Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Диагностика опухолей кожи меланоцитарного генеза

На правах рукописи

г?) Г ~ О

2 9 ЯНВ чип

ЧЕРВОННАЯ Лариса Владимировна

ДИАГНОСТИКА ОПУХОЛЕЙ КОЖИ МЕЛАНОЦИТАРНОГО ГЕНЕЗА

14.00.15 - патологическая анатомия 14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2003

Работа выполнена на кафедре патологической анатомии Российской медицинской академии последипломного образования и в Институте пластической хирургии и косметологии МЗ РФ

Научные консультанты:

академик РАЕН, профессор академик МАЭР, профессор

Г.Г.Автандилов В.А.Виссарионов

Официальные оппоненты:

Член-корр. РАМН, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Г.А.Франк

В.П.Туманов

Н.Н.Потекаев

Ведущая организация:

Онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина

года в

Зашита диссертации состоится У /час на заседании диссертационного Совета Д.208.072.04 при Российском государственном университете (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ Автореферат разослан —2003

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

А.И.Щеголев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Необходимость исследования пигментобразующих опухолей кожи человека связана, в первую очередь, с изучением злокачественной меланомы — поздней ее диагностикой и плохим прогнозом (Waterhous J.et al., 1982; Flannery J.T.,et al.,1981; Serraino D. Et al.,1998; Marks R.,2000). В России заболеваемость меланомой за 2000 год составила 2% от всех других злокачественных опухолей, а летальность больных в течении перового года после установления диагноза достигла - 16,4% (Чиссов В.И., Старинский В.В.,М. 2001.С.191)

Плохой прогноз и высокая смертность больных меланомой обычно определяется поздней ее диагностикой и отсутствием онкологической настороженности при выявлении фоновых процессов.

В связи с этим большое значение приобретает четкая дифференциальная диагностика клинических и морфологических проявлений доброкачественных и предзлокачественных вариантов невусов а также выделение и описание характерных признаков возникновения и начала развития злокачественной меланомы -минимальной меланомы.

Потенциально опасной по трансформации в злокачественную меланому в настоящее время бесспорно считается одна из разновидностей меланоцитарных невусов - лентигинозная меланоцитарная дисплазия (диспластический невус), - являющаяся предшественником меланомы в 20 - 35% случаев (Clark W.H. et al.,1969; Marks R.et al.1990; Hirlimann A.F. Hardmeier T.R.,1991; Marghoob A.A.,et al.1994). Своевременное выявление характерных

клинических и гистологических признаков этого новообразования с проведением профилактического адекватного лечебного воздействия предупреждает возможность возникновения меланомы.

Большую актуальность имеет проблема ранней диагностики злокачественной меланомы, на начальных этапах ее развития, когда еще можно вылечить больного. Некоторые авторы считают необходимым выделять злокачественную меланому ранней стадии развития при 1 уровне инвазии по Кларку в отдельную форму, так как агрессивность опухолевого роста и прогноз на этом этапе развития меланомы идентичны таковым при раке «in situ», и выживаемость больных составляет 100% (Flotte T.J., 1990; Tron Y.A.,et al.1990; Tannous Z.S.,et al.2000). К сожалению, широко известен факт практически полного отсутствия в онкологических учреждениях больных меланомой начальных стадий развития (Блохин Н.Н.с соавт.1979). Этот положение не оправдано и парадоксально еще и тем, что эта опухоль, располагаясь на коже, относится к визуальным, то есть ее возникновение и развитие происходит «на глазах» больного и врача.

В решении этой проблемы большое значение имеет создание алгоритмов патогномоничных клинических и гистологических признаков ранней, минимальной меланомы, синдрома «малых признаков».

Учитывая большие сложности в дифференциации дисплазированного меланоцита лентигинозной меланоцитарной дисплазии и злокачественно трансформированного меланоцита меланомы, в дополнение к классическому гистологическому методу, необходимо привлекать новые объективные количественные методики, доступные для использования в специализированных учреждениях. Одним из таких методов является компьютерная

плоидометрия. Основан этот метод на изменении количественных показателей ДНК в ядрах опухолевых клеток при их малипгазации (Автандилов Г.Г. с соавт.1998; Боговский П.Л.,1982; Steinbeck R.G.1998).B генетических исследованиях установлено, что канцерогенез - многоступенчатый процесс разнообразных генетических изменений, приводящих к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток и проявляющейся в отклонении содержания ДНК от нормального к полиплоидным и анеуплоидным значениям в клетках злокачественных опухолей (Дубинин H.H., 1962; Dawson A.E.et al. 1993). Для доброкачественных опухолей характерна диплоидная мода с незначительным разбросом количества ДНК. Согласно существующей концепции «интерклонального равновесия» опухоль может состоять из нескольких, различающихся по количеству ДНК клонов, причем эта клональная конституция носит стабильный характер (Wurthner К et al.1972; Dawson А.Е. et al. 1993). При анализе патоморфологических признаков, традиционно основанных на субъективном восприятии, на современном уровне знаний необходимо привлекать для дифференциальной диагностики автоматизированные количественные методы, в частности компьютерную плоидометрию. Этот метод объективен, достоверен, легко доступен и достаточно прост в современных патологоанатомических отделениях, оснащенных компьютерами.

Уровень знаний по многим вопросам, касающихся биологических свойств инвазивных форм злокачественной меланомы, ее клинических и гистологических проявлений на современном этапе недостаточен и требует детальных исследований. Одним из загадочных проявлений этой опухоли является факт самопроизвольной резорбции (Chang Р, Knapper W.,1982), при этом,

нет единой точки зрения на прогноз при подобной форме течения меланомы.

Большое значение для клиники имеет выявление степени выраженности повреждаемости меланомы при предоперационном лучевом ее лечении. Наиболее объективной и достоверной оценкой эффективности лучевого воздействия может быть методика по определению индекса повреждения меланомы на основе количественного подсчета сохранившейся паренхимы опухоли (Лавникова с соавт. 1979,1981).

Одной из сторон, определяющей некоторые биологические проявления злокачественной меланомы, несомненно, являются иммунологические характеристики (Коростылева Т.А.,1982; Balabanow R.et al.1969; Otto FJ.et al.1999). Определение некоторых иммунных параметров у больных злокачественной меланомой на ранних этапах развития дают основания для предопределения прогноза на основе степени выраженности признаков специфических иммунных реакций.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить клинические, гистологические, плоидометрические дифференциально - диагностические характеристики и биологические особенности различных вариантов меланоцитарных опухолей кожи.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. На основании детального исследования меланоцитарных опухолей кожи создать клинико-морфологическую классификацию этих новообразований, выявить основания для оправданного терминологического обозначения.

2. Изучить клинические и гистологические особенности предмеланомных опухолей кожи: лентигинозной меланоцитарной дисплазии и меланоза Дюбрейля.

3. Определить алгоритм симптомов «малых признаков» ранних стадий злокачественной меланомы - минимальной меланомы на фоне предмеланомных новообразований, создать «синдром малых признаков».

4. Исследовать своеобразные морфологические проявления инвазивной меланомы различных гистологических вариантов.

5. Изучить явления спонтанной и лучевой резорбции меланом.

6. Выявить некоторые иммунные реакции у больных меланомой и лентигинозной меланоцитарной дисплазией.

7. Создать таблицу стабильных плоидометрических показателей для невоцитарного невуса, лентигинозной меланоцитарной дисплазии и злокачественной меланомы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

• В результате проведенной работы по комплексному изучению большого количества меланоцитарных новообразований кожи человека (5712 наблюдений), сопоставления их особенностей и проявлений создана клинико-морфологическая классификация. По каждой нозологической единице новообразований даны дифференциально-диагностические тесты.

• На основе гистогенетических особенностей невоцитарных невусов систематизированы терминологические обозначения.

• Впервые в отечественной литературе описаны наблюдения лентигинозной меланоцитарной дисплазии и ранние стадии развития меланомы на ее фоне - минимальной меланомы.

• Впервые в отечественной литературе выявлены и описаны клинические и морфологические проявления акральной меланомы.

• Выявлены своеобразные, патогномоничные гистологические признаки фибротизации невуса в виде «волос Венеры» и в злокачественной меланоме - реактивный отграничительный акантотический тяж, наряду с реактивным инфильтратом в периферических отделах опухоли, свидетельствующий о

высоте противоопухолевого иммунитета.

• Установлены стабильные плоидометрические показатели для невоцитарных, диспластических невусов и для меланомы.

• При компьютерной плоидометрии лентигинозной меланоцитарной дисплазии обнаружены особые «X - клетки», по своим характеристикам идентичные малигнизированным меланоцитам, и, по-видимому, определяющие потенциальную злокачественность этого новообразования.

НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

• Проведенное изучение клинико-гистологических особенностей опухолей кожи меланоцитарного генеза, создание на этой основе классификации и алгоритма дифференциально - диагностических тестов позволят практическому врачу легко диагностировать эти новообразования, ориентироваться в их биологических свойствах, проводить адекватное лечение, прогнозировать течение и исход заболевания.

• Выделение в отдельную группу невусов с признаками дисплазии

меланоцитов под названием лентигинозная меланоцитарная дисплазия, являющихся, по нашим данным, в 17 % фоном для возникновения меланомы, детальное описание их клинических и гистологических проявлений позволят подходить с онкологической настороженностью к таким больным, выделять «группы риска» с постоянным динамическим врачебным наблюдением. Это будет иметь положительный эффект в предотвращении возможности возникновения меланомы на фоне диспластических невусов.

• Большое значение для диагностики меланомы на ранних, курабельных этапах ее развития имеет детально описанный в работе синдром «малых признаков», характерный для минимальной меланомы.

• Привлечение внимания врачей к начальным, незначительным проявлениям такого грозного заболевания, каким является меланома, несомненно, будет способствовать ранней диагностике и улучшать прогноз этого заболевания.

• Применение для исследования биологических особенностей опухолей кожи меланоцитарного генеза количественного метода -компьютерной плоидометрии позволило создать базу диагностических данных для каждой из исследованных групп этих новообразований. Это имеет большое значение в уточнении гистологического диагноза. Применение этого метода вполне доступно и легко осуществимо в современных лечебных учреждениях.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Выявление критериев дифференциальной диагностики различных новообразований кожи меланоцитарного генеза; обоснование применяемой терминологии; создание на этой базе клинико - морфологической классификации.

2. Одним из важнейших моментов в предотвращении возникновения злокачественной мебланомы является своевременная диагностика особого невуса опасного по малигнизации лентигинозной меланоцитарной дисплазии (диспластического невуса), разработаны и описаны биологические, клинические, гистологические и плоидометрические характеристики этого новообразования.

3. Начальные этапы развития злокачественной меланомы иа фоне диспластического невуса следует выделять в отдельную форму под названием: «минимальная меланома».

4. Применение на практике комплекса клинико-гистологических признаков детально описанного как «синдром малых признаков», улучшит диагностику меланомы на ранних этапах развития и тем самым предотвратит фатальный исход этого заболевания.

5. Точность гистологической диагностики меланоцитарных опухолей повышается при использовании дополнительного метода, основанного на автоматизированной количественной оценке количественных параметров ДНК в ядрах опухолевых клеток - метода «диагностической плоидометрии».

6. Выявление при помощи метода диагностической плоидометрии комплекса стабильных объективных количественных показателей состояния ДНК в опухолевых меланоцитах, позволило создать диагностическую плоидометрическую таблицу для невоцитарных невусов, лентигинозной меланоцитарной дисплазии (диспластического невуса) и меланомы.

7. Самопроизвольная резорбция первичных меланом в большинстве наблюдений не сопровождается улучшением прогноза выживаемости больных со злокачественной меланомой

8. Достоверным и показательным методом оценки степени лучевой повреждаемости злокачественной меланомы после предоперационной лучевой терапии является подсчет сохранившейся паренхимы и определение «индекса повреждения».

9. Показана корреляция между стадией развития меланомы, активностью метастазирования и соотношением иммуноглобулинов в сыворотке крови больных меланомой. Выявлены идентичные показатели при лентигинозной меланоцитарной дисплазии и меланоме

и

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на совместной научно — практической конференции сотрудников кафедры патологической анатомии Российского государственного медицинского университета, кафедры патологической анатомии Российской медицинской академии последипломного образования, врачами дерматологами и научными сотрудниками Института пластической хирургии и косметологии, сотрудниками отделения патологической анатомии МСЧ №1, AMO ЗИЛ. Отдельные разделы работы доложены и обсуждены на 5 международном конгрессе: «Радиоэлектроника в медицине» (Москва, 2003), на международных конгрессах врачей дермато-косметологов в 2000, 2001, 2002 и в 2003 годах.

Полученные результаты исследований легли в основу работы по дифференциальной диагностике меланоцитарных опухолей кожи врачей дерматологов Института пластической хирургии и косметологии, врачей патологоанатомов отделения патологической анатомии МСЧ №1 AMO ЗИЛ.

Основные положения диссертационного исследования включены в учебные программы для преподавания врачам и преподавателям различных городов России на кафедре патологической анатомии РМАПО, студентам и ординаторам ИПХиК.

ПУБЛИКАЦИИ:

По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, среди них: одно открытие (диплом № 68 от 12.02.1998) и одно изобретение (авторское свидетельство №1150792 от 15.12.1984).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 320 источников литературы (107 отечественных и 213 зарубежных). Диссертация содержит 65 рисунков, 10 таблиц и 3 диаграммы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика материала и методов исследования

Наибольшее число пациентов с диагнозом «невус» попадает обычно к врачам дермато-косметологам, а все удаленные новообразования по существующим правилам направляются на гистологическое исследование, вследствие этого, работая в ИПХиК, мы собрали обширный материал доброкачественных, предзлокачественных и начальных форм злокачественных пигментных новообразований кожи меланоцитарного генеза.

Изучение меланом было проведено в основном на ретроспективном материале отделения патологической анатомии МНИОИ им. П.А.Герцена в период с 1976 по 1987 г.г., а также на диагностическом и консультативном материале кафедры патологической анатомии РМАПО и отделения патологической анатомии Онкологического клинического диспансера.

В исследуемый материал включены все, выделяемые гистологической классификацией ВОЗ, нозологические единицы меланоцитарных опухолей кожи. Сведения по характеру, количеству и распределению больных с различивши пигментными опухолями кожи меланоцитарного генеза представлены в графике.

Гистологическое исследование небольших доброкачественных новообразований - невусов проводилось после криогенного воздействия, электрокоагуляции, лазерной и ножевой эксцизии. При всех этих методах основными принципами являлись:

• непременное взятие удаленного новообразования в полном объеме для гистологического исследования и

• недопустимость воздействия повреждающих факторов на ткань опухоли до гистологического исследования.

Иногда присылаемые для исследования новообразования имели небольшие, крошковидные размеры (до 0,3см.); необходимость их исследования была подтверждена на практике: в отдельных случаях в них обнаруживались «случайные находки» - начальные фазы развития базальнокяеточного и метатипического рака, а также меланомы. При работе с таким материалом возникала необходимость особого подхода к методам его вырезки и проводки. Мы создали систему правил по вырезке подобного материала, а также разработали особую методику его быстрой проводки. В результате, время проводки занимало всего 3 часа, но качество гистологических препаратов при этом не страдало. Для классического метода гистологической диагностики материал фиксировали в нейтральном 10% формалине, заливали в парафин, окрашивали гематоксилином и эозином.

Для выявления «индекса повреждения» меланомы после лучевого воздействия на обычных гистологических препаратах в каждом из 5 срезов изучали по 5 случайных полей зрения. Определяли количество паренхимы путем подсчета неповрежденных опухолевых клеток при помощи 100-точечной морфометрической сетки Автандилова (1990). Подсчитывали точки, совпадающие с клетками паренхимы, и определяли ИП (индекс повреждения) по формуле: ИП= (Пк-По):Пкх 100%.

Для проведения плоидометрии использовали срезы толщиной 8 мкм., окрашенные по методу Фельгена без дополнительной окраски фона. Исследование проводили при помощи компьютерного анализатора изображений «Имаджер-ЦТ». Исследовали по 20 полей зрения для каждого наблюдения простого внутридермального невуса (24 наблюдения), диспластического невуса (32 наблюдения) и меланом

(20 наблюдений). «Имаджер-ЦТ» разработан и внедрен в медицинскую и биологическую практику Отделением компьютерной бионики ИНЛ'Г МФК г.Москвы и кафедрой патологической анатомии РМАПО (Автандилов Г.Г.,Баскаков В.Е.,Саниев К.Б.,2002). Отличительной особенностью анализатора является унификация алгоритма распознавания произвольных изображений, обнаружение и классификация объектов по яркостно-геометрическим параметрам. Результаты плоидометрии основывались на следующих принципах: в гистологических препаратах, окрашенных по Фельгену находили лимфоциты и по их средней интегральной яркости получали значение тканевого стандарта плоидности, который соответствовал двойному набору хромосом (2с.) Половина этого показателя соответствовала 1 единице плоидности и приравнивалась к 1с. Для получения данных о плоидности интерфазных ядер различных меланоцитарных опухолей, автоматически делили средние показатели интегральной яркости ядер их клеток на указанный стандарт, получая при этом искомые значения плоидности в клетках простого невуса, лентигинозной меланоцитарной дисплазии и злокачественной меланомы.

Кроме прямых признаков малигнизации, проявляющихся в увеличении средних показателей плоидности ядер опухолевых меланоцитов, мы использовали и косвенные дифференциально-диагностические морфометрические показатели опухолевой трансформации меланоцитов. Разработанные и используемые показатели представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Параметры косвенных морфометрических диагностических показателей меланоцитарных опухолей кожи

№ Параметры Определение

1 Показатель полиморфизма ядер ППЯ Отношение между средними взвешенными и средними показателями площадей оптического сечения ядер клеток.

2 Индекс накопления ДНК ИНДНК Средний взвешенный показатель измеряемых клеток, показатель активности синтеза ДНК в ядрах

3 Коэффициент анеуплоидии - КА Отношение числа анеуплоидных ядер (содержание ДНК выше 4с.) к количеству диплоидных, триплоидных и тетраплоидных ядер

4 Пролиферативная активность.- ПА Отражает интенсивность роста: превышение показателя средней арифметической плоидности ядер клеток опухоли диплоидного уровня (П-2с.)

Статистический анализ данных проводился на кафедре медицинской кибернетики и информатики РГМУ с помощью программы для персонального компьютера. Программа позволяла проводить сравнение выделяемых групп с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения - точного критерия Фишера и критерия хи-

квадрат (параллельно вычислен традиционно используемый в биомедицинских исследованиях ькритерий Стыодента для нормально распределенных непрерывных переменных). Программа для каждого признака автоматически поводила попарное сравнение выделяемых групп, выявляла достоверные различия между ними. Использовались следующие уровни значимости различий: р<0.05, р<0.01, р<0.001.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

На основе биологических особенностей, характерных клинических и гистологических признаков пигментобразующих опухолей кожи меланоцитарного генеза была создана клинико-гистологическая классификация; различные нозологические единицы сгруппированы по представленным в таблице рубрикам (таблица 2).

При гистологическом исследовании невусов мы исходили из следующих положений: 1. все пигментобразующие новообразования кожи происходят из единой клетки - меланоцита, 2. термином «невус» обозначаются лишь новообразования кожи меланоцитарного генеза.

Наиболее часто встречающейся нозологической единицей в наших исследованиях являлся простой невус. Этот вариант невуса отличался способностью видоизменяться по мере старения организма и мы назвали этот процесс - «старением» самого невуса. Макроскопически это проявлялось в виде постепенного превращения небольшого (около 0,4см в диаметре) коричневатого пятнышка (родинки) вначале в бляшковидное, а затем в бугристое полиповидное образование до 1,5см. в диаметре. Микроскопически этому превращению сопутствовали процессы трансформации эпидермальных меланоцитов вначале в невусные клетки, а затем в фиброзную ткань и формированием таких варианов простого невуса

как: внутриэпидермальный, смешанный, внутридермальный и фибротизированный. Мы столкнулись с некоторыми, неописанными в литературе, признаками патогномоничными для начала фибротизации простого невуса: невусные клетки резко истончались, нитевидно вытягивались и, располагаясь параллельно друг к другу, формировали волнистые фибриллярные структуры с узкими щелевидными пространствами. Мы назвали эту картину: «волосы Венеры».

Таблица 2

КЛИНИКО-ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ МЕЛАНОЦИТАРНЫХ ОПУХОЛЕЙ КОЖИ

Тип меланоцитарного новообразования Варианты

I. Простой невус 1. Внутриэпидермальный 2. Смешанный 3. Внутридермальный 4. Фибротизированный (инволюционный)

П.Меланоцитарные невусы 1. Голубой: а), простой, б), пролиферирующий 2. Ювенильный (Шпиц-невус)

Ш. Саттон-невус (Гало-невус)

IV .Врожденный гигантский невус 1. Гигантский 2. Средний 3. Шпилюс

V. Особые невусы 1. Лентигинозная меланоцитарная дисплазия (диспластический невус) 2. Меланоз Дюбрейля

VI-Минимальная меланома (I - II уровень инвазии)

VII. Инвазивные формы меланомы 1 .Поверхностно-распространяющаяся 2. Лентиго-меланома 3. Узловая 4. Акральная

Наши исследования показали, что склонностью к процессу погружения в глубокие отделы дермы обладают не только меланоциты при вполне доброкачественном инволюционном процессе, но и внеклеточно расположенные глыбки пигмента меланина. При этом, в некоторых наблюдениях пигмент меланин, проникая в просвет лимфатических щелей, обнаруживается в регионарных лимфатических узлах, это состояние лимфатических узлов названное меланозом, иногда ошибочно расценивается как метастаз злокачественной меланомы.

Одним из сложных для дифференциальной диагностики простого внутридермального невуса признаков является выявляемая в некоторых наблюдениях баллонизация невусных клеток. Иевусные клетки при этом претерпевают выраженные изменения: резко увеличиваются в размерах за счет цитоплазмы, которая не окрашиваясь эозином, выглядит «оптически пустой»; в гистогенетическом плане такие клетки очень трудно верифицировать. Наши данные совпадают с мнением авторов, считающих, что наличие баллонизированных клеток не влияет на биологические проявления простого невуса и обусловлены нарушением синтеза меланина в его клетках (Foa С., Aubert С., 1977; Горделадзе А.С, Новицкая Т.А.,1996).

Меланоцитарные невусы: ювенильный и голубой невусы, кроме своеобразных биологических и макроскопических проявлений, отличаются тем, что состоят из дермальных меланоцитов, выявляющих признаки пролиферации и дисплазии, выраженные в различной степени. Именно дисплазия, как фоновый процесс, объясняет редкие случаи обнаружения участков малигнизации в пролиферирующем голубом невусе (Паршикова С.М, Рожнов Ч.Р.,1983 . Tilgen W.,Schnyder U.W.,1974). В одном из 21 наших наблюдений голубого невуса обнаруживался очаг веретеноклеточной

меланомы на фоне пролиферирующего голубого невуса. Обозначение в литературе ювенилыюго невуса как «ювенильная меланома» также имеет свое объяснение, по нашему мнению, в клеточной атипии и полиморфизме меланоцитов ювенильного невуса, что влечет возможные ошибки при дифференциальной диагностике ювенильного невуса и злокачественной меланомы.

Мы выделили в отдельную группу Саттон - невус из-за его своеобразных и до настоящего времени необъяснимых свойств: в зоне депигментации вокруг пигментного пятна обнаруживается массивный реактивный лимфо - плазмоцитарный инфильтрат, отражающий местный клеточный иммунитет (Пальцев М.А.,1996; Grimwood R.E., 1989; Rocken М. et al.,1989) и полное отсутствие меланоцитарных клеток. В центральных отделах, соответственно сохранившемуся пятну, выявляется картина характерная для простого невуса. Мы склонны согласиться с авторами, предлагающими расценивать подобный процесс, как «крушение меланомы» (Levis and Copeman 1972, Epstein W.L.,Sagebeil R.et al.1973), поскольку, отмечаемая иммунная реакция возникает, как принято считать, в ответ на развитие злокачественного процесса.

Врожденный гигантский невус подразделяли на три подгруппы; две - по размерам: истинно гигантский, занимающий в некоторых случаях до половины поверхности тела пациента, и средний - в диаметре 10-15см. В третью подгруппу относили своеобразный пятнистый невус в диаметре равный среднему врожденному невусу -Шпилюс-невус. При гистологическом исследовании все эти разновидности гигантского врожденного невуса обычно выявляли строение внутридермального невуса с фибротизацией, лишь в более пигментированных пятнах Шпилюс-невуса обнаруживались признаки

пигментного смешанного невуса и очаги диспластического невуса 1-П степени.

В группу особых невусов, являющихся, предшественниками меланомы (Clark W.H.,Mihm М.С.,1969; Elder D.E.,Goldman L.L.et al., 1980), относили, в соответствии с классификацией, лентигинозную меланоцитарную дисплазию (ЛМД, диспластический невус) и меланоз Дюбрейля. По нашим данным лентигинозную меланоцитарную дисплазию нельзя считать облигатным предмеланомным новообразованием. Исследования показали, что ЛМД имела три варианта гистологических проявлений и два направления развития. В одних наблюдениях выявлялись признаки характерные только для самой ЛМД: дисплазия зпидермальных меланоцитов, акантоз и реактивный лимфо-плазмоцитарный инфильтрат в дерме (53% наблюдений); в других - эти изменения сочетались со структурами простого внутридермального невуса (30% наблюдений) и третий, неблагоприятный вариант, характеризовался выявлением на фоне ЛМД минимальной меланомы (17% наблюдений). Направление неблагоприятного биологического развития опухоли с развитием минимальной меланомы на фоне ЛМД предопределялось четко выраженными признаками наследственности и первичной множественностью пятен ЛМД, то есть, признаками В-К mole синдрома (Clark W.H., Reimer R.R., Greene М., 1978). Из 8 наблюдений меланоза Дюбрейля минимальная меланома была обнаружена в одном.

Результаты наших исследований показали, что лентигинозная меланоцитарная дисплазия и меланоз Дюбрейля идентичны по своей характерной особенности - нарушению созревания меланоцитов и связанной с этим потенцией к озлокачествлению. В то же время, их клинические, биологические и гистологические проявления имеют существенные отличия, вследствие этого лентигинозную

меланоцитарную дисплазию и меланоз Дюбрейля следует относить к разным нозологическим формам и проводить дифференциальную диагностику между ними. Особое отношение к этим новообразованиям основано на возможном обнаружении начала развития меланомы в их пределах, что обуславливает необходимость в ряде случаев выделения пациентов в «группу риска» с постоянным динамическим наблюдением за макроскопическими изменениями этих пятен.

Изучение ранней диагностики злокачественной меланомы продиктовано существенными различиями выживаемости больных в зависимости от стадии процесса, а также недостаточным освещением в литературе признаков начала развития этого высоко злокачественного новообразования. Также как и при Cr.in situ, при меланоме ранних этапов развития (1-П уровень инвазии) возможно полное излечение больных в 100% случаев (Flotte T.J.,1990; Garrison M.,Nathanson L.,1996; Tron Y.A.,Bemhill R.L., Mihm Jr.M.C.,1990). Признаки начала развития меланомы на фоне лентигинозной меланоцитарной дисплазии и меланоза Дюбрейля идентичны и на основе их изучения у 45 пациентов, мы выделили алгоритм характерных макроскопических проявлений. Этот комплекс назвали «синдром малых признаков». В него входят следующие симптомы: появление субъективных ощущений пациента (чувство распирания, напряжения и зуда со стороны пятна); макроскопически на фоне пятна обнаруживаются одна или несколько бляшек более, а иногда менее интенсивной окраски, с гладкой, блестящей поверхностью, с полной потерей кожного рисунка; в некоторых случаях вокруг пятна обнаруживается небольшая припухлость кожи, розоватого цвета.

При гистологическом исследовании на фоне лентигинозной меланоцитарной дисплазии (сохранившиеся участки пятна) в бляшках

выявлялись атипичные, злокачественно трансформированные меланоциты, распростаняющиеся на все отделы эпидермиса -возникновение и развитие меланомы - «минимальной меланомы». Особенностью внутриэпидермального начала развития минимальной меланомы, в отличие от Cr.in situ, являлось отсутствие четко выраженной границы эпидермиса, базалыюй мембраны. Этот признак отражал своеобразные свойства злокачественных меланоцитов: они не формируют межклеточных контактов типа десмосом, что способствует «ускользанию» их от контактного контроля и повышению способности к инфильтративному распространению в окружающие ткани (Райхлин Н.Т.1981; Петрищев Н.Н.1999; Bhuta S., 1993). Злокачественные меланоциты располагались обычно в области эпидермо-дермалыюй границы с неотчетливым проникновением в дерму, поэтому эти наблюдения минимальной меланомы мы относили к 1-П уровшо инвазии.

При изучении инвазивных злокачественых меланом, в соответствии с гистологической классификацией ВОЗ (1980), подразделяли их по клеточным характеристикам (эпителиоидноклеточные, веретеноклеточные, невоклеточные и смешанные) и по гистологическим вариантам строения (поверхностно-распространяющаяся, лентиго-меланома и узловая меланома)

Среди множества неясных и противоречивых проблем, касающихся злокачественной меланомы, мы остановились на детальном исследовании клинических и гистологических особенностей акральной меланомы, необходимости выделения ее в отдельную нозологическую форму (Reed R.J.,1976, Arlington J.H., Reed RJ.et al.1977, Jimbow K. et al.1984, Harmelin E.S. et al. 1998). Впервые, в отечественной литературе на основании изучения 28 наблюдений акральной (концевой) меланомы описали характерные ее клинические,

гистологические признаки и биологические особенности. К основным особенностям гистологического строения акральной меланомы относили глубокий мелкопетлистый акантоз, наличие во всех слоях эпидермиса педжетоидных меланоцитов (как при поверхностно-распространяющейся меланоме), в 21% наблюдений - наличие очагов самопроизвольной резорбции и в 73% - наличие фоновых проявлений в виде лентигинозной меланоцитарной дисплазии. По агрессивности роста и метастазирования акральная меланома находилась между поверхностно-распространяющейся меланомой и лентиго-меланомой с одной стороны и узловой меланомой - с другой. С узловой меланомой акральную меланому сближала глубина инвазивного роста: вследствие глубокого акантоза при инвазивном росте сквозь базальную мембрану в дерму опухолевые меланоциты сразу же оказывались на глубине Ш -IV уровня инвазии. Наши данные не позволяют соглашаться с авторами (Sondergaard К., 1985), считающими проявления акральной меланомы не достаточно характерными, совпадающими с поверхностно-распространяющейся меланомой, и отвергающие необходимость выделения ее в отдельную форму злокачественной меланомы.

Многие стороны биологических проявлений злокачественных опухолей обусловлены иммунными реакциями (Пожарисский К.М.,Лееман Е.Е.,2000, Петров C.B., Райхлин Н.Т.,2000). Имеются данные об антителах, которые взаимодействуют с антигенами, возникающими при развитии меланом, показана прямая корреляция между наличием антител и степенью распространенности меланомы (Kahn L.B.,Donaldson R.C.,1970). По нашим данным, при световой микроскопии на ранних этапах развития злокачественной меланомы (при 1-П уровне инвазии) местный клеточный иммунитет выражается в появлении плотного лентовидного лимфо-плазмоцитарного

инфильтрата, располагающегося в субэпидермалыюм отделе дермы и как бы отграничивающего инфильтративный рост злокачественной меланомы. Вокруг отдельных опухолевых меланоцитов, проникших сквозь базальную мембрану в дерму, группируются лимфоциты, формируя «розетки». При нарастании опухолевой прогрессии, увеличении глубины инвазивного роста меланомы реактивный лимфо-плазмоцитарный инфильтрат постепенно уменьшается и в 50% наблюдений полностью исчезает, что совпадает с признаками генерализации опухолевого процесса. Полученные результаты согласуются с данными авторов, изучавших корреляцию выраженности иммунных проявлений со стадией развития злокачественной меланомы и рака легкого (Minassian A.A.,Kadagidze Z.G.,1983).

При изучении структуры корреляционных связей уровней иммуноглобулинов трех классов (A,M,G) во внутридермальных невусах (26 пациентов), лентигинозной меланоцитарной дисплазии (26 пациентов) и в злокачественной меланоме (102 больных) нами выявлено, что в гуморальном звене иммунитета больных с доброкачественными и злокачественными меланоцитарными опухолями имеются существенные различия, исключение составили лишь лентигинозная меланоцитарная дисплазия и меланома ранних этапов развития. В этих двух группах наблюдений обнаружено статистически значимое увеличение концентрации IgM, коррелирующее с выраженным реактивным лимфо-плазмоцитарным инфильтратом в базальных отделах меланомы (Таблица 3.)

Одним из проявлений иммунных свойств меланомы является склонность первичного очага опухоли к спонтанной резорбции (Chang Р., Knapper W.,1982, Юрин А.Г.,1997, Smith J.L.,et al.1965). Некоторыми авторами аутоиммунный процесс рассасывания

меланомы расценивается как признак благоприятного ее развития (Balabanow R et al. 1969, Cochran et al.1970). Результаты других исследователей (Jackson R.,1971,Korting G.,W.,1970), совпадают с нашими наблюдениями: самопроизвольная резорбция первичного очага злокачественной меланомы в большинстве случаев (в 75%) не сопровождается благоприятным прогнозом и сочетается с образованием метастазов.

Оценка степени лучевой резорбции меланомы является важным звеном в определении прогноза заболевания. Гистологическое исследование 130 меланом после предоперационной лучевой терапии позволило нам выявить наиболее достоверный метод определения степени эффективности лучевого лечения меланом по «индексу повреждения» опухоли. На основании подсчета сохранившейся после облучения паренхимы меланомы и соотношения ее с лучевым фиброзом выделены 4 степени выраженности лучевого повреждения меланомы.

Таблица 3

Количественная характеристика гуморального звена иммунитета у больных пигментными новообразованиями кожи_

Группы Абсолютное Количественное содержание

пациентов число иммуноглобулинов

В-клеток (в мг/%)

в 1 мкл 1дА ¡дм 1дв

1. Доноры 398,2+28,8 185,3±2,1 130,0+1,6 1008,2+5,3

ст= 142,0 с= 17,2 а = 13,8 ст = 45,6

п=24 п=75 п = 75 п=75

2. Доброкачест- 262,6±24,7 193,0±6,7 127,1±2,8 1065,5131,6

венные пигмент- ст= 117,3 ст = 35,7 ст= 15,3 ст — 163,2

ные образования п=22 п= 26 п=26 п= 26

кожи

3. Пигментные 310,4±23,0 189,6+5,6 163,215,8 1056,5+16,4

образования с а = 107,9 а = 30,0 а = 30,6 ст = 83,6

очагами ЛМД* п =22 п=26 п= 26 п=26

4. Меланома** 197,3±29,8 179,4±5,5 145,114,2 1006,2+16,7

0,1-1,5 мм а = 127,3 ст = 30,0 сг= 21,0 ст = 83,5

(0,9+0,1) п= 18(2) п = 25 (2) п = 25 (2) п = 25 (2)

5. Меланома 221,4+52,2 197,6+8,8 147,6+7,4 990,8125,8

1,6-3 мм (2,4±0,1) ст = 208,0 а = 47,6 ст = 39,2 ст = 25,3

п= 16(2) п = 28 (5) п = 28 (5) п = 28 (5)

6. Меланома > 3 мм 234,7±29,3 198,6±7,9 147,2+6,1 1016,3+27,9

(5,5±0,4) ст=124,1 о = 41,6 ст = 31,7 ст = 145,5

п=18(0) п = 27 (0) п = 27 (0) п = 27 (0)

7. Меланома > 3 195,5+84,6 201,0±6,2 138,1+5,1 1030,1+14,2

мм (9Д±1,2) с а = 133,0 а = 29,1 ст = 23,7 ст = 66,6

метастазами в лим- п= 15 (15) п = 22 (22) п = 22 (22) п = 22 (22)

фатические узлы

РЬ2 <0,001 >0,05 >0,05 <0,1

Рьз <0,05 >0,05 <0,001 <0,01

Рм <0,001 >0,05 < 0,002 >0,05

Р.-5 <0,01 >0,05 <0,02 >0,05

Р.-6 <0,001 >0,05 <0,01 >0,05

Р1-7 <0,05 <0,05 >0,05 >0,05

* ЛМД - лентигинозная меланоцитарная дисплазия. .

** Толщина опухоли по Бреслоу. Примечание. Цифры в скобках - средняя величина; цифры в скобках при п - число больных с метастазами в лимфатических узлах.

ПЛОЙДОМЕТРИЯ ПРИ ДИФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ВНУТРИДЕРМАЛЬНЫХ НЕВУ СОВ,

ЛЕНТИГИНОЗНОЙ МЕЛАНОЦИТАРНОЙ ДИСИЛАЗИИ (ДИСПЛАСТИЧЕСКОГО НЕВУ CA) И МЕЛАНОМЫ.

Важную часть наших исследований составляло изучение количественных параметров генетического материала (ДНК) ядер меланоцитов пигментных опухолей кожи. Учитывая сложность дифференциальной диагностики, основанной лишь на визуальной оценке гистологических признаков, мы посчитали необходимым использовать автоматизированный метод анализа изображений -компьютерную плоидометрию, дающую количественные параметры изучаемой ткани, не зависящие от субъективной оценки.

Плоидометрия - измерение ДНК в ядрах клеток, рассматривается многими исследователями как надежный и информативный метод в диагностике пролиферативных и опухолевых заболеваний (АвтандиловГ.Г., 1996,2002; Лоранская И.Д.,2002; Stolz W.,Schmoeckel C.et al.1987), успешно апробирован при изучении канцерогенеза (Автандилов Г.Г.,Казанцева И.А., Червонная Л.В.1998). Нарушение созревания опухолевых клеток при дисплазии и злокачественной трансформации тесно связано с количественными изменениями ДНК, проявляющимися в соответствии с закономерностью экспоненциального накопления ДНК, в нарастании признаков плоидометрии в процессе канцерогенеза. Именно специфические изменения генетической формации опухолевых клеток, связанные с мутациями и проявляющиеся в плоидометрии и анеуплоидии, являются основой злокачественной трансформации клеток и опухолевой прогрессии (Боговский П.А.,1982).

Анализ информативности показателей плоидометрии при дифференциальной диагностике внудридерамальных невусов, диспластических невусов и меланом

Анализ патоморфологических признаков традиционно основан на субъективном восприятии, в связи с чем, в последние годы активно развиваются автоматизированные методы анализа изображений, дающие количественные оценки параметров, не зависящие от субъективной оценки исследователя. Тем не менее, при внедрении новых методов анализа необходимо проводить сравнительный анализ точности новых методов на случаях, верифицированных традиционным гистологическим методом исследования. Плоидометрия, является наиболее информативным и достоверным методом выявления количественных показателей ДНК в ядрах опухолевых клеток, в диагностике опухолевых образований, однако до настоящего времени этот метод исследования не использовался для сравнения меланоцитов в доброкачественных, предзлокачественных и злокачественных пигментообразующих опухолях кожи.

С целью выявления диагностически значимых показателей, получаемых при проведении плоидометрии, было проведено сравнение трех групп наблюдений: 1-я группа - наблюдения (препараты) с диагнозом внутридермальный невус (24 препаратов), 2-я группа - препараты с диагнозом диспластический невус (32 препаратов) и 3-я группа - препараты с диагнозом меланома (17 препаратов). Результаты сравнения приведены в таблице 4.

Анализ результатов плоидометрии, приведенных в таблице 4 позволяет выделить некоторые характерные особенности сравниваемых групп наблюдений.

Таблица 4

Средние значения и частоты встречаемости показателей плоидометрии в препаратах с установленным диагнозом: иутридермальный невус (1 группа), испластический невус (2 группа)и мелаиома (3 группа).

Признаки Группа 1 Внутридер -мальныи невус (24 преп) Группа 11 Диспласти ческий невус (32 преп) Груши Меланома (17 преп) Средние значения (М ± т) или частота выявления (%)

Средняя плоидность <4ед 4-4.9 ед >=5ед 3.67 ±0.06 71% 29% 0% 4.11 ±0.05 9% 91% 0% 5.94 ± 0.23 0% 0% 100% 1-2,3 *** 2-3 *** 1-2,3 *** 1-2 *** 1-3 ** 2*** 3-1,2***

Плоидность: ср.кв.отклонение < 1.0 ед 1.0-1.19 ед >= 1.2 ед 0198 ± 0.03 71% 21% 8% 1.13 ±0.02 25% 38% 37% 1.69 ±0.11 6% 6% 88% 1-2 3 *** 2-3 *** 1-2,3 *** 2-3 ** 3-1 2 *** 1-2 **

Плоидность: средняя взвешенная <3.2 ед 3.2-3.59 ед >= 3.6 ед 3.19 + 0.05 63% 33% 4% 3.35 ±0.03 25% 66% 9% 4.21 ±0.15 0% 12% 88% 1-2 ** 3-1,2 *** 2-1,3 ** 1-3 *** |_2 ** 2-3 *** 3-1,2***

Средняя площадь ядер < 350 ед 350-449 ед >= 450 ед 344.33 ± 6.34 75% 25% 0% 381.94 ± 5.25 16% 84% 0% 552.47 ± 21.6 0% 0% . 100% 1-2 3 *** 2-3 *** 1-2 3 *** 2-ГЗ *** 1-3 * 3-1,2 ***

Средн. площадь ядер: ср.кв.отклонение < 100 ед 100-109 ед->= 110ед 122.6 ± 29.1 75% 13% 13% 108.2 ±2.2 34% 54% 13% 161.9 ± 11.0 6% 6% 88% 2-3 *** 1-2 ** 1-3 *** 2-1,3 *** 3-1,2***.

Средн. Площадь ядер: средняя взвешенная <310 ед 310-329 ед->= 330 ед 299.1 +5.4 71% 21% 8% 310.5 ±6.9 38% 31% 31% 400.6 ± 14.6 6% 0% 94% 3-1 7 *** + 1-2 ** 2-3** 1-3 2-3 ** 1-2 * 3-1,2 ***

Ядра: парадипл/ триплоид/тетраплои Д. <60 ед 60-99 ед >= 100 ед 96.58 ± 5.51 17% 21% 63% 80.09 ± 3.87 19% 62% 19% 62.41 ± 6.82 53% 41% 6% 1_3 *** 2-1,3 * 3_1 2 ** 1-2,3 ***

Ядра: анеуплодия < Нед 14-21 ед >= 22 ед 11.79 ± 1.13 63% 33% 4% 16.13 + 1.11 34% 50% 16% 32.71 ± 2.61 0% 18% 82% 1-2 ** 3-1 2 *** 1-2 * 3-1,2 *** 2-3 ** 3-1,2 ***

Ядра: доля анеупло-идных от других ядер < 0.20 ед 0.20-0.39 ед->= 0.40 ед 0.13+0.02 88% 4% 8% 0.17 ± 0.01 47% 53% 0% 0.63 ±0.12 6% 29% 65% 3-1 2 *** 1-2 3 *** 7-3 ** 1-2'*** 2-3 * 3-1,2 ***

Ядра: пролиферативная активность < 2.0 ед 2.0-2.9 ед >= 3.0 ед 1.67 + 0.06 71% 29% 0% 2.09 + 0.06 13% 88% 0% 3.94 + 0.23 0% 0% 100% 1-2 з*** 2-3 *** 2_2 з *** 1-2'*** 1-3 * 3-1,2 ***

Примечание: достоверность различий для средних значений признаков определялась с использованием параметрического критерия Стьюдента, а для частот выявления признаков - с использованием точного критерия Фишера (ТКФ); уровни значшюсти различий р<0.05, р<0.01 ир<0.001 обозначены *, ** и *** соответственно.

Показатели плоидометрии, наиболее характерные для группы наблюдений с диагнозом МЕЛАНОМА.

Плоидность. В группе препаратов с верифицированным диагнозом меланома среднее значение плоидности 5.94 ± 0.23 оказалось достоверно более высоким (р<0.001) по сравнению с 3.67 ±

0.06 и 4.11 ± 0.05 в 1 и 2 группах наблюдений (внутридермальных и диспластических невусов). Такой высокий средний уровень плоидности в группе препаратов меланомы определяется достоверно (р<0.001) более высокой частотой значений плоидности, попадающих в диапазон 5 единиц и более (100% случаев) при полном отсутствии таких значений в обеих группах препаратов с диагнозом невус результаты свидетельствуют о том, что значения плоидности равные 5 единицам и более являются характерными для меланомы, а значения менее 5 единиц - характерны для обеих групп невусов. Другими словами, можно предположить, что среднее значение плоидности 5 единиц и более в препарате диспластического невуса является патогномоничным симптомом его малигнизации.

Средневзвешенная плоидность также оказалось достоверно более высокой (р<0.001) в препаратах меланомы по сравнению с группами невусов и составила 3.19 ± 0.05, 3.35 ± 0.03 и 4.21 ± 0.15 ед в

1-й, 2-й и 3-й группах, соответственно.. Такой высокий средний уровень средневзвешенной плоидности в группе препаратов меланомы определяется достоверно более высокой частотой (р<0.001) значений плоидности, попадающих в диапазон 3.6 единиц и более (88% случаев) по сравнению с 1-й (4% случаев) и 2-й (9% случаев) группами препаратов с диагнозами внутридермальный и диспластический невус.

Средняя площадь сечения ядер. Среднее значение средней площади сечения ядер по препарату в группе препаратов с верифицированным диагнозом меланома также оказалось достоверно более высоким (р<0.001) по сравнению с группами препаратов с 1-й и

2-й граппы невусов и составило 352.47 ± 21.62, 381.94 ± 5.25 и 344.33 + 6.34 ед в 3-й, 2-й и 1-й группах, соответственно. Такое высокое среднее значение средних площадей сечения ядер по препарату в группе препаратов с диагнозом меланома определяется достоверно

(р<0.001) более высокой частотой значений площади, попадающих в диапазон 450 ед и более (100% случаев) при полном отсутствии таких значений в обеих группах препаратов с диагнозом невус.

Полученный результат свидетельствует о том, что значения средней площади сечения ядер, находящиеся в диапазоне 450 единиц и более, являются характерными для меланомы, а значения менее 450 единиц - характерны для обеих форм невусов. Другими словами, можно предположить, что среднее значите площади сечения ядер в препарате, равное 450 единицам и выше, также можно рассматривать, как патогномоничный симптом малигнизации диспластического невуса.

Средневзвешенная средняя площадь сечения ядер также оказалось достоверно более высокой (р<0.001) в препаратах меланомы по сравнению с 1 и 2 группами препаратов невусов и составила 299.1 ± 5.4, 310.5 ± 6.9 и 400.6 ± 14.6 ед в 1-й, 2-й и 3-й группах, соответственно.. Такой высокий средний уровень средневзвешенной плоидности в группе препаратов меланомы определяется достоверно более высокой частотой (р<0.001) значений плоидности, попадающих в диапазон 330 единиц и более (94% случаев) по сравнению с 1-й (8% случаев) и 2-й (31% случаев) группами препаратов с диагнозом: невус.

Количество параплоидных, триплоидных и тетраплоидных ядер. Среднее значение количества параплоидных, триплоидных и тетраплоидных ядер по препарату в группе препаратов с верифицированным диагнозом меланома оказалось достоверно более низким (р<0.001) по сравнению с 1и 2 группами невусов и составило 96.58 ± 5.51, 80.09 ± 3.87 и 62.41 ± 6.82 ед в 3-й, 2-й и 1-й группах, соответственно. Такой низкий средний уровень количества параплоидных, триплоидных и тетраплоидных ядер по препарату в

группе препаратов меланомы определяется достоверно более высокой частотой (р<0.01) значений, попадающих в диапазон менее 60 единиц (53% случаев) по сравнению с 1-й (17% случаев) и 2-й (19% случаев) группами наблюдений.

Количество анеуплоидных ядер. Среднее значение количества анеуплоидных ядер по препарату в группе препаратов с верифицированным диагнозом меланома наоборот оказалось достоверно более высоким (р<0.001) по сравнению с 1 и 2 группами препаратов и составило 11.79 ± 1.13, 16.13 ± 1.11 и 32.71 ±2.61 едвЗ-й, 2-й и 1-й группах, соответственно. Такой высокий средний уровень количества анеуплоидных ядер по препарату в группе препаратов меланомы определяется достоверно более высокой частотой значений, попадающих в диапазон более 22 единиц (83% случаев) по сравнению с 1-й (4% случаев, р<0.001) и 2-й (25% случаев, р<0.01) группами наблюдений с диагнозом внутридермальный и диспластический невус.

Количество ядер с пролиферативной активностью. Среднее значение количества ядер с высокой проллиферативной активностью по препарату в группе наблюдений с верифицированным диагнозом меланома оказалось достоверно более высоким (р<0.001) по сравнению с 1 и 2 группами наблдюдений внутридермальных (доброкачественных) и диспластических невусов и составило 1.67 ± 0.06, 2.09 ± 0.06 и 3.94 ± 0.23 ед в 3-й, 2-й и 1-й группах, соответственно. Такой высокий средний уровень количества ядер с высокой пролиферативной активностью в группе меланом определяется достоверно более высокой частотой значений, попадающих в диапазон более 3 единиц (100% случаев) при полоном отсутствии таких значений в группах препаратов с диагнозами невус 1-й или 2-й группы.

Показатели плоидометрии, наиболее характерные дли групп ВНУТРИДЕРМАЛЬНОГО И ДИСПЛАСТИЧЕСКОГО НЕВУСОВ.

Плоидпость. Сравнение средних значений гшоидности меланоцитов в группах препаратов, взятых из доброкачественных (внутридермальных) , предзлокачественных (диспластических) невусов и злокачественных (меланома) пигментообразующих опухолей кожи свидетельствует о достоверном монотонном нарастании плоидности с увеличением риска злокачественности, причем уже среднее значение плоидности в группе препаратов предзлокачественных диспластических невусов оказалось достоверно более высоким по сравнению с группой препаратов доброкачественных невусов (р<0.001), что позволяет надеяться также и на успешность дифференциальной диагностики предзлокачественных от доброкачественных форм невусов. Напомним, что значения плоидности выше 5 единиц в первых двух группах не встречались, тем не менее выявлено достоверное (р<0.001) различие между 1-й и 2-й группами препаратов по средним значениям плоидности, которое определяется смещением средних значений плоидности во 2-й группе вправо, то есть в сторону ее увеличения. Так в 1-й группе препаратов плоидность менее 4 единиц была выявлена в 71% (17 из 24 препаратов), что достоверно чаще (р<0.001), чем во 2-й группе препаратов с предзлокачественными невусами - в 9% (3 из 32 препаратов), тогда как средние значения плоидности, равные 4-4.59 ед, наоборот встречались достоверно чаще (р<0.001) во 2-й группе предзлокачественных невусов (в 91% и 29% препаратов, соответственно), Это подтверждает гипотезу о промежуточном положении диспластических невусов между доброкачественными

невусами и злокачественной меланомой и позволяет рассматривать их как этап малигнизации.

Средняя площадь сечения ядер. Сравнение средних значений площади сечения ядер в группах препаратов, взятых из доброкачественных, предзлокачественных и злокачественных пигментообразующих опухолей кожи также свидетельствует о достоверном монотонном нарастании средней площади сечения ядер по препарату с увеличением риска злокачественности, причем уже среднее значение площади в группе препаратов предзлокачественных диспластических невусов оказалось достоверно более высоким по сравнению с группой препаратов доброкачественных внутридермальных невусов (р<0.001), что также позволяет надеяться и на успешность дифференциальной диагностики предзлокачественных от доброкачественных форм невусов. Выявленное достоверное (р<0.001) различие между 1-й и 2-й группами препаратов по средним значениям площади сечения ядер определяется тем, что в 1-й группе препаратов площадь сечения ядер менее 350 единиц была выявлена в 75% (18 из 24 препаратов), что достоверно чаще (р<0.001), чем во 2-й группе препаратов с предзлокачественными невусами - в 16% (5 из 32 препаратов), тогда как средние значения площади сечения ядер, находящиеся в диапазоне 350-449 ед, наоборот встречалось достоверно чаще (р<0.001) во 2-й группе предзлокачественных невусов (в 84% и 25% препаратов, соответственно, что также подтверждает промежуточное положение диспластических невусов между доброкачественными невусами и злокачественной меланомой и позволяет рассматривать их как этап малигнизации.

Аналогичный паттерн динамики при нарастании злокачественности выявлен и для следующих показателей

плоидометрии: плоидность средневзвешенная, площадь сечения ядер средневзвешенная и показателя пролиферативной активности ядер.

Наличие достоверных различий между 1-й и 2-й группами по отдельным градациям перечисленных признаков позволяет надеяться на возможность дифференциальной диагностики между доброкачественными внутридермальными невусами и предзлокачественной лентигинозной меланоцитарпой дисплазией (диспластическим невусом).

Анализ информативности СОВОКУПНОСТИ показателей плоидометрии при дифференциальной диагностике певусов, лентигинозной меланоцитарпой дисплазии и меланомы.

Информативность совокупности показателей плоидометрии оценивалась по точности диагностики сравниваемых групп с использованием байесовской последовательной диагностической процедуры. Полученная на списке признаков, приведенных в таблице 2, точность диагностики трех сравниваемых групп составила на скользящем экзамене 75%, 75% и 94%. Однако, как мы видели ранее, среди показателей плоидометрии имеются три (плоидность, средняя площадь сечения ядер и пролиферативная активность), которые носят характер патогномоничных признаков, то есть признаков в 100% указывающих на меланому.

Это позволяет разделить этап диагностики трех дифференцируемых состояний на два последовательных этапа:

1. Дифференциальная диагностика меланомы от двух выделенных форм невусов;

2. Дифференциальная диагностика доброкачественного внутридермального невуса и диспластического невуса.

2.1 Наличие патогномоничных признаков позволяет сформулировать следующее диагностическое правило: ЕСЛИ средняя плоидность по препарату равна 5 ед и более, или ЕСЛИ средняя площадь сечспия ядер по препарату равна 450 ед и более, или ЕСЛИ средняя величина пролиферативпой активности ядер по препарату равна 3 ед и более, то препарат классифицируется как меланома. Учитывая объем выборки, на которой получено это правило, 95%-й доверительный интервал составляет 93-100% (Гланц С., 1999).

2.2 После исключения диагноза меланома можно использовать правило второго уровня для дифференциальной диагностики доброкачественного и диспластического невуса. В таблице 5. приведены диагностические коэффициенты для второго из двух последовательных этапов диагностики. На этом этапе диагностики решается задача дифференциальной диагностики между двумя состяниями (бинарная задача) и потому диагностические коэффициенты имеют симметричные значения: если признак подает в пользу одного из диагнозов "к" баллов, то в "пользу" второго (противоположного) диагноза он подает "- к" баллов. В таблице приводятся только баллы в пользу одного из диагнозов.

Таблица 5.

Таблица диагностических коэффициентов по градациям показателей плоидометрии в группах внутридермалыюго и диспластичского невусов.

Признаки Группа 1 Внутридермаль ныи невус (24 преп) Группа 11 Диспластически ^32 преп)

Средняя плоидность <4 ед 4-4.<Гсд >=5ед 7 4

Плоидность: ср.кв.отклонение < 1.0 ед >= 1.0 ед 4 3

Плоидность: средняя взвешенная < 3.2 ед >= 3.2 ед 3 2

Средняя площадь ядер < 350 ед 350-449ед >= 450 ед 5 4

Средн. Площадь ядер: ср.кв.отклонение < 100 ед 100-109^ ед->= 110 ед 3 5

Средн. Площадь ядер: средняя взвешенная < 310 ед 310-329ед->= 330 ед 2 1 4

Ядра: парадипл/ триплоид/тетраплои д. < 100 ед >= 100 ед 3

Ядра: анеуплодия < 14 ед >= 14 ед 2 2

Ядра: доля анеупло-идных от других ядер < 0.20 ед >= 0.20 ед 2 5

Ядра:пролиферат.ак тивность < 2.0 ед 2.0-25 ед >=3.0 ед 6 4

Использовать диагностическую таблицу можно следующим образом: по выявленным на препарате значениям отдельных характеристик определяются соответственно баллы в пользу одного из диагнозов; баллы, собранные в пользу каждого из диагнозов (баллы в каждом столбце) суммируются и тот диагноз, который накопит большую сумму, считается более вероятным.

Точность диагностики двух сравниваемых групп с использованием байесовской последовательной диагностической процедуры, полученная на списке признаков, приведенных в таблице 5, составила на скользящем экзамене 75% и 84% для доброкачественной и предзлокачественной форм невусов, соответственно.

В заключение следует отметить, что повышение точности дифференциальной диагностики меланоцитарных опухолей, несомненно, заключается в использовании комплекса диагностических методов: клинического (выяснение данных анамнеза заболевания, наследственности и т.д.), макроскопического, гистологического, а также метода диагностической плоидометрии.

ВЫВОДЫ

1. «Старение» простого невуса и формирование его вариантов связано с фазами инволюции меланоцита (меланоцит - невусная клетка - фиброзная ткань).

2. Создана клинико-морфологическая классификация меланоцитарных опухолей кожи, адаптированная к практической деятельности врачей дерматологов, патологоанатомов и онкологов.

3. Для предотвращения возникновения и развития злокачественной меланомы, в особую группу невусов необходимо выделять лентигинозную меланоцитарнуто дисплазию, как фоновое новообразование, обладающее злокачественной потенцией.

4. Возникновение меланомы на фоне лентигинозной меланоцитарной дисплазии, сопровождается появлением характерных макроскопических признаков, создан их алгоритм под названием «синдром малых признаков».

5. Меланома начального этапа развития на фоне лентигинозной меланоцитарной дисплазии имеет, в отличие от инвазивной меланомы, хороший прогноз, вследствие этого, ее следует выделять в отдельную форму, под названием: «минимальная меланома».

6. Акральная меланома имеет патогномоничные клинические и гистологические проявления, это определяет необходимость выделения ее в отдельную форму.

7. Точность гистологической диагностики меланоцитарных опухолей кожи повышается при использовании дополнительного метода, основанного на автоматизированной оценке количественных параметров ДНК в ядрах опухолевых клеток - метода «диагностической плоидометрии».

8. Выявление при помощи метода диагностической плоидометрии комплекса стабильных объективных показателей состояния ДНК в

опухолевых меланоцитах, позволило создать диагностическую гатоидометрическую таблицу для внутридермального невуса, лентигинозной меланоцитарной дисплазии (дисполастического невуса) и меланомы.

9. Полученные результаты плоидности ядер доброкачественных, предзлокачественных и злокачественных меланоцитов подтвердили «закон экспоненциального накопления ДНК в процессе канцерогенеза», показано постепенное нарастание количества ДНК в ядрах: невоцит - 3,67с., диспластический меланоцит - 4,11с., злокачественный меланоцит - 5,94с.

10. При изучении результатов плоидометрии лентигинозной меланоцитарной дисплазии выявлены единичные клетки, соответствующие по своим характеристикам злокачественным меланоцитам меланомы. Эти клетки, названные нами «X - клетки», скорее всего, имеют отношение к потенциальной возможности озлокачествления лентигинозной меланоцитарной дисплазии.

11. Ранние формы меланомы и лентигинозная меланоцитарная дисплазия имеют одинаковые результаты по некоторым иммунным реакциям: концентрация одного из сывороточных иммуноглобулинов (^М) у больных с этими диагнозами была идентичной и коррелировала с выраженным реактивным лимфо-плазмоцитарным инфильтратом.

12. Полная самопроизвольная резорбция первичного очага злокачественной меланомы не сопровождается улучшением прогноза: 75% больных умерло от метастазов меланомы.

13. Степень лучевой резорбции меланомы после предоперационного курса лучевой терапии наиболее целесообразно определять при помощи подсчета «индекса повреждения».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При диагностике пигментных опухолей кожи целесообразно применять клинико-морфологическую классификацию, отражающую патогенез, биологические свойства, клинические и гистологические характеристики этих опухолей.

2. Для профилактики возникновения меланомы следует активно выявлять пигментные новообразования, являющиеся опасными по трансформации в злокачественную меланому — лентигинозную меланоцитарную дисплазию и меланоз Дюбрейля, и создавать «группы риска».

3. С целью улучшения прогноза и выживаемости больных меланомой необходима ранняя диагностика этой опухоли, основанная на знании «синдрома малых признаков», характерных для «минимальной» меланомы.

4. В комплекс диагностического исследования пигментных меланоцитарных новообразований следует включать компьютерную диагностическую плоидометрию, для верификации диагноза используя данные предлагаемой нами таблицы результатов плоидометрии доброкачественных, диспластических и злокачественных опухолей.

5. Для квалифицированной своевременной помощи пациентам с различными вариантами пигментных новообразований кожи целесообразно создать центр по их диагностике и лечению.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сравнительная морфология и содержание ДНК в первичных и метастатических очагах меланомы.// Материалы XI Молод, науч. конф. МНИОИ им. П.А. Герцена, Москва, 1971, С. 34.

2. ДНК в меланоме Гардинг-Пасси в процессе воздействия луча лазера.// Материалы XI Молод, науч. конф. МНИОИ им. П.А.Герцена, Москва, 1971, С. 37-39.

3. Цитологические особенности и количественное содержание ДНК в меланоме Гардинг-Пасси после однократного воздействия луча лазера.// Тезисы докл. Всесоюз. симп. «Биол. и противооп. действие излучения лазеров», Киев, 1971, С. 48, (Соавт. С. Д. Плетнев, В.П. Городилова).

4. К характеристике плоидности меланом и невусов.// Вопросы онкологии, 1972, 1, С. 9-12, (Соавт. З.Д. Гладунова).

5. Микроспектрофотометрическое исследование содержания ДНК в первичных и метастатических очагах меланомы до и после лучевого лечения /англ. яз./.// Radiology RadioTherapy, 1972, 6, С. 13, 675-679. (Г .Г. Автандилов, З.В. Гольберт).

6. Сравнительное м-с-ф-м исследование содержания ДНК в клетках перв. и метастат. очагов меланомы.// Бюлл. экспер. биол. и мед., 1973, 4, С.77-79. (Соавт. Г.Г. Автандилов).

7. О спонтанной резорбции меланомы// Арх. патологии, 1977, 6, С. 36-42, (Соавт. З.Б. Гольберт, O.A. Романова).

8. Гистологический метод количественной оценки степени лучевого повреждения опухоли.// Медицинская радиология, 1978, 3, С. 6-9, (Соавт. Г.А.Лавникова, Т.Е.Гош, А.В.Талалаева, С.А.Кобозева).

9. Оценка степени терапевтического повреждения опухолей человека с помощью морфологического метода.// Тезисы доклада на X съезде радиол, и ренг., 1977, Ереван, (Соавт. Г.А.Лавникова и др.).

10. Гистологический метод в оценке радиочувствительности и эффективности лучевой терапии.// Тезисы доклада на YI съезде пат. анат., 1977, Иваново, (Соавт. Г.А.Лавникова, Т.Е.Гош, А.В.Талалаева, С.А.Кобозева).

11. Гистологический метод количественной оценки степени лучевого повреждения.// Радиобиология, Радиотерапия, 1979, №4, (Соавт. Г.А.Лавникова, Т.Е.Гош, А.В.Талалаева, С.А.Кобозева).

12. Морфологический метод в оценке предоперационного лучевого воздействия.// Сб. «Комбинированный метод в лечении злокачественных новообразований», Москва, МНИОИ, 1979, С. 77-78, (Соавт. Г.А.Лавникова, Т.Е.Гош, С.А.Кобозева).

13. Морфологические критерии регрессии меланом и их использование для количественной оценки лучевого повреждения.// Вопросы онкологии, 1981, 4, С. 3-7, (Соавт. Г.А.Лавникова, HJI. Паплиян).

14. Два наблюдения беспигментной меланомы гортани.// Вестник оториноляринг., 1981,3, (Соавт. П.Г.Битюцкий, Л.Г.Кожанов).

15. Лентигиозная меланоцитарная дисплазия как предшественник развития меланомы.// Архив патологии, 1982, 12, С. 36-41, (Соавт. З.В.Гольберт, А.А.Клепиков, О.А.Романова).

16. Лентигиозная мелацитарная дисплазия - облигатная предстадия злокачественной маланомы.// В кн. «Респ. науч. конференция по актуальным вопросам онкологии», 1982, Ашхабат, (Соавт. З.В. Гольберт, Г.А. Франк, O.A. Романова).

17. Пути к ранней диагностике злокачественной меланомы.// Вопросы онкологии, 1983, 1, С. 3, (Соавт. С.Д. Плетнев, З.В. Гольберг).

18. Акральная меланома.// Арх. патологии, 1986, 7, С. 35-39, (Соавт. Г.А. Франк, В.М. Жуков).

19. Изменения в координации секреции иммуноглобулинов в процессе развития злокачественной меланомы.// Советская медицина, 1984,8, С. 7-9, (Соавт. С.В.Бабакова, В.В. Городилова, А.И. Агеенко).

20. Секреция иммуноглобулинов при злокачественной меланоме.// Вопросы онкологии, 1988, 3, С. 314-318, (Соавт. C.B. Бабакова, В.В. Городилова, А.И. Агеенко, А.А.Кондратов, В.В. Кузнецов).

21. Морфометрия в оценке пролиферативного процесса.// Материалы «Новые приложения и матем. моделирование в медико-биологических исследованиях», 1990, 8, С. 14-17, (Соавт. Г.Г. Автандилов).

22. «Новые приложения морфометрии и матем моделирование в медико-биол. исследованиях».// Архив патологии, 1991, 8, С. 74-75, (Соавт. Е.А.Белоусова, А.Р.Златкина, Г.Г. Автандилов).

23. «Морфометрия в диагностике болезней /компьютерное обеспечение /».// Архив патологии, 1991, 12 (Соавт .Г.Г. Автандилов, Л.В.Райнова, Т. Преображенская).

24. Предшественники меланомы, предраковый меланоз Гутчинсона /меланоз Дюбрейля/.// Юбилейный сборник «Актуальные вопросы пат. анатомии», Харьков, 1990, С. 71-74. (Соавт. З.В.Гольберт).

25. Компьютерное микротелефотометрическое исследование степени дисплазии и аденокарциномы прямой кишки.// Успехи теор. и клин, медицины, Москва., РМАПО, 1995, С. 41, (Соавт. Г.Г. Автандилов, А.ИЛазаренко, Е.П.Симакина).

26. Роль врача дерматокосметолога в ранней диагностике злокачественных опухолей кожи. 1 Международный конгрес.// Kosmetik international, №1, 2002, С. 48, (Соавт. А.А.Колобяков).

27. Некоторые особенности гистологического строения невусов на различных этапах его развития.// Актуальные вопросы пластической

хирургии и дерматокосметологии, Москва, 2001, С. 137-138, (Соавт. O.IO. Тимофеева-Дубовская).

28. Невус или меланома.// Женское здоровье, 2002,2, С. 68-69.

29. Пигментные новообразования кожи в возрастном аспекте.// Kosmetik international, №1, 2003, (Соавт. А.А.Колобяков).

30. Особенности клинико-морфологической диагностики лентигиозной меланоцитарной дисплазии (диспластического невуса).// Kosmetik international, №2, 2003, С. 55.

31. Диагностика доброкачественных пигментообразующих опухолей (плоидометрическое исследование).// Успехи теоретической и клинической медицины, вып. 4,2003, РМАПО.

32. Клинико-морфологическая диагностика заболеваний кожи.// Медицина, Москва, 2003, С. 370, (Соавт. М.А. Пальцев, H.H. Потекаев, И.А.Казанцева, A.B. Лысенко).

33. Плоидометрическая диагностика доброкачественных и дисплазированных пигментообразующих опухолей кожи.// Доклад 5 международного конгресса «Радиоэлектроника в медицине», октябрь 1-2, Москва, 2003, С. 53-55, (Соавт. Л.С. Арупонян, Г.А. Абесадзе).

34. Лентигинозная меланоцитарная дисплазия - «особый» меланоцитарный невус.// Успехи теоретической и клинической медицины, Вып. 5, Москва, РМАПО, 2003, С. 52.

35. Способ ранней диагностики меланом.// Изобретение. Авт. свидетельство № 1150792 от 15.12.1984г., (Соавт. С.В.Бабакова, В.В. Городилова, Г.А. Франк).

36. «Закономерность накопления ДНК в ядрах клеток ростковой популяции при дисплазии и злокачесвенном росте тканей человека».// Научное открытие диплом № 68 от 12.2. 1998, Москва, (Соавт. Г.Г. Автандилов, И.А.Казанцева).

37. Гистологический метод количественной оценки степени терапевтического повреждения опухоли.// Методические рекомендации, Москва, 1979, С. 15 (Соавт. Г.А.Лавникова, Т.Е.Гош, А.В.Талалаева, С.А.Кобозева).

38. Оформление и учет гистологических диагнозов злокачественных новообразований.// Методическая разработка, Москва. 1987, С. 14, (Соавт. Г.Г. Автандилов).

39. Опухоли меланоцитарного генеза.// Учебное пособие. Москва, 1988, С. 25, (Соавт. 3,В.Гольберт).

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе заведующему отделением патологической анатомии Онкологического клинического диспансера, кандидату медицинских наук О.М. Козловскому, сотрудникам ИПХиК, Л.Н. Добровольской, Е. Литовской, М. Максимовой и И. Голубевой.

График

Общая характеристика биопсийного и операционного материала

1 "Простой" невус 4573 80,06%

2 Меланоцитарные невусы + Саттон-невус 45(29+16) 0,79%

3 Гигантский врожденный невус 12 0,21%

4 Диспластический невус (Л.М.Д.)+меланоз Дюбрейля 203(189+14) 3,55%

5 Минимальная меланома 45 0,79%

6 Инвазивная меланома 834 14,60%

Общее количество случаев

5712 100%

90,00% т-

80,00% +-

70,00% I-60,00% 50,00% 40,00%

□ Ряд1

30,00% 20,00%

10,00% +! |

0,00% Ь

Среди разнообразных опухолей кожи меланоцитарного генеза «главенствующее» положение занимает меланома (злокачественная меланома), как высоко злокачественная опухоль с неблагоприятным прогнозом. Несмотря на то, что эта опухоль относится к «визуальным», то есть ее возникновение и развитие происходит «на глазах» и у больного и у врачей, диагностируют ее обычно в поздних, инкурабельных стадиях, чем объясняется фатальный прогноз.

Факты поздней диагностики меланомы можно объяснить недооценкой клинико-гистологических признаков ранних стадий ее развития. До настоящего времени приняты представления о меланоме, как об «экзофитной, изъязвленной, легко кровоточащей бугристой опухоли кожи с некрозом по поверхности, иногда с сателлитами». Все эти признаки конечно же характерны для меланомы, но, что чрезвычайно важно, для поздних, запущенных стадий ее развития, часто уже с метастазированием (119,130,321).

В большой степени поздняя диагностика меланом определяется недостаточным изучением и освещением в литературе клинико-гистологических признаков ранней, «минимальной» меланомы, соответствующей Cr. in situ. В то время как, уже хорошо известно, что диагностика злокачественных опухолей именно на этой фазе развития дает 100% эффект выживаемости (192,269,310 ). Неблагоприятным фактором для возможности ранней диагностики меланом является недооценка фоновых, предмеланомных новообразований, к которым относятся лентигинозная меланоцитарная дисплазия и меланоз Дюбрейля.

Злокачественную меланому кожи до сих пор можно считать «противоречивой проблемой со многими неизвестными»: ей свойственны загадочные необъяснимые, подчас взаимоисключающие свойства. Она может проявляться самыми неожиданными особенностями и гистологического, и клинического поведения. Все эти стороны меланомы, конечно же, требует детального изучения. Однако, на сегодняшний день в литературе нет достаточно полных сведений о различных свойствах меланомы, а также о новообразованиях единого с ней гистогенеза - невусов. Все еще не решены некоторые вопросы гистогенеза, классификации и терминологии этих опухолей; не познана их биологическая сущность, определяющая разнообразие в клинических и морфологических проявлениях, нет четких дифференциальных критериев по диагностике предшественников меланомы и, что очень важно, алгоритма характерных макроскопических и микроскопических признаков ранних стадий развития меланомы.

До сих пор существует путаница с термином «невус», так называют самые разнообразные, не связанные между собой новообразования. Нет четкого определения гистогенеза невусной клетки и единой точки зрения о ее связи с меланоцитом; нет критериев для выявления «подозрительных» пигментных пятен и, наконец, не решены организационные, социальные вопросы: кто, где и как будет лечить больных с предмеланомными новообразованиями, выделять «группы риска» - больных, у которых с большой долей вероятности может возникнуть злокачественная меланома на фоне невуса.

В настоящее время хорошо известно, что некоторые варианты невусов могут быть отнесены в группу предмеланомных, меланомоопасных новообразований, поэтому требуют пристального и углубленного исследования, как фоновые заболевания, угрожающие по возникновению злокачественной меланомы. К ним относят диспластический невус (лентигинозная меланоцитарная дисплазия), а также меланоз Дюбрейля (29,36,37,149,207). Своевременное выявление «меланомоопасных» невусов, их диференциальная диагностика с многочисленными вариантами других пигментных новообразований кожи имеет большое значение для профилактики возникновения злокачественной меланомы. Это особенно актуально в связи с высокой обращаемостью больных с подобными новообразованиями в медицинские учреждения различного профиля.

Для обнаружения ранних форм меланомы особого внимания требует изучение «синдрома малых признаков» - клинических и морфологических особенностей «минимальной» меланомы.

Учитывая большие сложности в дифференциации дисплазированного меланоцита лентигинозной меланоцитарной дисплазии и злокачественно трансформированного меланоцита меланомы, в дополнение к классическому гистологическому методу, необходимо привлекать новые объективные количественные методики, доступные для использования в специализированных учреждениях. Одним из таких методов является компьютерная плоидометрия. Основан этот метод на изменении количественных показателей ДНК в ядрах опухолевых клеток при их малигнизации (5,25,26,122,297,296). В генетических исследованиях установлено, что канцерогенез - многоступенчатый процесс разнообразных генетических изменений, приводящих к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток и проявляющейся в отклонении содержания ДНК от нормального к полиплоидным и анеуплоидным значениям в клетках злокачественных опухолей (44,161). Для доброкачественных опухолей характерна диплоидная мода с незначительным разбросом количества ДНК. Согласно существующей концепции «интерклонального равновесия» опухоль может состоять из нескольких, различающихся по количеству ДНК клонов, причем эта клональная конституция носит стабильный характер (325,161). При анализе патоморфологических признаков, традиционно основанных на субъективном восприятии, на современном уровне знаний необходимо привлекать для дифференциальной диагностики автоматизированные количественные методы, в частности компьютерную плоидометрию. Этот метод объективен, достоверен, легко доступен и достаточно прост в современных патологоанатомических отделениях, оснащенных компьютерами. Определение биологических свойств меланоцитарных опухолей, верификацию их диагноза целесообразно проводить с привлечением метода компьютерной плоидометрии

Уровень знаний по многим вопросам, касающихся биологических свойств инвазивных форм злокачественной меланомы, ее клинических и гистологических проявлений на современном этапе недостаточен и требует детальных исследований. Одним из загадочных проявлений этой опухоли является факт самопроизвольной резорбции (143), при этом, нет единой точки зрения на прогноз при подобной форме течения меланомы.

Большое значение для клиники имеет выявление степени выраженности повреждаемости меланомы при предоперационном лучевом ее лечении. Наиболее объективной и достоверной оценкой эффективности лучевого воздействия может быть методика по определению индекса повреждения меланомы на основе количественного подсчета сохранившейся паренхимы опухоли (52,53).

Одной из сторон, определяющей некоторые биологические проявления злокачественной меланомы, несомненно, являются иммунологические характеристики (48,121,127,258). Определение иммунных параметров у больных злокачественной меланомой на ранних этапах развития дают основания для предопределения прогноза на основе степени выраженности признаков специфических иммунных реакций.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить клинические, гистологические, плоидометрические дифференциально - диагностические характеристики и биологические особенности различных вариантов меланоцитарных опухолей кожи.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. На основании детального исследования меланоцитарных опухолей кожи создать клинико-морфологическую классификацию этих новообразований, выявить основания для оправданного терминологического обозначения.

2. Изучить клинические и гистологические особенности предмеланомных опухолей кожи: лентигинозной меланоцитарной дисплазии и меланоза Дюбрейля.

3. Определить алгоритм симптомов «малых признаков» ранних стадий злокачественной меланомы - минимальной меланомы на фоне предмеланомных новообразований, создать «синдром малых признаков».

4. Исследовать своеобразные морфологические проявления инвазивной меланомы различных гистологических вариантов.

5. Изучить явления спонтанной и лучевой резорбции меланом.

6. Выявить некоторые иммунные реакции у больных меланомой и лентигинозной меланоцитарной дисплазией.

7. Создать таблицу стабильных плоидометрических показателей для невоцитарного невуса, лентигинозной меланоцитарной дисплазии и злокачественной меланомы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

• В результате проведенной работы по комплексному изучению большого количества меланоцитарных новообразований кожи человека (5712 наблюдений), сопоставления их особенностей и проявлений создана клинико-морфологическая классификация. По каждой нозологической единице новообразований даны дифференциально-диагностические тесты.

• На основе гистогенетических особенностей невоцитарных невусов систематизированы терминологические обозначения.

• Впервые в отечественной литературе описаны наблюдения лентигинозной меланоцитарной дисплазии и ранние стадии развития меланомы на ее фоне - минимальной меланомы.

• Впервые в отечественной литературе выявлены и описаны клинические и морфологические проявления акральной меланомы.

• Выявлены своеобразные, патогномоничные гистологические признаки фибротизации невуса в виде «волос Венеры» и в злокачественной меланоме - реактивный отграничительный акантотический тяж, наряду с реактивным инфильтратом в периферических отделах опухоли, свидетельствующий о высоте противоопухолевого иммунитета.

• Установлены стабильные плоидометрические показатели для невоцитарных, диспластических невусов и для меланомы.

• При компьютерной плоидометрии лентигинозной меланоцитарной дисплазии обнаружены особые «X - клетки», по своим характеристикам идентичные малигнизированным меланоцитам, и, по-видимому, определяющие потенциальную злокачественность этого новообразования.

НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

• Проведенное изучение клинико-гистологических особенностей опухолей кожи меланоцитарного генеза, создание на этой основе классификации и алгоритма дифференциально - диагностических тестов позволят практическому врачу легко диагностировать эти новообразования, ориентироваться в их биологических свойствах, проводить адекватное лечение, прогнозировать течение и исход заболевания.

• Выделение в отдельную группу невусов с признаками дисплазии меланоцитов под названием лентигинозная меланоцитарная дисплазия, являющихся, по нашим данным, в 17 % фоном для возникновения меланомы, детальное описание их клинических и гистологических проявлений позволят подходить с онкологической настороженностью к таким больным, выделять «группы риска» с постоянным динамическим врачебным наблюдением. Это будет иметь положительный эффект в предотвращении возможности возникновения меланомы на фоне диспластических невусов.

• Большое значение для диагностики меланомы на ранних, курабельных этапах ее развития имеет детально описанный в работе синдром «малых признаков», характерный для минимальной меланомы.

• Привлечение внимания врачей к начальным, незначительным проявлениям такого грозного заболевания, каким является меланома, несомненно, будет способствовать ранней диагностике и улучшению прогноза этого заболевания.

• Применение для исследования биологических особенностей опухолей кожи меланоцитарного генеза количественного метода - компьютерной плоидометрии позволило создать базу диагностических данных для каждой из исследованных групп этих новообразований. Это имеет большое значение в уточнении гистологического диагноза. Применение этого метода вполне доступно и легко осуществимо в современных лечебных учреждениях.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ .

1. Выявление критериев дифференциальной диагностики различных новообразований кожи меланоцитарного генеза; обоснование применяемой терминологии; создание на этой базе клинико - морфологической классификации.

2. Одним из важнейших моментов в предотвращении возникновения злокачественной мебланомы является своевременная диагностика особого невуса опасного по малигнизации - лентигинозной меланоцитарной дисплазии (диспластического невуса), разработаны и описаны биологические, клинические, гистологические и плоидометрические характеристики этого новообразования.

3. Начальные этапы развития злокачественной меланомы на фоне диспластического невуса следует выделять в отдельную форму под названием: «минимальная меланома».

4. Применение на практике комплекса клинико-гистологических признаков, детально описанного как «синдром малых признаков», улучшит диагностику меланомы на ранних этапах развития и тем самым предотвратит фатальный исход этого заболевания.

5. Точность гистологической диагностики меланоцитарных опухолей повышается при использовании дополнительного метода, основанного на автоматизированной количественной оценке количественных параметров ДНК в ядрах опухолевых клеток - метода «диагностической плоидометрии».

6. Выявление при помощи метода диагностической плоидометрии комплекса стабильных, объективных, количественных показателей состояния ДНК в опухолевых меланоцитах, позволило создать диагностическую плоидометрическую таблицу для невоцитарных невусов, лентигинозной меланоцитарной дисплазии (диспластического невуса) и меланомы.

7. Самопроизвольная резорбция первичных меланом в большинстве наблюдений не сопровождается улучшением прогноза выживаемости больных со злокачественной меланомой

8. Достоверным и показательным методом оценки степени лучевой повреждаемости злокачественной меланомы после предоперационной лучевой терапии является подсчет сохранившейся паренхимы и определение «индекса повреждения».

9. Показана корреляция между стадией развития меланомы, активностью метастазирования и соотношением иммуноглобулинов в сыворотке крови больных мел-аномой. Выявлены идентичные показатели IgM при лентигинозной меланоцитарной дисплазии и меланоме

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на совместной научно - практической конференции сотрудников кафедры патологической анатомии Российского государственного медицинского университета, кафедры патологической анатомии Российской медицинской академии последипломного образования, врачами дерматологами и научными сотрудниками Института пластической хирургии и косметологии, сотрудниками отделения патологической анатомии МСЧ №1, АМО ЗИЛ. Отдельные разделы работы доложены и обсуждены на 5 международном конгрессе: «Радиоэлектроника в медицине» (Москва,2003), на международных конгрессах врачей дермато-косметологов в 2000,2001,2002 и в 2003 годах.

Полученные результаты исследований легли в основу работы по дифференциальной диагностике меланоцитарных опухолей кожи врачами дерматологами Института пластической хирургии и косметологии, врачами патологоанатомами отделения патологической анатомии МСЧ №1 АМО ЗИЛ. Основные положения диссертационного исследования включены в учебные программы для преподавания врачам и преподавателям различных городов России на кафедре патологической анатомии РМАПО, студентам и ординаторам ИПХиК.

ПУБЛИКАЦИИ:

По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, среди них: одно открытие (диплом № 68 от 12.02.1998) и одно изобретение (авторское свидетельство №1150792 от 15.12.1984).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертация изложена на 238 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 323 источников литературы (107 отечественных и 211 зарубежных). Диссертация содержит 64 рисунка, 11 таблиц и 3 диаграммы.

ВЫВОДЫ

1. «Старение» простого невуса и формирование его вариантов связано с фазами инволюции меланоцита (меланоцит - невусная клетка - фиброзная ткань).

2. Создана клинико-морфологическая классификация меланоцитарных опухолей кожи, адаптированная к практической деятельности врачей дерматологов, патологоанатомов и онкологов.

3. Для предотвращения возникновения и развития злокачественной меланомы, в особую группу невусов необходимо выделять лентигинозную меланоцитарную дисплазию, как фоновое новообразование, обладающее злокачественной потенцией.

4. Возникновение меланомы на фоне лентигинозной меланоцитарной дисплазии, сопровождается появлением характерных макроскопических признаков, создан их алгоритм под названием «синдром малых признаков».

5. Меланома начального этапа развития на фоне лентигинозной меланоцитарной дисплазии имеет, в отличие от инвазивной меланомы, хороший прогноз, вследствие этого, ее следует выделять в отдельную форму, под названием: «минимальная меланома».

6. Акральная меланома имеет патогномоничные клинические и гистологические проявления, это определяет необходимость выделения ее в отдельную форму.

7. Точность гистологической диагностики меланоцитарных опухолей кожи повышается при использовании дополнительного метода, основанного на автоматизированной оценке количественных параметров ДНК в ядрах опухолевых клеток - метода «диагностической плоидометрии».

8. Выявление при помощи метода диагностической плоидометрии комплекса стабильных объективных показателей состояния ДНК в опухолевых меланоцитах, позволило создать диагностическую плоидометрическую таблицу для внутридермального невуса, лентигинозной меланоцитарной дисплазии (дисполастического невуса) и меланомы.

9. Полученные результаты плоидности ядер доброкачественных, предзлокачественных и злокачественных меланоцитов подтвердили «закон экспоненциального накопления ДНК в процессе канцерогенеза», постепенное нарастание количества ДНК в ядрах: невоцит - 3,67с., диспластический меланоцит - 4,11с., злокачественный меланоцит - 5,94с.

10. При изучении результатов плоидометрии лентигинозной меланоцитарной дисплазии выявлены единичные клетки, соответствующие по своим характеристикам злокачественным меланоцитам меланомы. Эти клетки, названные нами «X - клетки», скорее всего, имеют отношение к потенциальной возможности озлокачествления лентигинозной меланоцитарной дисплазии.

11. Ранние формы меланомы и лентигинозная меланоцитарная дисплазия имеют одинаковые результаты по некоторым иммунным реакциям: концентрация одного из сывороточных иммуноглобулинов - IgM у больных с этими диагнозами была идентичной и коррелировала с выраженным реактивным лимфо-плазмоцитарным инфильтратом.

12. Полная самопроизвольная резорбция первичного очага злокачественной меланомы не сопровождается улучшением прогноза: 75% больных умерло от метастазов меланомы.

13. Степень лучевой резорбции меланомы после предоперационного курса лучевой терапии наиболее целесообразно определять при помощи подсчета «индекса повреждения».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При диагностике пигментных опухолей кожи целесообразно применять клинико-морфологическую классификацию, отражающую патогенез, биологические свойства, клинические и гистологические характеристики этих опухолей.

2. Для профилактики возникновения меланомы следует активно выявлять пигментные новообразования, являющиеся опасными по трансформации в злокачественную меланому - лентигинозную меланоцитарную дисплазию и меланоз Дюбрейля, и создавать «группы риска» по возникновению меланомы.

3. С целью улучшения прогноза и выживаемости больных меланомой необходима ранняя диагностика этой опухоли, основанная на знании «синдрома малых признаков», характерных для «минимальной» меланомы

4. В комплекс диагностического исследования пигментных меланоцитарных новообразований следует включать компьютерную диагностическую плоидометрию, для верификации диагноза используя данные предлагаемой нами таблицы результатов плоидометрии доброкачественных, диспластических и злокачественных опухолей.

5. Для квалифицированной своевременной помощи пациентам с различными вариантами пигментных новообразований кожи целесообразно создать центр по их диагностике и лечению.

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе заведующему отделением патологической анатомии Онкологического клинического диспанцера, кандидату медицинских наук О.М. Козловскому, сотрудникам ИПХиК, Л.Н.Добровольской, Е. Литовской, М. Максимовой, И. Голубевой и Башмакову Е.П.

РИСУНКИ К ТЕКСТУ

Рис.1 Варианты простого невуса в молодом возрасте

Рис.2 (г-э.х200) Пигментный смешанный невус: меланоциты со светлой цитоплазмой в базальных отделах эпидермиса, невусные кие тки - в дерме

Рис.3 (г-э.хЮО) Пигментный внутридермальный невус с фазой раннего формирования: диффузно расположенные округлые невоидные клетки, загруженные пигментом меланином - в субэпидермальных отделах дермы.

Рис. 4 Бляшки (а, 6) и подипоидное образование (в) фибротизированного внутридермального невуса в пожилом возрасте.

Рис. 5 (г-э, х200) Внутридермальный невус: мономорфные невусные клетки с овальными темными ядрами, формируют гнездные скопления в дерме, видна многоядерная гигантская клетка.

Рис.6 (г-э, хЮО) а,(г-э, х200) б. Внутридермальный пигментный невус с фибротизацией: коллагеновая ткань с гиалинозом видна вокруг невусных клеток на отдельных участках, пигментсинтезирующая фцнкция определяется лишь в невусных клетках субэпидермальных отделов дермы.

Рис. 7 (г-э, хЮО - а.б,в.г.з) Своеобразные волокнистые структуры вытянутых невусных клеток, с щелевидными пространствами при фибротизации внутридермального невуса: «волосы Венеры».

Рис. 7 ( х200 - д,е,ж)Своеобразные волокнистые структуры вытянутых невусных клеток, с щелевидными пространствами при фибротизации внутридермального невуса: «волосы Венеры».

Рис.8 Этапы «старения» простого невуса (при гист. исследовании: внутриэпидермальный невус, смешанный и внутридермальный невус с началом фибротизации)

Рис.9 (г-э, х200) Сосочковый пигментный внутридермальный невус, в роговых массах по поверхности - скопления округлых сферических микозных телец.

Рис. 10 (г-э, х 100). В нутр идермальны й невус из мелких лимфоцитоиодобных клеток.

Рис. 11а (r-э, х70; хЮО) а. 11олипоидный внугридермальный невус из крупных, округлых, светлых клеток; б. внугридермальный невус из мелких, темных, лимфоцитоиодобных клеток

Рис. 116 (г-э, х200) Смешанный пигментный невус: гнезда мелаиоцитов со светлой цитоплазмой выявляются в эпидермисе, в дерме - видны скопления невоидных (субэпидермально) и невусных темных клеток в более глубоких отделах

Рис. 12 (г-э, х200) Участок баллонизации внутридермального невуса: невусные клетки крупных размеров с объемной, светлой, оптически пустой цитоплазмой.

Рис. 13 Варианты голубого невуса: пятна и сферически вы бухающая бляшка голубоватого цвета. t "W - V - ■ " ' Ч1 it >• r^ ц

Рис.14 (г-э, х200) Простой голубой невус: среди грубых, г иалинизированных пучков фиброзной ткани в глубоких отделах дермы видны вытянутые, частью как бы «замурованные)) меланоциты, забиные пигментом меланином на отдельных участках в виде «клякс».

Рис. 15 (г-э, х200) Пролиферирующий голубой невус (справа): пучковые скопления пролиферирующих меланоцитов с вытянутыми, овальными умеренно полиморфными ядрами, пигмент меланин располагается внеклеточно. В левой части видны структуры простого голубого невуса.

Рис. 16 Ювенильный невус: бляшковидные образования розоватого цвета с расширенными кровеносными сосудами (а) и с признаками травматизации в виде корки в центральных отделах (б,в).

Рис. 17 (г-э, х200) Ювенильный невус веретеноклеточный: полиморфные меланоци ты располагаются перпендикулярно к эпидермису, образуя симптом идущего дождя».

Рис. IS (г-э, х200) Участок малигнизации ювенильного невуса: атипия верегеноклеточных меланоцитов, большое число митозов, изъязвление по поверхности.

Рис. 19 Саттон-невус (гало-невус): зона депигментации вокруг пигментного пя гна.

Рис.20 (г-э, хЮО) Саттон-невус (гало-невус):субэпидермально-остатки пигментного внупридермального невуса; по периферии и в глубоких отделах виден массивный диффузный реактивный лимфо-плазмоцитарный инфильтрат - самопроизвольная резорбция невуса.

Рис.21 Гигантский врожденный невус с характерной локализацией в виде «трусов». в

Рис. 22 Г игантский врожденный (средний) невус с гипертрихозом (в)

Рис. 24 (г-э, xlOO) Смешанный пигментный невус в области бляшки

Шпилюс-невуса.

Рис. 25, Рис. 26. Лентигинозная меланоцитарная дисплазия (диспластический невус): коричневатое пятно с фестончатыми краями, небольшой зернистостью по поверхности.

Рис. 27 Лентигинозная меланоцитарная дисплазия (дерматос ко п ич ее кое исследование): отчетливо видная мелкая зернистость по поверхности коричневатого пятна.

Рис.28 Лентигинозная меланоцитарная дисплазия:слегка выбухающее коричневое пятно с "естонча.тыш границам

Рис. 29 Меланоз Дюбрейля: желтоватое пятно крупных размеров с размытыми границами.

Рис. 30 (г-э, х400) Лентигинозная меланоцитарная дисплазия I степени: в базальных отделах эпидермиса цепочка крупных меланоцитов с признаками дисплазии, акантоз, реактивный лимфо- плазмоцитарный инфильтрат в дерме.

Рис.31 (r-э, х200) Лентигинозная меланоцитарная дисплазия

П степени: гнездные скопления дисплазированннх, полиморфных меланоцитов в виде "ласточкиных гнезд1' в низших" отделах утолщенного эпидермиса и в акантотических тяжах» В дерме-реактивный лимго-плазмоцитарный ин'ильтря1

Рис. 32 (г-э, х200) Лентигинозная меланоцитарная дисплазия

Ш степени: объемные скопления дисплазированных, полиморфных меланоцитов в нижней половине утолщенного эпидермиса выявляют тенденцию к слиянию и распространению отдельных меланоцитов в верхнюю половину эпидермиса. В дерме - реактивный лимфо-плазмоцитарный инфильтрат и глыбки внеклеточно лежащего пигмента меланина. Щ

Рис.зз коричневые пятна ЛМД, в центре среднего пятна-бляшка с сохранением кожного рисунка /~орирование внутридермального невуса на фоне ЛЬЩ/.

1JTT v Л i

Рис.34 божественные пигментные пятна Л.'ДД на коже спиш у кенщины 20 летб синдром "крупных атипичных невусов" / неплный В-К гпо& синдром/

Рис,35 По периферии желтовашого пятна меланоза Дюбрелля-Ушбжествзнше сливающиеся темно коричневые бляшки с гладкой, блестяще'Ч поверхностью - очаги минимальной меланомы на ^оне

Рис.36,37 /г-з, х400/ Минимальная меланома на "оне меланоэа Дюбрейля: атипичные меланоциты инфильтрируют весь пласт эпидермиса, проникая в роговой СЛОЙ, видны митозы

Рис. 38 Минимальная меланома на фоне ЛМД: в центре коричневого пятна видна черная бляшка с гладкой блестящей бугристой поверхностью, лишенной кожного рисунка.

Рис.39 Варианты минимальной меланомы на фоне ЛМД

Рис. 40 Минимальная меланома при исследовании дерматоскопом: видны множественные сливающиеся мелкие бляшки с гладкой блестящей поверхностью.

Рис,41 /г-эф х200/ Минимальная меланома /I уровень инвазии/ на фоне ЛМД

Рис.42 (г-э, х200) Минимальная меланома на фоне ЛМД, граница базального слоя нечеткая, нельзя исключить проникновения атипичных меланоцитов в дерму (I - П уровень инвазии). тпгттглт^-«ко" Mi-'ш/г-э, х-гОО/ Линимальная меланомаёкрупные ати-личные Шаноциты ин&льтрируют весь пласт эпидермиса, граница базального слоя нечеткая ^ граница

Рис. 44 Поверхностно-распространяющаяся меланома с изъязвленным полиповидным участком

Рис. 45 (г-э, х400) ПРМ: истонченный эпидермис инфильтрирован педжетоидными меланоцитами, проникающими сквозь базальную мембрану в дерму

Рис.46 /г-э, х-200/

Очаг самопроизвольной резорбции в ПШ:вненлеточно лежащие глыбки пигмента мела-шна, густот реактивный ингильтрат, меланоциты отсутствуют '

Рис.47 (г-э, х200) Пигментная невоклеточная лентиго - меланома (1 уровень инвазии).

Рис. 48 {г-э, х200) Пигментная эпителиоидноклегочпая лентиго - меланома

1-11 уровень инвазии).

Рис. 49 (г-э, хЮО) Вовлечение в опухолевый процесс волосяного фолликула: в наружных отделах корневого влагалища виден рост злокачественных меланоцитов

Рис. 50 Полипоидная узловая меланома

Рис.51 (г-э. xlOO) Беспигментная меланома смешанного, веретено-элителиоиднокл сточного, строения.

Рис.52 (г-э, х200) Пигментная эпителиоидноклеточная меланома

Рис. 53 (г-э, х200) Пигментная веретеноклеточпая меланома

Рис. 54 (г-э, х200) Пигментная невоклеточная меланома

Рис.55 (г-э, х200) Акральная меланома с баллонизацией опухолевых меланоцитов.

Рис.56 (г-э, хЮО), рис.57 (г-э, х200). Фибро пластический вариант злокачественной меланомы: атипичные веретенообразные опухолевые меланоциты обнаруживаются среди обильной гиаливизированной фиброзной основы; видны атипичные трех-полюсные митозы (рис.57)

Рис. 58 (г-э, х70) Длинный интактный реактивный акантотический тяж отграничивает распространение злокачественной меланомы в периферические отделы дермы; в более глубоких отделах - выраженный реактивный, полосовидный лимфо-плазмоцитарный инфильтрат.

Рис. 59 (г-э, х200) Высокопигмснтная акральная меланома (большой палец стопы): атипичные меланоциты инфильтрируют всю толщу эпидермиса и резко утолщенный роговой слой, выражен акантоз, видны педжетоидные меланоциты.

Рис. 60 (г-э, х200) Резко выраженный лентовидный реактивный лимфо-плазмоцитарный инфильтрат по периферии опухолевых комплексов злокачественной меланомы (местная клеточная иммунная реакция). tvJtv»'it.'*- cDfl л -J » L * > ri . V % *

I v ^ I ' -V Vv.

- 1 ч jf • rn * " ^ *

Рис. 61 (г-э, x400) Эмболы злокачественных меланоцитов с фигурами митозов в просвете кровеносных сосудов.

Рис. 62 (г-э, хЮО) На фоне I1PM с педжетоидпыми меланоцитами в эпидермисе, глубокий вертикальный и н ф и л ьтрати в н ы й рост меланомы в дерму.

Рис. 63 Леитигинозная мелапоцитарная дисплазия с признаками травматизации: по поверхности корка вследствие ожога

207