкости происходила на 10-11 сутки в большинстве случаев.

Нормализация анализа периферической крови происходила по нашим наблюдениям на 10-14-е сутки заболевания.

Течение менингококковых менингитов в современных условиях было благоприятным, что связано с адекватной антибактериальной терапией. Клинические симптомы купировались к концу первой недели лечения у большинства детей.

Мы наблюдали 22 случая изолированной менингококкемии в течение 5-ти лет Среди пациентов преобладали дети старшего возраста (2 ребенка были в возрасте до 1 года, 6 - от года до 3-х лет, 14 детей - старше 3-х лет).

Течение изолированной менингококкемиии в межэпидемический период характеризовалось преобладанием средне тяжелых форм, изменением локализации сыпи, отсутствием осложнений, благоприятными исходами Данному состоянию соответствовала умеренно выраженная интоксикация, умеренно выраженная геморрагическая сыпь, отсутствие некрозов, отсутствие нарушений со стороны центральной нервной системы, незначительные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Течение менингококкемии характеризовалось изменением локализации сыпи: у 8-ми детей (36,4% случаев) ее первые геморрагические элементы появлялись на груди и животе, у 6-ти (27,3%) - на плечах и предплечьях и у 8-ми (36,42%) больных - на ногах Сыпь появлялась у 6 детей через 18 часов с момента заболевания, а в 15 случаях через 21 - 23 часа и лишь у 1-го больного сыпь отмечалась спустя сутки от начала болезни. В большинстве случаев (у 16 детей) сыпь с самого начала носила геморрагический характер, в остальных была пятнисто-папулёзной. Сыпь исчезала, как правило, на 2 - 3 сутки, у 4-х детей она сохранялась 5 суток. Высыпания были необильные, мелкие, не имели некротических зон В последние годы отмечается тенденция к нарастанию атипичных случаев заболевания с наличием выраженной геморрагической сыпи при среднетяжелом состоянии и относительно удовлетворительном самочувствии (Скрипченко Н.В , Иванова В В, 2003) В наших наблюдениях было 2 таких случая

Течение изолированной менингококкемиии в современных условиях было благоприятным В наших наблюдениях не зафиксировано осложнений. Сыпь наблюдалась в большинстве случаев до 3-5-го дня болезни Симптомы интоксикации купировались к концу первой недели лечения у большинства детей, нормализация крови наступала к 7 дню

Наиболее часто среди наблюдавшихся нами детей встречались пациенты со смешанной формой менингококковой инфекции, при которой наблюдалось наибольшее разнообразие клинических проявлений, развитие осложнений Среди исходов встречались летальные. Всего было 100 детей в возрасте от 5-ти месяцев до 18 лег В отличие от изолированных форм болезни в данной группе большинство детей были в возрасте до 3-х лет (67%)

Среди больных смешанной формой превалировали дети с тяжелой формой заболевания, которые составляли в разные годы от 60,0% до 82,4% случаев Среднетяжелые формы встречались реже и составляли от 14,7% до 26,3% наблюдений Молниеносная форма наблюдалась у 2,9-20,0% пациентов в разные годы, что соответствует данным литературы, по которым тяжелые формы генерализованных форм менингококковой инфекции составляют 62,3-95,9% случаев (Сорокина МН, 2003, Харченко Г.А, соавт, 2003, Швец Т Е, 2004). Распределение наблюдавшихся больных соответствовало межэпидемическому периоду, в который производились наши наблюдения Известно, что клинические проявления менингококковой инфекции имеют ряд особенностей в зависимости от эпидемической активности процесса Подъемы заболеваемости сопровождаются увеличением частоты клинически тяжелых форм, что связывают с возбудителем серогруппы В (Оберт А С., соавт., 2004)

Таблица 3

Распределение больных со смешанной формой менингококковой

инфекции в зависимости от тяжести болезни

Годы 2001 2002 2003 2004 2005

—Цациенты ФормЗ"-^^ Абс % Абс % Абс % Абс % Абс. %

Среднетяжелая 5 14,7 3 15,8 5 26,3 4 22,2 2 20,0

Тяжелая 28 82,4 15 78,9 14 73,7 13 72,2 6 60,0

Молниеносная 1 2,9 1 5,3 - - 1 5,6 2 20,0

Всего 34 100,0 19 100,0 19 100,0 18 100,0 10 100,0

Среднетяжёлая форма отмечалась у 19 (19,0%) детей. Данному состоянию соответствовала умеренно выраженная интоксикация, быстрое обратное развитие менингеального синдрома, незначительная геморрагическая сыпь, отсутствие некрозов, отсутствие нарушений со стороны центральной нервной системы, незначительные нарушения со стороны середечно-сосудистой системы

Тяжёлая форма диагностирована у большинства больных (76 детей — 76,0%). У таких пациентов отмечалась выраженная интоксикация, нарушение сознания, отек головного мозга, тромбогеморрагический синдром, значительные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Заболевание начиналось остро с повышением температуры до фебрильных цифр, повторной рвоты (100,0%), выраженной гиперестезии кожных

покровов (100,0%). В единичных случаях в дебюте заболевания отмечались клоншео-тоничнские судороги

Менингеальный синдром, проявлялся в течение первых 2-х суток заболевания Более чем у половины детей он был не полным. У всех детей наблюдалась ригидность затылочных мышц, остальные менингиальные синдромы встречались реже- верхний симптом Брудзинского (47 пациентов -61,8%), симптомы Кернига (30 пациентов - 39,5%). Менингеальный синдром при тяжелом течении смешанной формы менингококковой инфекции сохранялся боле длительно, чем у детей с менингококковым менингитом. Более чем у половины детей (47 больных - 61,8%) в течение 7 дней и более недели у 29 пациентов (38,2%).

При анализе ликвора плеоцитоз в большинстве случаев (46,8%) составлял от 5000 до 10000 в мкл, носил преимущественно нейтрофильный характер. Содержание белка было повышенным. Санация ликвора происходила к 11-12 дню с момента поступления в стационар (47 детей -61,8%), в 14,5% случаях (у 11 детей) на третьей неделе Нормализация ликвора в более поздние сроки отмечена у 18 пациентов (23,7%)

Геморрагическая сыпь в большинстве случаев носила типичный звездчатый характер. У части пациентов она сочеталась с розеолезной полиморфной аллергической сыпью (19 детей - 25,0%). При преобладании клиники менингита (17 детей - 22,4%) сыпь носила мелкоточечный характер, сливные элементы наблюдались редко, участков некроза не было При преобладании менингококкемии, наличии осложнений в виде ИТШ различной степени (таких детей было 45 - 59,2%) мы видели слияние сыпи в экстравазаты, наличие некроза В половине случаев у детей со смешанной формой менингококковой инфекции первые геморрагические элементы появлялись на груди и животе (29 детей - 38,2%), в остальных случаях на плечах, предплечьях и на ногах

Нормализация анализа периферической крови происходила, по нашим наблюдениям, начиная с 7-х суток заболевания до 15-х суток заболевания. Синдром интоксикации сохранялся при смешанной форме менингококковой инфекции в разных случаях от 7-ми до 15-ти дней.

Молниеносная форма болезни отмечена у 5 (5,0%) пациентов со смешанной формой менингококковой инфекции При данной форме менингококковой инфекции отмечалось крайне тяжёлое состояние, которое сопровождалось нарушением сознания, выраженным отёком головного мозга, ДВС-синдромом, наличием геморрагической сыпи, обильной, со стазами и значительными некрозами Выявлялась локальная неврологическая симптоматика, имелись признаки вклинения продолговатого мозга в большое затылочное отверстие, отмечалась острая почечная недостаточность Полученные нами данные ниже данных литературы. Н В. Скрипченко и В В Ивановой (2003), А.С Оберт (2004) отмечают, что среди всех генерализованных форм менингококковой инфекции частота

гипертоксических форм составляет от 8-30%, а летальность колеблется от 4,7 до 7%.

Структура осложнений, которые наиболее часто видят клиницисты у детей с менингококковой инфекцией, сохраняется практически без изменений на протяжении последнего десятилетия По данным Н.В Скрипченко и В В Ивановой (2003), Т Е. Швец (2004), Ruine Т, al. (1998) осложнения в остром периоде менингококковой инфекции развиваются у 21,7% пациентов: у 6,5% имеет место отек головного мозга, у 13,0% — наружная и внутренняя гидроцефалия, у 8,7% - вентрикулит, в единичных случаях - парез лицевого нерва центрального происхождения, гиперкинетический синдром, инфекционный делирий

Таблица 4

Частота встречаемости различных осложнений________

Годы 2001 2002 2003 2004 2005

Пациенты Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

ИТШ 21 46,7 6 17,1 6 23,1 6 23,1 6 30,0

ОГМ И 24,4 4 11,4 2 7,7 3 11,5 2 10,0

Среди наблюдавшихся нами детей инфекционно-токсический шок отмечен в трети случаев (45 детей — 29,2%), отек головного мозга наблюдался реже (22 ребенка - 14,3%), что соответствует тенденциям, изложенным в литературе

Инфекционно-токсический шок I степени отмечен более чем в половине случаев (60,0%), инфекционно-токсический шок II степени — в 35,6%, инфекционно-токсический шок III степени — в 4,4%.

Сивдром отёка головного мозга развился у 22 детей (14,3%), из которых 7 были с изолированным менингококковым менингитом и 15 со смешанной формой менингококковой инфекции У всех пациентов наблюдался грубый менингеальный синдром, расстройства сознания, общее двигательное возбуждение, судороги, нарушение дыхания.

I фаза отека головного мозга наблюдалась нами у 12-ти (54,5%) детей с генерализованными формами менингококковой инфекции, II фаза диагностирована в 7-ми (31,8%) случаях, отёк с дислокацией мозга в большое затылочное отверстие отмечался у 3-х (13,7%) больных, что послужило причиной летального исхода Необходимо отметить, что в большинстве случаев отек головного мозга был выявлен у детей до года.

У половины больных с генерализованными формами менингококковой инфекции мы наблюдали также развитие неспецифических осложнений, связанных с присоединением вторичной инфекции.

В ряде случаев нами наблюдалось затяжное течение менингококковой инфекции В основном это были пациенты с менингококковым менингитом, которые поздно поступали в стационар, что приводило к формированию затяжных менингитов Следует отметить снижение процента затяжных форм с 25% в 2001 г до 10% в 2005 г, что связано с улучшающейся диагностикой на догоспитальном этапе.

Исходы менингококковой инфекции, исключая молниеносные формы, были благоприятными. Процент полных выздоровлений составлял в разные годы от 77,8 до 100,0%. В среднем без остаточных явлений выздоравливали более 90% детей Только у 10 детей (6,5%) наблюдались остаточные явления в виде синдрома внутричерепной гипертензии, цереброастенического синдрома.

Летальность при менингококковой инфекции составила в наших наблюдениях 3,2%. Причиной летального были молниеносная форма с тотальными кровоизлияниями в надпочечники (синдром Уотерхауса -Фридериксена) и некрозом коркового слоя почек (2 случая), развитие отека мозга и вклинением его в большое затылочное отверстие

Нами рассмотрено клинико-патогенетическое значение дезинтоксикационной функции плазмы при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей Определяющее значение в патогенезе синдрома интоксикации имеет функциональное состояние альбумина сыворотки крови, которое рассматривается как наиболее чувствительный из всех известных на данный момент показателей интоксикации (Юрьева Э А., соавт, 1998, Чебанов A.C., 2001). Поэтому мы использовали изучение его как маркер дезинтоксикационной функции плазмы у детей с менингококковой инфекцией, которая в определенной степени определяет тяжесть и течение болезни Мы рассматривали дезинтоксикационную функцию плазмы в сопоставлении с основными показателями клеточного и гуморального иммунитета с целью определения патогенетической роли последних в формировании генерализованных форм менингококковой инфекции.

Таблица 5

Показатели функционального состояния альбумина у детей с генерализованными формами менингококковой инфекции (* - достоверная _разность параметров при уровне значимости а = 0,05) _

Показатели ОБ (г/л) ОКА (г/л) ЭКА (г/л) PC (%) ИТ

Менингит 78,5±0,9 56,81±3,0 52,64±3,5 92,6±4,1 0,07±0,08

Менингококкемия 72,6±4,9 51,7±4,3* 43,6±2,9* 84,3±1,3* 0,19±0,1*

Смешанна 72,4±3,2 48,4±2,7* 40,6±1,9* 83,8±1,6* 0,21±0,1*

Контроль 76,5±4,1 58,4±1,4 54,6±1,3 93,5±1,57 0,06±0,01

Расшифровка показателей ОБ - общий белок, ОКА - общая концентрация альбумина, ЭКА - эффективная концентрация альбумина, РС - реакция связывания, ИТ -индекс токсичности

При менингококковом менингите не наблюдали значимого снижения уровня общего белка сыворотки и общей концентрации альбумина. Известно, что лихорадочные длительные состояния приводят к снижению активности некоторых ферментов печени (термическая инактивация), что сказывается на синтезе альбумина Однако в наших наблюдениях гипертермия носила кратковременный характер, и резервной белковосинтегической способности печени было достаточно для восполнения потерь альбумина Вместе с тем, при менигококкемии и смешанной форме определено снижение общей

концентрации альбумина, что вероятно связано с угнетением синтезирующей функции печени, а так же с выраженной интоксикацией, повышающей катаболизм белка.

Менингит

Р ■ ОКА .ч#«ч.экд ft РСА —ИТ |

Рис. 2 Соотношения основных показателей дезинтоксикационной функции плазмы при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей.

В разгар болезни наблюдалось значимое снижение эффективной концентрации альбумина при менингококкемии и смешанной форме, говорящее о снижении его транспортных, дезинтоксикационных и антаокислительных функций. Вероятно, мы имеем дело с физиологической реакцией альбумина при связывании токсинов, что неизменно ведет к снижению эффективной его концентрации. При смешанной форме, видимо, происходят наиболее глубокие нарушения дезинтоксикационной функции плазмы, что ухудшает прогноз заболевания и уменьшает возможности больного к компенсации патологического состояния. Кроме того, при менингококковом менингите возможно обновление популяции молекул альбумина за счет мобилизации внутриклеточных резервов или интенсификации синтеза de novo (компенсаторная реакция) По-видимому, при менингококкемии и смешанной форме такой возможности у организма нет

Таблица 6

Изменения альбуминсвязывающей функции плазмы в зависимости от формы менингококковой инфекции

ФОРМЫ ЭКА PC ИТ

I МЕНИНГИТ N 1 1

II МЕНИНГОКОККЕМИЯ и и т

1П СМЕШАННАЯ ФОРМА ш п

Рассматривая связывающую способность альбумина, мы не выявили снижения резерва связывания при менингококковом менингите, что свидетельствовало, о сохранении структуры альбумина. Это позволило предположить наличие компенсаторных процессов в печени в виде синтеза более полноценного альбумина, что имеет принципиальное значение в условиях, когда патологический процесс сосредоточен в основном в центральной нервной системе. Более высокий резерв связывания обеспечивает реакции связывания гидрофобных лигандов, что позволяет, по всей видимости, поддерживать менее высокий уровень интоксикации у детей с менингококковым менингитом. Уровень «модифицированного», конформационно измененного альбумина в крови в этом случае ниже, что позволяет поддерживать дезинтоксикационную функцию плазмы. Снижение резерва связывания, вследствие высокого содержания лигандов, а значит, нарушение конформации альбумина происходило у всех детей с менингококкемией и смешанной формой, что свидетельствует об уменьшении числа свободных участков связывания на молекуле белка.

Анализ уровня индекса токсичности показал значимое увеличение этого показателя при менингококкемии и смешанной форме. Это свидетельствовало о том, что при этих формах заболевания концентрация токсинов достигает своего пика, а способность альбумина выполнять дезинтоксикационную функцию значительно снижена. Возможно, токсинемия достигает уровня, при котором наступают нарушения микроциркуляции, затрудняющие обмен между кровотоком и тканью и блокирующие выход токсических метаболитов из ткани в кровоток В результате уровень токсемии перестает нарастать, тогда как интоксикация усиливается. Выявленные биохимические сдвиги, могут быть основополагающим фактором развития полиорганной и полисистемной недостаточности, определяющих в подавляющем проценте случаев исход заболевания. При менингококковом менингите индекс токсичности соответствовал норме, что отражало полученные данные о сохранной дезинтоксикационной функции плазмы при данной форме заболевания

Нарушения дезинтоксикационной функции плазмы при менингококковой инфекции у детей связаны, по всей вероятности, с конформационной перестройкой альбуминовой глобулы. Происходит деспирализация молекулы белка при перегрузке различными веществами, образуются дискретные формы (Троицкий Т.В., 1991) Это оказывает влияние как на связывающую, так и на транспортную функцию альбумина, изменяются его физико-химические свойства, дезинтоксикационные, антиокислительные и другие функции Конформационнные изменения

белковой глобулы в свою очередь связаны с выраженной интоксикацией в условиях острого воспалительного процесса, когда степень модификации молекулы может возрастать многократно и достигать при выраженной патологии 40-70% (Троицкий Г.В., 1991; Ажицкий Г Ю с соавт ,1995). Таким образом, при генерализованных формах менингококковой инфекции образуется замкнутый круг, когда конформационные изменения альбумина приводят к нарушению дезинтоксикационной функции плазмы и повышению интоксикации, что в свою очередь увеличивает конформационные изменения белка. Печень в условиях выраженного воспаления в организме, интоксикации, иммунных нарушений не в состоянии обеспечить компенсацию катаболического обмена бежа.

В нашем исследовании мы рассматривали дезинтоксикационную функцию плазмы у детей во взаимосвязи с изменениями основных показателей клеточного и гуморального иммунитета

У детей в разгаре заболевания формировался дисбаланс иммунной системы как со стороны клеточного, так и гуморального звена, состоящий в активизации механизмов раннего иммунного ответа на внедрение возбудителя, подавлении Т-супрессорных механизмов, снижении уровня IgM, нарушении фагоцитарной активности лейкоцитов Известно, что наличие капсулы у менингококка препятствует процессу фагоцитоза Многие исследователи отмечают также дисбаланс метаболической активности нейгрофилов в виде увеличения настоящей и падения резервной способности разрушать чужеродные объекты (Куприна Н.П, соавт, 2003, Сорокина М.Н, Насыров Р А, 2003, Рычкова О.А., соавт., 2004). В целом иммунные сдвиги при генерализованных формах менингококковой инфекции не зависели от формы заболевания.

Выявленные иммунные сдвиги взаимосвязаны с дезинтоксикационной функцией плазмы в первую очередь через связь неспецифической эффекторной системы. Альбумин способен полностью обращать выработку нейтрофилами человека супероксидного анионрадикала (Border В.А.,1982). Нарушение функционального состояния альбумина нарушает его антиадгезивное действие на прикрепление бактерий к клеткам внутренних органов. Снижение дезинтоксикационной функции плазмы отражается в первую очередь на функции нейтрофильных лейкоцитов, происходит нарушение противоинфекционной защиты и генерализация процесса.

Взаимосвязь между дезинтоксикационной функцией плазмы и иммунной системой была показана с помощью корреляционного анализа, результаты которого позволили сделать предположение о невозможности автономного функционировании этих систем при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей

Мы наблюдали сильную положительную связь между показателем резерва связывания и уровнем СД8+ при всех формах менингококковой инфекции (г = +0,65 - +0,81) Учитывая, что СД8+ являются эффекторами иммунного ответа, можно предположить, что одним из механизмов

подавления клеточной цитотоксичности при менингококков о В инфекции является интоксикация. Чем ниже уровень резерва связывания, тем выше концентрация токсических лигандов в плазме и соответственно ниже уровень СД8+. Аналогичная тенденция прослеживается при анализе взаимосвязи уровней показателей индекса токсичности, циркулирующих иммунных комплексов и СД8+ (г = -0,65 - -0,80 для ИТ; г = -0,71 - -0,96 для ЦИК). Выявленная отрицательная сильная взаимосвязь подтверждает зависимость нарушений супрессорной функции от степени интоксикации.

+ г =045 ММ + МК

, + г = ода ГФ

Рис 3 Корреляционные связи показателей иммунитета и показателей дез интоксикационной функции плазмы при менингококковой инфекции

Выявлена сильная положительная связь эффективной концентрации альбумина и уровня при всех формах менингококковой инфекции (г = 0,63 - 0,83). Известно, что обладают высокой афинностыо и активно участвуют в лизисе микроорганизмов. В наших наблюдениях при всех формах менингококковой инфекции уровень 1&М значимо снижен при соответствен ом снижении эффективной концентрации альбумина. По всей видимости, эта взаимосвязь реализуется через обмен глобулинов. Обращает на себя внимание наличие значимых корреляционных связей между показателями состояния альбумина и показателями глобулинов в активную стадию менингококковой инфекции. Так общая и эффективная концентрация

альбумина со средней силой положительно коррелирует с гамма фракцией глобулинов (г = +0,54 до +0,60) В то же время резерв связывания альбумина со средней силой отрицательно коррелирует с а1 фракцией глобулинов (г = -0,49 до -0,61), а индекс токсичности со средней силой коррелирует с а2 фракцией глобулинов (г = -0,38 до -0,48) Выявленные корреляционные связи подтверждают влияние дезинтоксикационной функции плазмы на глобулиновый обмен и соответственно на уровень 1§М

Наиболее значимо взаимосвязь дезинтоксикационной функции плазмы при менингококковой инфекции появлялась с показателями фагоцитоза. Фагоцитарная активность лейкоцитов демонстрировала сильную положительную связь с общей и эффективной концентрацией альбумина и сильную отрицательную с показателями резерва связывания и индекса токсичности Это подтверждает высказанное нами ранее предположение о важной роли альбумина в обеспечении фагоцитарной функции нейтрофильных лейкоцитов

Корреляционный анализ выявил наличие корреляций, подтверждающих участие печени в патогенезе генерализованных форм менингококковой инфекции у детей Так при манифестации процесса при всех формах болезни АвАТ отрицательно коррелировала с индексом токсичности (г= -0,60 до -0,65), что подтверждало наличие супрессивного действия токсинов на печень. На высоте развития инфекционного процесса АкАТ коррелировала с резервом связывания альбумина (г= -0,46 до 0,53), что говорит о том, что печень начинает синтезировать конформационно неполноценный альбумин, происходит развитие порочного круга, увеличение интоксикации Высказанное предположение подтверждали результаты анализа корреляционных связей показателей дезинтоксикационной функции плазмы с АлАТ. Была выявлена средней степени положительная корреляционная связьобщей концентрации альбумина и отрицательная средней силы эффективной концентрации альбумина с уровнем АлАТ Это может свидетельствовать в пользу синтеза неполноценного альбумина печенью при активном инфекционном процессе

Для более полного представления о клинико-татогенетической роли дезинтоксикационной функции плазмы при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей мы провели системный многофакгорный анализ этих показателей во взаимодействии с показателями иммунитета, состояния печени

Таблица 7

Результаты системного многофакторного анализа патогенетической роли дезинтоксикационной функции плазмы у детей с генерализованными формами менингококковой инфекции (МВ - интегральный показатель)

Показатель Менингит Менингококкемия Смешанная форма

МВ +0,023 +0,24 +0,27

Многофакторные модели дезинтоксикационной функции плазмы при генерализованных формах менингококковой инфекции основывались на анализе следующих параметров - общий белок крови, уровень альбумина, уровень фракции глобулинов, показатели функционального состояния альбумина и функционального состояния печени.

Результаты системного многофакторного анализа показателей дезинтоксикационной функции плазмы позволяют подтвердить полученные данные о её роли в патогенезе генерализованных форм менингококковой инфекции у детей. В целом мы наблюдали изменения дезинтоксикационной функции плазмы в сторону интенсификации, о чем свидетельствует повышение интегральных показателей в периоде разгара болезни до МВ = + 0,023 при менингите, до МВ = + 0,24 при менингококкемии и до МВ = +0,27 при смешенной форме. Учитывая более высокие интегральные показатели при менингококкемии и смешанной форме можно предположить более выраженные сдвиги дезинтоксикационной функции плазмы.

Показателями, которые определяли, в основном, выявленные изменения не зависимо от формы, являются индекс токсичности и эффективная концентрация альбумина, имеющие наиболее высокие весовые коэффициенты (р = 425,1; 390,5 для индекса токсичности и р = 101,3, 82,7 для эффективной концентрации альбумина). В данном случае можно подтвердить значимую роль интоксикации в патогенезе генерализованных форм менингококковой инфекции. Интоксикация, судя по всему, является одной из причин нарушения функционального состояния альбумина, конформационных изменений глобулы, что в свою очередь неизменно ведет к снижению эффективной его концентрации, то есть подтверждается предположение о порочном круге, высказываемое нами ранее

Менингит

Рис 4 Графическое изображение многофакторной модели дезингоксикационной функции плазмы при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей

Схема 1

Схема патогенетической роли дезингоксикационной функции плазмы при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей

ВЫВОДЫ

1 В структуре генерализованных форм менингококковой инфекции в межэпидемический период превалируют смешанные формы (64,9%), констатировано увеличение числа пациентов с изолированным менингитом (20,9%) и снижение количества больных с менингококкемией (14,2%)

2 При менингококковом менингите не выявлено выраженных нарушений дезингоксикационной функции плазмы, что позволило предположить

наличие компенсаторных процессов в печени в виде синтеза более полноценного альбумина

3 У детей с менингококкемией и смешанной формой концентрация токсинов достигает уровня, при котором, затруднятся обмен между кровотоком и тканью, блокируется выход токсических метаболитов из ткани в кровоток. Выявленные биохимические сдвиги, могут быть основополагающим фактором развития полиорганной и полисистемной недостаточности, определяющим исход заболевания

4. У детей с генерализованными формами мешшгококковой инфекции независимо от формы формируется дисбаланс иммунной системы, состоящий в активизации механизмов раннего иммунного ответа на внедрение бактериального возбудителя, подавления Т-супрессорных механизмов, снижения уровня ^М, нарушения фагоцитарной активности лейкоцитов.

5. Выявленные иммунные сдвиги взаимосвязаны с дезинтоксикационной функцией плазмы через связь неспецифической эффекгорной системы и функционального состоянием альбумина Фагоцитарная активность лейкоцитов сильно положительно связана с общей и эффективной концентрацией альбумина и сильно отрицательно с резервом связывания и индексом токсичности. Нарушается антиадгезивное действие альбумина, функция нейтроф ильных лейкоцитов, что приводит к нарушению противоинфекционной защиты и генерализации процесса.

6. При всех формах болезни выявлены корреляции уровня ферментов печени с индексом токсичности (г= -0,60 до -0,65) и с резервом связывания альбумина (г= -0,46 до 0,53), что говорит о вкладе функции (а точнее гипофункции) печени в интоксикацию, и в свою очередь о супрессивном действии токсинов на печень Печень синтезирует конформационно неполноценный альбумин, что приводит к развитию порочного круга и усугубляет интоксикацию

7. Результаты системного многофакторного анализа показателей дезинтоксикационной функции плазмы показали изменения ее в зависимости от формы болезни (МВ = + 0,023 при менингите, до МВ = + 0,24 при менингококкемии и до МВ = +0,27 при смешенной форме). Учитывая более высокие интегральные показатели при менингококкемии и смешанной форме можно предположить более выраженные сдвиги дезинтоксикационной функции плазмы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные особенности клинического течения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в межэпидемическом периоде с учетом региональных особенностей мы рекомендуем учитывать при постановке диагноза этого заболевания

2. Мы считаем возможным рекомендовать определение таких показателей функционального состояния альбумина, как эффективная

концентрация, резерв связывания и индекс токсичности детям с генерализованными формами менингококковой инфекции в условиях инфекционной клиники. Исследование этих показателей повышают диагностические и прогностические возможности врача, так как по ним можно сулить о наличии той или иной формы болезни, степени тяжести заболевания, прогнозировать исход болезни. Особое значение исследование функционального состояния альбумина может иметь при решении вопроса об определении терапевтической тактики и оценке эффективности проводимого лечения

3 В протокол обследования детей с менингококковой инфекцией целесообразно включить определение некоторых иммунологических показателей - CD8, JgM, ФАЛ, которые в наибольшей степени связаны с дезинтокискационной функцией плазмы и могут служить основой для выбора оптимальной терапии.

4 Для определения функционального состояния альбумина мы рекомендуем использование метода флуоресцентных зондов, так как этот метод высокоинформативен, в тоже время достаточно прост в исполнении и относительно дешев

Список работ, опубликованных по теме диссертации,

1. Щербинина М.А. Особенности генерализованных форм менингококковой инфекция в межэпидемический период / И.Г. Ямщикова, О А.Киреева, Л.Г. Куклева // Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения. Сборник материалов межрегиональной научно-практической конференции. - Самара, 2003. - С. 256-258 2 Щербинина М А. Клинико-эпидемиологические особенности менингококковой инфекции в Самарской области / ЛМ. Зотова, Т.И. Каганова, И.А. Горелова // Актуальные проблемы эпидемиологии и профилактики инфекционных болезней - Самара, 2004. - Сб статей в 2-х томах, т 2.-С 103-105

3. Щербинина М.А Особенности генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в межэпидемическом периоде / СМ Китайчик, И.Ю.Богоявленская, И Г. Ямщикова // Педиатрия в Приволжском Федеральном Округе Приложение к журналу «Здравоохранение ПФО».-Нижегородский медицинский журнал. 2004. - С. 173

4 Щербинина М.А. Молниеносная форма менингококковой инфекции / Т.И. Каганова // Казанский медицинский журнал. - 2006. - Том 87 - С. 83-84. 5. Щербинина М.А Анализ осложнений генерализованной менингококковой инфекции в межэпидемический период / Т И Каганова// Достижения научной педиатрии - основа здоровья детей Сборник научных работ, посвященный 85-летию кафедры детских болезней СамГМУ -Самара,2007 -С.170-171.

ЩЕРБИНИНА МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ФОРМ МЕНИНГОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ В МЕЖЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПЕРИОД

14 00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ГОУВПО

«Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Подписано в печать 03 09.07 Формат 60 х 84/16 Бумага ксероксная Печать оперативная Объем - 1,5 уел п л Заказ № 22 Тираж 100 экз

Отпечатано в типографии «Инсома-пресс» ул Сов Армии, 217, р тел 926-07-51

Актуальность темы. В настоящее время в России продолжается межэпидемический период менингококковой инфекции. Однако на отдельных территориях отмечаются признаки эпидемического неблагополучия, а возможно - и первые признаки очередного эпидемического подъема заболеваемости, которого не было уже 30 лет (Демина А.А., 2000, Сорокина М.Н., соавт., 2003, Безроднова С.М., соавт., 2003: Королева И.С., соавт., 2004, 2005). Несмотря на то, что в целом по стране заболеваемость менингококковой инфекцией была спорадической, среди детей она всегда была высокой, достигающей 8-11 на 100 тыс. детей до 14 лет (Безроднова С.М., соавт., 2003; Крившич Т.С., Гульман JT.A., 2004; Оберт А.С., соавт., 2004; Ясинский А.А., соавт., 2005; Скрипченко Н.В., соавт., 2006).

Основная тенденция в эволюции клинических проявлений болезни характеризуется постепенным нарастанием удельного веса генерализованных форм, которые характеризуются тяжелым течением, дают высокий процент летальности. Отмечено, что с наибольшей частотой регистрируются смешанные генерализованные формы менингококковой инфекции с явлениями инфекционно-токсического шока различной степени выраженности. Особенностью последних лет явилось увеличение числа детей с менингококкемией на фоне сокращения частоты менингита (Королева И.С., соавт., 2005; Pong A., Bredley J.S., 1999; Rosenstein NE, al., 2001).

Следует отметить, что спад заболеваемости привел к снижению настороженности врачей в отношении менингококковой инфекции, которая является очень опасной по своим масштабам среди детей, неожиданной по возникновению и непредсказуемой по течению. Она отличается от других инфекционных заболеваний тем, что предъявляет особые требования к организации медицинского обслуживания по диагностике и лечению уже с первых часов от начала заболевания, что определяет исход инфекционного процесса (Таточенко В.К., 2004; Скрипченко Н.В., соавт., 2006).

Изучение развития и течения менингококковой инфекции на современном этапе показал прямую зависимость между своевременной диагностикой болезни, адекватной терапией и исходом заболевания (Безроднова С.М., Королева И.С., 2005; Скрипченко Н.В., соавт., 2006). Поэтому важным является анализ современных клинико-эпидемических особенностей течения менингококковой инфекции в детском возрасте с учетом регионального компанента. Это позволит проследить эволюцию болезни, улучшить диагностику и соответственно результаты терапии.

Большое количество работ посвящено изучению патогенетических механизмов развития менингококковой инфекции и принципов терапии. Патогенетические механизмы рассматриваются в основном в двух направлениях - иммунные сдвиги и сосудистые нарушения (Железникова Г.Ф., 2003; Иванова В.В., Скрипченко Н.В., 2004; Михайленко А.А., соавт., 2004; Рычкова О.А., соавт., 2004). Детальное изучение в свете новых представлений развития генерализованных форм менингококковой инфекции у детей позволят патогенетически обосновать новые методы терапии и улучшить результаты лечения. Перспективным в этом отношении является по нашему мнению рассмотрение патогенетической роли дезинтоксикационной функции плазмы на основе изучения функционального состояния альбумина.

Все вышеизложенное послужило поводом к проведению данного исследования

Цель исследования - определить клинические особенности генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в межэпидемический период и патогенетическую роль дезинтоксикационной функции плазмы.

Задачи исследования

1. Описать особенности клинического течения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в межэпидемический период.

2. Определить патогенетическую роль дезинтоксикационной функции плазмы в формировании генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в межэпидемическом периоде.

3. Оценить корреляционные взаимосвязи показателей иммунитета с показателями дезинтоксикационной функции плазмы в процессе развития генерализованных форм менингококковой инфекции у детей.

4. На основе многофакторного анализа и моделирования клинических появлений в сопоставлении с иммунными и метаболическими сдвигами разработать многофакторные модели формирования генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в межэпидемический период.

Научная новизна исследования

• В работе показаны особенности течения менингококковой инфекции у детей в современных условиях, отражены изменения, касающиеся общей эпидемиологической ситуации, клинических проявлений генерализованных форм менингококковой инфекции у детей, которые произошли в течение последних ле г.

• Впервые предпринят новый методический подход к изучению дезинтоксикационной функции плазмы при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей. Проведен системный многофакторный анализ патогенетически значимых изменений функционального состояния альбумина плазмы (маркера интоксикации) и иммунных нарушений, получены многофакторные модели дезинтоксикационной функции плазмы в зависимости от формы болезни. Показана степень участия различных функциональных составляющих в формировании и развитии заболевания.

• Впервые показана патогенетическая роль дезинтокискационной функции плазмы при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей.

• Определены корреляционные взаимосвязи показателей дезинтоксикационпой функции плазмы и иммунной системы, показана реализация связи этих систем через функционирование неспецифической эффекторной системы и сформулирована точка зрения о невозможности их автономного функционирования при менингококковой инфекции у детей.

Практическая значимость

• Полученные многофакторные модели дезинтоксикацинной функции плазмы при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей позволяют ориентироваться в диагнозе и прогнозе заболевания и могут служить основой для повышения эффективности терапии заболевания.

• Методический подход к определению дезинтоксикационной функции плазмы при менингококковой инфекции у детей на основе компьютерной программы многофакторного анализа и моделирования, может быть использован в работе специализированных отделений нейроинфекций.

• Результаты работы могут быть использованы и используются в процессе обучения студентов различных факультетов медицинского университета и практических врачей-педиатров.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Генерализованные формы менингококковой инфекции у детей в межэпидемическом периоде имеют три клинических варианта течения: менингит, менингококкемия, смешанная форма. Протекают, как правило, типично в виде среднетяжелых форм. В большинстве случаев заканчиваются выздоровлением. Отек головного мозга и инфекционно-токсический шок осложняют течение смешанной формы.

2. Степень нарушения альбуминсвязывающей функции крови коррелирует с выраженностью интоксикации. Наиболее значительные нарушения определяются при смешанной форме менингококковой инфекции.

3. Независимо от варианта течения менингококковой инфекции в одинаковой степени страдают показатели клеточного и гуморального иммунитета.

4. Результаты математического моделирования доказывают взаимосвязь между выраженностью интоксикации и клинико-патогенетическими формами менингококковой инфекции. В развитии патологических реакций имеется высокая степень корреляции между показателями иммунитета, альбуминсвязывающей функции крови и показателями, характеризующими состояние гепатоцита.

Апробация результатов исследования. Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практической конференции «День инфекциониста» (Самара, 2002-2006; VII, VIII областных съездах акушеров-гинекологов, педиатров, терапевтов (Самара, 2003, 2005); ежегодных Всероссийских конференциях детских инфекционистов в НИИДИ (С-Петербург, 2003-2005); III, IV, V Всероссийских Конгрессах педиатров-инфекционистов (Москва 2004 - 2006); IX, X, XI Конгрессах педиатров России (Москва, 2005 - 2007); ежегодных Региональных конференциях «Педиатрия в Приволжском федеральном округе» (Казань 2004 - 2006).

По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 2 - в журналах рецензируемых ВАК РФ.

ВЫВОДЫ

1. В структуре генерализованных форм менингококковой инфекции в межэпидемический период превалируют смешанные формы (64,9%), констатировано увеличение числа пациентов с изолированным менингитом (20,9%) и снижение количества больных с менингококкемией (14,2%).

2. При менингококковом менингите не выявлено выраженных нарушений дезинтоксикационной функции плазмы, что позволило предположить наличие компенсаторных процессов в печени в виде синтеза более полноценного альбумина.

3. У детей с менингококкемией и смешанной формой концентрация токсинов достигает уровня, при котором, затруднятся обмен между кровотоком и тканью, блокируется выход токсических метаболитов из ткани в кровоток. Выявленные биохимические сдвиги, могут быть основополагающим фактором развития полиорганной и полисистемной недостаточности, определяющим исход заболевания.

4. У детей с генерализованными формами менингококковой инфекции независимо от формы формируется дисбаланс иммунной системы, состоящий в активизации механизмов раннего иммунного ответа на внедрение бактериального возбудителя, подавления Т-супрессорных механизмов, снижения уровня IgM, нарушения фагоцитарной активности лейкоцитов.

5. Выявленные иммунные сдвиги взаимосвязаны с дезинтоксикационной функцией плазмы через связь неспецифической эффекторной системы и функционального состоянием альбумина. Фагоцитарная активность лейкоцитов сильно положительно связана с общей и эффективной концентрацией альбумина и сильно отрицательно с резервом связывания и индексом токсичности. Нарушается антиадгезивное действие альбумина, функция нейтрофильных лейкоцитов, что приводит к нарушению противоинфекционной защиты и генерализации процесса.

6. При всех формах болезни выявлены корреляции уровня ферментов печени с индексом токсичности (г= -0,60 до -0,65) и с резервом связывания альбумина (г= -0,46 до 0,53), что говорит о вкладе функции (а точнее гипофункции) печени в интоксикацию, и в свою очередь о супрессивном действии токсинов на печень. Печень синтезирует конформационно неполноценный альбумин, что приводит к развитию порочного круга и усугубляет интоксикацию.

7. Результаты системного многофакторного анализа показателей дезинтоксикационной функции плазмы показали изменения ее в зависимости от формы болезни (MB = + 0,023 при менингите, до MB = + 0,24 при менингококкемии и до MB = +0,27 при смешенной форме). Учитывая более высокие интегральные показатели при менингококкемии и смешанной форме можно предположить более выраженные сдвиги дезинтоксикационной функции плазмы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные особенности клинического течения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в межэпидемическом периоде с учетом региональных особенностей мы рекомендуем учитывать при постановке диагноза этого заболевания.

2. Мы считаем возможным рекомендовать определение таких показателей функционального состояния альбумина, как эффективная концентрация, резерв связывания и индекс токсичности детям с генерализованными формами менингококковой инфекции в условиях инфекционной клиники. Исследование этих показателей повышают диагностические и прогностические возможности врача, так как по ним можно сулить о наличии той или иной формы болезни, степени тяжести заболевания, прогнозировать исход болезни. Особое значение исследование функционального состояния альбумина может иметь при решении вопроса об определении терапевтической тактики и оценке эффективности проводимого лечения.

3. В протокол обследования детей с менингококковой инфекцией целесообразно включить определение некоторых иммунологических показателей - CD8, JgM, ФАЛ, которые в наибольшей степени связаны с дезинтокискационной функцией плазмы и могут служить основой для выбора оптимальной терапии.

4. Для определения функционального состояния альбумина мы рекомендуем использование метода флуоресцентных зондов, так как этот метод высокоинформативен, в тоже время достаточно прост в исполнении и относительно дешев.

5. Для более полного суждения о нарушениях дезинтоксикационной функции плазмы мы рекомендуем использовать метод системного многофакторного анализа и соответствующую компьютерную программу.