Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная эффективность антигипертензивных средств у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная эффективность антигипертензивных средств у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом
Направахрукописи
ТИНЧУРИНА МАРИЯ РУСТЕМОВНА
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
14.00.06 - кардиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Казань - 2004
Работа выполнена в государственном общеобразовательном учреждении
высшего профессионального обучения Казанском государственном медицинском университете Министерства здравоохранения и социального
развития РФ
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Галявпч Альберт Сарварович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Сайфутдинов Рафик Галимзянович; кандидат медицинских наук, доцент Ахмерова Руфана Ильметдиновна.
Ведущее учреждение: Государственный научно-исследовательский
центр профилактической медицины Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Москва).
Защита диссертации состоится
В
часов на заседании диссертационного совета К 208.034.01 при ГОУ ВПО Казанском государственном медицинском университете Министерства здравоохранения и социального развития РФ по адресу: 420012 Казань, ул. Бутлерова, д. 49.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО Казанского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения и социального развития РФ (Бутлерова, 49«б»),
Автореферат разослан
Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
В.Х. Фазылов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность
Гипертоническая болезнь (ГБ) является наиболее важным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), из-за её высокой распространённости в популяции [Campbell R., Francis G.S. 1997]. ГБ в России страдают около 40% населения -42 млн. человек [Шальнова С.А 2003]. Несмотря на понимание актуальности этой проблемы и большой арсенал современных гипотензивных средств, адекватного контроля АД удаётся достичь лишь у 1/4 пациентов [Остроумова О.Д., Гусева Т.Ф. 2002]. В России адекватное лечение по поводу ГБ получает лишь 5,7% мужчин и 12,5% женщин [Шальнова С.А и соавт. 2001].
В России сахарный диабет (СД) диагностирован у 10 млн. человек, а к 2025 г. число заболевших составит 12 млн. При этом большинство больных с СД составляют те, у которых имеется СД 2 типа [Чазова И.Е. 2003]. Несмотря на то, что сердечнососудистые осложнения являются причиной смерти 65% больных СД 2 типа, осведомлённость пациентов о факторах риска развития ССЗ остаётся низкой.
Распространённость ГБ в популяции больных СД 2 типа более чем вдвое превышает заболеваемость ГБ у лиц без СД [Magill K.M. et. al. 2003]. По данным Фремингемского исследования у больных ГБ в сочетании с СД серьёзные сердечнососудистые осложнения выявляются в 5 раз чаще, чем в сопоставимых группах общей популяции [Kannel W.B. et.al. 1986]. Лица с сочетанием ГБ и СД 2 типа имеют более высокий риск развития мозгового инсульта, цереброваскулярной болезни и хронической сердечной недостаточности.
В настоящее время к лечению больных с сочетанием ГБ и СД 2 типа стали применять более активный подход. Популяционные исследования показали, что чем выше АД, тем выше риск развития ССЗ у больных СД 2 типа. Увеличение систолического АД (САД) или диастолического АД (ДАД) на 5 мм рт.ст. сопровождается увеличением риска ССЗ на 20-30% [MacMahon S. et. al. 1990]. Адекватного контроля АД удаётся достичь лишь у небольшого количества пациентов. Причиной этого может служить множество патогенетических механизмов, лежащих в основе повышения АД и сочетание различных механизмов у одного больного и низкая приверженность больных лечению. Правильный выбор антнгипертензивного препарата у пациентов ГБ в сочетании с СД 2 типа является чрезвычайно важной задачей. Необходимо учитывать антигипертензивную эффективность препарата, его влияние на углеводный и липидный обмен, наличие органопротективных свойств.
Таким образом, изучение и сравнение различных антигипертензивных средств должно способствовать разработке стратегии лечения пациентов ГБ в сочетании с СД 2 типа.
Цель исследования
Изучение эффективности различных антигипертензивных средств у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.
Задачи исследования
1. Оценить течение гипертонической болезни у больных СД 2 типа.
2. Определить приверженность лечению пациентов ГБ в сочетании с СД 2 типа.
3. Изучить влияние индапамида, метопролола, моксонидина, нифедипина и
фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла-индапамида на течение
ГБ в сочетании и СД 2 типа, углеводный и липидный обмены при длительном лечении.
4. Провести сравнительную оценку влияния различных антигипертензивных средств на течение гипертонической болезни в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и их влияние на показатели углеводного и липидного обменов. Научная новизна
Впервые сравнена приверженность лечению больных ГБ и ГБ в сочетании с СД 2 типа при длительном лечении. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности антигипертензивных препаратов пяти групп, их влияние на метаболизм углеводов и липидов при длительном лечении у больных ГБ и ГБ в сочетании с СД 2 типа.
Практическое значение работы
Установлено, что у больных ГБ в сочетании с СД 2 типа предпочтительнее назначение моксонидина в качестве антигипертензивного средства первой линии. Выявлено, что метопролол и моксонидин являются препаратами выбора при наличии у больных ГБ в сочетании с СД повышенного уровня общего холестерина и триглицеридов. Показано, что моксонидин и индапамид являются препаратами выбора при наличии у больных ГБ в сочетании с СД повышенного уровня р липопротеидов и гликозилированного гемоглобина. Основные положения, выносимые на защиту
1. Активное наблюдение за больными увеличивает приверженность лечению больных ГБ в сочетании с СД 2 типа и улучшает течение заболевания.
2. Терапия индапамидом оказывает более благоприятное влияние на течение ГБ в
сочетании с СД 2 типа, чем на течение ГБ.
3. Применение нифедипина более эффективно в группе больных ГБ, чем у больных
ГБ в сочетании с СД 2 типа.
4. Гипотензивный и положительные метаболические эффекты метопролола более выражены у пациентов ГБ в сочетании с СД 2 типа.
5. Моксонидин оказывает более выраженный гипотензивный эффект у пациентов ГБ. У пациентов ГБ в сочетании с СД 2 типа моксонидин в большей степени улучшает углеводный и липидный обмен.
6. Периндоприл-индапамид более эффективен у пациентов ГБ по сравнению с пациентами ГБ в сочетании с СД 2 типа.
7. При сопоставлении препаратов всех исследуемых групп наиболее эффективен моксонидин, как для больных ГБ, так и для больных ГБ в сочетании с СД 2 типа.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены в практику поликлиники №18 г. Казани и учебный процесс на кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет.
Апробация и публикация работы
Основные положения диссертации доложены на Научно-практической конференции молодых ученых, (Казань, 2002, 2003 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002 г.), XI Национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2004 г.). По теме диссертации опубликовано 9 научных работ в отечественной печати.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объёма и материалов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 93 рисунками. Библиографический указатель содержит 188 источников, из которых 61 отечественный и 127 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы.
Обследовано 314 больных ГБ, из них 210 больных ГБ в возрасте от 23 до 77 лет (ср. возраст - 55,3±8,9 г.), 118 женщин (55,2%) и 92 мужчины (43,8%) и 104 больных ГБ в сочетании СД 2 типа в возрасте от 41 до 79 лет (ср. возраст - 60,1 ±6,9 г.), 83 женщины (79,8%) и 21 мужчина (20,2%).
Отбор пациентов производился по следующим критериям.
1. Достоверно выявленная гипертоническая болезнь, верифицированная данными анамнеза, общеклинического обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования, консультаций специалистов, а также неоднократного измерения АД (3 и более раз) во время амбулаторного приёма в соответствии с рекомендациями ВОЗ/МОГ 1999 г.
2. Достоверно выявленный сахарный диабет 2 типа, верифицированный на основании анамнеза, клинической картины, анализа амбулаторных карт больных, лабораторных данных в соответствии с критериями диагностики Американской диабетической ассоциации.
3. Отсутствие регулярного приёма антигипертензивных средств длительного действия в течение последних 2 нед.
4. Отсутствие инфаркта миокарда и мозгового инсульта в течение последнего года.
5. Согласие больного участвовать в исследовании.
6. Отсутствие симптоматической АГ.
Для исключения СД 2 типа у пациентов в группе ГБ проводился тест толерантности к глюкозе.
Критерии исключения: симптоматическая АГ, СД 1 типа, нестабильная стенокардия, стенокардия I1I-IV ФК, сердечная недостаточность 1II-1V ФК по NYHA.
С целью определения приверженности лечению пациенты были разделены на две группы. Первая группа состояла из 118 пациентов ГБ. Вторая группа включала 104 пациента ГБ+СД 2 типа. Пациенты посещали исследователя 1 раз в месяц. Во время каждого визита оценивалось состояние больных, измерялось АД по методу Короткова, проводился подсчёт ЧСС и проводилась оценка приверженности лечению - подсчёт выданного/возвращённого препарата, регулярность посещения врача (последующие визиты). Также нами было исследовано изменение образа жизни (регулярность физической активности, снижение массы тела, избавление от вредных привычек, соблюдение диеты).
Пациенты ГБ в сочетании с СД 2 типа были разбиты на 5 групп, по количеству назначаемых антигипертензивных средств. Больным проводилось лечение р-адреноблокатором метопрололом в суточной дозе 50-150 мг в два приёма. Титрование дозы метопролола происходило на 4-й и 8-й неделях лечения. Средняя
доза метопролола составила 75 мг. Также больные получали лечение ретардированной формой тиазидоподобного диуретика индапамида в суточной дозе 1,5 мг однократно, блокатором медленных кальциевых каналов нифедипином длительного действия в суточной дозе 40 мг однократно, фиксированной низкодозовой комбинацией периндоприла-индапамида (2/0,625 мг) однократно, агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином в суточной дозе 0,2-0,4 мг однократно. Титрование дозы моксонидина происходило на 4-й неделе лечения.
Больные посещали врача каждый месяц в течение года (в среднем было 8 визитов). Во время каждого визита оценивалось состояние больных, проводились антропометрические исследования, измерялось АД по методу Короткова, проводился подсчёт ЧСС. Наряду с этим, каждые 6 мес проводилось определение уровней общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ) и Р липопротеидов. 1 раз в 3 мес проводилось определение концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина.
В исследовании использованы следующие методы:
1. Анализ анамнестических сведений, с учётом перенесённых заболеваний, наследственности, курения.
2. Общеклинические - осмотр, антропометрия (определение индекса массы тела, коэффициента окружность талии/окружность бёдер, окружности талии), измерение артериального давления, подсчёт частоты сердечных сокращений аускультация сердца и сосудов.
3. Общий анализ мочи.
4. Биохимический анализ крови с определением общего холестерина, триглицеридов, Р-липопротеидов, глюкозы, гликозилированного гемоглобина, креатинина, мочевины.
5. ЭКГ.
6. ЭхоКГ с применением цветного допплера с определением систолической и диастолической функций, определение толщины и размеров левого желудочка и межжелудочковой перегородки.
7. Исследование глазного дна.
Методы оценки приверженности лечению
1. Доклад пациента.
2. Регулярность посещения врача (последующие визиты).
3. Поведенческий (подсчёт выданного/возвращённого препарата).
Методы статистического анализа
Расчеты и графические иллюстрации выполнены с помощью электронной таблицы Microsoft Excel 97 и специального пакета Statistica для Windows 5.0. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95% интервал (ДИ). Гипотезу о равенстве средних оценивали по t-критерию Стьюдента, Т-критерию Манна-Уитни. Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при р<0,05.
Результаты и обсуждение Мы изучили динамику систолического и диастолического АД, степени ГБ, индекса массы тела, окружности талии, коэффициента окружность талии/ окружность бёдер, ОХ, Р липопротеидов и ТГ у 210 пациентов ГБ и 104 пациентов Г1Б+СД до и после лечения. В результате лечения пациентам ГБ+СД удалось достичь более выраженного снижения, как САД (снижение на 12,1 % ), так и ДАД (снижение
135 |
130 -,-,---,-,-,-;---1
1 визит 2 визит 3 визит 4 визит 5 визит 6 визит 7 визит последний
визит
Рис. I. Изменение систолического АД у пациентов ГБ и ГБ+СД 2 типа.
Динамка ДВД у пациентов ГБ и Г&СД •
рЭДООГ
1 ВИЗИТ 2 ВИЗИТ 3 ВИЗИТ 4 ВИЗИТ 5ВИ31Г бвимт 7 визит поспздню.
ВИЗИТ.
Рис. 2. Изменение диастолического АД у пациентов ГБ и ГБ+СД 2 типа.
на 9,3%) (рис 1,2). Анализ изменения степени ГБ у пациентов показывает, что в результате лечения больше пациентов группы ГБ достигли величин нормального АД (35,1% против 29,8%). Однако по сравнению с группой ГБ, в группе ГБ+СД стало меньше пациентов с 3 (22,7% против 14,4%) и больше пациентов с 1 (15,2% против 37,5%) степенью ГБ. В группе ГБ+СД достоверно снизилась концентрация практически всех исследуемых биохимических показателей. По-видимому, улучшение показателей углеводного обмена повлекло за собой тенденцию к нормализации липидного обмена. Известно, при СД 2 типа нарушения углеводного и липидного обмена взаимосвязаны в рамках метаболического синдрома. Несмотря на то, что уровни ОХ, ТГ и р липопротеидов достоверно снизились в группе ГБ+СД, они всё равно остались выше, чем в группе ГБ. Следует обратить внимание на то,
что у пациентов ГБ уровень р липопротеидов не изменился, а в группе ГБ+СД понизился. Из исследования UKPDS 23 известно, что именно липопротеиды низкой плотности при СД являются предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений (соответственно, снижение их концентрации ведёт к снижению риска ССЗ) [Turner R.S. et. al. 1998]. За время наблюдения, у 2 (1,92%) пациентов группы ГБ+СД и 4 пациентов группы ГБ (1,9%) развились осложнения в виде острого нефатального повторного инфаркта миокарда и нефатального мозгового инсульта. Необходимо отметить, что пациенты, у которых развились осложнения, через некоторое время продолжили визиты к исследователю. Пациенты обеих групп были сопоставимы по числу осложнений.
С целью определения приверженности лечению пациенты были разделены на две группы -118 больных ГБ и 104 больных ГБ+СД. САД и ДАД в обеих группах пациентов снизились практически в равной степени. САД снизилось на 12,8% у больных ГБ и на 12,6% у больных ГБ+СД, ДАД - на 9,9% и 9,27% соответственно. Анализ изменения степеней ГБ показывает, что в группе больных ГБ АД нормализовалось у большего числа пациентов (42,3% против 29,8% соответственно). 1 пациент группы ГБ+СД за время наблюдения перенёс повторный нефатальный инфаркт миокарда, 1 пациент перенёс нефатальный мозговой инсульт (всего 1,9% осложнений). 1 пациент ГБ перенёс нефатальный мозговой инсульт (0,85% осложнений) Уровень ОХ у больных ГБ не изменился, а у больных ГБ+СД - снизился на 11,1%. Уровень р липопротеидов у больных ГБ не изменился, а у больных ГБ+СД - снизился на 0,59%. Концентрация ТГ достоверно снизилась в обеих группах, но в большей степени у больных ГБ (на 11,1% против 8,1% у больных ГБ+СД), Приверженность лечению у пациентов ГБ+СД была по всем пунктам выше, чем у пациентов ГБ. Приверженность лечению по приему препаратов и по последующим визитам у пациентов ГБ+СД составила 96%, по соблюдению диеты - 89%. У пациентов группы сравнения эти цифры - 88, 88 и 81% соответственно.
Вопреки данным литературы, среди не комплаентных пациентов было больше женщин. Все некомплаентные пациентки обеих групп были замужем, их возраст составил от 37 до 57 лет, у преобладающего большинства было среднее специальное образование. Категорию не комплаентных мужчин составили лица с высшим образованием, курящие, женатые. Обращает на себя внимание тот факт, что все не комплаентные по визитам пациенты работали (рис. 3).
С целью сравнения антигипертензивной эффективности и влияния на метаболизм углеводов и липидов, 118 больных ГБ и 104 больных ГБ в сочетании с СД 2 типа были разделены на 5 групп по количеству принимаемых антигипертензивных средств.
Группа индапамида состояла из 27 пациентов ГБ и 25 пациентов ГБ+СД 2 типа. САД у больных ГБ снизилось на 22,74 мм рт.ст. (13,1%); со 173,3±20 мм рт.ст. до 150,6±21 мм рт.ст. (р<0,0001) (95% ДИ от 11,8 до 33,6 мм рт.ст.). САД у больных ГБ+СД снизилось на 16,8 мм рт.ст. (10,8%); со 155,2+16,6 мм рт.ст. до 138,4+12,4 мм рт.ст. (р<0,0001) (95% ДИ от 10,8 до 27,5 мм рт.ст.). Среднее ДАД у больных ГБ снизилось на 9,02 мм рт.ст. (8,8%), со 102,2+14,5 мм рт.ст. до 93,2+13,5 мм рт.ст. (р<0,001) (95% ДИ от 1,8 до 16,3 мм рт.ст.). Среднее ДАД у больных ГБ+СД снизилось на 10,96 мм рт.ст. (11,9%); со 92,4+15,4 мм рт.ст. до 81,4+8,4 мм рт.ст. (р<0,001) (95% ДИ от 3,9 до 17,9 мм рт.ст.). Разница А была достоверна. Целевого АД в группе ГБ
Рис. 3. Приверженность лечению у пациентов ГБ и ГБ+СД 2 типа.
достигло 37% пациентов, в группе ГБ+СД - 48% пациентов. На монотерапии находилось 26,9% больных ГБ и 44% больных ГБ+СД 2 типа. При отсутствии удовлетворительного эффекта на монотерапию больным на 4-й неделе лечения назначалось комбинированное лечение. Индапамид хорошо переносился больными и вызвал побочные эффекты лишь у 2 больных группы ГБ и ГБ+СД (6,9% и 7,4% соответственно). Уровень Р липопротеидов у пациентов ГБ достоверно не изменился, а у пациентов ГБ+СД - снизился на 0,3% - со 784,15+431,2 мг% до 781,9+224,7 мг% (р<0,0001) (95% ДИ от 0 до 208 мг%). Уровень ОХ в обеих группах остался без изменений. В группе ГБ терапия индапамидом вызвала достоверный прирост индекса массы тела на 2,59% и окружности талии на 2,9%, тогда как в группе ГБ+СД эти показатели достоверно не изменились. В заключение можно сказать, что индапамид был более эффективен в группе пациентов ГБ+СД, по сравнению с группой ГБ. То, что индапамид более благоприятно повлиял на метаболизм р липопротеидов в группе ГБ+СД можно объяснить тем, что в этой группе достоверно улучшился углеводный обмен (снижение уровня гликозилированного гемоглобина на 13,8%). Снижение уровня гликозилированного гемоглобина можно расценивать как улучшение кислород-транспортной функции крови и улучшение процессов тканевого дыхания на фоне приёма индапамида, способствующего уменьшению метаболических расстройств. При тенденции к нормализации углеводного обмена улучшается чувствительность к инсулину на уровне жировой ткани, и происходит улучшение транспорта холестерина. Таким образом, наметилась тенденция к нормализации обмена липидов.
Группа нифедипина включала 32 пациента ГБ и 21 пациента ГБ+СД 2 типа. В результате проведенной терапии, как САД, так и ДАД в большей степени снизилось в группе ГБ. САД снизилось в группе больных ГБ на 23,7 мм рт.ст. (13,6%) - со 174,1 + 16,6 мм рт.ст. до 150,4+18,2 мм рт.ст. (р<0,0001) (95% ДИ от 14,9 до 32,4 мм рт.ст.). Среднее САД в группе больных ГБ+СД снизилось на 17,1 мм рт.ст. (10%) - со 170+22,1 мм рт.ст. до 152,9+18,1 мм рт.ст. (р<0,0005) (95% ДИ от 4,4 до 29,7 мм рт.ст.). ДАД У пациентов ГБ снизилось на 13,87 мм рт.ст. (13,4%)-со 105+16,3 мм рт.ст. до 91,13+14,3 мм рт.ст. (р<0,0001) (95% ДИ от 6,2 до 21,5 мм рт.ст.). Среднее ДАД у пациентов ГБ+СД снизилось на 3,8 мм рт.ст. (4%) - со 95,7+15 мм рт.ст. до 91,9+15,4 мм рт.ст. (р<0,01) (95% ДИ от 0 до 13,2 мм рт.ст.). 46,9% пациентов ГБ и 14,3% пациентов
ГБ+СД 2 типа достигли целевого уровня АД. На монотерапии находилось 37,5% пациентов ГБ и 18,3% пациентов ГБ в сочетании с СД 2 типа. При отсутствии эффекта от монотерапии пациентам на 4-й неделе исследования назначалась комбинированная терапия ингибиторами АПФ. Частота побочных эффектов в обеих группах была примерно одинакова (15,8% у больных ГБ и 15,4% у больных ГБ+СД) ЧСС достоверна повысилась в обеих группах пациентов, но в большей степени у больных ГБ+СД. Возможно, этим фактом повышения симпатического тонуса можно объяснить худший ответ на терапию пациентов ГБ+СД, так как в патогенезе ГБ при СД большую роль играет гиперсимпатикотония. По нашим данным, терапия нифедипином не оказала достоверного воздействия на метаболизм гликозилированного гемоглобина глюкозы, ОХ и ТГ у больных ГБ+СД. У этих пациентов достоверно повысился уровень Р липопротеидов - на 185,4 мг% (19,7%) - со 750,7+178,9 мг% до 936,1+368,4 мг% (р<0,05) (95% ДИ от 0 до 248,6 мг%). Этот факт можно объяснить тем, что на фоне приёма нифедипина развилась гиперсимпатикотония, которая негативно повлияла на метаболизм (3 липопротеидов. В группе ГБ на фоне приёма нифедипина произошло достоверное снижение ТГ на 2%. Таким образом, терапия нифедипином более благоприятна для пациентов ГБ, чем для пациентов ГБ+СД.
Группа метопролола состояла из 26 пациентов ГБ и 25 пациентов ГБ+СД 2 типа. При сопоставлении уровней АД, динамики их изменения и степеней гипертензии выяснилось, что у пациентов ГБ+СД САД и ДАД снизились в большей степени. САД снизилось у больных ГБ на 13,6 мм рт.ст. (7,8%)-со 173,1 +29,1 мм рт.ст.до 159,5+21,5 мм рт.ст. (р<0,005) (95% ДИ от 1,5 до 25,7 мм рт.ст.). У больных ГБ+СД среднее САД снизилось на 22,32 мм рт.ст. (13,57%)-со 164+24,8 мм рт.ст. до 141,68+16,9 мм рт.ст. (р<0,0001) (95% ДИ от 9,4 до 35,2 мм рт.ст.). У больных ГБ среднее ДАД снизилось на 3,3 мм рт.ст. (3,3%) - со 100+13,6 мм рт.ст. до 96,69+15,8 мм рт.ст. (р<0,001) (95% ДИ от 0 до 11,5 мм рт.ст.). У больных ГБ+СД среднее ДАД снизилось на 12,96 мм рт.ст. (12,8%)-со 98,8+18,3 мм рт.ст. до 85,96+15,6 мм рт.ст. (р<0,0001) (95% ДИ от3,3 до 22,6 мм рт.ст.). Разница Д была достоверна. Целевого АД достигло 19,2% больных ГБ и 40% больных ГБ+СД. На монотерапии находилось 26,9% пациентов ГБ и 36% пациентов ГБ+СД. При отсутствии эффекта от монотерапии на третьем визите (8-я неделя) назначалось комбинированное лечение. У двоих пациентов ГБ (7,1%) и 3 пациентов ГБ+СД (10,7%) развились побочные эффекты в виде головной боли и головокружения. Метопролол оказал отрицательное хронотропное действие (брадикардии отмечено не было) в обеих группах пациентов, но в большей степени в группе ГБ. Уровень ОХ в группе ГБ+СД достоверно уменьшился на 19,8%-со 7,43+2,1 ммоль/л до 5,88+1,76 ммоль/л (р<0,0001) (95% ДИ от 0,44 до 2,6 ммоль/л). Уровень ТГ снизился на 9,1 % - со 2,08+1 ммоль/л до 1,89+1 ммоль/л (р<0,05) (95% ДИ от 0 до 0,83 ммоль/л), тогда как у пациентов ГБ достоверного снижения выявлено не было. Таким образом, преимущество в отношении влияния на метаболизм выявлено в группе ГБ+СД.
Группа моксонидина состояла из 20 больных ГБ и 22 больных ГБ+СД 2 типа. САД у больных ГБ снизилось на 23,7 мм рт.ст. (13,9%); со 169,5+25,6 мм рт.ст. до 145,8+25,8 мм рт.ст. (р<0,0001) (95% ДИ от 7,2 до 40,2 мм рт.ст.). У больных ГБ+СД среднее САД снизилось на 30,1 мм рт.ст. (18,4%); со 173,6+24,8 мм рт.ст.до 143,5+16,9 мм рт.ст. (р<0,0001) (95% ДИ от 17,2 до 43 мм рт.ст.). ДАД у больных ГБ снизилось на 15,3 мм рт.ст. (15,3%), со 100,5+16,7 мм рт.ст. до 85,2+12,1 мм рт.ст. (р<0,0001) (95% ДИ от 5,9 до 24,6 мм рт.ст.). Среднее ДАД у больных ГБ+СД снизилось на 9,37 мм рт.ст. (10%); с 92,73+ 12,4 мм рт.ст. до 83,36+ 11,4 мм рт.ст. (р<0,001) (95% ДИ от 2,1 до
16,6 мм рт.ст.). Обращает на себя внимание тот факт, что средние уровни ДАД после лечения стали нормальными у пациентов обеих групп - 83,36 мм рт.ст. и 85,2 мм рт.ст. После лечения у 65% пациентов ГБ и у 18,2% пациентов ГБ+СД цифры АД стали соответствовать норме. Титрование дозы моксонидина проводилось на 4-й неделе лечения. При отсутствии удовлетворительного эффекта от монотерапии на 8-й неделе лечения назначалась комбинированная терапия. На монотерапии находилось 65% больных ГБ и 27,3% больных ГБ+СД. Переносимость моксонидина в группе ГБ+СД была лучше, чем в группе ГБ (не зафиксировано побочных эффектов). На фоне лечения моксонидином в группе ГБ произошло снижение окружности талии на 1%. В группе ГБ+СД произошло повышение коэффициента окружность талии/окружность бедер на 3,3% и окружности талии на 3,6%. Возможный механизм сокращения окружности талии у пациентов ГБ заключается в том, что при ожирении повышена активность симапатической нервной системы [Ужал Я. 8. 2003], а моксонидин блокирует центральные механизмы активации симапатической нервной системы. Моксонидин положительно повлиял на метаболизм липидов и углеводов. В большей степени показатели липидного обмена улучшились в группе ГБ+СД- снижение уровня ОХ на 18,9% - с 6,9+1,6 ммоль/л до 5,55±1,3 ммоль/л (р<0,005) (95% ДИ от 0,44 до 2,2 ммоль/ л), уровня ТГ - на 32,2% - с 3,01+1,2 ммоль/л до 2,04+0,77 ммоль/л (р<0,005) (95% ДИ от0,35 до 1,59 ммоль/л). уровня р липопротеидов-на 12,9%-со 790,9+ 185,4 мг% до 688,7+192 мг% (р<0,05) (95% ДИ от 0 до 231 мг%), уровня гликозилированного гемоглобина - на 42,6% - с 14,3+1,69 % до 8,2+1,8 % (р<0,005) (95% ДИ от 4,99 до 7,1%). У больных ГБ достоверно уменьшился лишь уровень ТГ - на 26,78%. То факт, что в группе больных ГБ+СД произошло достоверное улучшение обмена липидов и гликемического контроля можно объяснить тем, что имидазолиновые рецепторы локализуются во многих органах, в том числе и в поджелудочной железе. Улучшение гликемического профиля отражает снижение инсулинорезистентности и улучшение чувствительности к инсулину. При улучшении чувствительности к инсулину на уровне жировой ткани происходит снижение липолиза и доступа в печень свободных (неэстерифицированных) жирных кислот - основного субстрата для синтеза ТГ и липопротеидов низкой плотности [Неппкзеп Е.Г е! а1. 1997]. В конечном итоге снижается концентрация ТГ в крови. Таким образом, преимущество в снижении ОХ, ТГ и р липопротеидов в группе ГБ+СД можно объяснить именно улучшением чувствительности к инсулину.
Группа периндоприла-индапамида включала 13 пациентов ГБ и 11 пациентов ГБ в сочетании с СД 2 типа. Антигипертензивная эффективность периндоприла-индапамида оказалась выше в группе ГБ. САД у больных ГБ снизилось на 32,2 мм рт.ст. (18,9%); со 170+22,4 мм рт.ст. до 137,7+20,5 мм рт.ст. (р<0,0001) (95% ДИ от 14,9 до 49,7 мм рт.ст.). У больных ГБ+СД САД снизилось на 7,27 мм рт.ст. (4,6%); со 157,3+20,5 мм рт.ст. до 150+26,8 мм рт.ст. (р<0,05) (95% ДИ от 0 до 28,5 мм рт.ст.). ДАД у больных ГБ снизилось на 8,46 мм рт.ст. (8,9%), с 94,6+Ю,5 мм рт.ст. до 86,1+11,9' мм рт.ст. (р<0,001) (95% ДИ от 0 до 17,5 мм рт.ст.). ДАД у больных ГБ+СД снизилось на 2,73 мм рт.ст. (2,9%); с 93,6+ 15 мм рт.ст. до 90,9+ 15,8 мм рт.ст. (н/д).Целевого уровня АД достигло 53,8% больных ГБ и 18,2% больных ГБ+СД. При сопоставлении степеней ГБ до и после лечения в обеих группах видно, что в группе ГБ после лечения регистрировалась лишь 1 степень ГБ и нормальное АД. Следует обратить внимание на то, что периндоприл-индапамид оказался единственным препаратом, на фоне которого у пациентов после лечения регистрировалась лишь 1 степень ГБ и нормальное
АД. Переносимость препарата была лучше в группе ГБ+СД (отсутствие побочных эффектов). В группе ГБ у 2 больных (13,3%) развился сухой кашель, связанный с приёмом препарата. Периндоприл-индапамид не оказал значимого влияния на метаболизм, ни у больных ГБ, ни у больных ГБ+СД.
Сравнительная эффективность индапамида, метопролола, моксонидина, ннфедипина и перпндоприла-индапамида у больных ГБ Все пять классов антигипертензивных препаратов снизили исходное АД. Наибольшего снижения систолического АД (на 18,9%) удалось достичь пациентам группы периндоприла-индапамида (средний уровень САД стал соответствовать норме). На втором месте оказалась группа моксонидина - снижение на 13,9%. На третьем месте - группа нифедипина (снижение на 13,6%). На четвёртом месте - группа индапамида (снижение на 13,1%). Наименьший эффект на систолическое АД оказал метопролол - снижение на 7,8%. Наибольшего снижения диастолического АД удалось достичь пациентам группы моксонидина (снижение на 15,22%). Второе место занимает группа нифедипина (снижение на 13,4%), третье место - группа периндоприла-индапамида (снижение на 8,9%), четвёртое место - группа индапамида (снижение на 8,8%). Последнее место по влиянию на диастолическое АД заняла группа метопролола (снижение на 3,3%). В группе моксонидина и периндоприла-индапамида среднее ДАД стало соответствовать норме (рис. 4,5).
Следует отметить, что ни в одной группе уровень ОХ и Р липопротеидов достоверно не изменились. Достоверно снизился лишь уровень ТГ в группах
ДИНАМИКА САД У БОЛЬНЫХ ГБ
Рис. 4. Динамика систолического АД у пациентов ГБ групп индапамида, метопролола, моксонидина, нифедипина и периндоприла-индапамида до, и после лечения.
Рис.5. Динамика диастол ич ее ко го АД у пациентов ГБ групп нндапамида, метопролола, моксонидина, нифедипина и периндоприла-индапамида до, и после лечения.
моксонидина (32,2%) и нифедипина (2%). Следовательно, лучше всего на метаболизм повлияли моксонидин и нифедипин.
Сравнительная эффективность индапамида, метопролола, моксонидина, нифедипина и периндоприла-индапамида у пациентов ГБ+СД
Анализ снижения САД во всех группах показывает, что лучше всего на САД повлиял моксонидин (18,4%); на втором месте - группа метопролола (13,57%); на третьем месте - группа индапамида (10,8%), на четвёртом месте - группа нифедипина (10%) и последнее место заняла группа периндоприла-индапамида (4,6%). Наибольшего процентного снижения ДАД удалось достичь пациентам группы метопролола (12,8%). На втором месте оказались пациенты группы моксонидина (10%), на третьем месте - пациенты группы индапамида (8,8%), на четвёртом - пациенты группы нифедипина (4%). Наименьший процент снижения ДАД регистрировался у пациентов группы периндоприла-индапамида (2,9%) (к тому же, эти изменения были не достоверны). В группе индапамида и моксонидина среднее ДАД после лечения стало соответствовать норме. При сопоставлении средних уровней САД и ДАД у пациентов всех групп необходимо отметить, что пациенты ГБ+СД лучше всего реагировали на терапию моксонидином - максимальное среди всех групп снижение САД на 18,4% и достаточно высокое снижение ДАД на 10%. У пациентов группы метопролола ответ на терапию также был достаточно хороший - снижение САД на 13,57% и максимальное среди всех групп снижение ДАД на 12,8%. Следует также отметить группу индапамида, в которой процент снижения АД был не так высок, но средние цифры АД после лечения максимально приблизились к норме (САД- 138,4
мм рг.сг., ДАД- 81,44 мм рт.ст.). Обращает на себя внимание минимальный ответ на терапию периндоприлом-индапамидом (рис. 6,7).
Наибольшее положительное влияние на уровень ОХ оказали метопролол (18,9%) и моксонидин (18,8%). В остальных группах процент снижения уровня ОХ не был так высок и не был достоверным (рис.8). Наибольший процент снижения уровня ТГ регистрировался в группе моксонидина (32%) и метопролола (9,1%) (рис. 9). Анализ влияния препаратов на уровень р липопротеидов показывает, что у пациентов групп индапамида и моксонидина этот показатель снизился достоверно, но в группе моксонидина в большей степени (12,9%). Обращает на себя внимание то, что в группе нифедипина произошло достоверное повышение уровня р липопротеидов, (изменения остальных исследуемых биохимических показателей были не достоверны). Оценено влияние препаратов на уровни глюкозы и гликозилированного гемоглобина. Оказалось, что наибольшего снижения уровня гликозилированного гемоглобина удалось достичь пациентам группы моксонидина (12,6 и 42,4% соответственно) (рис. 10).
Проанализировав эффективность всех препаратов, мы можем распределить их в следующем порядке:
1. Моксонидин оказал наиболее благотворное и достоверное влияние на все показатели, кроме антропометрических.
2. Метопролол вызвал наибольшее снижение ДАД и уровня ОХ и р липопротеидов.
3. Индапамид занял второе место по снижению уровней Р липопротеидов и гликозилированного гемоглобина.
4. Периндоприл-индапамид, оказавший наименее выраженное влияние на уровень АД и не оказал достоверного влияния на метаболизм.
5. Нифедипин. Несмотря на неплохое антигипертензивное действие, этот препарат оказал неблагоприятное влияние на метаболизм липидов.
Рис. 6. Динамика систолического АД у пациентов ГБ+СД групп индапамида, метопролола, моксонидина, нифедипина и периндоприла-индапамида до, и после лечения.
ДИНАМИКА ДАД У БОЛЬНЫХ ГБ+СД
ДАД
120 110 10Э ВО
во
70 60
р<0,001
8,8%
,2.®% Р<0 М1
р>0,05 . 2 90/> р<0 01 . 4%
10%
/ / / «л .о о
у
л? V V
/ У / у у /
л* V ^ «е*
о* в*
.«Г*
Рис. 7. Динамика диастолического АД у пациентов ГБ+СД групп индапамида, метопролола, моксонидина, нифедипина и периндоприла-индапамида до, и после лечения.
№№неме уровня обиегохапестерша уладенговГБКД
9 6 7
Общий 6 холестерин моль/л 5 4 3 2
_р>0,05
-2,1%
>0,0001 *р<0,005 ро0,05
г
■р 19,8%
ро0,05 +0,95%
81% т
-18,8% т
/У////
¿Г ^ &
Рис. 8. Изменение уровня общего холестерина у пациентов ГБ+СД групп индапамида, метопролола, моксонидина, нифедипина и периндоприла-индапамида до, и после лечения.
Рис. 10. Динамика концентрации гликозилированного гемоглобина у пациентов ГБ+СД групп индапамида, метопролола, моксонидина, нифедипина и периндоприла-индапамида до, и после лечения.
Необходимо отметить, что у пациентов ГБ+СД по сравнению с пациентами ГБ большее количество показателей снизилось достоверно. Уровень ОХ у пациентов ГБ не изменился достоверно ни в одной группе, тогда как у пациентов ГБ+СД статистической достоверности удалось достичь в группах метопролола и моксонидина. По влиянию на уровень ТГ пациенты ГБ и ГБ+СД оказались в равном положении - достоверное снижение в двух группах. Ни один препарат у пациентов ГБ достоверно не снизил уровень р липопротеидов, тогда как у пациентов ГБ+СД достоверно снизилась концентрация р липопротеидов в группах моксонидина и индапамида. Исходные показатели ОХ, р липопротеидов и ТГ оказались выше у пациентов ГБ+СД (кроме уровня ОХ в группе моксонидина и индапамида, но и эти различия были не достоверны). В большинстве случаев различия между исходными уровнями исследуемых липидов были достоверны. И, несмотря на большее статистически значимое снижение этих показателей у пациентов ГБ+СД, они всё равно остались выше, чем у пациентов ГБ. Проведён сравнительный анализ гипотензивного и метаболического эффектов препаратов всех исследуемых нами групп у пациентов ГБ и ГБ+СД.
Выяснилось, что в целом моксонидин оказал наиболее выраженное гипотензивное действие и благоприятное влияние на метаболизм углеводов и липидов у пациентов ГБ и ГБ+СД, причём в группе ГБ+СД практически все изменения были достоверны. Некоторое преимущество в снижении САД у пациентов ГБ было у периндоприла-индапамида, а в снижении ДАД у пациентов ГБ+СД - у метопролола. В отношении липидного обмена можно заметить, что на фоне терапии моксонидином уровни ОХ, ТГи Р липопротеидов снизились в большей степени как в группе ГБ, так и в группе ГБ+СД. Исключение составило снижение ОХ на 19,8% у пациентов ГБ+СД, получавших терапию метопрололом. Но и в этом случае разница в снижении ОХ была всего лишь 1%, так как в группе моксонидина ОХ снизился на 18,8%. Что касается влияния на углеводный обмен, полное преимущество оказалось у моксонидина.
Интересен тот факт, что у пациентов ГБ периндоприл-индапамид оказал наиболее выраженный эффект в снижении САД, тогда как у пациентов ГБ+СД периндоприл-индапамид снизил САД наименьшей степени, а ДАД не изменилось. Периндоприл-индапамид не оказал достоверного влияния на метаболизм, ни группе ГБ, ни в группе ГБ+СД.
Примечательно то что, метопролол в группе пациентов ГБ+СД оказал гораздо большее положительное влияние на уровень АД и биохимические параметры, чем в группе ГБ. В отличие от группы ГБ, пациентам ГБ+СД удалось достичь достоверного снижения уровней ОХ и ТГ, тогда как в группе ГБ все изменения липидного спектра были не достоверны.
Необходимо отметить, что, несмотря на доказанную метаболическую нейтральность блокаторов медленных кальциевых каналов, в нашем исследовании нифедипин негативно повлиял на метаболизм в группе пациентов ГБ+СД, достоверно повышая уровень р липопротеидов. У пациентов ГБ на фоне терапии нифедипином показатели липидного обмена снизились в меньшей степени, чем на фоне приема других препаратов и статистическая достоверность была достигнута только в отношении снижения уровня ТГ. По степени снижения АД у пациентов ГБ нифедипин оказался на третьем месте по снижению САД и втором место по снижению ДАД. В группе ГБ+СД нифедипин оказался на предпоследнем месте, как в отношении САД, так и ДАД.
Следует обратить внимание на то, что у пациентов ГБ индапамид оказался единственным препаратом, вызвавшим достоверный прирост индекса массы тела. На фоне приёма индапамида у пациентов ГБ+СД средние уровни САД и ДАД практически приблизились к нормальным значениям (138,4 и 81,44 мм рт.ст. соответственно). По крайней мере, в группе индапамида эти цифры были меньше, чем при лечении другими препаратами. Хотя, если рассматривать снижение АД в процентном отношении, то индапамид занял четвёртое место в группе ГБ и третье место в группе ГБ+СД. На фоне лечения индапамидом у пациентов ГБ+СД достоверно снизился уровень гликозилированного гемоглобина, и мы можем утверждать, что индапамид действительно оказывает благоприятное влияние на углеводный обмен.
ВЫВОДЫ.
1. У больных ГБ в сочетании с СД 2 типа настойчивая гипотензивная терапия приводит к лучшему контролю АД и улучшению липидного и углеводного обмена.
2. Больные ГБ в сочетании с СД 2 типа более привержены лечению, чем больные ГБ.
3. Терапия диуретиком индапамидом приводит к более выраженному снижению АД у пациентов ГБ в сочетании с СД 2 типа, чем у пациентов ГБ, оказывая при этом положительное влияние на углеводный и липидный обмен.
4. Применение блокатора медленных кальциевых каналов нифедипина более эффективно в группе больных ГБ, чем у больных ГБ в сочетании с СД 2 типа, приводя при этом к достоверному снижению уровня триглицеридов.
5. Гипотензивный и положительные метаболические эффекты р -адреноблокатора метопролола более выражены у пациентов ГБ в сочетании с СД 2 типа.
6. Периндоприл-индапамид оказывает более выраженное гипотензивное действие у пациентов ГБ по сравнению с пациентами ГБ в сочетании с СД 2 типа.
7. Среди изученных антигипертензивных средств по гипотензивному и положительному метаболическому эффекту у больных ГБ в сочетании с СД 2 типа имеет преимущество агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных ГБ в сочетании с СД 2 типа следует применять настойчивую гипотензивную терапию.
2. Препаратом выбора у больных ГБ в сочетании с СД 2 типа наряду с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина 2 является агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин.
3. При наличии дислипидемии (гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, гипербеталипопротеидемии) у больных ГБ в сочетании с СД 2 типа целесообразно применение р-адреноблокатора метопролола, агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина и диуретика индапамида.
4. При наличии у больных ГБ в сочетании с СД 2 типа высокого уровня гликозилированного гемоглобина следует применять агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин и диуретик индапамид.
Список опубликованных работ по теме диссертации
1. Тинчурина М.Р. Артериальная гипертензия и сахарный диабет. / Тинчурина М.Р. // VII Научно-практическая конференция молодых учёных. (июнь 2002): Тез. докл. - Казань: КГМУ, 2002. - С. 135-136.
2. Галявич А. С Эффективность нолипрела при впервые выявленной артериальной гипертензии в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. / Галявич А.С, Тинчурина М.Р. // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов. -2002. - Санкт-Петербург. - С.93.
3. Тинчурина М.Р. Факторы риска, приверженность к обследованию больных гипертонической болезнью с сопутствующим сахарным диабетом. / Тинчурина М.Р, Галявич А. С. // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов. - 2002. - Санкт-Петербург. - С.407.
4. Галявич А.С. Артериальная гипертензия и сахарный диабет (в книге). / Галявич А.С, Тинчурина М.Р. // Отдельные артериальные гипертензии. - Казань, 2002. -ООО«ЦОП».-С67-73.
5. Тинчурина М.Р. Особенности течения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. / Тинчурина М.Р.// Тезисы VIII Научно-практической конференции молодых учёных. - Казань,2003. - С.63.
6. Галявич А. С Применение агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом. / Галявич А.С, Тинчурина М.Р. //Тезисы XI Национального конгресса Человек и лекарство — 2004 г. - Москва - С.365.
7. Тинчурина М.Р. Опыт применения Ь-адреноблокатора метопролола у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом / Тинчурина М.Р., Галявич А.С// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - №1. -С.24-27.
8. Тинчурина М.Р. Применение агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом. / Тинчурина М.Р., Галявич А.С// Кардиология. -2004. -№4. - С.ЗЗ-37.
9. Тинчурина М.Р. Артериальная гипертензия и сахарный диабет. / Тинчурина М.Р., Галявич А.С// Казанский медицинский журнал. - 2004. - №1. - С76-81.
¿15 989
Подписано в печать 05.07.2004 г. Ризография Бумага офсетная 60 х 84/16 Объём 1,0 усл печ.л. Тираж 100 экз. Заказ № 62 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, типография КГМУ
Оглавление диссертации Тинчурина, Мария Рустемовна :: 2004 :: Казань
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Гипертоническая болезнь и сахарный диабет
1.2. Приверженность лечению
1.3. Лечение гипертонической болезни в сочетании 15 с сахарным диабетом
1.3.1. Немедикаментозное лечение
1.3.2. Медикаментозное лечение 17 Тиазидоподобные диуретики
Бета-адреноблокаторы
Блокаторы медленных кальциевых каналов 26 Фиксированная низкодозовая комбинация периндоприла-индапамида
Агонисты имидазолиновых рецепторов
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 .Объект исследования
2.2 Методы исследования 49 Клинические методы исследования
Методы оценки приверженности лечению
Методы статистического анализа
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Течение гипертонической болезни у больных СД 2 типа
3.2.Приверженность лечению больных ГБ сочетании с СД 2 типа
3.3.Влияние антигипертензивных средств на течение ГБ, 69 углеводный и липидный обмен
3.3.1. Индапамид
3.3.2. Нифедипин
3.3.3. Метопролол
3.3.4. Моксонидин
3.3.5. Периндоприл-индапамид
ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ 111 АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ ГБ В СОЧЕТАНИИ С СД 2 ТИПА
4.1. Сравнительная эффективность индапамида, метопролола, моксонидина, нифедипина и периндоприла-индапамида у пациентов ГБ
4.2. Сравнительная эффективность индапамида, метопролола, 121 моксонидина, нифедипина и периндоприла-индапамида у пациентов ГБ в сочетании с СД 2 типа
Введение диссертации по теме "Кардиология", Тинчурина, Мария Рустемовна, автореферат
Гипертоническая болезнь (ГБ) является наиболее важным фактором риска развития ССЗ, из-за ее высокой распространённости в популяции [Campbell R., Francis G.S. 1997]. ГБ в России страдают около 40% населения - 42 млн. человек [Шальнова С.А. 2003]. Несмотря на понимание актуальности этой проблемы и большой арсенал современных гипотеизивных средств, адекватного контроля АД удаётся достичь лишь у гЛ пациентов [Остроумова О.Д., Гусева Т.Ф. 2002]. В России адекватное лечение по поводу ГБ получают лишь 5,7% мужчин и 12,5% женщин [Шальнова С.А. и соавт. 2001]. В России СД диагностирован у 10 млн. человек, а к 2025 г. число заболевших составит 12 млн. При этом до 80% больных с СД составляют те, у которых имеется СД типа 2. [Чазова И.Е. 2003.]. Несмотря на то, что сердечно-сосудистые осложнения являются причиной смерти 65% больных СД 2 типа, осведомленность пациентов о факторах риска развития ССЗ остается низкой. Распространённость ГБ в популяции больных СД 2 типа более чем вдвое превышает заболеваемость ГБ у лиц без СД [Magill К.М. et. al. 2003.]. По данным Фремингемского исследования у больных ГБ в сочетании с СД серьёзные сердечнососудистые осложнения выявляются в 5 раз чаще, чем в сопоставимых группах общей популяции [Kannel W.B. et.al. 1986.]. Лица с сочетанием ГБ и СД 2 типа имеют более высокий риск развития мозгового инсульта, цереброваскулярной болезни, ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности.
Цель исследования
Изучение эффективности различных антигипертешивных средств у больных гипертошиеской болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.
Залами исследования
1. Оцешггь течение гипертонической болезни у больных СД 2 типа.
2. Определить приверженность лечению пациентов ГБ в сочетании с СД 2 типа.
3. Изучить влияние индапамида, метопролола, моксонидина, нифедипина и фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла-индапамида на течение заболевания, углеводный и липидный обмен при длительном лечении.
4. Провести сравнительную оценку влияния различных антигипертешивных средств на течение гипертонической болезни и их влияние на показатели углеводного и липидного обменов.
Научная новизна
Впервые изучена приверженность лечению больных ГБ и ГБ в сочетании с СД 2 типа. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности антигипертешивных препаратов пяти групп, их влияние на метаболизм углеводов и липидов при длительном лечении у больных ГБ и ГБ в сочетании с СД 2 типа.
Практическое значение работы
1. При активном наблюдении за больными ГБ в сочетании с СД 2 типа происходит повышение приверженности лечению, обеспечивается более адекватный контроль АД и улучшается течение заболевания.
2. У больных ГБ в сочетании с СД 2 типа предпочтительнее назначение моксонидина в качестве антигипертензивного средства первой линии.
3. Метопролол и моксошщин являются препаратами выбора при наличии повышенного уровня общего холестерина у больных ГБ в сочетании с СД 2 типа.
4. У больных ГБ в сочетании с СД 2 типа предпочтительнее назначение индапамида и моксонидина при выявлении повышенной концентрации бета-липопротеидов.
5. Целесообразно использование моксонидина и метопролола при выявлении у больных ГБ в сочетании с СД 2 типа повышенного уровня триглицеридов.
6. Моксонидин и шщапалнщ являются препаратами выбора при наличии у больных ГБ в сочетании с СД 2 типа увеличенного уровня гликозилированного гемоглобина.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены в практику городской поликлиники №18 и учебный процесс на кафедре факультетской терапии лечебного факультета Казанского государственного медицинского университета.
Публикация и апробация работы
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Основные положения диссертации доложены на Научно-практической конференции молодых ученых, (Казань, 2002, 2003 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002 г.), XI Национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2004 г.).
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объёма и материалов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 93 рисунками. Библиографический указатель содержит 188 источников, из которых 61 отечественный и 127 зарубежных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная эффективность антигипертензивных средств у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом"
ВЫВОДЫ:
1. У больных ГБ в сочетании с СД 2 типа настойчивая гипотензивная терапия приводит к лучшему контролю АД и улучшению липидного и углеводного обмена.
2. Больные ГБ в сочетании с СД 2 типа более привержены лечению, чем больные ГБ.
3. Терапия диуретиком индапамидом приводит к более выраженному снижению АД у пациентов ГБ в сочетании с СД 2 типа, чем у пациентов ГБ, оказывая при этом положительное влияние на углеводный и липидный обмен.
4. Применение блокатора медленных кальциевых каналов нифедипина более эффективно в группе больных ГБ, чем у больных ГБ в сочетании с СД 2 типа, приводя при этом к достоверному снижению уровня триглицеридов.
5. Гипотензивный и положительные метаболические эффекты Р-адреноблокатора метопролола более выражены у пациентов ГБ в сочетании с СД 2 типа.
6. Периндоприл-индапамид оказывает более выраженное гипотензивное действие у пациентов ГБ по сравнению с пациентами ГБ в сочетании с СД 2 типа.
7. Среди изученных антигипертензивных средств по гипотензивному и положительному метаболическому эффекту у больных ГБ в сочетании с СД 2 типа имеет преимущество агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных ГБ в сочетании с СД 2 типа следует применять настойчивую гипотензивную терапию.
2. Препаратом выбора у больных ГБ в сочетании с СД 2 типа наряду с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина 2 является агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин.
3. При наличии дислипидемии (гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, гипербеталипопротеидемии) у больных ГБ в сочетании с СД 2 типа целесообразно применение бета-адреноблокатора метопролола, агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина и диуретика индапамида.
4. При наличии у больных ГБ в сочетании с СД 2 типа высокого уровня гликозилированного гемоглобина следует применять агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин и диуретик индапамид.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Тинчурина, Мария Рустемовна
1. Алмазов В.А. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. / В.А. Алмазов, Я.В. Благосклонная, В.В. Шляхто, Е.И Красильникова -Санкт-Петербург; Изд-во СПбГМУ, 1999. -202 с.
2. Балаболкин М.И. Диабетология. / М.И. Балаболкин Москва, «Медицина». - 2000 - 671 с.
3. Барабаш О.Л. Эффективность кордипина ХЛ при мягкой и умеренной гипертонической болезни. / О.Л. Барабаш, Е.Б. Малюта, А.В. Ромасюк и соавт.// Артериальная гипертензия. 2002. - Т.8. -№4. -С142-143.
4. Белоусов Ю.Б. Лечение артериальной гипертонии: антагонисты кальция. / Ю.Б. Белоусов // РМЖ. 2000. - Т.8. - №4! - С.25-28.
5. Белоусов Ю.Б. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно-сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины. / Ю.Б. Белоусов, MiB. Леонова // Кардиология. 2001. -Т.41. -№4. - С.87-93.
6. Бэкрис Д. Гипертония у больных диабетом. Почему так важно активное лечение. / Д. Бэкрис, Д. Соуэрс, М. Эпштейн и соавт. // Международный медицинский журнал. 2000.- №5. - С.460-464.
7. Галявич А.С. Диагностика и лечение артериальных гипертоний. / А.С. Галявич Казань, ГУП «Пик Идел-Пресс», 2000. - 169 с.
8. Глезер М.Г. Лечение артериальной гипертонии: блокаторы Р-адренорецепторов. / М.Г. Глезер // РМЖ. 2000. - Т.8. - №4. - С. 1924.
9. Ю.Грацианская Н.А. Метопролол в гипотензивной терапии. / Н.А. Грацианская, М.В. Леонова//Фарматека. -2003. -№12. -С.36-41.
10. З.Зимин Ю.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения (обзор). / Ю.В. Зимин // Терапевтический архив. 1998. - Т. 10. - С. 15-20.
11. Ивлева А.Я. Различия фармакологических свойств beta адреноблокаторов и их клиническое значение. / А.Я. Ивлева // Consilium-medicum. 2003. - Т.5. -№11.- С.641-648.
12. Кателышцкая Л.И. Эффективность кордафлекса ретард у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями. / Л.И. Кательницкая, Г.О. Тренева, И.В. Лужецкая и соавт. // Российский кардиологический журнал. 2001. - №3. - С.47-52.
13. Кобалава Ж.Д. Эволюция комбинированной антигипертензивной терапии: от многокомпонентных высокодозовых свободных комбинаций до фиксированных низкодозовых комбинаций как средство первого выбора. / Ж.Д. Кобалава // РМЖ. 2001. - Т.9. -№18. -С.789-794.
14. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертешия: возможности ограничения мета-аналитического подхода. / Ж.Д. Кобалава, А.В. Толкачёва // РМЖ. 2002. - Т. 10.- № 1С.21 -25.
15. Конкор. Опыт применения в клинической практике: Сборник научно-практических статей. М.: РКИ Соверо-пресс, 2002. - 100с.
16. Кононенко И.В. Метаболический синдром с позиции эндокринолога: что мы знаем, и что мы уже можем сделать. / И.В. Кононенко, Е.В. Суркова, М.Б. Анциферов // Проблемы эндокринологии. 1999. -Т.45. - №2. - С.36-41.
17. Кукес В.Г. Р-блокаторы в лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом: противопоказание или препараты выбора? / В.Г. Кукес, О.Д. Остроумова, А.А. Ватутина // РМЖ. -2002. Т. 10. - № 10. - С.446-449.
18. Лукин Н.А. Новая форма нифедипина (Нифекард XL) в лечении артериальной гипертонии. / Н.А. Лукин, И.Г. Фомина, В.А. Люсов и соавт. // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - Т. 12. - №3. -С.45-50.
19. Маколкин В.И. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии. / В.И. Маколкин // РМЖ. 2003. - Т. 11. - №9. - С.511-513.
20. Мареев Ю.В. Должны ли измениться взгляды российских врачей на принципы лечения артериальной гипертонии в свете результатовисследования ALLHAT. / Ю.В. Мареев, Ю.Н. Беленков // Сердце. -2003. -Т.2. -№1. С.2-7.
21. Мартынов О.И. Возможности моксонидина (фщиотенза) в лечении артериальной гипертонии у пожилых больных. / О.И. Мартынов, О.Д. Остроумова, В.И. Мамаев // Артериальная гипертензия. 2002.1. Т.8. -№4. — С. 131-134.
22. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция пролонгированного действия в лечении артериальной гипертонии. / С.Ю. Марцевич С.Ю, Н.П. Кутишенко // РМЖ. 2002. - Т.10. - №10. - С.442-445.
23. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств./ В.И. Метелица 2-е издание. -Санкт-Петербург, "БИНОМ", 2002. - 926 с.
24. Мильто А.С. Моксонидин в комбинированной терапии гипертонической болезни с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. / А.С. Мильто, В.В. Толмачева, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - Т.10. - №4. - С.68-71.
25. Моисеев С.В. Сахарный диабет 2 типа. Что делать и как лечить? 20-летний опыт исследования UKPDS. / С.В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 1999. - Т.8. -№2. - С.77-81.
26. Мравян С.Р. Патогенез артериальной гипертензии при сахарном диабете и побочные действия применяемых гипотензивных средств. / С.Р. Мравян, А.П. Калинин // Российский кардиологический журнал.- 2001. -№1. С.66-72.
27. Мычка В.Б. Применение першщоприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией и метаболическим синдромом. / В.Б. Мычка, В.П. Масенко, М.Г. Творогова и соавт. // Артериальная гипертешия. — 2002. Т.8. — №1. - С.26-28.
28. Научный обзор. Артериальная гипертензия: проблемы и решения. Симпатическая нервная система и патология почек. Возможности медикаментозной коррекции. // РМЖ. 2002 - Т. 10. - №15. - С.646-648.
29. Перова Н.В. Моксонидин (физиотенз) корригирует комплекс факторов риска атеросклеротических заболеваний приметаболическом синдроме. / Н.В. Перова, A.M. Олферьев, М.Н. Мамедов // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - №10(3). -С.22-25.
30. Погонченкова И.Г. Опыт применения пролонгированного препарата метопролола в лечении артериальной гипертонии. / И.Г. Погонченкова, B.C. Задионченко, Е.Д. Ли // Кардиология. 2000. — №5. -С.36-38.
31. Преображенский Д.В. Артериальная гипертензия при сахарном диабете. / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // РМЖ. 1999. -Т.7. -№7. -С.340-344.
32. Преображенский Д.В. Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов. / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Н.Е. Романова // Consilium-medicum. 2000. - Т.2. - №3.- С.99-127.
33. Свищенко Е.П. Артериальная гипертензия. / Е.П. Свищенко, В.Н. Коноваленко Киев, 2001. - 527 с.
34. Сидоренко В.А. Фармакотерапия гипертонической болезни. / В.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский Д.В. // РМЖ. 1998. - Т.6. - №19.- С.480-485.
35. Симпозиум. Перспективы диуретиков как препаратов первого выбора в лечении артериальной гипертензии. // Терапевтический архив. 2000. - №5. - С.83-88.
36. Упницкий А.А. Исследование MERIT-HF: новые доказательства и руководства к действию. / А.А. Упницкий // Сердечная недостаточность. -2003. -Т.4. -№1. -С.33-34.
37. Хлынова О.В. Особенности венотропного действия индапамида (Арифона) при артериальной гипертонии. / О.В. Хлынова, А.В. Туев, В.В. Щекотов // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - Т. 12. - №4. - С72-74.
38. Шальнова С.А. Проблемы лечения артериальной гипертонии. / С.А. Шальнова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. -№3.-С. 17-21.
39. Шестакова М.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: эпидемиология, патогенез и стандарты лечения. / М.В. Шестакова // Consilium-medicum. 2001. - Т.З. - №2. - С.83-86.
40. Шестакова М.В. Профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета: решенные и нерешённые вопросы. / М.В. Шестакова, И.Р. Ярек-Мартынов, A.JI. Кошель // Consilium-medicum. 2002. - Т.4. -№10. - С. 527-531.
41. Шилов A.M. Диуретики в лечении сердечно-сосудистой патологии. / A.M. Шилов, М.В. Чубаров, С.А. Князева // РМЖ. 2001.- Т. 10. -№10. -С.437-441.
42. Abernety D R. Calcium-antagonist drugs. / D.R. Abernety, G.B. Schwartz // New Engl Med J. Nov 4. -1999. - Vol.341. - No. 19. - P. 1447-1457.
43. Ambrosini E. Low-dose antihypertensive therapy with 1.5 mg SR Indapamide: results of randomized double-blind, controlled studies. / E. Ambrosini // J Hypertens. 1998. - Vol. 19. - P. 1667-1684.
44. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations 2003. //Diabetes Care. -2003. Vol.26(suppl.l). -P.51-61.
45. American Diabetes Association. Dyslipidemia management in adults with diabetes. //Diabetes Care. -2004. Vol.27. -P.68-71.
46. Arauz-Pacheco C. The treatment of hypertension in adult patients with diabetes. / C. Arauz-Pacheco, A.M. Parrot, P. Raskin // Diabetes Care. -2002.-Vol.25.-P. 134-147.
47. Asmar H. Efficacy and tolerance of indapamide sustained release 1.5 mg on 24-h blood pressure in essential hypertension. / H. Asmar, G. Amah, O. Crisan // Eur Heart J Suppl. 1999. - Vol. l(Suppl P). - P.21-30.
48. Bakris G.A. A practical approach to achieving recommended BP goals in diabetic patients. / G.A. Bakris // Arch Int Med. 2001. - Vol.161. -P.2661-2667.
49. Berlowitz D.R. Hypertension management in patients with diabetes. / D.R. Berlowitz, S.A. Ash, C.E. Hiskey et al. // Diabetes Care. 2003. -Vol.26.-P.355-359.
50. Betteridge D.J. Diabetic dyslipidaemia. / D.J. Betteridge // Eur J Clin Invest. 1999. -Vol.29. Suppl.2. -P.12-16.
51. Brovvn M.J. Morbidity and mortality in patients randomized in double-blind treatment with long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in
52. Hypertension Treatment (INSIGHT). / M.J. Brown, C.R. Palmer, A. Castaigne et. al. // Lancet. 2000. - Vol.356. - P.366-372.
53. Burke L.E., Oskene I.S. Compliance in healthcare and research. / L.E. Burke, I.S. Oskene Futura Publishing Company Inc., 2001. -345 p.
54. Byington R.P. Isradipine, raised glycosylated haemoglobin and risk of cardiovascular events. / R.P. Byington, Т.Е. Craven, C.D. Furberg et. al. // Lancet. 1999. - Vol.350. - P. 1075-1076.
55. Campbell R., Francis G.S. International handbook of hypertension. / R. Campbell, G.S. Francis Hoechst Marion Roussel, 1997. - P.31-37.
56. ChilIon J-C. Effects of angiotensin-converting enzyme and a b-blocker on cerebral arterials in rats. / J-C Chillon, G.L. Baumbach // Hypertension. -1999. -Vol.33.-P.856-861.
57. Chobanian A.V.The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. / A.V. Chobanian, G.L. Bakris, H.R. Black et. al. // JAMA. 2003. - May 21.- Vol.289. - No 19. - P.2560.
58. Cramer J. Compliance declines between clinical visits. / J. Cramer, R. Scheyder, R. Mattson // Arch Intern Med. 1990. - Vol.150. - P. 15091510.
59. Gress T.W. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. / T.W. Gress, F.J. Nieto, E. Shahar et. al. // New England Journal of Medicine.//2000.-Vol. 342. P.905-912.
60. Curb J.D. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. / J.D. Curb, S.L. Pressel, J.A. Cutrel et. al. //JAMA. 1996. -Vol.276.-P.1886-1892.
61. DiMatteo M.R. Physicians' characteristics influence patients' adherence to medical treatment: results from the medical outcomes study. / M.R. DiMatteo, C.D. Sherbourne, R.D. Hays et. al. // Health Psychology. -1993.-Vol.2.-P.93-102.
62. Ersnsberger P.R. A second generation of centrally acting antihypertensive agents act on putative Ii imidazoline receptors. / P.R. Ersnsberger, K.L. Westbrooks, M.O. Christen et. al. // J Cardiovasc Pharmacol. - 1992. -Vol.20 (Supp 4).-S1-10.
63. Estacio R.O. Calcium-channel blockers for hypertension. uncertainty continues. / R.O. Estacio // New Engl J Med. - 1998. - March 5. -Vol.338. - No. 10. - P.679-681.
64. Estacio R.O. Effect of blood pressure control in diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. / R.O. Estacio, B.W. Jeffers, N. Gifford et. al. // Diabetes Care. 2000. - Vol.23 (Suppl 2). - B54-B64.
65. Fogari R. ACE inhibition but not angiotensin II antagonism reduced fibrinogen and insulin resistance in overweight hypertensive patients. / R. Fogari, A. Zoppi, L. Corradi et. al. // J Cardiovasc Pharmacol. 1998. -Vol.32.-P.616-620.
66. Frei M. Moxonidin and hydrochlorthiazide in combination: a synergistic antihypertensive effect. / M. Frei, L. Kuster, P-P. Gardosch von Krosigk et.al. //J Cardiovasc Pharmacol. 1994. - Vol.24 (Supp 1). - SI-10.
67. Frohlich E.D. Local hemodynamic changes in hypertension. / E.D. Frohlich//Hypertension. -2001. Vol.38. - P. 1388-1394.
68. Gaede P. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomized study. / P. Gasde, P. Vedel, H-H. Parving et. al. // Lancet. 1999. -Vol.353. -P.617-622.
69. Garg A. Dyslipoproteinemia and diabetes. / A. Garg // Endocrinol Metab Clin North Am. 1998. - Vol.27(3). - P. 613-625.
70. Gerstein H.C. Albuminuria and risk of cardiovascular events, deaths and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. / H.C. Gerstein, J.F.E. Mann, Q. Yi et. al. // JAMA. 2001. - Vol.286. - P. 421 -426.
71. Gillman M.W. Influence of heart rate on mortality among patients with hypertension: The Framingham Study. / M.W. Gillman, W.B. Kannel, A. Belanger et. al. // Am. Heart J. 1993. - Vol. 125. - P. 1148-1154.
72. Haller H. Endothelial function. General considerations. / H. Haller // Drugs.- 1997.-Vol.53.-(Suppl 1).-P. 1-10.
73. Hamet P. Antihypertensive therapy debate: contribution from the Shanghai Trail of Nifedipine in the Eldery (STONE). / P. Hamet, L. Gong
74. J. Hypertension. 1996. - Vol.14 (Suppl 4). -S9-S14.r
75. Harper R. Effects of low dose versus conventional dose thiazide diuretic on insulin action in essential hypertension. / R. Harper, C.N. Ennis, B. Sheridan // BMJ. 1994. - Vol.309. -P.226-230 (23 July).
76. Harris M.I. Health care and health status and outcomes for patients with type 2 diabetes. / M.I. Harris // Diabetes Care. 2000. - Vol.23. - P.745-758.
77. Haynes R.B. Effectiveness of interventions to improve patient compliance. A meta-analysis. / R.B. Haynes, D.W. Taylor, D.L. Sackett et. al.//Med Care. 1998.-Vol.36.-P. 1138-1161.
78. He J., Whelton P.K. Selection of initial antihypertensive drug therapy. / J. He,P.K. Whelton//Lancet. -2000. Vol.356 (9264). - P. 1942-1943.
79. Henriksen E.J. Antihypertensive agent moxonidine enhances muscle glucose transport in insulin-resistant rats. / E.J. Henriksen, S. Jacob, D.L. Fogt et. al. // Hypertension. 1997. - Vol.30. P. 1560-1565.
80. Heurtin-Roberts S. The relation of culturally influenced lay models of hypertension to compliance with treatment. / S. Heurtin-Roberts, E.Reisin // American Journal of Hypertension. 1992. - Vol.5. - P.787-792.
81. Hjemdahl P. Calcium antagonist treatment. Sympathetic activity and platelet function. / P. Hjemdahl, N.H. Wallen // Eur Heart J Suppl, 1997. -Vol. 18 (Suppl A). A36-A50.
82. Kannel W.B. Perspectives of systolic Hypertension: the Framingham study. / W.B. Kannel, T.R. Dawber, D.L. McGee // Circulation 1986. -Vol.61. -P.l 179-1182.
83. Kendall M.J. b-blockers and sudden cardiac death. / M.J. Kendall,K.P. Zynch, A. Hjalmerson et. al. // Ann. Intern Med. 1995. - Vol.123. -P.358-367.
84. Klein R. Is blood pressure a predictor of the incidence or progression of diabetic retinopathy? / R. Klein, B.E.K. Klein, S.E. Moss et. al. // Arch Intern Med. 1989. - Vol. 149. - P.2427-2432
85. Kotchen A.T. Attenuation of hypertension by insulin-sensitizing agents. / A.T. Kotchen // Hypertension. 1996. - Vol.28. - P.219-223.
86. Kraft K. Twenty-four-hour blood pressure in patients' mild-to-moderate hypertension: moxonidine versus captoril. / K. Kraft, H. Vetter // J Cardiovasc Pharmacol. 1994. - Vol.24 (Supp 1). - S29-33.
87. Kravitz R.L. Recall of recommendations and adherence to advice among patients with chronic medical conditions. / R.L. Kravitz, R.D. Hays, C.D. Sherbourne et. al. // Archives of internal Medicine. 1993. - Vol.153. — P. 1896-1878.
88. Krentz A.J. Fortnightly Review: Insulin resistance. / A.J. Krentz // BMJ. 1996. - Vol.313. -P.1385-1389 (30 November).
89. Kroner A.B. Common drug pathways and interactions. / A.B. Kroner // Diabetes Spectrum. -2002. Vol.15. -P.249-255.
90. Kyngas H.A. Compliance of patients with hypertension and associated factors. /Н.А. Kyngas, T.S. Lahdenpera //Journal of Advanced Nursing. -1999. -No.29. —P.832-839.
91. Laakso M. Epidemiology of diabetic dyslipidemia. / M. Laakso // Diabetes Rev. 1995. - Vol.3. -P.408-422.
92. Lahdenpera T.S. Levels of compliance shown by hypertensive patients and their attitude toward their illness. / T.S. Lahdenpera, H.A. Kyngas // Journal of Advanced Nursing. -2001. Vol.34 (2). -P. 189-195.
93. Law M.R. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. / M.R. Law, N.J. Wald, J.K. Morris, R.E. Jordan // BMJ. 2003. - Vol.326. - P. 1427 (28 June).
94. Leonetti G. Influence of uradipil and other antihypertensive agents on lipids and glucose metabolism in hypertensive patients. / G. Leonetti, L. Sampieri, C. Cuspidi et. al. // European Heart Journal. 1992. - Vol.13 (Suppl A). -P.61-64.
95. Leonetti G. Tolerability and well-being with indapamide in the treatment of mild-moderate hypertension. / G. Leonetti, A. Rapelli, A. Salvetti, L. Scapellato // American Journal of Medicine 1988. - Vol.84 (Suppl IB). -P.59-64.
96. Leonetti G. Is systolic pressure a better target for antihypertensive treatment than diastolic pressure. / G. Leonetti, C. Cuspidi, M. Facchini et. al. // J Hypertens. 2000. - Vol. 18 (Suppl 3). - P. 13-20.
97. Lithell H. Metabolic effects of antihypertensive drugs interacting with the sympathetic nervous system. / H. Lithell // European Heart Journal. -1992. Vol.13 (Suppl A). -P.53-57.
98. Magill K.M. New developments in the management of hypertension. / K.M. Magill, K. Gunninig, S. Safiell-Shrier et. al. // American Family Physician. 2003. - Vol.68. - P.853-858.
99. Mallion J.M. Efficacy and safety of a fixed low-dose perindopril/indapamide combination in essential hypertension. A randomized controlled study. / J.M. Mallion, C. Chastang, P. Unger // Clin Exp Hypertension. 2000. - Vol.22. - P. 23-32.
100. Management of patient compliance in the treatment of hypertension: report of the NHLBI Working Group. \\ Hypertension. 1982. - Vol.4. -P. 415-423.
101. Materson B.J. Single-drug therapy for hypertension in men. / B.J. Materson, D.J. Reda, W.C. Cushman et. al. // N Engl J Med. 1993. -Vol.328.-P.814-921.
102. Matthews D.R. ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and DiamicronN MR Controlled Evaluation). Rationale, design, and expected contribution to the field. / D.R. Matthews // Medicographia.- 2003. Vol.24. - Nol. - P.39-43.
103. Melniko\v J. Patient compliance and medical research: issues in methodology. / J. Melnikow, K. Kiefe // J Gen Intern Med. 1994. -Vol.9.-P.96-104.
104. Meyrier A. Fixed low-dose perindopril-indapamide combination in hypertensive patients with chronic renal failure. / A. Meyrier, M. Dratwa, J. Senessael et. al. //Am J Hypertens. 1998. - Vol.11. -P.l087-1092.
105. Mogensen C.A. Effect of low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes. Preterax in albuminuria regression: PREMIER. / C.A. Mogensen, G. Viberti, S. Halimi //Hypertension. -2003. Vol.10. -P.l 161.
106. Moser M. Why are physicians not prescribing diuretics more frequently in management of hypertension? / M. Moser // JAMA. 1998. - Vol.279. -P.1813-1816.
107. Moser M. Low-dose combination therapy in hypertension. / M. Moser, M.L. Prisant // American Academy of family physicians. Oct 1. - 1997.- Vol.56. -No.5. P. 1389-1409.
108. Neutel J.M. Combination therapy with diuretics: an evolution of understanding. / J.M. Neutel, H.R. Black, M.A. Weber // Am J Med. -1996. Vol.101. - 61S-70S.
109. Nielsen В. Calcium channel blockers the effect of renal changes in clinical and experimental diabetes: an overview. / B. Nielsen, A. Flyvberg //Nephrol Dial Transplant. -2000. - Vol.15. -P.581-585.
110. Packer M. Effect of amlodipine on mortality and morbidity in severe chronic^heart failure. / M. Packer, C. O'Connor, J. Ghali et. al, // New Engl J Med. 1996. - Vol.335. - P. 1107-1114.
111. Palatini P. High heart rate. A risk for cardiovascular death in eldery men. / P. Palatini, E. Casiglia, S. Julius et. al. // Arch Int Med. 1999. -Vol.159.-P.585-592.
112. Prichard B.N.C. A double-blind comparison of moxonidine and atenolol in the management of patients with mild-to-moderate hypertension. / B.N.C. Prichard, R. Simmons, M. Rooks et. al. // J Cardiovasc Pharmacol. 1992. - Vol. 20 (Suppl 4). - S45-49.
113. Prichard B.N.C. Ii imidazoline agonists. General clinical pharmacology of imidazoline receptors. / B.N.C. Prichard, B.R. Graham // Drugs and Aging. - 2000. - Aug 17(2). - P. 133-159.
114. PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) Collaborative Group // Lancet. 2001. - Vol.258. - P. 1033-1041.
115. Puig G.P. Antihypertension treatment efficacy in type II diabetes mellitus. / G.P. Puig, L.M. Ruilope, R. Ortega, et. al. // Hypertension. -1995.-Vol. 26.-P. 1093-1099.
116. Reuter H. The regulation of the calcium conductance of cardiac muscle by adrenaline. / H. Reuter, H. Scholz // J Physiol (Lond). 1977. -Vol.264.-P.49-62.
117. Richard V. Improvement of endothelial function with the fixed low-dosed perindopril-indapamide combination. / V. Richard, C. Thuillez // Eur Heart J Suppl. 1999. - Vol. 1 (Suppl L). - L38-L43.
118. Ruilope L.M. Blood pressure control and benefits of antihypertensive therapy. / L.M. Ruilope, E.L. Schiffrin // Hypertension. 2001. - Vol.38. - P.537-542.
119. Selby J.V. The natural history and epidemiology of diabetic nephropathy: implications for prevention and control. / J.V. Selby, S.C. Fitz Simmons, J.M. Newman et. al. // JAMA. 1990. - Vol.263. -P. 1954-1960.
120. Skcolnik N.S. Combination antihypertensive drugs: recommendations for use. / N.S. Skcolnik, J.D. Beck, M. Clark // American Academy of Family Physicians. -2000. May 15. - Vol.61. - No. 10. -P.3049-3057.
121. Sowers J.R. Diabetes mellitus associated with hypertension, vascular disease and nephropathy. / J.R. Sowers, M. Epstein // Hypertension. -1995.-Vol.26.-P.869-879.
122. Sowers J.R. Diabetes, hypertension and cardiovascular disease. / J.R. Sowers, M. Epstein, E.D. Frohlinch / Hypertension. 2001. - Vol.37. -P.1053-1059.
123. Staessen J.A. Calcium channel blocade and cardiovascular prognosis in the European Trial on isolated systolic hypertension. / J.A. Staessen, L. Thijs, R.H. Fagard et. al. // Hypertension. 1998. - Vol.3. - P.410-416.
124. Stratton I.M. Association of glucaemia with macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. / I.M. Stratton, A.I. Adler, H.A. Nei // BMJ. 2000. -Vol.321.-P.405-412.
125. Stuijkei H.A. Microcirculation in hypertension. / H.A. Stuijkei // Eur Heart J Suppl. 1999. - Vol 1 (Suppl D). - D32-D37.
126. Syvanne M. Lipids and lipoproteins as coronary risk factors in non-insulin-dependent diabetes mellitus. / M. Syvanne, M.R. Taskinen // Lancet. 1997. - Vol.350. - Suppl 1. -P.I20-123.
127. Taskinen M.R. Hyperlipidaemia in diabetes. / M.R. Taskinen // Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1990. -Vol.4. - P.743-775.
128. Tatti P. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDN. / P. Tatti, M. Pahor, R.P. Byington et. al. // Diabetes Care. 1998. - Vol.21. -P.597-603.
129. The MIAMI Trial Research Group. 1985. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomised placebo controlled international trial. // Eur Heart J. 1985. - Vol.6. - P. 199-226.
130. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. // JAMA. 21 May. - 2003. - Vol.289. - No. 19. - P. 2560-2571.
131. Tuomilehto J. Effects of calcium channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. / J. Tuomilehto, D.F. Rasenyte, W.H. Birkenhager et. al. // New Engl J Med. 1999. - March 4. - Vol.340. -No.9. -P.677-684.
132. Turner R.S. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS: 23). / R.S. Turner, S. Millns, H.A.W. Neil et. al. // BMJ. 1998. -Vol.316. -P.823-828 (14March).
133. UK Prospective Diabetes Study Group. Cost effectiveness analysis of improved blood pressure control in hypertensive patients with type 2 diabetes: UKPDS 40. // BMJ. 1998. - Vol.317. - P.720-726 (12 September).
134. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captoril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes: UKPDS 39. // BMJ. 1998. - Vol.317. - P.713-720.
135. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. // BMJ. 1998. - Vol.317. -P.703-713 (12 September).
136. Urquhart J. Role of patient compliance in clinical pharmacokinetics. A review of recent research. / J. Urquhart // Clin Pharmacokinet. 1994. -Vol.27.-P.202-215.
137. Vasan R.S. Cardiac function and obesity. / R.S. Vasan // Heart. 2003. -Vol. 89.-P.l 127-1129.
138. Volpetr O.V. Captopril inhibits angiogenesis and slows the growth of experimental tumors in rats. / O.V. Volpetr, W.F. Ward, M.W. Lingen et. al. //J Clin Invest. 1996. - Vol.98. - P.671-679.
139. Weidmann P. Serum lipoproteins during treatment with antihypertensive drugs. /Р. Weidmann, C. Ferrier, H. Saxenhofer et. al. //Drugs. 1988. -Vol.35 (Suppl 6). - P. 118-134.
140. Wilhemsen L. Beta-blockers versus diuretics in hypertensive men: main results from the HAPPY trial. / L. Wilhemsen, G. Berdlund, D. Elmfeldt et. al.//J Hypertens. 1987.-Vol.5.-P.561-72.
141. Wilson W.P. Overweight and obesity are the determinants of cardiovascular risk. / W.P. Wilson, R.B. D'Agostino, L. Sullivan et. al. // Arch Intern Med. -2002 Sept 9. Vol.162. - No. 16. - P. 1867-1872.
142. Wolf R. The treatment of hypertensive patients with calcium antagonist or moxonidine: a comparison. / R. Wolf // J Cardiovasc Pharmacol. -1992. Vol.20 (Supp 4). - S42-44.
143. Wright J.M. Choosing a first-line drug in the management of elavated blood pressure: What is the evidence? 2: p-Blockers. / J.M. Wright // CMAJ. July 25, 2000. - Vol. 163(2). - 188-192.
144. Wuerzner K. Difficult blood pressure control: watch out for noncompliance! / K. Wuerzner, C. Hassler, M. Burnier // Nephrol Dial Transplant. 2003. - Vol. 18. - P. 1969-1973.
145. Yki-Jarvinen Y. Non-insulin-dependent diabetes mellitus and cardiovascular risk. / Y. Yki-Jarvinen, L. Mykkanent // Eur Heart J Suppl. 1999. - Vol. 1 (Suppl D). - D42-D47.180
146. Zimmet P. Быстрый рост" распространённости сахарного диабета 2 типа и угроза эпидемии этого заболевания в будущем. / P. Zimmet // Медикография. 1999. - Т.21. -№4. - С.7-14.