Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Свободные клетки стромы в меланоцитарных опухолях кожи

^ чф

V

На правах рукописи

ЧУПРОВ Игорь Николаевич

СВОБОДНЫЕ КЛЕТКИ СТРОШ Б МШНОЦИТАРНЫХ ОПУХОЛЯХ КОНИ

14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 1??6

Работа выполнена на кафедре патологической анатомии Санкт-Петербургской государственно:"; медицинской академии им. И. И. 'Лэ чникона

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Н.М.Аничков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор 1^\АИЗ>ЕРД\ЛНГ

Ведущее учреждение: АКА-^ЕЬЛИД

Защита диссретации состоится " ФЕ&Р АКД 1££6 г. в час. ОО мин, на заседании Диссертационного Совета К.084.12.01. при Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии /4110, С-Пйтербург, Литовская ул., д.2/. .

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии /Литовская ул., д.2/.

Автореферат разослан .ля« ^НЬАГЛ 1956г.

Ученый секретарь Диссертационного Сонета доцент

И. А.Комиссаров

Актуальность_исоледования. Меланоцитарным опухолям кожи посвящено большое число исследований. Необходимость таких работ связана с значительной частотой меланоцитарных невусов, развитием на их основе злокачественных меланом, их непредсказуемым поведением; повышением частоты заболеваешости в среднем на в год O.H^óojvqw der в изучении меланоцитао-

ных опухолей коки за последние годы успешно решаются актуальные вопросы диф.Тереканальной диагностики, определения степени злокачественности, кдияико-морфологачеокой оценки, прогноза /

C.(arW W.U.^W/. Однако, опенка рада морфологических признаков меланоцитарных пролифератов коди различной биологической сущности с общебиологических позиций, в связи с различными направлениями их морфогенеза и эволюции, уделяется недостаточно внимания. В частности, в обширной литературе, посвященной изучению опухолевой паренхимы, свободные клетки стромнг и их кооперации в разных вариантах доброкачественных и злокачественных меланоциташых опухолей изучены недостаточно. Интенсивность, топография, распределение и состав клеточной инфильтрации в меланоцитарных невусах и злокачественных меланомах кояи в большинстве работ описывается лишь как один из характеризующих различные нозологические формы морфологических признаков. Лишь небольшое число исследований посвящено детальному анализу этой проблемы ív.&raun-PaJco С\ W2 /, а изучение клеточного ин-■рльтрата с позиций кооперативных взаимоотношений составляющих его компонентов проведено в единичных работах /Uuviutuh ¡ш^чй^/,

Таким образом, биологическое значение реакции свободных клеток стромы и ее сопряженность с эволюционной направленностью развития невоклеточннх невусов, прогрессией злокачественных меланоцитарных опухолей остается неизученным. Вместе с тем,

различные количественные и качественные характеристики клеточной стромальной реакции на разных этапах оазвития невусов и в различных клинико-морфологических формах эделаиом может быть дополнительным морфологическим маркером, имеющим важное дифференциально-диагностическое и прогностическое значение. Данные литературы последних десятилетий с очевидностью свидетельствуют о возможности спонтанной регрессии меланоштарных невусов и меленом но при этом остаются неясными многие вопросы морфогенеза, особенности течения этого процесса в доброкачественных и злокачественных меланоцитарных образованиях. Это относится и к изучению количественных и качественных особенностей реакции свободных клеток стромы, их кооперативных отношений в различных формах и при различных вариантах течения невусов и меланом.

Вместе с тем, реакция свободных клеток стромы, как проявление специфической и неспецифической тканевой резистентности противоопухолевой иммунной защиты имеет непосредственное отношение к биологической сущности процесса, направления его эволюции, решению вопросов индивидуального прогноза.

Недостаточная изученность, спорность и неясность многих положений, связанных с необходимостью комплеканой морфометри-ческой и морфологической опенки свободных клеток стромы в меланоцитарных образованиях определяет актуальность сравнительного комплексного изучения этого вопроса в различных формах доброкачественных и злокачественных опухолей на разных этапах эволюции, прогрессии и регрессии.

Дель_работы - исследование количественно-топографических соотношений и кооперативного взаимодействия свободных клеток сттюмы на тазных этапах эволюции различных фош мелзноциташых невусов и на тзезных этапах пиогрессии различных клинико-мотЯодо-

гических форм злокачественных иеланом кони.

Радачи_иоследования:

- комплексное гистологическое, гистохимическое, мор1«етричес-кое, статистическое изучение реакции свободных клеток стромы в различных ^отелах невоклеточннх, ювенильных, голубых невуоов на разных этапах их моорогенеза;

- сравнительная характеристика реакции свободных клеток стромы в невоклеточных, ювенильных я голубых невусах;

- комплексное изучение кооперативных взаимоотношений свободных клеток стромы в различных клинико-морфологических форлах злокачественных меланом при различных вариантах прогрессии, на разных этапах инвазявяого роста;

- комплексная характеристика реакция свободных клеток стромы при спонтанной регрессии злокачественных меланом;

- сравнительная комплексная оценка топографических, количественных и кооперативных взаимоотношения свободных клеток стромы

в меланоцитарных невусах и злокачественных мелакомах на разных этапах прогрессии и при спонтанной регрессии.

Научная новизна чаботап

Проведено комплексное /гистологическое, гистохимическое, мор1ометрическое, статистическое/ сравнительное мовфслогическое изучение реакция свободных клеток стромы при разных направлениях эволюции, прогрессии и спонтанной регрессии различных по биологической сущности меланоцитарных опухолей кожн.

Получены новые данные:

- о наличии типовых особенностей реакции свободных клеток стромы в невоклеточных, ювенильных и голубых невусах, отражающих стадийность моногенеза, направление эволюции, тенденции к спонтанной пегоессия, связанной с десмопластическими процессами;

- о наличии четкой корреляции мекду топографическими, количест-

венными, кооперативными взаимоотношениями свободных клеток стромы и клинико-морфологччеокой фошой меланом, формой прогрессии и уровнем инвазивного роста;

- по сравнительной комплексной оценке процессов прогрессии к спонтанной регрессии различных клинико-мор-£ологических форм меланоцитарных невусов и злокачественных меланом.

Теоретическсе знач£ние_раб0ты:

Проведенное комплексное сравнительное морфологическое исследование реакции свободных клеток стромы в доброкачественных и злокачественных меланоцитарных опухолях кожи позволило установить, что реакция свободных клеток стромы - неотъемлемое морфологическое проявление комплексной тканевой реакции пои саз-витии меланоцитарных опухолей.

Показано, что в различных формах меланоцитарных невусов реакция свободных клеток стромы имеет типовой характер, отражавши стадийность морфогенеза, направления и тенденции эволюции невусов.

Б злокачественных меланомах топографические, количественные и кооперативные взаимоотношения свободных клеток стромы наиболее разнообразны и отражают особенности морфогенеза основных клинико-мор$ологических норм, их прогрессию и уровень инвазивного роста опухоли.

Драктическое_знадение работы^

- дана комплексная морфологическая характеристика строгальной клеточной т>еакции в меланоцитарных неЕусах при различных направлениях эволюции, покааано дифТеренциально-диагностическое значение реакции свободных клеток стромы в морфологической оценке процессов прогрессии и регрессии в различных формах невусо?:

- даны сравнительные количественные к качественные отличия пеак-

шш свободных клеток стт-'Омн в различных клкнико-мор.Тюлогичес-ких 7ошах меланоцитарннх невусов и злокачественных меленом, имеющие да:М етзенциально-диагностическое значение.

Основнне_положвн^я,. котооне выносятся на_защиту:

1. Реакция свободных клеток отромы является постоянным морфологическим проявлением комплексной тканевой реакции при развитии меланоцитарннх опухолей кожи.

2. В разных формах меланоцитарннх невусов существует типовой характер тканевой клеточной реакции: увеличение ее интенсивности в "активных" формах и фазах эволюции невуса и снижение интенсивности с упрощением кооперативных отношений в невусах с выраненной десмоплаотической трансформацией, завершающейся спонтанной регрессией.

3. В поверхностно-распространяющейся Тоже злокачественной ме-лаяомы и лвнтиго-аделаномо реакция свободных клеток стромн является одна?» из морфологических маркеров инвазивного роста опухоли в сосочковнй слой дермы.

4. В узловой 'леланетле существует наиболее разнообразная и сложная зональная закономерность количественных и качественных характеристик реакции свободных клеток, отражающая сочетание в пределах одной опухоли различных направлений прогрессии и регрессии.

Апробация саботы_и_личный вклад автода^_раздаботк£ темы^

Материалы диссертация доложены нв звдедании Санкт-Петербургского научного общества патологоанатомов /1995 г./, научных конференциях СПбГМА им.'А.И.Мечникова /1993,1994 гг./, 1 съезде Международного союза ассоциаций патологоанатомов /3-6 окт.1995г., ¡Москва/, ХУ Европейском конгрессе патологии /3-8 сент,1985 г., Копенгаген/.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ. Резуль-

таты работы внедрены в практическую работу патологоанатомичес-кого отделения больницы им.Петра Великого, использованы в методических рекомендациях и в лекционном курсе на кафедре патологической анатомии СПбГЫА.

Выполнение исследований и анализ результатов проведены автором самостоятельно. Б диссертации не использованы идеи и разработки, принадлежащие авторам совместных работ.

Объем и стоутстуоа дидсертадии. Диссертация изложена на 184 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 12 гистограмм 12 фотомонтажей, составленных из микрофотографий. Она включает: введение, обзор литературы, описание материала и методик исследования, результаты собственных исследований, их обсуждение и выводы. Указатель литературы состоит из £43> названий работ, из них отечественных и 4 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ^атериал_и_методьг исследовайия^ Изучено 239 мвланоцитарных опухолей кожи /операционный материал/. Среди них 135 меланоци-тарных невусов /57 невоклеточннх, 18 ювенильных, 20 голубых/, 104 злокачественных меланош /102 эпидермальных и 2 дермальных -малигяизироЕанные голубые невусы/. Парафиновые срезы, в том числе гистотопографические, исследовались на разных'уровнях блока. Применялись окраски: гематоксилин-эозином, пикрофуксином, для идентификации свободных клеток стромы - азур-эозином по методу Романовского-Гямза /выявление азурпологяителышх включений в цитоплазме лимфоцитов/, альциановым синим и толуидиновым синим при различных значениях рН /выявление зернистости в цитоплазме тучных клеток/, реакция ШИК /включения в цитоплазме макрофагов/, по методу Унна /выявление плазматических клеток/, обработка срезох по методу Монтана-Иссопа с выявлением пиедстадий меланина.

Ддя морфоу.етрического исследования отобраны случаи с мини-

мальннми вторичяими изменениями опухолевой ткани /некроз, кровоизлияния, изъязвления/, подсчет свободных меточных -;ог>м в инфильтрате пгородился во всех изученных фотах меланоцитарных опухолей при увеличении в 400 раз в 15 полях зрения в определенных зонах /4 - в невусах, 6 - в меланозах/ /рис.1,2/.

шихся из эпидермиса невусянх клеток, находящихся на шн-нем этапе ?нутрядетзльной эволюции, 3/зонз шзвитых" интрадертальннх не'вусных структур на позднем" этапе внут-ридермэльной эволюции, 4/спонтанной регрессии невуса.

мально соответственно меланоче \п гИи и в очагах микгю-инвазии, 2/ лэтепальной атипичной меланопитарной трансформации в узловых меланомах, 3/инвазивная часть опухоли: строма между гнездами и тяками опухолевых клеток, 4/сме-жные с опухолью участки дешы, 5/основание опухолевого узла, 6/зоны спонтанной оегрессии.

Учитывались следующие клеточные формы: лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги, меланофаги, эозннофильнне лейкоциты, тучные метки. Для каздой зоны определялось спеннее количество

клеток каждого вида / в процентном соотношений/ с вычислением среднеквадрэтического отклонения. Вычислялись парные коэффициенты корреляции накопления всех клеточных форм между собой. Ошибка коэффициента корреляции и его достоверность вычислялись пцм значении коэффициента Стьюдента dUo,S5 для качдого случая по зонам. При наличии достоверных коэффициентов парных корреляций не менее чем в 2/3 случаев образований одной группы вычислялся средний коэффициент корреляции, который считался достоверным для данной зоны этой группы.

Результаты_исследования а их_обс;рщение„

Закономерности распределения свободных клеток стромы в не-воклеточных невусах изучены на основании представления о стадийности их развития /Горделадзе A.C.,1Р6Г/. Отчетливая реакция свободных клеток, соответствующая эпидерчальной и раннему этапу интрадешальной стадии развития невоклеточных невусов, отмечается в 75*£ пограничных и Ql% сложных невусов. Подсчет клеточных элементов проведен в двух зонах - субэпидермальной, соответствующей интраэпидермзльным гнездам невусных клеток и на границе сосочковой и ретикулярной дермы, соответственно отделившимся яз эпидермиса невусным структурам. Свободные клетки стромы располагаются диффузно, не образуя плотного инфильтрата. Выраженность клеточной реакции в субэпидермальной зоне соответствует степени выраженности мелэноцитарной пролиферации в эпидермисе. При достаточном постоянстве количество клеток варьирует от единичных до относительно небольшого числа клеток и редко имеет Еыражеяный характер. Основным компонентом клеточного инфильтрата в субэпидермальной зоне являются лимфоциты /55,8-65,6$/, что соответствует данным других авторов /Никитин А.К. и созбт.,1586; Ганина К.П..Налескина Л.А.,1S91/. Меньше в инфильтрате присутствуют тучные метки /23,0-30,2%/, макрофаги /4,7-5,3:7 и мила-

нофяги /2,С-?,4?/. По «еве эволюции невусных структур о их погружением в дерму до уровня границы сосочкового и ретикулярного олоев, клеточный инфильтрат достоверно уменьшается /43,1+4,7 клеток/. Параллельно происходит изменение состава инфильтрата со снижением удельного числа лимфоцитов и макрофагов, увеличением - тучных клеток и меланофагов. В обеих зонах подсчета имеется достоверная отрицательная корреляционная связь менду лимфоцитами и тучными клетками /Г =-0,55-^-0,59/. Наши данные корреляционного анализа отличаются от результатов А.Ю.Никитина и соавт. /1986/ о наличии отрицательной связи между макрофагами и тучными клетками в строме такого типа невусов. По мере развития поздних этапов внутридешального невуса с атрофией и десмопластической трансформацией невусных структур отчетливо снижается интенсивность клеточной реакции /31,3+3,5 клеток в поле зрения/, таете как и ее наличие /в 19,1л случаев/. Скопления свободных клеток нерегулярны - они обнаруживаются в склерозирувдемся сосочковом слое, вокруг придатков кони, сосудов, нервов. Основными компонентами инфильтрата и здесь являются лимфоциты /56,1%/ и тучные клетки /34,0^/. хотя различие чежду их количеством значительно сокращается по сравнению с ранними этапами развития невокле-точного невуса. В участках опухоли, характеризующихся выраженной десмопластической трансформацией и атрофией невусных структур клеточный инфильтрат минимален или отсутствует. Пои возобновлении пограничной активности на -Тоне поздних этапов интрадермаль-ного невуса реакция свободных клеток носит такой же характер, что и в пограничной и сложном невусе.

Таким образом, реакция свободных клеток строчы является косвенным маркером динамичности развития невоклеточного невуса -реализацией во времени двух противоположных теадениий: прогрессии /формирование невусных структур в эпидермисе и их "откапли-

вание" в дерму/ и регоессич /атрофия и десмошшстическая трансформация внутридермальных структур/. При "активизации" невуса интенсивность клеточной инфильтрации возрастает, а при регрессии невуса, возникающей на поздних этапах интрадермальной стадии, сводится к минимуму. Эти данные подтверждают правомочность взгляда ряда авторов / на невоклеточный

невус как на динамичное образование, в которой форма одновременно является и стадией процесса. Наши данные позволяют объяснить разнообразие взглядов на частоту и интенсивность клеточного инфильтрата в невоклеточных невусах при изучении их без рубри-фикации процесса ¡эволюции /^о^^е.**«*

Справедливость наших положений подшверздается данными по изучению свободных меток в ювенильных и голубых невусах. Известно, что ювенильнн": невус характеризуется благоприятным течением и ряд авторов /Ма«е.Б.^ЫтапЬ^Шу отмечает, что минимальность реакции свободных клеток стромн может быть одним из показателей доброкачественной оценки процесса, что овяаываи®'.:с:'малой антигенной активностью клеток опухоли / МапАзоглеп/ О. ДР58/. Однако, при анализе работ, посвященных изучению реакции свободных клеток стромы, выясняется противоречивость количественной и качественной оценки зтого процесса / еЛ А982> /.

Проведенное нами исследование позволяет считать причиной противоречия изучение ювенильных невусов на разных этапах эволюции.

Б изученных ювенильных невусах клеточная инфильтрация обнаружена в 72,2% случаев. Количество клеток в инфильтрате в среднем 56,3+7,6. Некоторое уменьшение количества свободных клеток на поздних этапах эволюции ювенильных невусов не носит достоверного характера. Однако, обнаруживаются достоверные различия на разных этапах эволюции при оценке клеточных форм и их коопераций. При постоянстве и преобладании в клеточном инфильтрате

всех зон лимфоцитов /до 49,4Г'/ и тучных клеток /до31,6#/ наблюдается ^еныиекие их количества на поздних этапах ввутридерчально{ ной стадии и в участках спонтанной регрессии. Б этих структурах достоверно повышается количество макрофагов /до 35,2л/. Во всех зонах подсчета между лимфоцитами и тучными клетками имеется статистически достоверная положительная парная корреляционная связь / Г =0,52-0,61/.

Следовательно, при пролиферации невусных клеток в эпидермисе с их последующим отделением в дерму, интенсивность реакции свободных меток стромн достигает максимальных значений. На поздних этапах развития ювенильного невуса с атрофией паренхимы, десмоплаотической трансформацией а спонтанной регрессией клеточная инфильтрация снижается вплоть до полного ее отсутствия.

Таким образом, реакция свободных клеток стромн в ювениль-ном невусе характеризуется принципиальным сходством о невокле-точными невусами.

В голубых невусах описания реакции свободных клеток стромы носят разрозненный характер с отсутствием количественных данных. Большинство авторов считают, что единственным реактивным клеточным элементом в голубем невусе являются меланофаги, особенно в клеточном варианте голубого невуса.

Проведено исследование свободных клеток в оазных клинико-морфологических вариантах голубого невуса: в меточном и простом. В простом голубом невусе реакция свободных меток наблюдается лишь в ЪЪ% случаев. Характерен достаточно скудный клеточный инфильтрата/в среднем 51,3+6,6 клеток в поле зрения/, расположенный между группами или отдельными невусными клетками, вокруг придатков коки и отло?.ений свободного меланина. Основными компонентами клеточного инфильтрата являются лимфоциты /55, и тучные клетки /20,6$/. доитаточни много мелано^агов /17,6^/.

В клеточном голубом невусе интенсивность реакция свободных клеток стромы и ее частота возрастает примерно в 2 раза. Клетки стромы обнаруживаются в грубых соединительнотканных прослойках между многоклеточными очагами, оеяе - между отдельными невуснами клетками. Количественные показатели оценки свободных клеток стро?,м не зависят от глубины расположения многоклеточных структур. Удельное количество лимфоцитов в инфильтрате в меточном голубом невусе возрастает до 75,9$, в то время как число тучных клеток и маланофагов снижается соответственно до 6,1$ и 16,0$. Возрастание удельного количества лимфоцитов в клеточном голубом невусе связано, по-видимому, с пролиферативными процессами, ростом невусных структур в окружающую дерму, что подтверждается данными о повышенной иммуногенности отдельных невусных клеток и всей опухоли в целом

Таким образом, реакция свободных клеток стромы в голубых невусах при низких количественных показателях и непостоянстве зависит от клинико-морфологической формы - в клеточном интенсивность и частота клеточной инфильтрации повышается в 2 раза. Это соответствует данным, полученным для других видов меланоцитар-ных невусов, где реакция свободных клеток стромы повышается в активных фазах с пролиферацией невусных клеток и снижается при выраженной десмопластической трансформации и спонтанной регрессия,

х к

«

Данные литературы однозначны в оценке постоянства реакции свободных клеток стромы в злокачественных меланомах. Однако, даже в работах с количественной оценкой стромального инфильтрата отсутствуют данные о реакции свободных клеток стромы в разных клинико-морфологических формах на разных этапах их морфогенеза

» Г* . »» I. г— . „ — Г> 1 » А я 4 * . • * * ' О А ^ . I. I . * I 10~»0 I СО I /

/ огооьеу С^л^ЕтА, очппмлл ('Л.^ч.Ь , «ч.п.} < I •'/14 71/ .

Проведенное комплексное морфологическое, мор^Гометрическое, статистическое исследование свободных клеток в разных зонах в различных клкнико-морчТологических вариантах позволило установить ряд объективных показателей, свидетельствующих о зависимости реакции свободных кпеток стромн от клинико-морфологической формы, этапа морфогенеза и формы прогрессия злокачественных Русланом. Зто определяет разнообразие реакции свободных клеток дата в пределах одной опухоли.

В злокачественных меланомах реакция свободных клеток в отличии от доброкачественных меланоцитарных опухолей характеризуется значительным постоянством, интенсивностью и разнообразием.

В поверхностно-распространяющейся меланоме характеристика реакции свободных клеток соответствует топография атипичной меланоцитарной пролиферации. В участках, где атипичная меланоци-тарная пролиферация ограничивается эпидермисом и кнвазивкые структуры отсутствуют /мелансма \nsl-Vu/, выраженность клеточной инфильтрации в субэпидермальной области дермы незначительна, обычно она имеет вид "пятнистых" периваскулярных скоплений При этом в участках с резко шразсенчыч ткброзом сосочковой дермы реакция свободных клеток отсутствует, что отмвчавт и другие авторы /Сй*гк.Ы,15?7?/. Основным компонентом инфильтрата являются лимфоциты /36,2%/ я тучные клетки /26,5%/, меньше встречается меланофагов /16,С$/, макрофагов /21,3^/. В поверхностно-распространяющейся меланоме с участками инвазивного роста П и Ш уровня в субэпидермалъных отделах располагается локальный или'полосовидный клеточный инфильтрат. Наблюдается своеобразная "стратификация" этого инфильтрата: в верхних слоях преобладают меланофаги, в нинних - лимфоциты. Последние нередко контактируют с клетками мелакомы, чать из которых находится в состоянии некробиоза и дистрофий и является, по-видимому, марке-

рами цитотокоического эффекта лимфоцитов. Слой макрофагов, отграничивающих опухолевую паренхиму от остального клеточного инфильтрата, описывается и другими азторами / Н , ,1975/. Состав клеточного инфильтрата в участках инаазивного роста характеризуется повышением удельного числа лимфоцитов /63,8#/ и меланофагов /до 21,3%/, со снижением числа макрофагов /6,6!»/ и тучных клеток /7,05?/. В небольшом количестве появляются плазматиче ческие клетки что соответствует данным ССагк. V, /1979/, но отличаете« от результатов ^иг^Вл-аио-Ра^со О, /1972/, отмечающих постоянное присутствие плазматических клеток в инфильтрате, сопровождающем ловеихностно-раопространяющуюся и лентиго-меланому. Достоверных корреляционных связей между компонентами инфильтрата выявлено ке было.

Лентиго-меланома возникает, как правило, на фоне долгие годы существующего пигментного образования /лентиго малигка/. сто определяет сосуществование в пределах одной опухоли доброкачественных эпидермзльных меланоцитарнчх структур и разных этапов морфогенеза лентиго-меланомы с различной количественной и качественной характеристикой свободных клеток. Участки лентиго малигна характеризуются субэпиднрмальным отложением восстановленного меланина, фиброзом, незначительной клеточной реакцией, представленной преимущественно макрофагами, меланофа-гами и небольшим количеством лимфоцитов. В участках атипичной меланоцитаркой трансформации без признаков инвазивного роста клеточный инфильтрат в субэпидермальной области имеет локальный гнездный характер. Интенсивность его невелика и достигает в среднем 26,7 клеточных элемента в поле зрения. Основными формами клеток являются лимфоциты /41,3"?/, тучные клетки /37,6л/; макрофаги и мелапофаги присутствуют в небольшом количестве /соответственно!!,43 и 1,1%/. Яри наличии участков инва-

зивного роста клеточный инфильтрат нередко начинает носить полосовидннЯ характер, интенсивность его увеличивается более чем в 2 раза /в среднем 62,1 меточных элемента в поле зрения/. Состав инфильтрата изменяется: увеличивается число лимфоцитов /61,7е?/ и меланофагов //17,3?-/, снижается удельный вео тучных клеток /11,7*/ и макрофагов /9,3-/. Достоверных парных корреляционных связей мечду элементами инфильтрата не обнаружено.

Таким образом, реащгя свободных кл&юк стромы в поверхностно-распространяющейся и лентиго-меланоме имеет принципиальное сходство. Она коррелирует с двумя тенденциями развития этих опухолей. В участках, где опухолевый компонент не выходит за пределы эпидермиса и представляет собой компенсированный этап в развитии опухоли /меланома / клеточная инфильтрация

незначительна; при наличии тенденции и морфологических признаков инвазивного роста меточный инфильтрат постоянен, увеличивается в размерах /примерно в 2 раза/, имеет более "разлитой" характер, повышается количество лимфоцитов и меланофагов, появляются морфологические признаки цитотоксичного противоопухолевого эффекта. Представляет интерес наличие как в поверхностно-распространяющихся так и в лентиго-меланоиах участков с отсутствием отчетливой эпидермальной меланоиятарной пролиферации и наличием выраженного субэпидермального фиброза, ангиоматоза, восстановленного меланина, с макрофагальной и лимфоцитарной реакцией. Такие участки позволяют предположить возможность эпизодов спонтанной регрессии, свойственных этим формам меланом на ранних этапах морфогенеза. Полученные данные о клеточной инфильтрации в поЕерхностно-сас 'чзостраняющейся и лентиго-мела-номе подтверядэют и уточняют данные других авторов / Ви^з, Вгамп-Ра?со О. ,1872;&РУСЬ=Г Однако, в этих работах не проведено изучение реакции свободных

клеток на оазных атялах поогрессии этих йпч мвяапои, что имеет существенное значение в диагностической работе и при решении вопросов прогноза.

Узловая меланома характеризуется наибольшим разнообразием всех показателей опенки реакция свободных клеток и зависимости этих показателей от уровня инвазивного роста, тенденции прогрессии, и регрессии опухоли. Клеточный инфильтрат в узловой меланоме обнаруживается чаще, чем в других меланоиитарчых новообразованиях коки /б88,4% случаев/. Инфильтрация носит характер полосоввдннй в основании узла, охватывая его с обеих сторон в смежных с ним участках дермы. Клетки инфильтрата проникают внутрь узла, разобщая опухолевые клетки с появлением морфологических признаков цитотокскческого эффекта. Реакция свободных клеток, максимально выраженная в непосредственной близости от опухолевого узла, снижается к периферии от него и локально увеличивается в участках аппозиционного роста. Интересный вариант реакции свободных меток обнаруживается в своеобразной разновидности узловой меланомы, в которой опухоль и клеточный инфильтрат четко отграничивается от окрукающей дермы псевдоэпителиоматоз-ной гиперплазией. В осноеиоМ: узле опухоли можно выделить 3 зоны: паренхима опухоли "«езду гнездами и в гнездах опухолевых клеток, смежные с узлом участки деомы, зона инвазивного поста опухоли в основании узла. Отмечена выраженная зависимость интенсивности реакции свободных клеток стромы от уровня инвазивного роста, «¡аксимально выраженная клеточная инфильтрация обнаруживается при 1У уровне инвазивного роста /231,7 клеточных элемента в поле зрения/; промежуточное положение занимает узловая меланома с 14 уровнем инвазии /178,3 меточных элемента в поле зрения/. И наконец, при У уровне инвазивного роста реакция свободных клеток в узловой меланоме значительно снижает-

ся /147,1 клеток в поле зрения/. Наши данные подтверждают результаты работ ^¿tWi" С. /1984/, MeG-ove.vn М../1878/,

СЫ W.H. /1862/ о зависимости клеточных реакций от уровня инвазиЕНого роста, снижении ее ппи "ускользании" опухолей из-под иммунологического надзора и прогностической неблагоприятности этого показателя, ото позволяет не согласиться с мнением авторов, отрицающих корреляцию между уровнем инвазивного роста и выраженностью стромзльной клеточной реакции / Рор-е^сх S. , 1883/.

Особенностью меточного состава инфильтрата в узловой ме-ланоме является наряду с присутствием традиционно высокого процента лимфоцитов появление значительного числа плазматических клеток, что не соответствует данным е *л с* Я /18 8 3/, B4V9, Е>гшт-Ра?Со 0./1S72/, отмечающих редкое присутствие в узловой меланоме плазмопитов. Ьто "связано с суммарными результатами их исследования без разграничения уровней и зон инвазивного роста. В клеточном инфильтрате, проникающем в паренхиму опухоли, подавляющее большинство составляют лимфоциты /77,4$/, плазматических клеток мало /1-1,7$/» еще меньше других компонентов инфильтрата, что отличается от результатов, полученных &4T3 ( Ъгаип-?<х5со О. /1872/, утверждающих, что основным клеточиым элементом в этом участке являются макрофаги, а лимфоциты отсутствуют. В смежных с опухолевым узлом участках дермы число лимфоцитов уменьшается и увеличивается число плазматических клеток /60,3- и 22,8^ соответственно/, с небольшим повышением уровня тучных клеток я .макрофагов. Почти такое ?.е количество лимфоцитов /64,IV наблюдается в основание опухолевого узла, тогда как уровень плазматических клеток снижается /13,5V.

Таким образом, изменения в составе клеточного инфильтрата в разных зонах, связанных непосредственно с опухолевым узлом

меланомы, касаются н основном соотношения ла-а;Оцитов и Шшз-¡латнчеоких клеток. Максимальное число лимфоцитов наблюдается в инфильтрате, проникающем в опухолевый узел, минимальное - в смежных с опухолевым узлом участках дермы. Наибольшее количество плазматических клеток содержится в инфильтрате по пзолферии от опухолевого узла, наименьшее - вего основании.

Различным оказался состав клеточного инфильтрата и в зависимости от уровня роста узловой меланомы. Пои Ш уровне инвззип-ного роста реакция свободных клеток стоомы характеризуется большим количеством лимфоцитов /61,8^/ примерно одинаковым числом плазматических клеток и макрофагов /17,15 и 13,1^ соответственно/; меньше в инфильтрате тучных клеток /8,1%/, единичны эози-нофильные лейкоциты. Для 1У уровня иквазивного роста характерно максимальное содержание в инфильтрате лимфоцитов /84,4%/, тогда как на долю остальных компонентов выпадает небольшое, примерно равное количество /тучных клеток - 5,2^, меланофагов -3,7ч, плазматических клеток - 3,1й', адакрефагов - 3,0й:, единичные зозинофальные лейкоциты/. При У лгровне инвазивного роста число лимфоцитов резко понижается до 55,6* со столь ке резким возрастанием уровня плазматических клеток /30,7%/, тогда как остальные компоненты инфильтрата находятся на том яе достаточно низком уровне. Таким образом, при переходе от Ш уровня инвазивного тоста к 1У происходит резкое увеличение уровня лимфоцитов и снижение числа остальных компонентов. Возможно, изменение состава клеточного инфильтрата является реакцией на изменение иммунологических характеристик опухолевых клеток, что, в свою очередь, мотет быть отгспенлем приобретения ими новых качеств. Резкое снидение числа лимфоцитов б инфильтрате меланом с У уровнем инвазивного роста одновременно с подъемом уровня плазматических клеток, возможно, является показателем "тсколь-

зэнля" опухоли из-под иммунологического контроля. Наши данные соответствуют показателям, полученным большинством авторов /LiWe U.. 1S72; 0-,Wov^s-klb <?72; сЛатк W, , If 74/,

указывающих, что плэзматизация клеточного инфильтрата в узловой меланоме является неблагоприятным прогностическим признаком. В основании опухолевого узла при ВТ. уровне инваэивного роста меч-ду лимфоцитами и макрофагами, лимфоцитами и плазматическими клетками, а при 1У уровне ve-кду лимфоцитами и тучными метками обнаруживается статистически достоверная отрицательная парная корреляционная связь /соответственно Г =-0,72,у =_0,7Р,Г=-0,73/. В зоне латеральной интраэпидермальной мелзноцитарной трансформации узловой иелаиомн клеточная инфильтрация косит гнездный, локальный или полосовидный характер. Интенсивность реакции в 2-3 раза ките таковой, связанной непосредственно с опухолевым узлом. В клеточном инфильтрате преобладают лимфоциты /80,2%/ при незначительном количестве меланофагов /1,1%/, тучных клеток /6,2<*/, макрофагов /4,4^/ и единичных плазматических клеток /2,2%/■ Состав инфильтрата в зоне аппозиционного роста узловой меланомы имеет определенную зависимость от уровня инвазивного роста. При углублении уровня инвазии с Ш к 1У число лимфоцитов сохраняется примерно на одном уровне, но исчезают плазматические клетки, уменьшается число макрофагов параллельно с увеличением числа меланофагов и тучных клеток. При У уровне инвазивного госта первичного узла в зоне аппозиционного роста резко увеличивается уровень лимфоцитов /до 92,8Й/ с уменьшением количества макрофагов и тучных меток, исчезновением плазматических клеток и меланофагов.

Нам не удалось подтвердить найденную А. Ю. Ногиным и соавт. /1Р86/ положительную корреляционную связь между лимфоцитами и нейтрофильными лейкоцитами, отрицательную связь менду тучными

клетками и яейтрофшвми, макрофагами я лимфоцитами /середина сетчатого с.поя г.ермн/ и положительную корреляцию мехду макрофагами и тучными клетками на границе с жировой клетчаткой.

Особый интерес представляет феномен спонтанной регрессии и роль в этом процессе свободных клеток стромы. Дня раннего этапа регрессии характерно разобщение опухолевых клеток интенсивным клеточным инфильтратом /1.32,3 меточных элемента в поле зрения/, основными компонентами которого являются лимфоциты /75,2*/ и тучные метки /18,81/ с небольшой примесью макрофагов, плазматических клеток и эозино^кльных лейкоцитов. Нарастание процессов фиброзироврния на поздних этапах спонтанной регрессии с нерегулярным расположением и непостоянством опухолевых меток характеризуется резким снижением клеточного инфильтрата /31,7 клеток в поле зрения/, потерей компактности в расположении клеток инфильтрата, наличием участков, лишенных свободных клеток стромы. Изменяется я состав инфильтрата: резко возрастает уровень макрофагов /до 38,4^/, уменьшается число лимфоцитов /до 33,3"7. регрессии на позднем этапе характеризуются

большим разнообразием тканевых структур /соединительная ткань различной степени зрелости, эластические волокна, отложения восстановленного меланина/и нерегулярностью и низкой интенсивностью реакции свободных меток стромы.

вывода

1. Реаккая свободных клеток стромы в меланоцктарных опухолях коррелирует с гистологической формой и этапами эволюции ме-ланоцитарных невусов и к.танико-мор|ологической формой и этапом прогрессии злокачественных меланом.

2. НеЕОклеточнне и ювенильнне невусы характеризуются однотипными особенностями реакции свободных меток стромы: топографическая,количественная и качественна? характеристика клеточной инфильтрации зависит от морфогенеза и этапов эволюции

невусов. Реакция свободных клеток на эпидепмзльноГ. и ранних этапах интрадермальной стадии развитие постоянна /в 78,3^ невоклеточных и 12 2% ювенильных невусов/, но слабо выражена со значительным преобладанием лимфоцитов /до 65,6Я/. На позднем этапе интрздермальной стадии реакция свободных клеток отсутствует или минимальна, представленная в основном тучны», и клетками /до 34,01/.

3. Реакция свободных клеток стремы в голубых невусах непостоянна и зависит от клинико-мор-Тологическоп формы. В простом голубом невусе клеточная инфильтрация встречается редко /в 25% случаев/ и внракена минимально. Ь клеточном голубом невусе реакция свободных клеток строг,ш более постоянна /в 50% случаев/, в ?, раза интенсивнее, с значительным преобладанием лимфоцитов /75,$%/.

4. Злокачественные меланомы характеризуются пострянством и значительным разнообразием реакции свободных меток строми, зависящей от клннико-морфологпческой формы, морфогенеза, фермы и уровня прогрессии опухоли.

5. В поверхностно-распространяющихся и лентиго-меланомах имеется 3 зоны с различными показателями реакции свободных клеток стромы: 1/меланома о непостоянной миниуальной клеточной инфильтрацией с небольшим преобладанием лимфоцитов /36,2%/; 2/ зона инвазивного роста, характеризующаяся возрастанием интенсивности клеточной реакции с значительным преобладанием лимфоцитов /63,8'''/; 3/очаги спонтанной регрессии

с очаговым фиброзом, отложением восстановленного меланина, накоплением макрофагов и тучных клеток.

6. Узловая меланома характеризуется наиболее значительным разнообразием локализации, количественных показателей состава реакции свободных клеток строг/л, коррелирующим с уровнем

инЕазирного поста, аппозиционным ростом, спонтанной регрессией. Реакция свободных клеток строчы четко коррелирует с уровне". 'wsacüBHoro роста: от Щ к 1У уровню инвазии возрастает постоянство и интенсивность клеточной реакции с значительным увеличением удельного числа лимфоцитов /с61,84' до ,

от 1У к У уровню инвазивкого роста наблюдается достоверное снижение интенсивности реакция свободных клеток стромы, уменьшение числа лимфогитов /до 55,6,V, нарастанием в инфильтрате плазматических клеток /до 30,7^5/.

I

7 Реакция свободных клеток стро:,м в очагах спонтанной регрессии злокачественных меленом коррелирует с этапами регрессии. На раннем этапе сна интенсивна с преобладанием лимфоцитов /75,2^/, морфологическим проявлением цитотоксического эффекта с альтерацией опухолевых клеток. На поздних этапах реакция свободных клеток непостоянна, с преобладанием макрофагов.

8. Комплексная топографическая, качественная к количественная характеристика свободных клеток стромы в меланоцитарных опухолях кожи является дополнительным морфологическим маркером верификации направления их эволюции, прогрессии и регрессии, и решения вопросов индивидуального прогноза.

CnHcoK_pa6oTj. опубликоз8нных_по теме_дкссертзцйа_^

1. Свебвднне клетки дермы на разных этапах морфогенеза нево-клеточных невусов и злокачественных мелзном кояи//охрана здоровья населения и оздоровление окружающей среды.-Тез. докл.науч.конф. 26-30 апр.1Е93 г.-Спб,1993.-о.143.

2. Фябропластнческие процессы и свободные клетки стромы на разных этапах эволюции и прогрессии меланоцитарных невусов и злокачественных меланом коки//Патомор]ология в Санкт-Петербурге. -СПб, 1? 83. -с. 74-84 /соавт.:Горделадзе A.C.,Новинкая Т.А/

3. Свободные клетки сттюмы на разных этапах эволюции и прогрессии меланоцлтзрных невусов глокгчествелкых меланоз/Актуальные вопросы птюфилачтической и клинической медицины. Тез. докл. науч.конф.26-28 апр.1£Р4 г.-СПб,1ЕР4.-с.72.

4. Фябропластика и реакция свободных кчеток строг/л в меленоиитзр-ннх опухолях//Сб.тезисов 1 съезда \"ечдународного союза ассоциаций патологоанатомов 3-6 окт.1££5 г.- М.,1955.-с.7-8. Ьг^тота? Уес*с^опа. леи; схтсЛ ^а-[•^ла^ те^ а посла. о-^ // РссИ-.. .Ргс»с.+.