Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Суточное мониторирование интрагастральной кислотности при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки как обоснование выбора антисекреторных препаратов

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи УДК 616.33-002.44-07:616.342-002.44-085.218.2

ЯК0ВЕНК0 АНДРЕЙ ВЛАДИСЛАВОВИЧ

СУТОЧНОЕ МОНИТОРИРОВАНИЕ ИНТРАГАСТРАЛЬНОЙ КИСЛОТНОСТИ ПРИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ КАК ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА

АНТИСЕКРЕТОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации, представленной на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва- 1994

Работа выполнена на кафедре общей терапии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского института.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор П. X. ДЖАНАШИЯ

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Б. В. КИРКИН доктор медицинских наук, профессор В. А. МАКСИМОВ

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Защита состоится <<_____>>_____________________1994 г.

на заседании специализированного Ученого Совета К 084.14.08. в Российском государственном медицинском университете (Москва, ул. Островитянова, 1).

Автореферат разослан <<_____>>_____________________ 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Р. М. АЛЕХИНА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Изучению этиологии и патогенеза язвенной болезни посвящено большое количество исследований опубликованных в последние годы. Авторами данных работ была установлена прямая связь между избыточной секрецией соляной кислоты желудком и язвообразова-нием в двенадцатиперстной кишке (В. X. Василенко, 1987, П. Я. Григорьев, 1990, S. G. Chiverton, 1989, J. К. Derodra, 1990). Однако остается недостаточно изученным влияние ряда факторов, таких как фаза заболевания, пол, возраст, курение, длительность язвенного анамнеза, наличие или отсутствие HP на интрагастральную кислотность.

В последнее десятилетие значительно изменился подход к терапии больных язвенной болезнью (А. В. Калинин, 1989, Н. А. Агафонова, 1992, П. Я. Григорьев, 1993, В. Т. Ивашкин, 1993, А. P. Archambault, 1988, Е. А. J. Rauws, 1989). Это связано с уточнением механизмов желудочной секреции, открытием HP и достижениями современной клинической фармакологии в разработке лекарственных средств, позволяющих эффективно контролировать интрагастральную кислотность. С появлением большого количества препаратов, воздействующих на центральные и периферические звенья регуляции желудочной секреции, а так же конечный этап кис-лотообразования в обкладочной клетке возникла настоятельная необходимость в проведении сравнительного анализа их антисекреторной активности с использованием современных методов исследования, позволяющих длительно и непрерывно мониторировать интрагастральный уровень pH.

Цель исследования. Изучить суточный ритм интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения и ремиссии без лечения и при назначении блокаторов Н2-рецепторов гистамина (ранитидина и фамотидина), Н + К +АТФазы обкладочной клетки (омепразола) и антацидного препарата маалокса, а так же уточнить влияние пола и возраста больных, фазы развития и длительности заболевания, курения, персистенции Helicobacter pylori (HP) на внутрижелудочный уровень pH и антисекреторную активность вышеуказанных препаратов.

Задачи исследования. 1. Исследовать суточный ритм интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сравнении со здоровыми.

2. Изучить продолжительность латентного периода, времени действ* и антисекреторную активность блокаторов Н2-рецепторов гистамт (ранитидина и фамотидина), блокатора Н + К +АТФазы обкладочной клетк (омепрола) и антацидног'о препарата маалокс.

3. Провести сравнительный анализ показателей 24-часового монитс рирования интрагастральной кислотности, а так же антисекреторного э<$ фекта изучаемых препаратов в зависимости от пола, возраста больны: фазы развития и продолжительности заболевания, наличия НР и курени*

4. Уточнить возможности метода непрерывного 24-часового монитс рирования внутрижелудочного уровня рН в подборе адекватной антисек реторной терапии больным язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

Научная новизна. С использованием метода непрерывного 24 часовог мониторирования интрагастрального уровня рН было показано, что макси мальные показатели внутрижелудочной кислотности у больных язвенно болезнью двенадцатиперстной кишки и здоровых наблюдались в ночные ча сы (с 00 до 04), со снижением их в утренние часы. Было показано что такие факторы как пол, возраст, давность и фаза заболевания, курение наличие или отсутствие НР не влияют на показатели интрагастрально! кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки Проведено сравнительное исследование антисекреторного эффекта бло каторов Н^-рецепторов гистамина (ранитидина, фамотидина) и Н+К+АТФ азы обкладочной клетки (омепразола) которое показало, что при прием) однократной дозы, длительность латентного периода и времени действи; рдина, зантака и фамотидина, были одинаковыми, а омепрол имел более длительный латентный период и продолжительность его действия был: короче. Было установлено наличие рефрактерности к впервые принято* дозе блокаторов Н2-рецепторов гистамина и Н + К + АТФазы обкладочно* клетки.

Практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований имеют непосредственное отношение к практической медицине, а именно к лечению язвенной болезни. На основании полученных данных по изучению суточного ритма интрагастральной кислотности показана необходимость ее снижения в ночные часы, уточнены оптимальные сроки приема антисекреторных препаратов, а так же выявлено отсутствие эф-фекта блокаторов ^-рецепторов гистамина и Н + К + АТФазы обкладочной

клетки у ряда больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Кроме того, было показано, что апробированный впервые в нашей стране метод суточной интрагастральной рН-метрии является высокоэффективным в оценке функционального состояния верхних отделов пищеварительного тракта, в подборе адекватной терапии больным язвенной болезни и требует широкого внедрения в практику.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки на протяжении суток сохраняется определенный ритм интрагастральной кислотности, характеризующийся максимальным подъемом ее между 00.00 и 04.00 часами и постепенным снижением в утренние часы. У здоровых лиц выявляется подобный ритм внутрижелудочной кислотности, уровень которой значительно ниже, чем у больных.

2. При подборе блокаторов ^-рецепторов гистамина и Н + К + АТФазы обкладочной клетки, а так же времени их назначения следует учитывать продолжительность латентного периода и времени действия каждого препарата, которые имеют значительные индивидуальные колебания и наличие у части больных рефрактерности к впервые принятой дозе данных лекарств.

3. Такие факторы как фаза заболевания, длительность язвенного анамнеза, наличие или отсутствие НР, пол, возраст, курение не оказывают существенного влияния на внутрижелудочный уровень рН и антисекреторный эффект блокаторов Н2-рецепторов гистамина и Н + К + АТФазы обкладочной клетки.

Внедрение результатов исследования. Основные положения работы (суточноемониторированиеинтрагастральной кислотностис проведением фармакологических проб) внедрены в практику гастроэнтерологических и хирургических отделений Центральной Республиканской клинической больницы МЗ РФ, а так же на кафедре гастроэнтерологии ФУВ РГМУ.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены: на Московском гастроэнтерологическом обществе (г. Москва 1992); на юбилейной конференции РАМН, посвященной развитию идей академика В. X. Василенко в современной гастроэнтерологии (Москва 1993); на научно-практической конференции гастоэнтерологов Украины (Винница 1993); на

Европейской неделе гастроэнтерологов (Брюссель 1993).

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Объем и структура диссертации- Текст диссертации изложен на 14 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глае заключения, выводов, указателя использованной литературы. Список лите ратуры содержит 285 отечественных и иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В исследование были включены 17; человек, из них 148 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишк! и 30 практически здоровых лиц. При проведении исследований вс наблюдаемые были разделены на три группы: здоровые, больные язвенно! болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения и в фазе ремис сии. Все исследуемые подразделялись по полу, возрасту (от 18 до 39 лет от 40 до 59 лет и от 60 и свыше). Выделялись группы курящих (лиц; которые курят в течении более 5 лет не менее 10 сигарет в день) I некурящих (никогда ранее не куривших), с длительностью анамнеза 5 I более пет и менее 5 пет.

Нами были выделены следующие этапы исследования:

1. Первичное обследование, проводимое непосредственно пост поступления больного в стационар. Целью его являлось обоснована диагноза и выявление сопутствующих заболеваний.

2. Изучение динамики интрагастральной кислотности в течении суто1 у больных, не получавших противоязвенную терапию и под влияниеь различных групп препаратов, влияющих на интрагастральную кислотность

Все лица, включенные в данную работу, подвергались тщательном; обследованию с использованием клинических, инструментальных и набора торных методов с целью уточнения основной и сопутствующей патологии Критериями, по которым больные исключались из исследования, были прободная, пенетрирующая или кровоточащая язва, период беременност! или лактации у женщин, печеночная или почечная недостаточность, нару шение процессов всасывания, ахлоргидрия, раннее выполненное хирурги ческое вмешательство на верхних отделах желудочно-кишечного тракта

Всем иссле дуемымпрово дилась диагностическая эзофагогастродуоде носкопия, не ранее, чем за 3 дня до проведения суточной интрагастрально!

рН-метрии. Эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки проводилось с помощью эндоскопа OLYMPUS GIF-020.

Для выявления Helicobacter pylori (HP) нами использовался гистологический и биохимический методы (Л. И. Аруин, 1988).

Исследование кислотообразующей функции жепудка осуществлялось с помощью системы для амбулаторного мониторирования pH пищевода и желудка, изготавливаемой фирмой Synectics Medical (Швеция). Эта система состоит из регистрирующего устройства (Дигитраппер Мк III), pH-зонда, программы для обработки полученных данных и интерфейса.

Дигитраппер Мк III представляет собой портативное записывающее устройство для регистрации значений pH в течение 24 - 96 часов. При проведении исследования использовались сурьмяные монокристаллические pH-зонды с референтным электродом, диаметром 2.1 мм, имеющим два pH-чувствительных элемента, которые расположены в 15 см друг от друга. Перед проведением каждого исследования производилась калибровка pH-зонда в Synectics буферных растворах со значениями pH 7.01 и 1.07. Для обработки данных использовался персональный компьютер AT/386 DX производства фирмы MBL и Packard Bell (США). Вывод анализируемой информации по каждому исследуемому осуществлялся в графическом и текстовом режимах.

После местной анестезии 10 % раствором лидокаина, pH-зонд вводился интраназально, с установкой дистального pH-датчика на 10 см ниже нижнего эзофагального сфинктера. Правильная установка зонда контролировалась с помощью флюороскопии, после чего зонд фиксировался с помощью лейкопластыря. Референтный электрод с помощью клейкого кольца закреплялся на коже исследуемого. Исследование начиналось в 12 часов и заканчивалось в 12 часов следующего дня.

Все обследуемые получали стандартную диету N 1, пища давалась в 08.00, 14.00 и 18.00. В течение не менее 3 дней до проведения рН-метрии исключался прием лекарственных средств, влияющих на внутриже-лудочнуюкислотность. Вовремя проведенияинтрагастральнойрН-метрии исследуемые лица вели дневник, где отмечали время приема пищи, сна, бодрствования, курения, возникновения боли или изжоги и приема испытуемых лекарственных препаратов.

Анализ и сравнение полученных результатов проводился по средни) показателям концентрации водородных ионов ([Н+]) в течение определен ного отрезка времени. Нами были выделены следующие временные перио ды: сутки - общее время исследования (с 12.00 до 12.00); день - перио, времени с 08.00 до 20.00; еда - период времени, в течение которой происходит прием пищи (отмечается исследуемыми в индивидуально! дневнике); пищеварительный период включал время еды и 1 час спуст после нее; межпищеварительный период - общее время дня за исключение» пищеварительного периода; ночь - период суток с 20.00 до 08.00. Для дета лизации динамики интрагастральной кислотности и оценки действи лекарственных препаратов этот период был разделен на 3 отрезка условн! названных: а) вечер (с 20.00 до 24.00), б) ночь (с 24.00 до 04.00), в) ране утро (с 04.00 до 08.00).

Перевод единиц рН в концентрацию водородных ионов ([Н+ ]) проводило по стандартной формуле (Н. Б. Мегк1, 1988): рН = 3 - 1д [Н+].

При оценке действия лекарственного средства учитывались продолжи тельность латентного периода, общего времени действия препарата I процент времени с рН > 4 в течении суток. Латентный период определяло' как отрезок времени от момента приема препарата больным до подъем интрагастрального уровня рН > 4 (Р. Ваие^е1п(1,1987). Продолжительност! действия лекарственного средства рассчитывалось по отрезку времени < интрагастральным значением рН > 4 (й. Ра1авс1апо, 1990). Эффективност! действия препаратов, блокирующих секрецию соляной кислоты, оценива лась нами по продолжительности времени (в %), в течение которог интрагастральный уровень рН был равен 4 и более на протяжении суток дня и ночи, а так же в периоды с 20 до 00, с 00 до 04 и с 04 до 08 часов Полученные результаты сравнивались с данными контрольной группы, ко торую составили 62 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишк! в стадии обострения, не получавших лечения. При статистическо обработке полученных данных нами использовался метод Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С целью изучения суточного ритма интрагастральной кислотности ' больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, а так же дл уточнения влияния пола, возраста, фазы развития и длительности забо левания, курения, персистенции НР на внутрижелудочный уровень рН нам

кишки из них 62 (67,4%) - в фазе обострения, 30 (32,6%) - в фазе ремиссии и 30 здоровых лиц (контрольная группа). Соответственно в каждой группе все исследуемые были разделены на подгруппы с учетом пола, возраста, курения, а так же длительности язвенного анамнеза. В группу больных язвенной болезнью вошли: 67 (72,8%) мужчин и 25 (27,2%) женщин, 40 (43.5%) курящих и 52 (56,5%) некурящих; 47 (51,1%) больных имели язвенный анамнез 5 и более лет, у 45 (48,9%) - длительность заболевания составляла менее 5 лет. В возрастную группу от 18 до 39 лет входило 39 (42,4%) человек, от 40 до 59 лет - 38 (41,3%) и от 60 и более лет - 15 (16,3%) больных. Из 92 обследованных больных 67 (72,8%) оказались НР-положительными.

Контрольная группа была представлена 30 здоровыми лицами, из них 21 (70,0%) мужчина и 9 (30,0%) женщин. Группу курящих и некурящих составили 13 (43,3%) и 18 (56,7%) лиц соответственно. В возрастную группу от 18 до 39 лет входило 14 (46,7%), от 40 до 59 лет - 12 (40,0%) и свыше 60 лет - 4 (13,3%) человека.

При изучении интрагастральной кислотности оказалось, что у здоровых и больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки имелись схожие суточные ритмы интрагастральной кислотности. Они характеризовались максимальным уровнем интрагастральной кислотности между 00.00 и 04.00 часами, с постепенным его снижением в утренние часы. Присравнениипоказателейинтрагастральнойкислотности в различные периоды суток у здоровых и больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки были выявлены количественные различия (табл. 1). Так, средний суточный уровень внутрижелудочной кислотности у больных язвенной болезнью оказался значительно выше по сравнению со здоровыми лицами и составил 20.3 и 3.3 ммоль/л соответственно (Р < 0,05). У больных язвенной болезнью средняя интрагастральная концентрация [Н + ] в течении дня была равна 19,9 ммоль/л по сравнению с 5,7 ммоль/л у здоровых лиц (Р < 0,05). Во время пищеварительного периода она оказалась выше у больных язвенной болезни (3,6 ммоль/л) по сравнению со здоровыми лицами (0,9 ммоль/л), однако эти различия не были статистически достоверными. В течении ночного периода средняя концентрация [Н + ] составляла 43,6 ммоль/л у больных язвенна^^лезн^^ь

верными оказались различия средних уровней внутрижелудочной концен трации [Н+] у больных язвенной болезнью и здоровых лиц в течени отдельных временных интервалов ночи, которые составили соответственнс в период с 20.00 до 24.00 - 46,4 и 15,7 ммоль/л (Р < 0,05), с 24.00 до 04.00 58,5 и 23,3 ммоль/л (Р < 0,05) и с 04.00 до 08.00 - 30,4 и 14,6 ммоль/л (I < 0,05).

Таблица

Средние показатели интрагастральной кислотности в различные периоды суток у больных язвенной болезнью и у здоровых

Временные интервалы Средняя интрагг концентрация[Н+ стральная (ммоль/л) у Р

больных язвенной болезнью п = 92 здоровых п = 30

1. Сутки 20,2 + 2,3 3,3 + 2,5 < 0,05

2. День 19,9 + 3,5 5,7 + 2,3 < 0,05

3. Пищеварительный период 3,6 + 1,1 0,9 + 3,0 > 0,05

4. Межпищеварительный период 39,5 + 5,3 14,9 + 2,9 < 0,05

5. Ночь 43,6 + 7,7 16,3 + 3,7 < 0,05

а) 20 - 00 46,4 + 2,5 15,7 + 4,9 < 0,05

б) 00 - 04 58,5 + 4,1 23,3 + 2,3 < 0,05

в) 04 - 08 30,4 + 5,8 14,6 + 3,1 < 0,05

Примечание: в данной и последующих таблицах Р - достоверность различий результатов исследования между сравниваемыми группами.

Проведенные нами исследования показали, что у больных язвенной болезнью по сравнению со здоровыми отмечалось статистически достов!

нов увеличение средних показателей внутрижелудочной кислотности в течение всех временных периодов суток, за исключением пищеварительного. Представленные результаты исследования имеют большое практическое значение при выборе времени приема антисекреторных препаратов и являются обоснованием для назначения последних в вечерние часы.

Литературные данные свидетельствуют, что на сроки рубцевания язв и характер течения язвенной болезни оказывают влияние пол, возраст больных, курение, персистенция HP и ряд других факторов (Л. И. Аруин, 1987, В. X. Василенко, 1987, Ю. В. Васильев, 1991, П. Я. Григорьев, 1993, В. Б. Гриневич, 1993, R. Е. Pounder, 1992). Для уточнения механизмов их реализации нами было проведено сравнительное исследование показателей суточной интрагастральной кислотности у мужчин и женщин, курящих и некурящих, у больных с различной давностью заболевания и в различных возрастных группах.

Интрагастральная концентрация [Н + ] у больных язвенной болезнью в фазе обострения (п - 62) и ремиссии (п - 30) в различные временные интервалы составила соответственно: за сутки - 19,6 и 20,8 ммоль/л (Р > 0,05), день 21,4 и 18,6 ммоль/л (Р > 0,05), пищеварительный период - 3,9 и 6,3 ммоль/л (Р > 0,05), межпищеварительный период - 42,1 и 37,3 ммоль/л (Р > 0,05), ночь - 45,5 и 41,6 ммоль/л (Р> 0,05), с 20.00 до 24.00 -48,8 и 39,9 ммоль/л (Р > 0,05), с 24.00 до 04.00 - 59,3 и 57,4 ммоль/л (Р> 0,05), с 04.00 до 08.00 - 34,4 и 29,7 ммоль/л (Р > 0,05).

Как видно из представленных данных, несмотря на то, что активность [Н + ] у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения оказались выше, однако эти различия были статистически недостоверными.

Полученные нами данные о сохранении высокой суточной интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью в фазе ремиссии является обоснованием для использования антисекреторных препаратов с целью профилактики рецидива язвенной болезни.

Проведенный сравнительный анализ средних показателей активности [Н + ] за различные временные периоды суток у 67 мужчин и 25 женщин больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки показал, что она составила соответственно: за сутки - 20,5 и 16,3 ммоль/л, день - 19,5 и 21,1 ммоль/л, межпищеварительный период -37,8 и 42,6 ммоль/л, пищевари-

тельный период - 4,1 и 2,7 ммопь/п, ночь - 45,5 и 46,1 ммоль/п, с 20.00 д< 24.00 - 41,8 и 32,2 ммоль/л, с 24.00 до 04.00 - 51,7 и 71,4 ммоль/л, с 04.00 д< 08.00 - 31,2 и 27, 8 ммоль/л соответственно.

Приведенные выше данные свидетельствуют об отсутствии сущес твенных различий в интрагастральной концентрации водородных ионов ) мужчин и женщин в группе больных язвенной болезнью.

Нами так же, не было найдено статистически достоверных различий е показателях интрагастральной кислотности между группами курящих ь некурящих больных язвенной болезнью, концентрация [Н + ] у которых составила: за сутки - 17,9 и 20,0 ммоль/л, день - 27,8 и 16,2 ммоль/л, межпищеварительный период - 43,7 и 38,3 ммоль/л, пищеварительный период - 7,£ и 4,1, ночь - 51,4 и 42,6 ммоль/л, с 20.00 до 24.00 - 38,2 и 44,2 ммоль/л, с 24.00 до 04.00 - 53,7 и 57,8 ммоль/л, с 04.00 до 08.00 - 19,2 и 31,4 ммоль/г соответственно.

Среди возрастных групп (с 18 до 39, с 40 до 59 и свыше 60 лет), средняя интрагастрапьная концентрация [Н+] соответствовала: за сутки - 22,5,14,6 и 24,2 ммоль/л, день - 28,2, 16,9 и 14,1 ммоль/л, межпищеварительный период - 46,5, 32,2 и 45,3 ммоль/л, пищеварительный период - 3,7, 3,4 и 3,7 ммоль/л, ночь - 50,6, 24,5 и 48,5 ммоль/л, с 20.00 до 24.00 - 36,0, 33,5 и 61,0 ммоль/л, с 24.00 до 04.00 - 73,1, 44,7 и 47,4 ммоль/л, с 04.00 до 08.00 - 36,6, 17,5 и 35,8 ммоль/л. При анализе этих данных статистически достоверных различий между исследуемыми группами найдено не было.

При оценке результатов, полученных у групп больных с язвенным анамнезом 5 лет и более и менее 5 лет нами также не было найдено статистически достоверных различий за все изучаемые временные периоды. Средний уровень [Н + ] в желудке за различные временные периоды в группах больных с язвенным анамнезом 5 и более лет и менее 5 лет составили: за сутки - 19,2 и 20,3 ммоль/л, день - 17,6 и 23,7 ммоль/л, межпищеварительный период - 40,0 и 36,4 ммоль/л, пищеварительный период - 2,8 и 3,1 ммоль/л, ночь - 41,5 и 44,2 ммоль/л, с 20.00 до 24.00 - 46,4 и 39,0 ммопь/п, с 24.00 до 04.00 - 56,3 и 60,9 ммопь/л, с 04.00 до 08.00 - 30,3 и 30,6 ммоль/л, соответственно.

Анализ результатов 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии у 67 НР-положительных и у 25 НР-отрицательных больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки показал, что интрагастральная концентрация

[Н+] различные периоды суток у HP-положительных и НР-отрицательных больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки существенно не различалась.

Таким образом, 24-часовое рН-мониторирование желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки выявило у большинства из них определенный суточный ритм интрагастральной кислотности с максимальным подъемом ее в ночные часы. Внутрижелудочная кислотность у больных с дуоденальными язвами во все периоды суток, исключая пищеварительный, оказалась значительно выше, чем у здоровых лиц. На уровень интрагастральной кислотности не оказывает влияния пол и возраст больных, давность и фаза развития заболевания, а так же курение и наличие или отсутствие HP.

В связи с тем, что в лечении и профилактике рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки широкое распространение получили блокаторы Н2-рецепторов гистамина и протонной помпы обкладочной клетки, а так же продолжают успешно использоваться усовершенствованные антацидные препараты нам показалось важным изучить их влияние на показатели суточной интрагастральной кислотности у больных язвенной-болезнью двенадцатиперстной кишки, что позволит провести индивидуальный подбор антисекреторных препаратов и понять механизмы рефрактерности дуоденальных язв к лечению стандартными дозами антисекреторных препаратов и их рецидивов на фоне длительной поддерживающей терапии Н2"блокаторами.

Влияние препаратов на интрагастральную кислотность было изучено у 118 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения. Все наблюдаемые были разделены на четыре рандомизированные группы, получавших соответственно рдин 300 мг (ранитидин фирмы Space Enterprises), зантак 300 мг (ранитидин фирмы Glaxo), фамотидин 40 мг (фамотидин фирмы Torrent Pharmaceuticals) и омепрол 20 мг (омепразол фирмы Zdravle). Так же была выделена группа больных (30 человек), получавшая 15 г препарата маалокс (фирмы Rhone - Poulenc Rorer) в виде геля, содержащий 523,5 мг гидроокиси алюминия и 598,5 мг гидроокиси магния. Эффективность вышеуказанных препаратов нами изучена так же в зависимости от пола, длительности язвенного анамнеза, а также у курящих и некурящих.

Средняя продолжительность латентного периода при приеме рдин. составила 219,2 (121 - 505) мин, а время действия - 511,2 (196 - 667) мин. Пр1 приеме больными зантака средняя продолжительность латентного период: составила 213,0 (50 - 715) мин, а время действия - 496,1 (200 - 702) мин. Е группе больных, получавших фамотидин, латентный лериодсоставлял227,; (165 - 450) мин, а длительность действия - 490,8 (95 - 498) мин. При приеме омепрола латентный период составил 393,4 (246 - 506) мин, а врем; действия - 314,8 (218 - 404) мин.

При сопоставлении продолжительности латентного периода ранитидина (рдин и зантак), фамотидина и омепрола (табл. 2) оказалось, что у омепрола в дозе 20 мг он оказался значительно длиннее по сравнению с рдином, зантаком и фамотидином. Эти различия сохранялись у мужчин и женщин, курящих и некурящих и у больных с различной длительностью язвенного анамнеза.

При сравнении продолжительности времени действия препаратов, самой короткой она наблюдалась у омепрола. Эти различия сохранялись так же при сопоставлении результатов исследования у мужчин и женщин, курящих и некурящих, а так же у больных с язвенным анамнезом менее 5 и 5 и более лет (таб. 3). Таким образом, у омепрола в дозе 20 мг период действия был значительно короче, чем у 300 мг рдина, у 300 мг зантака и 40 мг фамотидина.

Результаты исследования продолжительности времени с интрагас-тральным уровнем pH > 4 у больных контрольной группы и у больных, принимавших рдин, зантак, фамотидин и омепрол представлены в таб. 4. При анализе полученных данных обнаружилось, что у больных, принимающих как блокаторы Ь^-рецепторов гистамина, так и омепрол продолжительность времени с pH > 4 была значительно более длительной (р < 0,05), чем у больных контрольной группы в течение суток и ночных часов, а на протяжении дня эти показатели существенно не различались между собой (Р > 0,05).

При сравнении антисекреторной активности изучаемых препаратов нами не было обнаружено статистически значимых различий между рдином, зантаком и фамотидином, у которых процент времени с pH > 4 оказался одинаковым во все временные интервалы. В то же время омепрол в дозе 20 мг оказывал менее выраженный антисекреторный эффект по сравнению с

Сравнительная характеристика продолжительности латентного периода при приеме рдина, зантака, фамотидина И омепрола у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки

Группы больных Продолжительность латентного периода (в минутах) при приеме препаратов

Рдин Зантак Фамотидин Омепрол

Номер графы 1 2 3 4

Все больные 219,2 + 50,1 "4 213,0 + 59,2 "4 227,3 + 59,9 *** 393,4 + 43,7 1 л

Мужчины Женщины 215,4 + 53,3 "4 228,8 + 45,9 "4 211,6 ± 50,7 "4 216,8 + 53,5 "4 229,9 + 50,3 '"*4 224,6 + 57,2 **4 417,5 + 48,5 13 370,0 + 44,1 ЖЖ1_3

Курящие Некурящие 226,7 + 54,2 211,3 + 53,8 "4 217,3 + 48,9 *"4 205,3 + 55,1 **4 230,5 + 50,8 "4 224,4 + 56,5 ЖМ 405,6 + 41,5 ЖЖ1_3 382,3 + 46,7 **1_3

Длительность язвенного анамнеза: менее 5 лет 5 и более лет 215,4 + 55,1 "4 223,4 + 48,2 "4 203,4 + 48,6 225,8 + 53,6 4 221,8 + 58,7 "*4 232,7 + 52,5 **А 385.3 + 45,7 ЖЖ1"3 401.4 + 49,8 1 л

Примечание: ** - различие результатов данной графы статистически достоверны с результатами граф, указанных цифрами.

Результаты сопоставления продолжительности действия рдина, зантака, фамотидина и омепрола у больных

язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки

Группы больных Продолжительность времени действия (в минутах) препаратов

Рдин Зантак Фамотидин Омепрол

Номер графы 1 2 3 4

Все больные 511,2 + 70,2 "4 496,1 + 71,7 "4 490,8 + 68,7 "4 314,8 + 44,5 "1_3

Мужчины Женщины 515,4 + 85,9 т"4 499,6 + 73,2 "4 489,5 + 72,2 "4 502,7 + 70,6 * 483,8 + 66,5 ЖШ* 498,0 + 69,6 "4 309.5 + 48,5 321.6 + 41,3 "1"3

Курящие Некурящие 487,7 + 74,1 "4 534,7 + 87,7 "4 499,7 + 74,3 "4 489,5 + 68,2 "4 485,7 + 69,3 "4 496,1 + 63,8 309,1 + 49,4 "Ь3 321,3 + 47,8 "1-3

Длительность язвенного анамнеза: менее 5 лет 5 и более лет 517,2 + 68,4 "4 505,6 + 81,2 "4 491,3 + 67,2 "4 504,8 + 82,7 4 482,7 + 62,1 **А 501,1 + 67,5 "4 323,9 + 46,5 "1_3 307,5 + 49,1 "1_3

Процент времени с интрагастральным уровнем рН > 4 у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после приема рдина, зантака, фамотидина и омепрола и без лечения

Временные интервалы % времени с интрагастральным уровнем рН > 4 у больных, получавших Контрольная группа

Рдин Зантак Фамотидин Омепрол

Номер графы 1 2 3 4 5

Сутки 40,0 + 7,4 *"* 5 40,2 + 4,1 " 5 40,6 + 3,5 ** 5 * * с 26,1 + 2,3 3 6,2 + 1,75 14

День 11,3 + 6,1 11,0 + 4,7 10,2 + 2,9 7,2 + 2,5 8,6 + 1,4

Ночь 67,3 + 9,1 4'5 60,3 + 6,2 " 4'5 58,7 + 4,2 ** 4,5 44,3+ 4.8'"1'2'3'5 «>| л 1,4 + 0,8 14

20 - 00 час. 45,9 + 9,3 4'5 40,4 + 6,1 " 4»5 41,0 + 7,7 4»5 23,5+ 3.1**1'2'3'5 ** 1 Л 1,2 + 0,6 14

00 - 04 час. 78,7 + 15,3 " 5 74,8 + 14,1 "5 77,3 + 13,9 ** 5 48,1 + 20,7 ** 5 0,4 + 0,2 14

04 - 08 час. »> к 81,4 + 7,0 3 80,2 + 7,8 5 78,7 + 22,5 5 80,4 + 16,7 ** 5 >*1 л 3,0 + 2,0 14

'чаемыми блокаторами ^-рецепторов гистамина в течении ночи и ^иода с 20 до 00 часов.

Максимальная продолжительность времени с интрагастральным уровнем рН > 4 при приеме рдина приходились на периоды с 00 до 04 (78,7%) и с 04 до 08 часов (81,4%). Подобные данные были получены у больных принимавших зантак и фамотидин, для которых этот показатель был максимальным в периоды с 00 до 04 (74,8% и 77,3%) и с 04 до 08 часов (80,2% и 78,7%) соответственно. При приеме омепрола максимальное значение процента времени с рН > 4 было получено в период с 04 до 08 часов (80,4%).

При сравнении степени антисекреторного эффекта рдина, зантака и фамотидина оказалось, что их влияние на уровень интрагастральной кислотности существенно не различалось. Продолжительность времени с интрагастральным уровнем рН > 4 после приема данных препаратов увеличилась по сравнению с контрольной группой за сутки в 6 - 7 раз. Особенно значительный положительный эффект наблюдался в ночные часы, когда в течение 58% - 67% ночного времени интрагастральный уровень рН составил 4 и выше.

Такие же закономерности в распределении % времени с рН > 4 были получены и при назначении омепрола в дозе 20 мг/сутки. Однако антисекреторный эффект его оказался существенно ниже, чем блокаторов Н2-рецепторов гистамина. Лишь в интервале от 04 до 08 часов действие омепрола было одинаковым с ранитидином, зантаком и фамотидином.

Результаты собственных исследований о степени антисекреторного действия различных препаратов еще раз подтверждает необходимость индивидуального подбора препарата и сроков приема блокаторов Н2-рецепторов гистамина и протонной помпы.

При изучении действия блокаторов Ь^-рецепторов гистамина на показатели внутрижелудочной кислотности мы выявили 3 случая (2 мужчины и 1 женщина), когда прием этих препаратов не оказал влияния на показатели суточной интрагастральной рН-метрии. Из них 2 больных получали 300 мг рдина, а 1 - 40 мг фамотидина. В группе больных, принимавших омепрол, у одного исследуемого так же не отмечалось изменений профиля суточной рН-метрии после приема данного препарата.

Таким образом, полученные нами результаты о наличии толерантности к первой дозе лекарственного препарата имеют большое практическое значение, так как позволяют объяснить резистентность некоторых больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки к терапии антисекреторными препаратами.

Нами исследован эффект маалокса, принимаемого через 1,5 часа после еды, на показатели внутрижелудочной кислотности у 30 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, средний возраст которых составил 43 года (18 - 65), из них 20 мужчин и 10 женщин, 9 курящих и 19 больных с длительностью язвенного анамнеза 5 и более лет. Непосредственно перед приемом препарата средний уровень интрагастральной кислотности составлял 52,4 ммоль/л (рН 1,3). После приема маалокса отмечалось падение уровня внутрижелудочной кислотности в среднем до 0,3 ммоль/л (рН 3,5), продолжительностью - 15 минут (9 - 23). Средняя концентрация [Н+] за время действия маалокса составила 4,3 ммоль/л (рН 2,4). Таким образом прием маалокса оказал незначительное и кратковременное ощелачивание содержимого желудка.

В заключение следует отметить,что такие углубленные исследования суточнойинтрагастральнойкислотности,которая является интегральным показателем кислого и щелочного компонентов желудочного сока, приема пищи и жидкости, скорости опорожнения желудка, дуоденогастрального рефлюкса и т. д. у здоровых и больных язвенной болезнью двенадцати-пер-стной кишки, а так же изучение влияния на ее параметры многих антисекреторных препаратов стало возможным, благодаря достижениям современной науки и техники по созданию новых усовершенствованных рН-зондов, регистрирующих устройств и разработке программ для компьютерного анализа полученных данных. Данная методика открывает огромные возможности для физиологических и патофизиологических исследований верхних отделов пищеварительного тракта и заслуживает внимания для широкого внедрения не только в научные исследования, но и в практику.

ВЫВОДЫ

1. При проведении непрерывного суточного мониторирования интрагастральной уровня рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и у здоровых лиц был выявлен определенный ритм внутрижелудоч-

ной кислотности с максимальным подъемом ее в ночные и снижением ее уровня в утренние часы.

2. Внутрижелудочная концентрация [Н+] у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки оказалась значительно выше, чем у здоровых лиц во все временные интервалы суток за исключением пищеварительного периода. На ее уровень не оказывали влияние пол, возраст больных, фаза развития и продолжительность заболевания, курение и наличие или отсутствие НР.

3. Длительность латентного периода и продолжительность времени действия, а так же процент суточного времени с интрагастральным уровнем рН > 4 после однократного приема рдина, зантака и фамотидина существенно не различались. В то же время, продолжительность антисекреторного действия омепрола оказалась значительно короче.Такие факторы как пол, курение и длительность заболевания не влияли на эффективность изучаемых препаратов.

4. У части больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки имеет место первичная рефрактерность к блокаторам ^-рецепторов гистамина и ингибиторам протонной помпы, что может быть одним из патогенетических механизмов формирования длительно незаживающих гастродуоде-нальных язв при использовании их в терапии данного заболевания.

5. Однократная доза буферного антацида маалокса оказывает кратковременный эффект и практически не влияет на показатели суточной внутрижелудочной кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

6. Непрерывное суточное мониторирирование интрагастральной кислотности с изучением таких параметров, как концентрация водородных ионов в различные временные интервалы, а так же продолжительность латентного периода, времени действия препарата и процента времени в течение которого внутрижелудочный уровень рН составляет 4 и выше после приема однократной дозы исследуемого препарата, является объективным и высокоинформативным методом в оценке факторов агрессии желудочного содержимого и эффективности действия антисекреторных препаратов у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

- 19 -

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении блокаторов ^-рецепторов гистамина и ингибиторов Н + К + АТФазы обкладочной клетки больным язвенной болезнью следует учитывать, что максимум желудочной секреции у последних наблюдался в ночные часы, а ее уровень не зависит от пола, возраста, фазы и давности заболевания, курения, наличия или отсутствия НР, следовательно печение рецидивов заболевания у всех больных должно проводится по единым принципам, независимо от вышеуказанных факторов.

2. При лечении больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки для индивидуального подбора доз и сроков приема блокаторов ^-рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы обкладочной клетки целесообразноиспользоватьсуточноемониторированиеинтрагастральной кислотности с проведением фармакологических проб. В связи с тем, что данный метод еще не нашел широкого распространения в практике можно ориентироваться на следующие результаты нашей работы:

а) при выборе времени назначения антисекреторного препарата необходимо учитывать его латентный период и продолжительность действия, причем последняя должна совпадать с большей частью ночного периода суток;

б) средняя продолжительность латентного периода и времени действия составляют при приеме 300 мг рдина 3 ч 29 мин и 8 ч 31 мин, 300 мг зантака 3 ч 23 мин и 8 ч 16 мин, фамотидина 3 ч 37 мин и 8 ч 11 мин и 20 мг омепрола 6 ч 33 мин и 5 ч 15 мин соответственно;

в) При отсутствии терапевтического эффекта после 4 недельного курса лечения б локаторами Н2-рецепторов гистамина илиомепразола, как одну из причин следует предполагать наличие рефрактерности к данным препаратам.

3. Буферные антацидные препараты типа маалокса при однократном приеме оказывают кратковременный ощелачивающий эффект и существенно не влияют на показатели суточной интрагастральной кислотности.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Некоторые вопросы этиологии и лечения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки. "Современные вопросы профи-

лактики, лечения и реабилитации''. Тезисы научно-практических работ. Москва, 1988, с. 82 - 85 (соавт. П.Я. Григорьев, О.В. Дроздов).

2. Роль антисекреторных и антибактериальных средств в терапии больных язвенной болезнью, ассоциированной с пилорическим гелио-бактериозом."Спорные, противоречивые и нерешенные вопросы в гастроэнтерологии". Труды конференции. Смоленск-Москва, 1993, с. 344 -347 (соавт. П.Я. Григорьев).

3. Влияние однократного приема маалокса на внутрижелудочную кислотность у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки."Новое в диагностике и лечении заболеваний органов пищеварения". Тезисы докладов научно-практической конференции. Винница, 1993, с. 240 - 241 (соавт. П. X. Джанашия).

4. Суточное мониторирование интрагастрального рН у здоровых и больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. "Развитие идей академика В.Х. Василенко в современной гастроэнтерологии". Сборник научных трудов. Москва, 1993, с. 109 - 110 (соавт. П. X. Джанашия).

5. Антисекреторные лекарственные средства в профилактике язвенных гастродуоденальных кровотечений у больных пожилого и старческогс возраста."Проблемы гастроэнтерологии в геронтологии". Материаль научной конференции. Москва - Переделкино, 1994, с. 39 - 41 (соавт Б.Д Шлевков, Н. А. Агафонова).

6. Two different triple therapy regimens for HP-positive duodenal ulcers Ital. J. Gastroenterology, 1991, Vol. 23, N 9, p. 75 (соавт P.Y. Grigoriev, E.P Yakovenko.).

7. Eradication of Helicobacter pilory reduse symptomless relapses o1 peptic ulcer disease: comparative study with maintenance therapy. Abstrac of the 1st United European Gastroenterology week, Athens, 1992, p. 10! (соавт. P.Y. Grigoriev).