Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Тромбоцитарно-сосудистая система гемостаза при метаболических нарушениях у женщин с артериальной гипертонией



ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЯХ У ЖЕНЩИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ.

14.00.06,- кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

и у м ,

На правах рукописи.

КАНЕВСКАЯ НИЛА ПЕТРОВНА

Оренбург- 2003

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университете.

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Мингазетдинова Лира Набиевна

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Защита состоится <•

доктор медицинских наук, профессор Калев Олег Федорович

доктор медицинских наук, доцент Галин Павел Юрьевич

Московский государственный медико-стоматологический университет

003 года в

часов на заседании дис-

сертационного совета Д 208.066.02. при Оренбургской государственной медицинской академии по адресу: Россия, 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6, зал заседаний диссертационного совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Оренбургской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_

г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А.Н. Тиньков

Актуальность проблемы. Проблема артериальной гипертонии (АГ) в сочетании с ожирением становится ведущей в современной медицине в связи с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертности в сравнении с общей популяцией___________________________________

Причем АГ наиболее часто развивается при центральном типе ожирения, которому способствует такие симптомы, как инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия. Сочетание этих симптомов определяется как метаболический синдром (МС), впервые описанный С. Яеауеп (1988) и определенном как "смертельный квартет" (.¡,Кар1ап, 1989).

По данным литературы МС встречается в 10 - 20%, а риск рачвнтия ише-мической болезни сердца при сочетании ожирения с АГ увеличивается в 2-3 раза, мозгового инсульта - в 7 раз (М.Яезшск,1993).

Важная роль в развитии сосудистых осложнений принадлежит активации тромбоцитов с образованием внутрисосудистых агрегатов. Изучение состояния тромбоцитарно-сосудистого гемостаза при МС заслуживает пристального внимания в связи с тем, что отражает ранние нарушения гемостатического баланса, а механизм участия ИР в патогенезе атеротромбоза усиливает эти нарушения.

Таким образом, возникает необходимость исследования механизма развития повышенной агрегационной активности тромбоцитов у женщин с метаболическими нарушениями, выявления факторов, способствующих ее прогресси-рованию, поиска путей коррекции. Цель исследования.

Изучить характер изменений тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза у женщин артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями, выявление взаимосвязи и определение значимости инсулинорези-стентности в формировании склонности к гиперкоагуляшш. Задачи исследования.

1. Изучить состояние углеводного обмена (уровни глюкозы, инсулина, С-пептида натощак и в оральном глюкозотолерантном тесте) у женщин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями.

2. Исследовать характер изменений липидного обмена при метаболических нарушениях в зависимости от тяжести артериальной гипертонии и инсулиноре-зистентности.

3. Исследовать состояние агрегационной активности тромбоцитов (спонтанной и индуцированной), фактора Виллебранда в зависимости от инсулинорези-стентности и липидемиии у женщин при артериальной гипертонии.

4. Выявить характер взаимовлияния изучаемых показателей с целью прогнозирования и предупреждения тромботических нарушений у женщин с артериальной гипертонией.

Научная новизна исследования.

На основании комплексного исследования углеводного, липидного обменов у женщин артериальной гипертонией с ожирением установлена взаимосвязь метаболических нарушений с сосудисто-тромбоцитарным гемостазом.

Установлено, что инсулинорезистентность способствует нарушению углеводного и липидного обмена, и, вследствие повреждения эндотелия, активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Впервые выявлена взаимосвязь между гиперинсулинемией, гиперлипидемией и агрегационной активностью тромбоцитов.

Определены маркеры повреждения сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией с инсулинорезистентностыо, которые позволяют диагностировать и предупредить наиболее ранние этапы гиперкоагуляции.

Обнаруженная гиперкоагуляционная активность у больных АГ с метаболическими нарушениями диктует необходимость своевременной коррекции что позволит уменьшить риск тромбогенных осложнений. Практическая значимость

Результаты выполненной работы позволяют провести комплексную оцен ку метаболических нарушений больных артериальной гипертонией различно» степени тяжести. Полученные данные дают возможность рекомендовать опре деление инсулинорезистентности и триглицеридемии для диагностики метабо

лического синдрома, которые позволят выявить глубину метаболических нарушений и провести своевременную коррекцию.

Результаты данного исследования доказывают необходимость определение показателей спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, а также_ фактора Виллебранда для выявления риска тромбогенеза и повреждения эндотелия и оценки целесообразности назначения антиагрегационной терапии.

Полученные данные показывают необходимость применения антиагре-гантов в лечение больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Больные артериальной гипертонией с избыточной массой тела имеют нарушения углеводного и липидного обмена, выраженность которых увеличивается в связи с инсулинорезистентностью.

2. У больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями повышена наклонность к тромбообразованию, которая может быть выявлена на

ранних этапах при исследовании сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

3. Риск развития тромбогенных осложнений увеличивается в связи с инсулинорезистентностью и гиперлипидемией.

Апробация работы.

Основные результаты работы доложены на научно-практических конференциях: ученых Республики Башкортостан "Научный прорыв-2002" и "Актуальные вопросы практического здравоохранения" (Уфа-2002), "Атеротромбоз -проблема современности" (Москва-2001), "Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения" (Москва-2001), "Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии" (Москва-2001), VII. VШЛX Российский конгресс " Человек и лекарство".

Публикаиии и внедрение в практику. По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Результаты исследования внедрены в практическую работу городской клинической больницы №5 г.Уфы и клиники профилактики онкологических заболеваний.

Структура и объем диссертации.

Работа изложена на 142 страницах текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, состоящей из 5 разделов, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, включающий 209 источников, из них 93 - иностранные. Работа содержит 40 таблиц, 22 рисунка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты обследования 136 женщин, в том числе 105 пациенток страдающих артериальной гипертонией с ожирением, проходивших лечение в ГКБ № 6 г. Уфы.

Диагноз АГ верифицирован с учетом рекомендаций ВОЗ (1999).

В исследование были включены женщины с АГ и ожирением, которые не имели признаков ИБС, сердечной и почечной недостаточности, сопутствующих заболеваний: варикозной болезни, гинекологических и гематологических заболеваний. Средний возраст обследованных 55.69+2.58 лет. Критериями исключения из исследования был и СД среднего и тяжелого течения 2 типа. Контролем послужила 31 практически здоровая женщина от 34 до 70 лет (средни возраст 55.13±1.82 лет), при осмотре, по данным анамнеза и обследований не имевшая клинических признаков АГ и МС.

Избыточная масса тела имелась у всех больных, индекс массы тела со ставил в среднем 32.77±0.7, причем ИМТ от 25 до 30 отмечен у 3.8 % обсле дованных, от 30 до 40 — у 71.42 % , у 24.28% - свыше 40.

В дальнейшем больные были сгруппированы соответственно по уровни артериального давления и наличию инсулинорезистентности. Инсулинорези стентность оценивалась как снижение отношения концентрации глюкозы кров]

(мг/дл) к уровню иммуннореактивного инсулина (мкЕд/мл) ниже или равно (F.Caro).

В первую группу вошли 48 человек с соотношением глюкоза/ инсулин больше 6- больные-АГ- без ИР,- Во вторую 37 человек с соотношением глкжо-— за/ инсулин меньше или равно 6- больные АГ с ИР или МС.

В каждой группе выделены больные с АГ 2 и 3 степени, что составило для 1-й группы - 24 и 24 больных соответственно, для 2 группы - 18 и 19 больных. Группы сравниваемых больных были сопоставимы по возрасту.

Средний возраст первой группы составил 55.43±2.84, причем АГ 2-49.64±2.89, АГ 3-61.21±2.78 лет. Средний возраст второй группы составил 55.94±2.32 лет, причем АГ 2 степени - 58.36±2.47 лет, АГ 3 - 55.52±2.16 лет. Больные СД 2 типа (20 человек) составили группу сравнения. Из них у 10 человек СД был выявлен впервые при проведении пробы на толерантность к глюкозе (ВОЗ, 1998). Средний возраст составил 58.37+1.29 лет.

У 16 больных (80%) АГ предшествовала развитию СД, у 4 (20%) - СД был выявлен ранее.

Настоящее исследование проводилось по следующим направлениям: 1) Исследование гемостаза.

Для исследования отбирались больные, не принимавшие последние 2 недели лекарственных средств, способных повлиять на показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (антиагреганты, антогонисты кальция, нитраты, ноотропы, гормональные препараты).

Для анализа агрегации тромбоцитов в работе был использован фотометрический способ по Борну (1962) и метод, основанный на анализе флюктуации светопропускания, вызванный случайным изменением числа частиц в оптическом канале (3.А. Габбасов с соавт.. 1989) на агрегометре "Biolla -230-21а) с пользованием в качестве индукторов ристомицина в дозе 1.2 мл фирмы "Технология" и АДФ - 5 мМ фирмы "Sigma" США. Согласно применяемой методике исследование проводилось в течение 2 часов с момента взятия крови. Ре-

зультаты агрегации регистрировались на компьютере с помощью специальной AGGR, разработанной авторами используемого метода.

Исследовали следующие параметры агрегации: степень агрегации(%), скорость агрегации( %/мин), определение среднего размера агрегатов (фазо-контрасный метод-отн.ед.).

Процентное содержание фактора Виллебранда определялось по ристомицин-агрегации.

Исследование коагулограммы проводилось стандартными методиками по следующим показателям: фибриноген, этаноловый тест, фибринолитическая активность, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время.

2) Исследование углеводного обмена:

Уровень глюкозы натощак и на фоне углеводной нагрузки с помощью приема внутрь 75 г глюкозы определялся глюкозооксидазным методом. Инсу-линовый обмен оценивали по следующим показателям: концентрация иммуно-реактивного инсулина (единицы измерения - мкед/мл) и С-пептида (единицы измерения - нг/мл) натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой, определение проводили радиологическим методом с помощью стандартных наборов "INSULIN RIA DSL -1600" и "С -PEPTID OF DSL- 7000".

3) Исследование липидного обмена:

Холестерин, холестерин липопротеидов высокой плотности и триглице-риды определяли с помощью стандартных наборов "ROCHE" и "CORMAY", единицы измерения - ммоль/л Определение содержания холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности проводили турбометрическим методом по Бурштейну и Самаю (1982).

Статистическая обработка результатов. Анализ данных проводился в пакете Statistika ver 5.5. (StatSoft, 1999). Для сравнения выборок был использован ранговый непараметрический критерий Манн-Уитни. Дисперсионный анализ проведен после проверки нормальности распределения согласно тесту Колмагоро-ва-Смирнова.

Результаты исследования и их обсуждение.

Средний ИМТ у обследованных женщин был более 30кг/м2, и он достоверно не отличался между группами, т.е. не зависел от инсулинорезистентно-сти(ИР). Но по данным корреляционного анализа ИМТ в группе с умеренной АГ без ИР имел прямую зависимость с наследственностью по СД (г=0.81, р<0.05)и уровнем С-пептида (г=0.75,р<0.05).

Показатель отношения окружности талии к окружности бедер был выше в группе АГ с инсулинорезистентностью (МС), т.е. выраженность абдоминального ожирения отражает ИР. Характер распределения жировой ткани рассматривается как самостоятельный фактор риска развития СД 2 тика и сердеч-' но-сосудистых заболеваний.

Наследственная отягощенность по АГ была выше в группе больных СД и составила 90%, не различалась в группах АГ без инсулинорезистентности и метаболического синдрома (МС), где составила около 65%. Наследственность по СД была выше в группе СД - 55%, у больных с АГ с ИР (МС) - 32% и у больных АГ без ИР - 8%, что указывает на определенную зависимость развития МС от отягощенной наследственности по СД. Таким образом, результаты наших исследований указывают на наличие связи между инсулинорезистентностью, ожирением и наследственностью по СД.

Показатели АД отличались между группами. САД было достоверно выше в группе СД по сравнению с группой АГ без ИР, но не отличалось между группами АГ без ИР и АГ с ИР (МС); показатели ДАД были выше как в группе МС, так и группе СД по сравнению с АГ без ИР (р<0.05). Обнаружена прямая корреляционная зависимость между ДАД и уровнем глюкозы через час после нагрузки ( г=0.67, р< 0.05) в группе тяжелой АГ с ИР и через 2 часа после нагрузки в группе умеренной АГ с ИР с САД (г=0.73, р<0.05). Следовательно, показатели АД зависят от ИР, что указывает на более тяжелое течение /VI" у больных с ИР. Таким образом, повышенный уровень инсулина и ИР может быть одним из механизмов повышения АД.

При проведении глюкозотолерантного теста выявлено увеличение пост-прандиального уровня глюкозы у больных с АГ с ИР (МС) как натощак, так и через 1 и 2 часа после нагрузки глюкозой по сравнению с группой больных АГ без ИР (рис.1).

! 18 16

I и

! 5 12

; £ 10 : I 8

: 5 б

\ 4

2

" I о

' Конпроль ИР- ИР+ АГ и СД

\____________________I

Рис. 1. Динамика содержания глюкозы в ОПТ в зависимости от инсулинорези-стентности.

В то же время у больных при наличии ИР отмечается повышение концентрации глюкозы при тяжелой АГ по сравнению с умеренной через 1 час после нагрузки глюкозой, через 2 часа достоверных различий не выявлено. Это свидетельствует о прогрессировании нарушения толерантности к глюкозе с увеличением тяжести АГ. Вероятно, за нарушение толерантности к глюкозе отвечает инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, так как эти явления более выражены в группе с тяжелой АГ, то это подтверждает усиление тяжести АГ в связи с ИР. Проведенный корреляционный анализ выявил в группе тяжелой АГ без ИР прямую зависимость между уровнем глюкозы через 1 час после нагрузки и длительностью заболевания (г=0.71, р< 0.05), таким образом, длительность АГ способствует проявлению нарушений углеводного обмена.

Гиперинсулинемия натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой отмечалась у больных с МС и СД, причем более выраженная у больных с СД. В то же время не выявлено достоверных различий у больных с АГ без ИР по сравнению с контролем (табл.1). С увеличением тяжести АГ в группе МС содержание инсулина достоверно возрастает.

| |

Ш Глюкоза натщак Ш Глюкоза через 1 час О Глюкоза через 2 часа О

Таблица 1

Содержание инсулина и С-пептида натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой у больных артериальной гипертонией в зависимости

-----------------------------------от инсулинорезистентности

Показатель Контроль Си =31) Больные АГ с ожирением (без СД) Больные АГ и СД

Глюкоза/ инсулин>6 (п =48) Глюкоза/ инсулип<6 (п =37) (.1 =--20)

0 1 2 | 3 4

ИРИ-О (мкЕД/мл) 7,34+1,26 8,21 + 1.71 37,15з;2.81 Рк1<0.001 р2.з<0.001 64.73+4,85 ры<0.001 рм<0.001 Р34 <0.001

ИРИ-2 (мкЕД/мл) 15,86+2,48 23,30+5.44 86.60+11,19 P1.3O.OOl Рм<0.001 127,05+10.34 Р1_4 <0,001 рм <0.001 Рз4<0.001

С-пептид-0 (нг/мл) 0,67+0,06 0,90+0,13 1,70+0,11 р,.з<0.001 р2-з<0.001 2,07+0,14 ри<0.001 рм<0,001

С-пептид-2 (нг/мл) 1,01±0,33 1,46±0Д9 2,89±0,28 Р1.з<0.001 Рз.з<0.001 3,73±0,25 рм<0.001 р2.4<0.001

Индекс соотношения концентрации глюкозы натощак (мг/%) и концен-

трации ИРИ-О, характеризующий периферическую чувствительность к инсулину, снижался с увеличением тяжести АГ.

Гнперинсулинемия не была выявлена у всех больных, имевших сочетание АГ и ожирение, это возможно свидетельствует об отсутствии у данной категории больных ИР, которая генетически детерминирована, либо ИР не выявляется на ранних стадиях МС (стадии декомпенсации МС по В.А. Диденко, 1999). Проведенный корреляционный анализ выявил прямую зависимость в группе тяжелой АГ с ИР уровня ИРИ-О от наследственности по СД (г=0.68, р<0.05).

Определение С-пептида обеспечивает контроль за функционированием бета-клеток островков Лангерганса и продукцией ими инсулина. В нашем исследовании отмечается достоверное увеличение С-пептида в группах АГ с ИР и СД, в группе АГ без ИР он не отличался от контрольных значений (табл. 1).

Корреляционный анализ выявил в группе больных АГ без ИР обратную

зависимость С-пептида и возраста (г=-0.65, р<0.05). Это согласуется с данными П.Х.Джанашия, В.А. Диденко [1999] и др., что на содержание инсулина и С-пептида влияет возраст пациента и длительность заболевания.

Таким образом, определение уровня С-пептида является наряду с определением инсулина диагностическим тестом для определения МС.

Изучение дислипидемии при МС выявило взаимосвязь ИР и повреждения сосудистой стенки, которое напрямую связано с воздействием липидов и активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза. У больных АГ с инсу-линорезистентностью и СД достоверно выявлено повышение уровня ХС, ТГ, бета-липопротеидов и снижение холестерина ЛПВП, повышение индекса ате-рогенности (табл.2).

Таблица 2

Уровень общего холестерина, триглицеридов, бета-липопротеидов,

холестерина липопротеидов высокой плотности и коэффициент атерогенности у больных артериальной гипертонией и ожирением в зависимости от инсулинорезистентности и тяжести артериальной

гипертонии

Показатель Контроль Глюкоза/ инсулин>6 Глюкоза/инсулин<6

(п=31) АГ2(п=24) АГЗ(п=24) АГ2(п=18) АГЗ(п=19)

0 1 2 3 4 5

ХС (ммоль/л) 4,84±0,08 4,3±0,22 5,41±0,17 р,.з<0.001 р2-з<0.001 5,49±0,23 рм<0.001 р2.4<0.001 6,22±0,25 р,.!<0.001 Рз-5<0.01 Р4-5<0.01

ТГ (ммоль/л) 1,34±0,04 1,29+0,07 2,08±0,15 р,.з<0.001 р2.з<0.001 1,96±0,16 рм<0.001 р2.4<0.001 3,08+0,21 р,.!<0.001 Рз 5<0.01 Р4-5<0.01

(З-ЛП (ед) 33,67±0,99 36,85±2,29 48,92+2,06 р,.з<0.001 р2.з<0.001 48,18±2,91 рм<0.001 р2^<0.01 58,58±0,91 Р|.5<0.001 Р3-5<0.01 р«<0.001

ХС ЛПВП 1,62+0,18 1,68+0,10 1.44±0,13 1,26+0.11 0.90±0.13

(ммоль/л) Р2-4<0.05 рм<0.01 Р2-5<0.01 Рз-«<0.01 Р4.5<0.05

КА 1,99+0,11 1,55±0,15 2,75±0,24 Р1-з<0.01 р2.з<0.01 3.35+0,36 ри<0-01 р 2Ч<0.01 5,91+0,38 р,.5<0.001 р 2-5 <0.001 РЗ-5<0.01 Р 4-5<0.05

Повышение ТГ также выявлено у больных АГ без ИР, хотя и менее выраженное, чем у больных с МС. Отмечается увеличение уровня ТГ в зависимости от тяжести АГ. Таким образом, показано, что нарушения липидного обмена - больше связаны не АГ, а с ИР, которая усугубляет атерогенныё'йзменёния¥о{> ганизме.

Проведенный корреляционный анализ выявил связи холестерина у больных с МС - с уровнями ТГ, бета-липопротеидов и наследственностью по СД (г=0.83, 0.65, 0.96 при р<0.05).Таким образом, результаты наших исследований указывают на наличие взаимосвязи между гиперинсулинемией, ожирением и гиперлнпидемией.

В работах последних лет имеются указания на то, что МС сопровождается нарушением в системе гемостаза. Обусловлено это увеличением содержания фибриногена и повышением активности ингибитора тканевого плазминогена (РА1-1), что приводит к замедлению расщепления фибрина.

4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 О

□ Фибриноген А

4-°

■О

со

г

/

о1

£

Рис. 2. Уровень фибриногена А в зависимости от инсулинорезистентиости.

Определение показателей плазменно-коагуяяциоцнго гемостаза выявило наличие определенной гиперкоагуляционной тенденции у всех обследованных больных. В нашем исследовании обнаружено повышение содержания фибриногена как в группе больных АГ без ИР, так в группе АГ с ИР и СД на 26%

(р<0.05) по сравнению с контролем, без достоверной разницы между группами (рис.2). Корреляционный анализ выявил прямую зависимость в группе умеренной АГ с ИР фибриногена и С-пептида (г=0.82, р<0.05).

Отмечалось также повышение протромбинового индекса во всех обследованных группах по сравнению с контролем (р<0.05), причем в группе АГ без ИР он был наибольшим. По исследуемым другим показателям плазменно-коагуляционного гемостаза (активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, фибринолитическая активность, этаноловый и про-таминсульфатный тесты) не выявлено достоверных отличий от контроля.

Таким образом, показатели плазменно-коагуляционного гемостаза не могут являться ранним признаком нарушений свертывающей системы, в связи с чем изучению сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза как раннему маркеру поражения сосудистой стенке было уделено особое внимание.

Количество тромбоцитов у всех исследованных групп достоверно не отличалось от контрольной группы (табл.3). Изменения имелись только в функциональной активности тромбоцитов. Так, спонтанная агрегация увеличивалась достоверно по сравнению с контролем во всех исследуемых группах. Самые высокие показатели спонтанной агрегации отмечались в группе больных АГ с СД (3.95+0.87%) и в группе больных АГ с ИР (3.16+0.63%), по сравнению с контролем они повышались в 3.3 и 2.6 раза (р<0.001) (рис.3).

В группе больных АГ без ИР спонтанная агрегация была лишь незначительно повышена и была выше контрольной группы в 1.4 раза (р<0.05). Та же динамика отмечается и в других показателях спонтанной агрегации тромбоцитов: увеличении среднего радиуса агрегатов клеток и скорости агрегации в связи с выраженностью инсулинорезистентности.

Анализ влияния тяжести АГ на агрегацию тромбоцитов показывает, что у больных тяжелой АГ без ИР отмечается увеличение степени агрегации по сравнению с больными умеренной АГ в 2 раза.

Обнаружено достоверное повышение степени агрегации в 3.2 раза и среднего радиуса агрегатов в 1.5 раза у больных АГ 2 степени с ИР по сравне-'

нию с больными АГ 2 степени без ИР. В то же время достоверных отличий показателей агрегации у больных АГ 3 степени в зависимости от ИР не определяется.

"Таким образом, отмечается достоверное увеличение некоторых показателей агрегации тромбоцитов при возрастании тяжести АГ (среди больных без ИР) и появления ИР (у больных АГ 2 степени).

Таблица 3

Показатели сосудисто-тромбоцнтарного гемостаза у больных артериальной гипертонией в зависимости от инсулинрезистентносги

Больные АГ

11араметры Контроль Больные АГ без ИР Больные АГ с ИР Больные АГ и сд

п=31 п=27 п=29 п=18

Количество (х106/л) тромбоцитов 232,61±22,62 245,72+24,46 243,23+23,5! 246,32+22,67

Спонтанная агрегация Степень агрегации (%) 1,46±0,13 1,72±0,35 3,16+0,63 Р2-З<0.05 3,95±,087 Рм<0.005

Средний радиус агрегата (усл. Г£д) 1,05±0,05 1,37±0,16 1,83+0,16 Р2-з<0.05 1,61±0,14

АДФ агрегация. Слепень агрегации ;%) 60,09±2.02 57,52±3,79 68.04±4,32 р:.,<0.05 68,63±4,89 р2.4<0.05

5мМ Максимальная степень агре! аиии (Го) 62,3 5± 1.95 59,77±3.88 70.76+4,33 р2.3<0.05 71,63+4.88 р2-4<0.05

Средний радиус агрегата (усл. Ед) 6,03 ±0,) 9 8.83+0,96 9,3910,90 7.62.10.82

Рисгомиции агрегация, Степень агрегации (%) 65,37+4,16 65,3 7+4.16 76,88+4,71 Рг-з<0.05 76,47±4,12 р2_4<0,05

[ ! ,2 мг/мл Максимальная степень агрегации (%) 68.80+4,50 Й8,80±4,50 81.47+3,83 р,.3<0.01 78.58±4,04

Средний радиус агрегата (усл. Ед) 7,15±0,71 7,15±0,71 9,47+0,88 Рз-з<0.05 9,43±0,73 р2л<0.005

1 Фактор Виллебранда,% 1 95,80x1,69 108,38±4,57 123,74±6,98 р,.,<0.05 120.66+4.88 рм<0.05

Гипертриглицеридемия способствовала повышению спонтанной агрегации тромбоцитов как в группе АГ с инсулинорезистентностью, так и АГ без ин-сулшюрезистентности и была выше по сравнению с группой, где не было выяв-

лено инсулинорезистентности и повышение ТГ в 1.6 и 2.4 раза соответствен!: Но достоверное различие было выявлено лишь с группой АГ с ИР и гипертрк лицеридемией (р<0.001).

4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 О

■ уУТ '"-""Т-"

-ет-,"

„т т

я?

Степень агрегации

4-°

^ Л

г ^ <с?

Рис.3. Степень спонтанной агрегации тромбоцитов в зависимости от триглице-ридемии.

Таким образом, выявленное нами повышение спонтанной агрегации тромбоцитов зависит от выраженности инсулинорезистентности и гипертриг-лицеридемии, и при сочетании указанных компонентов является наиболее значимой. По литературным данным (Ю.А.Федоткина ,Н.П.Шилкина), гиперли-пидемия увеличивает слипчивость тромбоцитов в конгломераты из пластинок, образующиеся вокруг липидных частиц, могут нарушать кровоток в капиллярах. Инсулинорезистентность приводит к увеличению выработки свободных жирных кислот и активации фактора Хагемана и слипанию тромбоцитов.

Проведенный корреляционный анализ выявил, что у больных умеренной АГ без ИР степень спонтанной агрегации находится в прямой корреляции с концентрацией инсулина (г=0.63, р<0.05), радиус агрегатов - с возрастом (г=0.70, р<0.05), а скорость агрегации с длительностью заболевания (г=0.61, р<0.05). В группе умеренной АГ с ИР имеется прямая корреляционная зависимость между степенью агрегации и возрастом (г=0.70, р<0.05), а также уровнем инсулина через 2 часа после нагрузки (г=0.67, р<0.05). У больных тяжелой АГ отмечена прямая корреляция степени агрегации с возрастом (г=0.64, р<0.05) и уровнем инсулина (г=0.68, р<0.05).

Таким образом, практически во всех обследуемых группах выявлено возрастание спонтанной агрегации тромбоцитов в зависимости от уровня инсули-

норезистентности.

----------По - результатам _ регрессионного__ анализа независимыми факторами,

влияющими на степень спонтанной агрегации, оказались: ИРИ-0 (11=0.42, р<0.001), ИРИ-2 (11=0.34, р<0.005), С-пептид (11=0.28, р<0.05), ТГ (К=0.28,

р<0.05). Уровень холестерина не был достоверно значимым, но при суммарном воздействии ИРИ-О и ТГ влиял на степень спонтанной агрегации (г=0.51, р<0.001).

Изучение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов выявило повышение показателей по сравнению с контролем во всех обследуемых группах. Также отмечается достоверное увеличение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных АГ в зависимости от инсулинорезистентности. В группе больных АГ с ИР отмечается достоверное повышение степени агрегации на 18% и скорости агрегации на 13% по сравнению с группой больных АГ без ИР (р<0.05, р<0.01 соответственно).

Между группой больных АГ с ИР и группой больных АГ с СД достоверных различий не выявлено.

Анализ влияния тяжести АГ на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, показывает, что отмечается усиление агрегационной активности тромбоцитов в связи с усилением тяжести АГ независимо от ИР. Тем не менее, показатели агрегации тромбоцитов у больных АГ с ИР выше при умеренной АГ, хотя достоверно и не отличаются от таковых при тяжелой АГ.

Гипертриглицеридемия способствует повышению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов как у больных АГ без ИР, так с ИР.

На степень АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов более влияет уровень триглицеридов, чем ИР. Но как было показано ранее, гипертриглицеридемия чаше выявляется у больных с ИР, поэтому сочетание ИР и триглице-ридемии способствует нарушению сосудисто-тромбонитарного гемостаза.

У больных тяжелой АГ с ИР отмечена прямая корреляция степени АДФ-агрегации с уровнем инсулина (г=0.66, р<0.05).

По данным проведенного регрессионного анализа на степень АДФ-индуцированной агрегации оказывают следующие факторы: ИРИ-0 (Я=0.23, р<0.05), ИРИ-2 (11=0.29, р<0.01), ТГ (11=0.33, р<0.005), холестерин (11=0.27, р<0.05).

Среди показателей, отражающих индуцированную ристомицином агрегацию тромбоцитов, достоверная разница по сравнению с контролем получена у больных АГ с инсулинорезистентностью и в группе СД для среднего радиуса агрегатов, степени агрегации. Так, степень агрегации повышена на 20%, а средний радиус агрегата - на 62% по сравнению с контролем (р<0.05 и р<0.01). В группе АГ с инсулинорезистентностью отмечается достоверное повышение степени агрегации на 12%, среднего радиуса агрегатов - на 32% по сравнению с группой больных АГ без инсулинорезистентности (р<0.05). Между группами больных АГ с инсулинорезистентностью и СД ни по одному показателю достоверных различий не выявлено. Таким образом, отмечается повышение ристо-мицин-индуцированной агрегации тромбоцитов в связи с наличием инсулинорезистентности.

Как известно, ристомицин-агрегация зависит от активности фактора Вил-лебранда, который синтезируется и высвобождается эндотелием сосудов; повышение агрегационной активности указывает на повреждение сосудистого эндотелия, которое имеется у больных СД и, как мы видим по результатам исследования, у больных АГ с инсулинорезистентностью.

Анализ влияния тяжести АГ на агрегацию тромбоцитов, индуцированную ристомицином, показывает, что достоверных различий показателей агрегации в зависимости от тяжести АГ среди больных без инсулинорезистентности не выявлено. В группе больных АГ с инсулинорезистентностью отмечается увеличение среднего радиуса агрегата с возрастанием тяжести АГ (р<0.05).

Следовательно, на уровень ристомицин-индуцированной агрегации в большей степени оказывает влияние инсулинорезистентность; влияние степени тяжести АГ менее значимое и увеличивается с выраженностью инсулинорезистентности.

Анализ влияния триглицеридов на показатели ристомицин-агрегации тромбоцитов выявил лишь тенденцию повышения гиперкоагуляционной активности у больных с гипертриглицеридемией без инсулинорезистентности. У - больных АГ с инсулинорезистентностью и гипертриглицеридемией выявляются самые высокие показатели агрегации.

Следовательно, повреждение эндотелия увеличивается при совместном воздействии инсулинорезистентности и гипертриглицеридемии, то есть при полном метаболическом синдроме.

Обнаружена обратная корреляционная зависимость степени агрегации и количества тромбоцитов (г=-0.57, р<0.05). У больных АГ без инсулинорези-' стентности степень ристомицин-индуцированной агрегации находится в прямой корреляции с длительностью АГ (г=0.62, р<0.05). У больных тяжелой АГ с инсулинорезистентностью отмечена прямая корреляция степени агрегации с уровнем инсулина (г=0.66, р<0.05).

Таким образом, ристомицин-индуцированная агрегация является маркером повреждения сосудистой стенки, увеличивается при инсулинорезистентности и гипертриглицеридемии, тяжести и длительности АГ.

Также был проведено исследование фактора Виллебранда, высвобождение которого повышается при повреждении клеток эндотелия. В нашем исследовании отмечается повышение фактора Виллебранда как при наличии, так и при отсутствии инсулинорезистентности и СД, но отмечается возрастание его уровня с выраженностью инсулинорезистентности. Так, в группе АГ без инсулинорезистентности уровень фактора Виллебранда был выше контрольных значений на \3% (р<0.05), АГ с инсулинорезистентностью - на 29% (р<0.001), СД - на 26% (р<0.001). В группе больных АГ с инсулинорезистентностью и в группе СД при сравнении с больными АГ без инсулинорезистентности выявлено достоверное повышение фактора Виллебранда на 14% и 11% соответственно. При возрастании тяжести АГ уровень фактора Виллебранда увеличивается как среди больных АГ без инсулинорезистентности на 27% (р<0.01), так и среди больных АГ с инсулинорезистентностью на 24% (р<0.05) (рис.4).

180 160 140 120

60 40 20 О

11 Фактор Виллебранда

О

Рис. 4. Уровень фактора Виллебранда в зависимости от тяжести артериальной гипертонии и инсулинорезистентности.

При анализе показателей фактора Виллебранда от уровня триглицеридов отмечается увеличение показателей как при наличии, так и при отсутствии инсулинорезистентности. Таким образом, повышение фактора Виллебранда в большей степени зависит от липидемии, чем от инсулинорезистентности. Так как гипетриглицеридемия увеличивается при инсулинорезистентности и тяжести АГ, мы имеем более высокие показатели фактора Виллебранда.

Проведенный корреляционный анализ выявил прямую зависимость фактора Виллебранда и среднего радиуса ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов (г=0.64, р<0.05) в группе тяжелой АГ без инсулинорезистентности, и в группе тяжелой АГ с инсулинорезистентностью - с возрастом (г=0.64, р<0.05). Проведенный регрессионный анализ выявил зависимость фактора Виллебранда от следующих факторов: уровень глюкозы натощак (11=0.25, р<0.05), глюкоза через 1 час (11=0.28, р<0.05), холестерин (11=0.30, р<0.01), ТГ (И=0.50, р<0.001). Определение ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов и фактора Виллебранда могут служить ранними маркерами повреждения эндотелия.

Таким образом, у больных АГ с ожирением наблюдаются метаболические нарушения, которые прогрессируют в связи с инсулинорезистентностью. При синдроме инсулинорезистентности развивается дисфункция эндотелия сосудов,

которая способствует ускорению развития атеросклеротических повреждений сосудов.

Гиперкоагуляционная активность тромбоцитов, имеющаяся при повреждении эндотелия,-диктует необходимость выделения больных АГ с инсулиноре-зистентностью в особую группу риска по тромбогенным осложнениям. Комплексное исследование углеводного и липидного обменов и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных АГ позволит своевременно выявить факторы риска и предупредить сердечно-сосудистые осложнения.

Данное исследование лишний раз подтверждает необходимость выделения больных с метаболическим синдромом в отдельное заболевание, отличаю-■ щие по своему патогенезу, клинике и необходимости медикаментозной коррекции. Нарушения системы гемостаза, как начальный, пусковой механизм повреждения сосудистой стенки, стадия развития микро- и макроангиопатий, выявляются в этой группе практически у всех больных.

ВЫВОДЫ

1. У больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями имеется взаимосвязь абдоминального ожирения, наследственной отягощен-ности по сахарному диабету и выраженности инсулинорезистентности. Тяжесть артериальной гипертонии увеличивается в связи с инсулинорезистентностью и гииерлипидемией.

2. У больных артериальной гипертонией с ожирением нарушения углеводного обмена, характеризующиеся гиперинсулинемией, гипер-С-пептидемией, нарушением толерантности к глюкозе, способствуют проявлению гиперкоагуляционной активности крови.

Обнаружены прямые корреляционные связи между степенью агрегаци-онной активности тромбоцитов и уровнем инсулина.

3. У больных АГ с ожирением выявлены прямые корреляционные связи между уровнем триглииеридов и глюкозы, бета-липопротеидов и уровнем инсулина, степени ристомицин-индуцированной агрегации с уровнем бета-липопротеидов и инсулина.

Таким образом, дислипидемия, развивающаяся при инсулинорезистент-ности за счет гипертриглицеридемии, повышения липопротеидов низкой плотности способствует повреждению эндотелия и активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

4. Инсулинорезистентность и гипертриглицеридемия в качестве независимых факторов у женщин АГ с метаболическими нарушениями способствуют повышению спонтанной и индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов.

5. У женщин АГ с ожирением с выраженностью инсулинорезистентно-сти и липидемии увеличивается вероятность повреждение эндотелия, которая подтверждается повышением ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов и увеличением фактора Виллебранда.

6. Гиперкоагуляционная активность тромбоцитов, выявленные маркеры повреждения эндотелия диктуют необходимость выделения больных АГ с ин-сулинорезистентностью в группу риска по тромбогенным осложнениям.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным артериальной гипертонией с ожирением необходимо проведение обследования углеводного, липидного обмена для своевременной диагностики метаболических нарушений и назначения комплексного лечения Включающего, помимо назначения гипотензивной терапии, коррекции инсу-линорезистентности, гиполипидемической терапии и антиагрегантов, что позволит уменьшить риск тромбогенных осложнений.

2. В целях ранней диагностики гиперкоагуляционного синдрома у больных АГ с метаболическими нарушениями рекомендуется исследование спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов.

3. Определение ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов и фактора Виллебранда является одним из ранних методов диагностики повреждения эндотелия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Некоторые аспекты реологических свойств крови у больных артериальной гипертонией //Кардиология-2000.- М. - Материалы конференции «Лечение и

- профилактика артериальной гипертонии». -С.220. (Соавт. Э.Н.Хусаинова, JI.H., Мингазетдинова, С.С.Максютова).

2. Сравнительная эффективность моэксиприла и кордипина-ретарда у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом./УЧеловек и лекарство.-М., 2000-Материалы VII Российского научного конгресса. -С. 57. (Соавт. Л.Ф. Максютова, С.С. Максютова)

3. Особенности лечения артериальной гипертонии у больных с метаболическими нарушениями.// «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения».-М., 2001 .-Материалы Российского национального конгресса кардиологов.-С.255.- (Соавт. Л.Н. Мингазетдинова, З.А.Стрижкова).

4. Метаболический синдром X и показатели активации тромбоцитов// «Атерот-ромбоз - проблема современности»,- М., 2001. -С. 92-93. (Соав.: З.А. Стрижкова, С.С.Максютова, Ф.Х.Шаймухаметова, Л.Л.Ушакова, А.И.Исмагилова).

5. Влияние карвидилола на липиды крови больных ишемической болезнью сердца.//Человек и лекарство. -М., 2001.-Материалы VIII Российского конгресса. -С.-470. (Соавт. С.С.Максютова, А.Ф.Максютова., З.А.Стрижкова).

6. Farmakoterapio de arteria hipertenzio en urba hospitalo.// 13a Internada Medicini-sta Esperanto-Konferenco/ - Osijek, Kroatio/ - 2001,- P.27-28. (íCunaut. N.I.Sigajev, A.I.Ismagilova, S.S.Maksutova, V J.Luzin. L.S.Basina, N'.S.Kuznecova, A.S.Bogdanova).

7. Метаболический синдром.-Статья в сборнике научных трудов конференции молодых ученых Республики Башкортостан "Научный прорыв-2002", посвященный Году Здоровья, 70-летию БГМУ и Дню Республики. -Уфа, 2002.- С. 89-90. (Соавт. Л.Н.Мингазетдинова, Л.И.Хусаинова, Н.И.Шигаев, С.С.Максютова, А.П.Емельянова, Р.Ф.Сатаева).

8. Нарушение сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у женщин с метаболическим синдромом.//Актуальные вопросы практического здравоохранения:

Сб. трудов научно-практической конференции, посвященной 80-летию городского здравоохранения. -Уфа, 2002. -С.94-95. (Соавт.: Н.И.Шигаев, В.Ю. Лузин, Л.С.Башина, Н.С.Кузнецова).

9. Сравнительная эффективность карвидилола и метапролола у больных с мета-

болическим синдромом.//Человек и лекарство. -М., 2002,-Материалы IX Российского национального конгресса .-С.277. (Соавт.Л.Ф. Максютова, А.Ф. Максютова, Л.Н. Мингазетдинова, Л.А.Валеева, А.П.Емельянова).

10. Эффективность метапролола при лечении больных стенокардией на фоне артериальной гипертонии.-//Человек и лекарство. -М., 2002.- Материалы IX Российского национального конгресса. - С. 277. (Соавт. С.С.Максютова, Л.Ф.Максютова, Н.А.Власова, О.В.Борунова).

11. Показатели ристомицин индуцированной агрегации тромбоцитов и фактора Виллебранда у больных артериальной гипертонией с метаболическими на-рушениями.//Журнал «Здравоохранение Башкортостана».-Спец. выпуск в честь 20-летия городской клинической больницы № 21. -Уфа, 2003. -С. 4546.

12. Показатели углеводного обмена у женщин с артериальной гипертонией с

метаболическими нарушениями.// Журнал «Здравоохранение Башкорто-стана»-Спец.выпуск в честь 20-летия городской клинической больницы №21,- Уфа, 2003. -С. 43-44.

КАНЕВСКАЯ НИЛА ПЕТРОВНА

ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЯХ У ЖЕНЩИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.00.06.- кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано к печати 17.01.2003

Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 У^. Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. 1,7. Тираж 150 экз. Заказ № 283.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, Башкирский государственный медицинский университет