Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Суточное мониторирование внутрижелудочного и внутрипищеводного уровня РН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения при лечении антисекреторными препаратами

од

' НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

СУЗДАЛОВА ИРИНА ГРАНИТОШ

СУТОЧНОЕ МОНИТОРИРОВАНИЕ ВНУТРИЖЕЛУДОЧНОГО И ВНУТРИПЩЕВОДНОГО УРОВНЯ РН У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ В СТАДИИ ОБОСТРЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АНТИСЕКРЕТОРНШШ ПРЕПАРАТАМИ

14.00.05 - ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1996

Работа выполнена в Российском Государственном медицинском университете.

Научный руководитель; Доктор медицинских наук, профессор кафедры гастроэнтерологии ФУВ РГМУ Яковенко Эмилия Прохоровна.

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор В.В.Киркин Доктор медицинских наук, профессор В.А.Максимов

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт гастроэнтерологии

Защита состоится " "................ 1996 года

в ... ч. на заседании специализированного Ученого Совета N12 (К 084.14.08) в Российском Государственном медицинском университете.

Адрес: г.Москва, ул.Островитянова, д.1. Автореферат разослан " " .............1996 года

Ученый секретарь специализированного Совета, кандидат медицинских наук, доцент.

Р.М.Алехина

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки относится к наиболее распространенным заболеваниям органов пищеварения (П.Я.Григорьев, З.П.Яковенко, 1996).

Изучению этиологии и патогенеза язвенной болезни посвящено большое количество исследований, опубликованных в последние годы, в которых подтверждается зависимость между избыточной секрецией соляной кислоты желудком и язвообразованием в двенадцатиперстной кишке (В.Х.Василенко, 1987, П.Я.Григорьев, 1990,1996, Л.К.0егос1га, 1990)

Однако, остается недостаточно изучена взаимосвязь уровня инт-рагастральной кислотности в течение суток и таких факторов как частота рецидива, длительность язвенного анамнеза, диаметра язвенного дефекта, степени активности воспаления гастродуоденальной зоны. наличия болевого синдрома.

В связи с уточнением механизмов желудочной секреции, разработкой новых лекарственных средств, в последнее десятилетие, изменился подход к терапии язвенной болезни (В.Т.Ивашкин,1993, А.В.Калинин, 1993, Ф.И.Комаров 1995, П.Я.Григорьев, З.П.Яковенко, 1996).

С появлением большого количества препаратов,воздействующих на центральные и периферические звенья регуляции желудочной секреции, возникла необходимость в проведении сравнительного анализа их антисекреторной активности с использованием современного метода исследования интрагастральной кислотности, позволяющего непрерывно в течение 24 часов мониторировать уровень рН в желудке и пищеводе.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ,

Уточнить роль суточных колебаний интрагастраяьного уровня рН в механизме развития клиника-эндоскопических проявлений язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в стадии обострения и изучить влияние М-холиноблокаторов [селективных и неселективных]на внутри-пищеводный и интрагастральный уровень рН, изучить антисекреторную активность блокаторов Н2 рецепторов гистамина разных доз и путей введения в зависимости от длительности анамнеза, частоты рецидивов, диаметра язвенного дефекта, степени активности воспаления гастродуоденальной зоны у больных при данном заболевании.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.Провести сравнительный анализ интрагастрального уровня рН в

зависимости от клинико-эндоскопических проявлений язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в фазе обострения без приема антисекреторных препаратов.

2.Изучить влияние разных доз и путей введения селективного М1-ходиноблокатора гастроцепина на уровень интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

3.Исследовать влияние селективного Ш-холиноблокатора гастроцепина на внутрипщеводный уровень рй у наблюдаемых больных с сопутствующим рефлнкс-эзофагитом.

4.Уточнить влияние неселективных М-холиноблокаторов атропина и платифиллина на уровень интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

5.Сопоставить влияние блокатора Н2 рецепторов гистамина ра-нитидина [эантакаЗ, в различных дозах при приеме в энтеральной и парентеральной формах в зависимости от клинико-эндоскопической характеристики больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

6.Разработать оптимальный режим приема блокаторов Н2 рецепторов гистамина, обеспечивающий круглосуточный интрагастральный уровень рН выше 4.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

С использованием метода непрерывного 24 часового мониториро-вания уровня рН пищевода и желудка было показано, что интрагаст-ральная кислотность у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения находится в прямой пропорциональной зависимости от диаметра язвенного дефекта и степени активности воспаления гастродуоденальной зоны, и оказалась максимальной в период "ночных" болей, но не отмечено взаимосвязи с длительностью анамнеза, частотой рецидивов и наличием "дневных" болей.

Установлено, что М-холиноблокаторы селективные и неселективные, вводимые в максимальных суточных дозах как в энтеральной так и в парентеральной формах не оказывают существенного влияния на уровень интрагастральной кислотноетк.

Селективный М1-холиноблокатор гастроцепин увеличивает число патологических гастроззофагальных рефлюксов и удлиняет продолжительность суточного времени с внутрипмцеводным уровнем рН менее 4.

Показано, что изучаемые параметры антисекреторного эффекта блокаторов Н2 рецептора гистамина ранитидина (латентный период, время действия, процент времени с рН более 4) зависят от дозы, времени приема, но не зависел от длительности анамнеза,частоты рецидивов, диаметра язвенного дефекта, степени активности воспаления слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

Показана возможность медикаментозного снижения секреции соляной кислоты на протяжении суток до уровня, который исключает ацидопептическую агрессию желудочного содержимого.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

На основании проведенных исследований показано, что наличие у больных язвенной болезнь» двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, наличие "ночных" болей, диаметра язвенного дефекта более 10мм, третьей степени активности сопутствующего гастродуоденита ассоциируются с максимальным подъемом ее уровня в ночные часы, что требует медикаментозной коррекции ночной секреции.

У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения М-холиноблокаторы селективные (гастроцепин) и неселективные (атропин и платифиллин) не оказывают существенного влияния на уровень интрагастральной кислотности, особенно в ночные часы, и могут увеличивать число желудочно-пицеводных рефлюксов.

При лечении больных язвенной болезнью следует учитывать, что оптимальный антисекреторный эффект блокатора Н2 рецептора гистамина ранитидина достигается введением препарата в вечернее время и зависит от дозы. Так, латентный период при приеме 150 мг ранитидина составил 427 минут, а при приеме 300 мг - 207 минут. Продолжительность действия препарата, вводимого как в энтеральной, так и в парентеральной форме, при "утреннем" приеме значительно короче (более чем в 2 раза), чем при "вечернем" приеме. Антисекреторный эффект ранитидина оказался одинаковым у всех больных независимо от длительности анамнеза заболевания, частоты рецидивов, диаметра язвенного дефекта и степени активности сопутствующего гастродуоденита.

Разработанная схема энтерально-парентерального введения блокаторов Н2 рецепторов гистамина обеспечивает поддержание интра-гастрального уровня рН выше 4 и может быть использована при веде-

нии больных с дуоденальными и желудочными язвами, осложненными кровотечением.

Таким образом показано, что метод 24-часовой рН-метрии является высокоэффективным в оценке функционального состояния верхних отделов пищеварительного тракта, в подборе адекватной терапии больных язвенной болезнью и требует широкого внедрения в практику.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1.У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения имеется зависимость между уровнем интрагастральной кислотности и диаметром язвенного дефекта, степенью активности сопутствующего гастродуоденита,наличием "ночного" болевого синдрома.

2.М-холиноблокаторы селективные и неселективные, не оказывают существенного влияния на интрагастральный уровень рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения. Селективный М1-холиноблокатор (гастроцепин) у исследованных больных с сопутствующим рефлюкс-эзофагитом увеличивает число патологических гастроззофагальных рефлюксоЕ и увеличивает продолжительность суточного времени с внутрипищеводным уровнем рН менее 4.

3.Оптимальный антисекреторный эффект(минимальный латентный период и максимальное время действия)блокаторов Н2 рецепторов гис-тамина ранитидина (зантака) достигается назначением препарата в вечерние часы, вводимого как в энтеральной, так и парентеральной форме.

4.Длительность анамнеза, частота рецидивов,диаметр язвенного дефекта, степень активности воспаления слизистой оболочки гастро-дуоденальной зоны не оказывает существенного влияния на антисекреторный эффект блокатора Н2 рецептора гистамина ранитидина (зантака) .

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Основные положения работы (суточное мониторирование интрагастральной кислотности на фоне лечения и с проведением фармакологических проб) внедрены в практику гастроэнтерологических и хирургических отделений Республиканской клинической больницы N2 МЗ РФ, на кафедре гастроэнтерологии ФУВ РГМУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены на Московском гастроэнтерологическом обществе (г.Москва, 1994), на научно-практической конференции кафедры гастроэнтерологии ФУВ РГМУ, Федерального гастроэнтерологического центра РКВ N2 (Москва, 1996). ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 5 работ (4 в России и 1 за рубежом), перечень которых приводится в конце реферата.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Текст диссертации изложен на //^границах,состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 278 источников, в том числе 95 отечественных и 183 иностранных авторов, проиллюстрирована t/3 таблицами, рК-грамми.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В исследование бьшо включено 292 Сольных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, характеризующимся наличием клинических признаков обострения (болевой и диспепсический синдром) и выявленным при эндоскопическом исследовании язвенным дефектом с диаметром не менее 5 мм, из них 40 - с сопутствующим рефлюкс-ззофагитом и 6 - осложненной кровотечением.

Выбор методов исследования определялся специфичностью стоящих перед нами задач - изучить суточную динамику интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения под влиянием антисекреторных препаратов с различными механизмами действия. Таким образом выделены следующие этапы исследования:

1. Первичное обследование, проводимое в течение первых дней меле обращения больного в стационар, целью которого явилось обос-ювание диагноза, уточнение морфофункциональных нарушений гастро-^уоденалькой зоны и выявление сопутствующих заболеваний.

2. Изучение динамики суточных показателей интрагастральной сислотности при использовании антисекреторных препаратов с различными механизмами действия в зависимости от дозы, способа введения

и времени приема, целью которого явился подбор оптимальных доз и режимов приема, обеспечивающих наиболее выраженный антисекреторный эффект.

Всем больным, включенным в данную работу, проводилось тщательное обследование с использованием клинических, инструментальных и лабораторных методов. Критерии, по которым больные исключались из обследования были: лица моложе 18 лет, период беременности и лактации, печеночная, почечная недостаточность, наличие осложнений язвенной болезни, требующих хирургического вмешательства в процессе лечения, а также проведенное в анамнезе хирургическое вмешательство на гастродуоденальной зоне, кроме простого ушивания язв, а также больные, страдающие наркоманией, алкоголизмом, токсикоманией, нарушением процессов всасывания, ахлоргидрией. •

Все больные были разделены по полу:мужчин 190 (65,IX), женщин 102 (34,9%);возрасту, в возрастной группе от 18 до 39 лег было 104 (35,6%) больных.в группе от 40-59 лет-130 (44,6%) больных и группу старше 60 лет составило 58 (19,8%) больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; а также курящих 142 (48,6%), некурящих 150 (51,4%).

При анализе продолжительности заболевания выделялись: 108 (36,9%) больных с впервые выявленной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, длительностью анамнеза менее 5 лет-82 (28,2%) и более 5 лет-102 (34,9%), также обращалось внимание на частоту рецидивов: 1 раз в год обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки встречалась у 106 (36,3%) больных; 2 раза в год у 120 (41,1%); более Z раз у 66 (22,6%). Среди обследованных наличие осложнений, в анамнезе, отмечено у 10,2%, из которых кровотечение было у 15(5,1%), прободение-у 15 (5,1%).

В клинической картине большинства исследованных ;больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения ведущим был болевой синдром, причем боли возникали преимущественно поздно вечером и ночью, носили "голодный" характер. У значительной части больных выделялся комплекс диспепсических растройств, которые сохранялись на протяжении суток вне связи с болевым синдромом. Изжога отмечалась у 24,6% больных, тошнота - у 30%, отрыжка возду-хому 35,2%, отрыжка кислым-у 5,1%, рвота - у 5,1% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

В комплекс первичного обследования входила ззофагогастродуо-

деноскопия с использованием современных моделей эндоскопов Olympus GIF-B-10,SIF-20.Исследование проводилось с прицельной биопсией,при которой бралось не менее 2 кусочков слизистой антрального отдела, из тела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки соответственно.

Эндоскопическими признаками обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки считались наличие язвенного дефекта и воспаление слизистой оболочки желудка.

Вид язв в определенной степени зависел от их локализации, стадии развития и частоты предшествующих обострений. Размеры их были различны, а по форме чаще выявлялись округлые (88%), чем полигональные (12%).

Глубина язв была различной. По глубине язвы были условно разделены на глубокие (35,2%) и поверхностные (64,8%).

По данным эндоскопического исследования выделялось три степени активности воспаления гастродуоденальной слизистой оболочки:

Первая степень активности воспаления характеризовалась неравномерной отечностью слизистой с участками гиперемии в виде пятен ("пятнистая гиперемия") и наличием слизи.

При второй степени активности слизистая оболочка была значительно и диффузно отечна, резко гиперемирована с участками под-слизистых геморрагии, рыхлая, легко ранима, часто кровоточила при контакте, местами была покрыта белой клейкой слизью.

При третьей степени активности воспаления, наряду со значительно выраженными геморрагиями на поверхности слизистой оболочки обнаруживались очаговые дефекты (эрозии), нередко множественные; слизистая оболочка также легко ранима и часто кровоточила; отмечались кровоизлияния в слизистую оболочку, которые были разными по величине и форме (от мелких пурпур до крупных полей).

Выделялись группы больных с диаметром: у одиночных дуоденальных язв менее 10мм-208 (71%) и более 10 мм-28 (9,6%) и у множественных 28 (9,6%) и 28 (9,6%), соответственно.

Исследование кислотообразующей функции желудка было выполнено с помощью системы для длительного непрерывного амбулаторного мониторирования pH пищевода и желудка,изготовленной фирмой Sinec-tics Medical(Швеция). Эта система состоит из регистрирующего устройства Дигитраппера Мк 3, pH-зонда, программы для обработки полученных данных "EsopHogram" и интерфейса Combi.

Дигитраппер Мк 3 представляет собой портативное записывающее

устройство для регистрации рН в течение 24-96 часов. Прибор имеет 96 кВ, интервал измерений рН составляет от 0 до 9, частота считывания значений рН происходит каждые 4-16 секунд, в зависимости от длительности записи (24,48,96 часов). Устройство питается от стандартной щелочной батарейки напряжением 9 Вольт, достаточной для проведения 24-часового непрерывного мониторирования.

В работе использовались сурьмяные монокристаллические рН-зонды, диаметром 2,1 мм, имеющим два рН чувствительных элемента, которые расположены в 15 см друг от друга, и референтный электрод, который с помощью клейкого кольца закреплялся в подключичной области больного. Перед проведением каждого исследования производилась калибровка рН -зондов в буферных растворах фирмы Sinectics Medical со значениями рН 7.01 и 1.0?. Данные рН-метрии с помощью интерфейса Combi считывались и анализировались специальной программой "Es-opHogram". Для обработки полученных данных использовался персональный компьютер IBM PC AT-386/DX. Вывод анализируемой информации по каждому исследуемому, осуществлялся в графическом и текстовом режиме. Текстовой режим в программе "Желудок" представлен средними значениями рН, Z времени с интрагастральным уровнем рН более 4 в течение суток. Анализ и сравнение результатов исследования проводилось по определенным отрезкам времени. Были выделены следующие периоды: сутки - общее время исследования (10.00-10.00); день-период времени с 08.00 до 20.00: еда-период времени, в течение которого больными принималась пища: пищеварительный период-время приема пищи и спустя 1 час после еды; межпищеварительный период-общее время дня за исключением пищеварительного периода; ночь-период суток с 20.00 до 08.00 с распределением его на 3 отрезка времени: с 20.00 до 00.00; с 00.00 до 04.00; с 04.00 до 08.00. .

В программе "Пищевод" анализ проводился по числу рефлюксных "эпизодов, причем пищеводный рефлюкс продолжительностью более 5 минут считался патологическим и выделялся программой в другую группу; а также по длительности пищеводного рефлюкса (в минутах)- выс-читывался самый длительный: по проценту времени с интрапищеводным уровнем рН менее 4, по индексу-рефлюкса (число рефлюксов за час), по клиренсу, средним значения рН пищевода. Анализ, вышеперечисленных параметров, проводился в течение суток, положении стоя и лежа.

После местной анестезии 10Z раствором лидокаина, рН зонд вводился интраназально, с установкой дистального датчика на 10 см ни-

же нижнего эзофагального сфинктера. Такая установка соответствует мировым стандартам и является более информативной для оценки показателей рН желудка и пищевода. Правильная установка зонда контролировалась с помощью флюороскопии, после чего зонд фиксировался с помощью лейкопластыря. Референтный электрод с помощью геля и клейкого кольца закреплялся на коже больного. Исследование начиналось в 10.00 и заканчивалось в 10.00 следующего-дня. Пациенты вели дневник самоконтроля, куда заносили время приема пищи, сна, курения, возникновения болей, изжоги, отрыжки, приема лекарственных препаратов.

Все больные получали стандартную диету N1.

В течение не менее 3 дней до проведения интрагастральной рН-метрии исключался прием лекарственных средств, влияющих на вну-трижелудочную кислотность.

У 100 больных выполнялись фармакологические пробы с блокато-ром Н2 рецепторов гистамина ранитидином (зантаком) и у 84 с М-хо-линоблокаторами (селективными и неселективными). Последним исследование проводилось дважды до.и после 7-10 дневного курса лечения. Сравнение результатов проводилось по всем периодам суток у одного и того же больного до и после лечения, так как известно,что суточный ритм интрагастральной кислотности имеет индивидуальные колебания(А.В.Яковенко,1995).

Перевод единиц рН в концентрацию ионов водорода проводился по формуле: РН=3 - Ь^СН+З (Н.З.МегМ, 1988).

Анализируя рекомендации авторов по времени дачи лекарственных средств, а также с учетом собственных данных - мы определили, что в анализе полученных результатов принципиальным является чтобы латентный период и начало времени действия лекарственного препарата не накладывалось на пищеварительный период, особенно у М-холино-блокаторов, поэтому нами выбрано время - через 1 час после приема пищи (завтрака и ужина), что соответствовало 10.00 и 19.00.

При оценке действия лекарственного препарата учитывались:продолжительность латентного периода, который определялся как отрезок времени от момента приема препарата больным до подъема интрагаст-рального уровня рН более 4 (Р.ВаиегГе1пс1, 1987); продолжительность времени действия, которая расчитывалась по отрезку времени с инт-рагастральным значением рН более 4 (6.Ра1аБсаапо, 1990).

Статистическую обработку полученных результатов,проводили по

Т-критерию Стьюдента и стандартной ошибкой средней арифметической.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОВСУВДЕНИЕ. Уровень интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения в зависимости от клинико-эндоскопических проявлений заболевания было исследовано 102 больных.

При изучении взаимосвязи уровня интрагастральной кислотности и характера болевого синдрома, оказалось, что концентрация свободных ионов водорода существенно выше у больных с "ночными" болями по сравнению с больными, у которых отсутствовал болевой синдром. Так за период ночи эти показатели составили: 50,4 и 32,7 (р<0,05); с 20.00-00.00: 79,4 и 40,2 (р<0,05); с 00.00-04.00::52,1 и 38,8 ммоль/л (р<0,05), соответственно, [табл. 1).

Таблица 1.

Внутрижелудочная концентрация свободных ионов водорода у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

внутрижелудочная концентрация СН+Зв группах больных (в ммоль/л)

Периоды с наличием болевого синдрома с отсутствием болевого синдрома

в ночные часы п=42 в дневные часы л=30 п=30

графы 1 2 3 .

сутки 2 19,95+(1,3) •1,3 10,8+1,1 2 25,1+1,5

день 2,3 12,6+1,2 1 7,9+0,9 12,7+1,2

межпицева рительный 3 25,1+1,5 3 20,5+1,3 1,2 32,4+1,5

пищевари тельный 2,3 5,01+0,5 1,3 1,0+0,2 1,2 3,2+0,5

ночь 2,3 50,4+1,5 1,3 18,0+1,3 1.2 38,7+1,6

Периоды внутрижелудочная концентрация ЕН-нЗв группах больных (в толь/л)

с наличием болевого синдрома с отсутствием болевого синдрома

в ночные часы п=42 в дневные часы п=30 п=30

графы 1 2 3

/20.0000.00/ 1.2,3 79,4+2,1 1.3 32,6+1,5 1,2 51,2+1,8

/00.0004.00/ 2,3 52,1+0,8 1.3 20,9+1,3 1,2 39,8+1,6

/04.0008.00/ 2 19,9+1,3 1,3 2,5+0,5 2 25,1+1,5

Примечание: цифрами указаны номера граф, различия значений

которых статистически достоверны.

Полученные результаты о взаимосвязи "ночных" болей и максимальной концентрации свободных ионов водорода в этот отрезок суток, подтверждают литературные данные о наличии суточного ритма интрагастральной кислотности у больных язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (П.Я.Григорьев, Э.П.Яковенко, 1993, Ф.И.Комаров, А.Л.Гребенев, 1995).

Проведенные исследования по изучению взаимосвязи концентрации свободных ионов водорода с частотой рецидивов (1 раз в год, 2 раза и более 2 раз в год) и длительностью анамнеза (менее 5 лет, более 5 лет и впервые выявленной язвенной болезнью) показали отсутствие достоверных различий сравниваемых групп, что отличается от данных, по лученных Ю.Я.Лея (1987), но согласуется с результатами исследований Ю.И.Фишзон-Рысса (1972), П.Я.Григорьева с соавт.(1988,1993), А.В.Яковенко (1995).

При сопоставлении значений интрагастральной кислотности и результатов эндоскопических исследований была выявлена прямая пропорциональная зависимость между диаметром язвенного дефекта и концентрацией свободных водородных ионов: так у больных с одиночными дуоденальными язвами более 10 мм и менее 10 мм концентрация ионов водорода, составила: за сутки - 71,3 и 30,8 (р<0,05), за день-69,4 и 20,4 (р<0,05); в пищеварительный период - 29,3 и 9,9 (р<0,05);

за ночь 72,6 и 50,9 (р<0,05); с 20.00-00.00 - 89 и 66,1; с 00.0004.00 - 50,9 и 39,8 ммоль/л (р<0,05), соответственно. У больных с множественными язвенными дефектами, суммарным диаметром более 10мм и менее 10 мм эти показатели составили: за сутки 38,8 и 28,9 (р<0,05); за день - 22,5 и 15,9 (р<0,05); за пищеварительный период - 15,2 и 8,5 (р<0,05); за межпищеварительный период - 48,3 и 40,8 (р<0,05); за ночь - 63,1 и 54,7 (р<0,05); с 20.00-00.00 -71,2 и 63,1 (р<0,05); с 00.00-04.00 - 69,9 и 60,7 (р<0,05); с 04.00-08.00 - 49,3 и 40,3 ммоль/л (р<0,05), соответственно [табл. 2].

Таблица 2.

Внутрижелудочная концентрация свободных ионов водорода у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной -кишки в стадии обострения в зависимости от диаметра язвенного дефекта.

интрагастральная концентрация ЕН+] в группах больных (в ммоль/л)

Периоды одиночные язвы, диаметром : множественные язвы, диаметром : в сумме

менее 10 мм более 10 мм менее 10 мм более 10 мм

графы 1 2 3 4

сутки 2,4 30,8+1,5 1,3,4 71,3+1,8 2,4 28,9-1,6 ? 3 ^, о 38,8-1,5

день 2 20,4-1,5 1,3,4 69,4-2,6 2,4 15,9-1,5 2,3 22,5-1,5

пищеварительный 2,4 9,9+0,8 1,3,4 29,3+1,5 2,4 8,5+0,6 1,2,3 15,2+0,9

интрагастральная концентрация ГН+] в группах больных (в ммоль/л)

Периоды одиночные язвы, диаметром : множественные язвы, диаметром : в сумме

менее 10 мм более 10 мм менее 10 мм более 10 мм

графы 1 о К/ 3 4

мезкпищева рительный 2,4 41,3+1,4 1,3,4 70,1+2,7 2,4 40,8+1,4 1,2,3 48,3+1,4

ночь 2,4 50,9+1,4 1,3,4 72,6+1,9 2,4 54,7+1,4 1,2,3 63,1+1,5

/20.0000.00/ 2,4 66,1+1,9 1.3,4 89 +3,0 2,4 63,1+1,9 1,2,3 71,2+2,0 •

/00.0004.00/ 2,4 64,8+1,9 1,3,4 79,5+2,9 2,4 60,7+1,7 2,3 69,9+1,9

/04.0008.00/ 2,4 39,8+1,4 1,3 50,9+1,5 2,4 40,3+1,4 2,3 49,3+1,4

Примечание: см. примечание табл. 1.

У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения показатели интрагастральной кислотности имели существенное различие в зависимости от активности сопутствующего гастро-дуоденита, преимущественно в ночные часы. Так, при активности гас-тродуоенита 3 и 2 степени концентрация [Н+3 составила:в период ночи - 55,4 и 39,9 (р<0,05); с 20.00-00.00 - 65 И 47,1 (р<0,05); с 00.00-04.00 - 56,8 и 40,8 (р<0,05); с 04.00-08.00-44,6 И 29,8 ммоль/л (р<0,05), соответственно.

Полученные данные совпадают с литературными и позволяют считать, что активность воспалительного процесса поддерживается не только персистенцией HP в слизистой оболочке, но и ацидопептичес-кой агрессией (В.Х.Василенко, А.Л.Гребенев, 1987; Ю.В.Васильев, К.М.Риши, 1991; Ю.П.Успенский, 1993; П.Я.Григорьев, Э.П.Яковенко, 1996; G.Qitnik 1988; A.H.Soll, H.M.Spiro, 1987, 1994).

Таким образом, суточное мониторирование интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения выявило прямую зависимость между концентрацией водородных ионов и диаметром язвенного дефекта, степенью активности сопутствующего гастродуоденита, наличием "ночного" болевого синдрома, а также отсутствие взаимосвязи с продолжительностью заболевания, частотой рецидивов, наличием "дневного" болевого синдрома.

В связи с тем, что в последние годы в лечении и профилактике рецидивов язвенной болезни широкое распространение получили препараты, воздействующие на различные этапы кислотообразования(Ф.И.Комаров, 1995; П.Я.Григорьев, 1995, 1996; A.Pfeiffer et al, 1990; G.Sach et al, 1991; E.A.Russell, 1991; V.Sovarino et al, 1993; K.ßasutake et al., 1993), нам показалось актуальным изучить влияние М-холинаблокаторов (селективных и неселективных), блокатора Н2 рецепторов гистамина ранитидина, в различных дозах, путях введения, на показатели суточного интрагастрального и интрапшцеводного уровня pH, сравнить их антисекреторную активность, что позволит оптимизировать терапию больных язвенной болезнью.

В литературе опубликовано значительное количество работ по лечению больных язвенной болезни двенадцатиперстной кишки М-холи-ноблокаторами. Противоречивые данные об их эффективности у больных этой группы как с сопутствующим рефлюкс-эзофагитом, так и без него (А.А.Фишер, 1973; Э.Л.Биргем, 1976; Л.П.Мягкова, 1980; Ю.И.Фиш-зон-Рысс, 1984; Л.М.Иванов, 1987; Л.И.Геллер, 1988;' А.С.Логинов, 1990, 1993, Н.Н.Николаева, 1995) явились предпосылкой к нашему исследованию.

Влияние М-холиноблокаторов (селективных и неселективных) на уровень интрагастральной кислотности было изучено у 84 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения. Исследование было проведено у 20 больных, получавших энтеральную форму гастроцепина в дозе 25 мг 4 раза; у 20 - 50мг 2 раза в сутки, у 14 ■ - 100 мг однократно (у 7-утром и у 7-вечером); парентерально формы

вводились вечером в дозе: 10 мг гастроцепина - 10 больным; 1 мл 0,1% раствора атропина - 10 больным; 2 мл 0,2% платифиллина - 10 больным. Контрольную группу составили эти же больные, которым исследование проводилось до проведения фармакологических проб.

При энтеральном введении гастроцепина обнаружено незначительное уменьшение концентрации [Н+] у больных, принимавших препарат как в дозе 25 мг 4 раза и 50 мг 2 раза в сутки, так и 100 мг однократно, что составило: за сутки - 17,7 и 18,3 и 11,7 ммоль/л; за межпищеварительный период - 28,7 и 30,5 и 17,9 ммоль/л; за период ночи: 33,3 и 36,3 и 29,3 ммоль/л; с 20.00-00.00 - 44,1 и 39,7 и 39,8 ммоль/л; с 00.00-04.00 - 36,7 и 39,7 и 29,3 ммоль/л; с 04.0008.00 - 19,3 и 20,7 и 16,2ммоль/л, соответственно.

Увеличение продолжительности суточного времени с pH более 4 было также незначительно по сравнению с контрольной группой, так у больных получавших гастроцепин в дозе 50 мг 2 раза, 25 мг 4 раза в сутки и 100 мг однократно, она составила: за сутки - 7,1% и 7,9% и 12,8%; за день 10,7%, и 10,5% и 17,8%; за пищеварительный период -26,4% и 28,3Z и 39,7%; за межпищеварительный период - 1,1% и 2,2% и 7,7%, соответственно [табл. 3] .

Таблица 3.

Процент суточного времени с pH более 4 у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения,принимавших разные дозы энтеральной формы гастроцепина.

% суточного времени с pH более 4 , в группах принимавших гастроцепин в дозе:

ПЕРИОДЫ 50 мг 2 раза в сутки п=20 25 мг 4 раза в сутки л=20 100 МГ однократно п=14

номер графы 1 2 3

сутки 3 7,1+0,1 3 7,9+0,2 1,2 12,8+0,5

день 3 10,7+0,3 3 10,5+0,3 1,2 17,8+0,6

пищеварительный период 3 26,4+1,5 3 28,3+1,5 1,2 39,7+1,8

межпищеварительный период 3 '1,1+0,1 3 2,2+0,1 ' 1,2 7,7+0,2

ночь 2,5+0,1 2,0+0,1 3,0+0,1

ПЕРИОДЫ % суточного времени с рН более 4 , в группах принимавших гастроцепин в дозе:

50 мг 2 раза в сутки п=20 25 мг 4 раза в сутки п=20 100 МГ однократно п=14

номер графы 1 2 3

/20.00-00.00/ 0,1+0,03 0,2+0,05 0,3+0,04

/00.00-04.00/ 5,2+0,1 6,2+0,2 8,8+0,1

/04.00-08.00/ 1,5+0,1 1,9+0,1 2,5+0,1

Примечание: см. табл. 1.

При парентеральное введении:у М1-холиноблокаторов оказался больший эффект, чем у неселективных препаратов(атропин,платифил-лин). Так интрагастральная концентрация ионов Ш+3 после введения 10мг гастроцепина достоверно уменьшалась и составила в наблюдаемой и контрольной группах: в течение ночи - 25,2 и 42,5; с 20.00 -00.00 - 41,5 И 58,7; с 00.00-04.00 - 31,5 И 48,8; с 04.00-08.00 -20,3 и 34,8 ммоль/л, соответственно.

После введения атропина -они составили у наблюдаемой и контрольной групп: в период ночи-30,3 и 42,5 (р<0,05); с 20.00 - 00.00 - 29,9 и 57,8 (р<0,05); с 00.00 - 04.00 - 38,3 и 48,3 ммоль/л (р<0,05); а при введении платифиллина различия полученытолько в один период ночи: с 20.00-00.00 - 37,6 и 57,8ммоль/л (р<0,05), соответственно.

Продолжительность суточного времени с рН более 4 у группы больных после введения гастроцепина, атропина и платифиллина составили : за период ночи - 3,6%; 0,3%; 0,1%; с 20.00 - 00.00 - 0,2%; 0,8%; 0,5%; С 00.0 - 04.00 - 4,2%; 0,6%; 0,06%; с 04.00-08.00 -5,1%; 0,8%; 0,9%, соответственно.

Влияние М1-холиноблокатора гастроцепина на интрапицеводный уровень рН было изучено у 30 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения с сопутствующим рефлюкс-эзофа-гитом, без него и в сочетании с недостаточностью кардии, грыжей пищеводного отверстия диафрагмы. Больные были разделены на рандомизированные группы по 10 человек и получали энтеральную форму гастроцепина в суточной дозе 100 мг.

У всех наблюдаемых больных после лечения гастроцепином, было

голучено значительное увеличение количества гастроэзофагальных эефлюксных эпизодов, по сравнению с ними до лечения, в том числе и отологических рефлюксов. Так средние показатели числа патологи-1еских рефлюксов у больных с рефлюкс-эзофагигом до и после лечения доставили: за сутки - 2 и 6; в положении лежа 0,5 и 1; в положении зтоя 1,5 и 4,5; у больных с сопутствующей грыжей пищеводного от-зерстия диафрагмы - 2 и 8; 0,5 и 1,5; 1,5 и 6,5, соответственно.

Продолжительность суточного времени с интрапищеводным уровнем )Н менее 4 у больных с рефлюкс-эзофагитом и грыжей пищеводного от-¡ерстия диафрагмы до и после лечения составили: за сутки -2% и 6%; !% и 8%; в положении стоя - 5,45% и 11,2%; 5,9% и 17%; в положении гежа - 0,7% и 1,9%; 0,75% и 3,6%, соответственно.

У больных с недостаточностью кардии, после приема М1-холиноб-юкаторов, возрастание количества патологических пищеводных реф-юксов и увеличение продолжительности суточного времени с интрапи-1еводным уровнем рН менее 4 были особенно заметны в положении стоя.

Таким образом, на основании проведенных исследований, было [оказано, что М-холиноблокаторы (селективные и неселективные), [ринимаемые как в энтеральной, так и в парентеральной форме в те->апевтических и субмаксимальных дозах, не оказывают существенного ¡лияния на уровень инграгастральной кислотности, интрагастральный 'ровень рН не достигает 4 и более, то есть того значения, при кот->ром происходит необратимая инактивация пепсина, а следовательно, te влияют на агрессивность желудочного содержимого у больных яз-;енной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения. Простого , они увеличивают число патологических пищеводных рефлюксов i продолжительность суточного времени с интралищеводным уровнем рН [енее 4.

Для изучения влияния блокаторов Н2 рецепторов гистамина на -ровень интрагастральной кислотности было исследовано 100 больных :звенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, :оторые были разделены на на 5 рандомизированных групп по 20 боль-¡ых: получавших ранитидин в дозе 150 мг и 300 мг, в утренние и ве-■ерние часы в энтеральной и парентеральной форме.

Средняя продолжительность латентного периода для дозы 150 мг ¡оставила 457 минут (594-232), для 300 мг - 207 минут ( 91-288), ¡ремя действия существенно не различалось и составило: 421 минуты 356-523) и 583 минуты (451-715), соответственно.

Латентный период при утреннем и вечернем приеме ранитидина : знтеральной форме (150 мг) составил: 138 минут (135-150) и 45? минут (232-594). А время действия - 178 минут (150-180) и 421 (356523), соответственно. При парентеральном введении 50 мг ранитиди-на(зантака) в утренние и вечерние часы продолжительность латентного периода существенно не различалась, а время действия вечернеп приема было существенно большем, в сравнении с утренним, и составила 556,8 минут (450-720) и 255,9 минут (191-320).соответственно,

При энтералызом приеме ранитидина продолжительность времени с интрагастральным уровнем рН более 4 зависела от дозы. Так, в группе больных, принимавших ранитидин в дозе 300 мг она оказалась существенно большей, чем при приеме 150 мг и составила за период суток 59,8% и 38,9%, за ночь - 87% и 49%, соответственно.

При сравнении антисекреторной активности разных режимов приема препарата было выявлено значительное увеличение продолжительности времени с рН более 4 при вечернем приеме по сравнению с утренним как для энтерального, так и для парентерального введения, i составило: 92% и 91,8%; 48% и 40,1%, соответственно.

Антисекреторный эффект блокатора Н2 рецепторов гистамина ранитидина (начало и продолжительность действия препарата, процент суточного времени с рН более 4), вводимого в разных дозах, путя> введения (энтеральном и парентеральном) в утренние и вечерние чась не зависел от продолжительности заболевания, частоты рецидивов, степени активности сопутствующего гастродуоденита, диаметра язвенного дефекта.

В процессе исследования была разработана схема комбинированного энтерально-парентерального введения ранитидина (зантака), обеспечивающая круглосуточный интрагастральный уровень рН 4 и выше Исследование проведено у 6 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения,осложненной кровотечением. Оральный прием 300 мг сочетался с введением 50 мг зантака парентерально, с последующим энтералъным приемом 300 мг каждые 8 часов. Такой режим назначения обеспечивал поддержание интрагастральногс уровня рН выше 4 на протяжении суточного времени 84,7%, из них в течение дня 71,8% и ночи - 96,7% .

При изучении действия блокатора Н2 рецептора гистамина ранитидина на показатели внутрижелудочной кислотности мы выявили 2 случая (мужчины), когда его прием не оказал влияния'на показатели

суточной интрагастральной кислотности. Все больные ранее получали блокаторы Н2 рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин).

Таким образом, полученные данные о наличии толерантности имеют большое практическое значение, так как позволяют объяснить резистентность некоторых больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки к терапии этими препаратами.

В заключение следует отметить, что исследование суточной интрагастральной кислотности, которая является интегральным показателем кислого и щелочного компонентов желудочного сока, приема пищи и жидкости, скорости опорожнения желудка, дуоденогастрального реф-люкса и т.д., показателей внутрипищеводного уровня рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения с сопутствующим рефлюкс-ззофагитом и без него, а также изучение влияния на их параметры антисекреторных препаратов стало возможным благодаря достижениям современной науки и техники по созданию новых усовершенствованных зондов, регистрирующих устройств, разработке программ для компьютерного анализа полученных данных. Данная методика открыла большие возможности для физиологических и патофизиологических исследований верхних отделов пищеварительного тракта, позволяет оптимизировать терапию антисекреторными препаратами, повышая ее эффективность у больных язвенной болезнью.

ВЫВОДЫ.

1.При проведении суточного мониторирования интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения выявлена прямая зависимость концентрации водородных ионов с диаметром язвенного дефекта,степенью активности воспаления гастродуоденальной зоны,наличием "ночного" болевого синдрома и отсутствие связи с продолжительностью заболевания, частотой рецидивов, наличием "дневных" болей.

2.М-холиноблокаторы (селективные и неселективные) в терапевтических и субмаксимальных дозах при энтеральной и парентеральной форме введения не оказали существенного влияния на уровень интрагастральной кислотности.

3.У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения с сопутствующим рефлюкс-ззофагитом селективный М1-холиноблокатор гастроцепин увеличивает число патологических

гастроззофагальных рефлшсов и процент времени с интрапищеводным уровнем рН менее 4.

4.Оптимальный антисекреторный эффект (минимальный латентный период, максимальное время действия и процент суточного времени с интрагастральным уровнем рН более 4) блокаторов Н2 рецепторов гис-тамина ранитидина обеспечивается вечерним приемом однократной суточной дозы препарата.

5.Антисекреторная активность блокаторов Н2 рецепторов гиста-мина не зависит от длительности анамнеза, частоты рецидивов, диаметра язвенного дефекта, степени активности воспаления слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

6.У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, с использованием комбинированного знтерально-паренте-рального введения ранитидина возможно постоянное снижение секреции соляной кислоты на протяжении суток, до уровня который исключает ацидопептическую агрессию желудочного содержимого.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Наличие, у больных язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в стадии обострения "ночных" болей, язвенных дефектов более 10 мм, третьей степени активности воспаления слизистой оболочки гастродуоденальной зоны свидетельствуют о высокой суточной кислотной продукции с максимальным подъемом ее уровня в ночные часы, что требует медикаментозной коррекции ночной секреции.

При планировании лечения с использованием М-холиноблокаторов (селективных и неселективных), следует иметь ввиду, что они не. оказывают существенного влияния на уровень интрагастральной кислотности в течение суток и могут увеличивать число гастроззофагальных рефлюксов, в том числе и патологических.

При лечении больных кислогозависимыми заболеваниями следует учитывать, что оптимальный антисекреторный эффект блокатора Н2 рецептора гистамина ранитидина достигается введением его в ночное время. Продолжительность времени действия: составила при утреннем введении - 178 (150-180) минут, при вечернем введении - 421 (356523) минут, для энтеральных форм и 255,9 (191-320) минут и 556,8 (450-720) минут для парентеральных форм.

Антисекреторный эффект блокаторов Н2 рецепторов гистамина не

iíl -

зависит от длительности заболевания, частоты рецидивов, диаметра язвенного дефекта, степени активности сопутствующего гастродуоде-нита.

Зто позволяет проводить лечение блокаторзми Е2 рецепторов гистамина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения по стандартным правилам лечения антисекреторными препаратами.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Показатели интрагастралькой кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки у больных старше SO лет. //"Актуальные проблемы гастроэнтерологии и сочетаяной патологии в геронтологии". Сборник научных трудов РАМН. -Москва. -1995. -с. 157-159. (со-авт. 3. П. Яковенко).

2. Гастроцепин в лечении язвенной болезни. //Медицинская помощь -1995-N4-с. 51-52(соавт. Е А. Агафонова).

3. Тройная терапия в профилактике обострений язвенной болезни ассоциированной с KP-инфекцией. //"Новое в гаетрозктерологии"-Моск-ва-1995-т. 1-е. 71. (ссавт. к Я Григорьев,Э. П. Яковенко).

4. Препараты группы маалокс в лечении заболеваний верхних .. отделов пищеварительного тракта. //"Человек и лекарство". Материалы 2-ого Российского Национального Конгресса.-Москва-1995-с. 129(со-авт. Е Я. Григорьев, А. С. Прянишникова).

5.Profilaxis of Helicobacter pylori(HP)-positive Peptic Ulcer (PU) Relapses with Triple Therapy.//4-th United European Gastroenterology vieekSr-17-21 September 1995-Gut-vol. 37-N2.-A20(226).

(A. V. Yakovenko).