Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Совершенствование многокомпонентной терапии больных местнораспространенным раком шейки матки

На правах рукописи

КРАВЧЕНКО Галина Рудольфовна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МНОГОКОМПОНЕНТНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЁННЫМ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ

14.01.12- онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Уфа-2010

1 о ИЮН 2010

004604979

Работа выполнена на кафедре онкологии и радиологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Жаров Александр Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Петерсои Сергей Борисович

доктор медицинских наук Батталова Гюзель Юрьевна

Ведущая организация: ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий»

Защита состоится « 2010г. в ^ часов на заседании

диссертационного совета Д. 208.006.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3).

Автореферат разослан 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета

И.Р.Рахматуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В общей структуре заболеваемости органов репродуктивной системы у женщин России рак шейки матки занимает третье место после рака молочной железы и рака тела матки. В 2008 году в России было зарегистрировано 13375 новых случаев РШМ, из них только 28,9% выявлено при профилактических осмотрах. РШМ в I-II стадиях диагностируется в 58,5%, в III-IV - в 39,6% (III стадии - 29,5%, IV-10,1%), что является недопустимо высоким в диагностике новообразований визуальных локализаций. Летальность в течение первого года с момента установления диагноза в 2008 году по Российской Федерации составила 19,4% (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009).

Средний возраст больных раком шейки матки в 1997 году составлял 56,1 лет, в 2007 году составил 52,6 года. В настоящее время четко прослеживается увеличение заболеваемости раком шейки матки у молодых женщин в возрасте до 40 лет. Особенно заметно её увеличение у женщин до 29 лет - ежегодный прирост составляет в среднем 2,1% (Чиссов В.И., 2009).

Таким образом, в последние десятилетия сложились следующие крайне неблагоприятные тенденции: при относительной стабильности заболеваемости раком шейки матки в целом растет заболеваемость женщин репродуктивного возраста, а также увеличивается частота запущенных форм. У пациенток молодого возраста, как правило, нет грубой сопутствующей патологии, следовательно, они имеют достаточно большие потенциальные резервы организма для более агрессивного лечения. Высокие цифры запущенности рака шейки матки, а также увеличение заболеваемости среди женщин молодого возраста диктуют необходимость разработки новых и совершенствования уже имеющихся на сегодняшний день хирургического, комбинированнрго и комплексного методов лечения (Ашрафян JI.A. и др., 2007).

Современные успехи химиолучевой терапии в лечении больных раком шейки матки II-IVa стадиями позволяют добиться значительной регрессии опухоли, переводя процесс в резектабельное состояние (Квеладзе В.В., 2005). Учи-

тывая молодой и средний возраст большинства больных, удаление остаточной опухоли в области первичного очага и, особенно, в зоне лимфатического коллектора, может являться перспективным направлением повышения эффективности лечения больных с местнораспространённым раком шейки матки (Жаров A.B., 2006г.). Однако необходимо отметить, что операция Вертгейма, проводимая после неоадьювантной полихимиотерапии и предоперационной лучевой терапии, представляет собой сложное и травматичное вмешательство, чреватое серьезными интра- и послеоперационными осложнениями (Кузнецов В.В., 2005). Работ по изучению роли хирургического вмешательства при лечении местнораспространённых форм РШМ в современной литературе очень мало, а имеющиеся в них данные базируются на небольшом количестве наблюдений. Все вышеперечисленное говорит об актуальности исследования и перспективности ее дальнейшего изучения. Цель исследования

Целью настоящей работы является повышение эффективности многокомпонентного лечения больных местнораспространёниыми формами рака шейки матки путем включения в схему многокомпонентного лечения хирургического этапа.

Задачи исследования

1. Оценить лечебный эффект у пациенток с местнораспространёниыми формами рака шейки матки, получивших многокомпонентное лечение, от применения неоадьювантной полихимиотерапии (НАПХТ) и/или предоперационной лучевой терапии.

2. Провести сравнительный анализ осложнений многокомпонентного и комбинированного лечения больных раком шейки матки с целью выявить дополнительные осложнения и трудности при применении многокомпонентного лечения.

3. Оценить отдалённые результаты лечения пациенток с местнораспространёниыми формами рака шейки матки, получивших многокомпонентное лечение с включением хирургического этапа.

4. Разработать показания и внедрить в практику методику многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки

матки.

Научная новизна

Дана научная оценка роли хирургического этапа в плане многокомпонентной терапии больных местнораспространённым раком шейки матки, изучена частота и тяжесть осложнений многокомпонентного лечения у данной категории пациенток.

Получены новые данные об отдалённых результатах многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки с применением у них хирургического вмешательства.

Определены критерии отбора больных местнораспространёнными формами рака шейки матки для хирургического этапа лечения.

Практическая значимость

Усовершенствована методика многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки, включающая НАПХТ и/или предоперационную лучевую терапию, позволяющая перевести местно-распространённый процесс в условно-локализованную форму. Разработанная методика позволяет выполнить оперативное вмешательство в объеме операции Вертгейма у больных со Н-Ш стадиями заболевания.

Использование хирургического вмешательства в многокомпонентном лечении больных местнораспространёнными формами рака шейки матки улучшает отдалённые результаты лечения данной категории пациенток.

Разработанные критерии отбора пациенток к проведению хирургического этапа лечения позволяют расширить возможности лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки.

Внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в практическую деятельность ГЛПУ «Челябинского областного клинического онкологического диспансера», внесены в учебный план кафедры онкологии и радиологии ГОУ ДПО УГМАДО Росздра-

ва, кафедры онкологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хирургический этап может быть включен в схему многокомпонентного лечения у больных с местнораспространёнными формами заболевания.

2. Включение в схему лечения неоадьювантной полихимиотерапии, предоперационной лучевой терапии, операции не влияет на сроки проведения каждого этапа многокомпонентной терапии.

■ 3. Использование хирургического вмешательства у пациенток с выраженной резорбцией опухоли от применения НАПХТ и/или предоперационной лучевой терапии, переводящих местнораспространённый процесс в условно-локализованный, позволяет добиться улучшения отдалённых результатов лечения.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации изложены в материалах XI Российского онкологического конгресса (Москва, ноябрь 2007г.), международного конгресса по онкохирургии (Краснодар, 2008г.), VII съезда онкологов России (Москва, октябрь 2009г.). Доложены и обсуждены на заседании Челябинского областного общества онкологов (Челябинск, декабрь 2007г.), VI съезде врачей Челябинской области (Челябинск, ноябрь 2008 г.), в завершённом виде диссертация обсуждена на совместном заседании кафедр. онкологии и радиологии ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава, онкологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, с участием врачей онкологов и радиологов ГЛПУ ЧОКОД (2010г., г. Челябинск).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 8 печатных работ, 1 из которых в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, VI глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Изложена на 159 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 10 рисунками и содержит 22 таб-

лицы. Указатель литературы содержит 236 источников отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала, методов исследования и лечения

В основу работы положены ретро- и проспективные исследования 85 больных местпораспространенными формами рака шейки матки, получавшими многокомпонентное лечение в гинекологическом и радиологическом отделениях Челябинского областного клинического онкологического диспансера в период с февраля 1998 по декабрь 2005 года. Всем пациенткам было проведено многокомпонентное лечение, состоящее из трех этапов: НАПХТ и/или предоперационной лучевой терапии, хирургического лечения в объеме операции Верт-гейма и послеоперационной лучевой терапии. В зависимости от I этапа лечения все пациентки были разделены на три подгруппы: получившие только предоперационную лучевую терапию (9 пациенток), только НАПХТ (49 пациенток) и получившие предоперационную лучевую терапию в сочетании с НАПХТ (27 пациенток).

Возраст больных варьировал от 18 до 63 лет. Средний возраст составлял 39,6±1,8 лет.

Распределение больных по стадиям было следующим: рак шейки матки IIb (T2bN0M0) диагностирован у 43 (50,6%) пациенток; Illa (T3aN0M0) у 8 (9,4%); ШЪ у 34 (40,0%).

По системе TNM ШЬ стадия распределялась следующим образом: метастатические варианты: T2bNlM0 у 9 (10,6%) пациенток, ТЗаШМО у 3 (3,5%), T3bNlM0 у 7 (8,2%); и T3bN0M0 - у 15 (17,7%) больных. Метастатический вариант был установлен при морфологическом исследовании тазовых лимфатических узлов после операции и встретился у 19 (22,3%) пациенток.

У всех пациенток клинический диагноз рака шейки матки имел морфологическое подтверждение: плоскоклеточный ороговевающий и неороговеваю-щий у 67 (78,8%) больных, из них низкодифференцированный из мелких клеток у 15 (17,7%); аденокарцинома у 17 (20,0%) больных и железисто-

плоскоклеточный у 1 (1,2%) пациентки.

Форма роста первичной опухоли у 20 (23,5%) больной была экзофитной, у 27 (31,8%) - эндофитной и у 38 (44,7%) пациенток - смешанной.

Особенности хирургического вмешательства и течение послеоперационного периода у основной группы больных местнораспространёнными формами рака шейки матки мы сравнили с группой из 50 пациенток, которым хирургическое вмешательство было проведено на 1 этапе комбинированного лечения. У данной группы больных опухоль не выходила за пределы шейки матки, и до операции был установлен диагноз рак шейки матки I стадии.

Возраст больных в группе контроля варьировал от 23 лет до 61 года, средний возраст составил 37,8±1,2 года.

Распределение по стадиям было следующим: рак шейки матки lb стадия (TlbNOMO) - 39 (78,0%), Па стадия (T2aN0M0) - 5 (10,0%), Illb стадия (TlbNlMO) - 2 (4,0%) и Illb стадия (T2aNlM0) - 4 (8,0%).

У всех пациенток клинический диагноз рака шейки матки имел морфологическое подтверждение: плоскоклеточный ороговевающий и неороговеваю-щий у 48 (96,0%), аденокарцинома у 2 (4,0%) женщин.

Для объективизации клинических данных использовались: 1) трансабдоминальная ультрасонография (по показаниям - трансвагинальное ультразвуковое исследование) с помощью которых можно было определить размеры шейки и тела матки, объем шейки матки, состояние параметральной клетчатки, оценить состояние стенок мочевого пузыря, осмотреть другие органы брюшной полости и малого таза, определить состояние почек, периферических лимфатических узлов; 2) доплеровская ультрасонография позволяла определить скорость кровотока в сосудах малого таза и непосредственно в опухоли, что необходимо для оценки динамики опухолевого процесса.

Ультразвуковые исследования (УЗИ) проводили на аппаратах: HITACHI 6500 с конвексным многочастотным датчиком 2,5-5,0 Мгц; IMAGE POINT НХ с конвсксным многочастотным датчиком 2,5-5,0 Мгц, с внутриполостным многочастотным датчиком 5,0-7,5 Мгц. Ультразвуковые исследования выполняли

трансабдоминальным и трансвагинальным доступом. Ультразвуковые исследования проводили в В-режиме, в режиме цветового допплеровского картирования, в режиме импульсно-волновой доплерометрии. Объем шейки матки и параметры кровотока сосудов шейки матки измеряли до лечения, после первого и второго НАПХТ.

Мы использовали следующие схемы многокомпонентного лечения мест-нораспространённых форм рака шейки матки: 1 .НАПХТ, операция Вертгейма, послеоперационная лучевая терапия.

2. Предоперационная лучевая терапия: дистанционная гамма-терапия (ДГТ) и/или внутринолостная гамма-терапия (ВПГТ), операция Вертгейма, послеоперационная лучевая терапия.

3. НАПХТ и предоперационная лучевая терапия (ДГТ и/или ВПГТ), операция Вертгейма, послеоперационная лучевая терапия.

Комбинированное лечение, состоящее из операции Вертгейма и послеоперационной лучевой терапии, применялось у больных контрольной группы.

В исследуемой группе 76 (89,4%) больным до хирургического лечения проводилась НАПХТ с учетом гистологического варианта опухоли. Количество циклов НАПХТ выбиралось в зависимости от динамики процесса, назначалось не менее 2-х циклов. При железистом и железисто-плоскоклеточном вариантах опухоли по схеме: циклофосфан 600 мг/м2 - внутримышечно 1 день, доксору-бицин 40 мг/м2 - 1 день внутривенно капельно, цисплатин 100 мг/м2 - 1 день после предварительной гипергидратации с премедикацией седативными, проти-ворвотными и гормональными препаратами. Интервал между циклами 21 день (проведена 18 больным - 21,2%). При плоскоклеточном варианте использовали схему: ОееЫи 80 мг/м2 / ломустин / в 1 день пероралыю, 5-фторурацил по 350 мг/м2 - со 2 по 6 дни внутривенно капельно, цисплатин 100 мг/м2 - на 7 день с водной нагрузкой до 2 литров жидкости внутривенно капельно на фоне анти-эметиков (проведена 58 пациенткам - 68,2%). После проведения НАПХТ оценивалась её эффективность. Для оценки объективного эффекта НАПХТ использовали критерии, предложенные комитетом экспертов ВОЗ. Выраженность по-

бочных реакций у больных оценена в соответствии с рекомендациями ВОЗ и ИС1С (шкала токсичности МС1-Е011ТС).

При сохранении остаточной инфильтрации сводов влагалища проводилась ВПГТ с разовой дозой 10 Грей в точке А до суммарной дозы 20 Грей с интервалом 4-5 дней и последующей операцией через 24-48 часов. Внутриполост-ное облучение проводилось на шланговом аппарате «Агат-В2» с активностью источников СО-бО в диапазоне 6,8-13,5 ГБк. При наличии остаточных инфильтратов в параметриях проводилась ДГТ в традиционном режиме до 30 Грей в точке В с последующим проведением хирургического лечения через 2-3 недели. Дистанционный этап проводили с двух противолежащих полей 16 х 17-20 см на аппарате «Луч-1». Разовая очаговая доза в точках В - 2 Грея, суммарная -20 Грей. Затем продолжали облучение на аппарате «Рокус-М» в режиме двух-осевой ротации с углом качания 180 градусов и расстоянием между осями 6 см до суммарной дозы 30 Грей в точках В. Всего предоперационную ВПГТ получили 17 (20,0%) человек и ДГТ 21 (24,7%) пациентка.

После того как местнораспространённый процесс локализовался, больным выполнялось хирургическое лечение в объеме операции Вертгейма.

Последним этапом многокомпонентного лечения проводилась послеоперационная лучевая терапия. Послеоперационный этап облучения доводился до суммарной радикальной дозы в точке В 40-50 Грей. При наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы ДГТ доводилась до суммарной дозы 50 Грей в точке В, при отсутствии метастазов - до 40 Грей в точке В с разовой дозой 2 Грея.

Для сравнения групп больных по количественным признакам, имеющим нормальное распределение, использовались методы параметрической статистики - критерий Стьюдента.

Сравнение качественных признаков проводилось с помощью таблиц сопряженности (хи-квадрат по методу Пирсона). Для сравнения качественных признаков, имеющих малое абсолютное значение, использовался точный двусторонний критерий Фишера.

Различия считали значимыми при р<0,05. Результаты исследования обрабатывались на персональном компьютере с использованием лицензионной статистической программы SPSS 13.0.

Результаты исследования

После проведения НАПХТ и предоперационной лучевой терапии оценивалась эффективность проведенного лечения. Эффект оценивали по субъективным и объективным данным. Субъективный эффект оценивался по изменению общего и локального статуса, жалоб больной.

Улучшение общего состояния отметили 69 человек (81,2%). Изначально у 58 (68,2%) пациенток были постоянные боли внизу живота тянущего характера. После проведения 1 этапа многокомпонентного лечения боли прекратились у 49 (57,6%) женщин, а у 9 (10,6%) стали менее интенсивными или непостоянными. Дизурические явления прекратились у 19 (22,4%) из 26 пациенток. 59 (69,4%) человек отметили появление более обильных водянистых и серозно-геморрагичсских выделений, что обусловлено резорбцией опухоли на фоне проводимой лекарственной терапии. 7 (8,2%) из 11 больных с анемией отметили прекращение кровянистых выделений.

Лучше всего на фоне проводимой лекарственной терапии подвергался резорбции экзофитный компонент опухоли. Папиллярные разрастания, контактно кровоточащие, после 1-го курса НАПХТ подверглись резорбции, но остались еще атипичные сосуды и гипертрофия шейки матки (рис. 16). После 2-х курсов НАПХТ шейка матки приобретает нормальные размеры и в некоторых местах наступает её эпителизация (рис. 1в).

На рисунке 1 показан внешний вид шейки матки до лечения, после 1 курса НАПХТ и после 2 курса НАПХТ.

а) б) в)

Рис. I Внешний вид шейки матки в зеркалах до лечения (а), после ! курса НАПХТ (б), после 2 курсов ПАПХТ (в).

Объективный эффект определялся также поданным УЗИ. На рисунке 2(a) представлена сонограмма больной раком шейки матки III стадии до лечения в В-рсжиме. Объем шейки матки 44см5, контуры нечеткие неровные, эхострукту-ра неоднородная. На рис 2(6) представлена сонограмма шейки матки той же пациентки после двух курсов НАПХТ в B-режиме. Объем шейки матки 4см5, контуры четкие, ровные, зхоструктура неоднородная. Отмечается выраженное уменьшение объема шейки матки после лечения.

На рисунке 3(a) представлена сонограмма больной раком шейки матки III стадии до лечения в триплексном режиме. Отмечается выраженная сосудистая есть шейки матки. На рисунке 3(6) представлена сонограмма той же больной в фиилексном режиме после двух курсов НАПХТ. Отмечается уменьшение степени васкуляризации шейки матки. При местнораепространснном процессе сосуды малого газа сдавливаются опухолью, вследствие этою давление в просвете сосудов повышается, ч то ведет к увеличению скорости кровотока. В процессе лечения происходит резорбция опухоли, снижение давления в просвете сосудов и, как следствие, снижение скорости кровотока.

а) б)

Рис. 2. Динамика изменения объема поражения шейки матки и параметриев: до лечения (а), после 2 курсов НАПХТ (б).

а) б)

Рисунок 3- Динамика изменения объема кровотока: до лечения (а), после 2 курсов НАПХТ (б).

Данные объективных и субъективных исследований определили степень резорбции опухоли после проведения 1 этапа многокомпонентного лечения. Частичных регрессий отмечено в 91,8% наблюдений, полных - в 8,2% случаев. Наибольший процент полных регрессий (14,8%) встретился в группе больных, которые получили НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией.

Многокомпонентное лечение больных местнораспространёнными формами рака шейки матки с применением НАПХТ и/или предоперационной лучевой терапии сопровождается различного рода реакциями и осложнениями. Гематологические токсические реакции, возникшие во время проведения НАПХТ, были следующие: лейкопения I степени отмечена у 2 (2,4%) больных, II - у 10 (11,8%), III - у 5 (5,9%) больных. Нейтропения III степени выявлена у 2 (2,4%) больных. Анемия 1-11 степени установлена у 7 (8,2%) пациенток. Статистически значимых различий по общему количеству осложнений 1 этапа многокомпонентного лечения в группах больных отмечено не было (х2=4,3; р=0,116). Наибольшее количество осложнений и их частота после проведения 1 этапа лечения отмечены в подгруппе пациенток, которые получили НАПХТ и предоперационную лучевую терапию - 25,9% и 0,41. Все токсические реакции были купированы назначением медикаментозных средств и не явились препятствием для проведения следующего этапа лечения.

Безусловно, резорбция мсстнораспространённого опухолевого процесса вследствие воздействия НАПХТ и/или предоперационной лучевой терапии нередко сопровождается существенным изменением гистологической структуры тканей, которые проявляются очагами воспаления и фиброзирования. Вследствие этого операция Вертгейма может сопровождаться увеличением числа осложнений, как во время операции, так и после её выполнения. Интраопераци-онные осложнения в группе больных, получивших многокомпонентное лечение, были отмечены следующие: кровотечение - у 5 (5,9%) больных, травма мочевого пузыря - у 2 (2,4%), пересечение запирательного нерва - также у 2 (2,4%) пациенток, ранение мочеточника - у 1 (1,2%) больной. У пациенток, получивших комбинированное лечение, установлены следующие интраопераци-онные осложнения: кровотечение - у 2 (4,0%) больных, пересечение запирательного нерва - у 1 (2,0%) пациентки. В целом процент интраоперационных осложнений больше в исследуемой группе - 11,8±3,5% по сравнению с контрольной - 6,0±3,4%, что вполне естественно, учитывая первоначальную степень распространенности процесса, так как на месте резорбировавшейся ткани

формируется фиброзно-нскротическая ткань. Наибольший процент осложнений оказался в группе больных, получивших наиболее агрессивную терапию на первом этапе лечения - НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией - 14,8±3,8%. Также частота осложнений на одного человека самая высокая у пациенток этой группы составила 0,15 осложнений на одного человека, самая низкая в контрольной группе - 0,06. Статистически значимых различий по количеству ишраоперационных осложнений в группах больных отмечено не было (х2=1,653; р=0,648).

Ранние послеоперационные осложнения мы разделили на гематологические, урологические осложнения, осложнения, связанные с лимфаденэктомией и прочие. Среди гематологических осложнений в основной группе преобладала анемия II степени - встретилась у 11 (12,9%) больных, в контрольной - у 2 (4,0%). Анемия III степени встретилась у 1 (3,7%) пациентки, получившей на 1 этапе лечения НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией. В 11 (12,9%) наблюдениях в исследуемой группе были отмечены лимфатические кисты, причем у 6 (22,2%) из подгруппы больных, получивших НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией, в контрольной - у 5 (10,0%) пациенток. Воспалительные послеоперационные инфильтраты имели место у 4 (4,7%) больных основной группы и только у 1 (2,0%) больной контрольной группы. Атония мочевого пузыря и атония кишечника встретились только в исследуемой группе в 5 (5,9%) случаях. Вторичный уретсрогидронефроз был отмечен у 1 (1,2%) больной, получившей предоперационную лучевую терапию. Нагноение послеоперационной раны с расхождением швов передней брюшной стенки было зарегистрировано у 2 (2,4%) больных исследуемой группы: у одной пациентки, получившей только НАПХТ и одной больной, получившей НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией. В контрольной группе таких осложнений не зарегистрировано. В целом ранних послеоперационных осложнений оказалось больше в подгруппах пациенток, получивших на I этапе лечения предоперационную лучевую терапию и НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией - 66,7±15,7% и 48,1±9,6% соответственно.

Частота осложнений была также выше именно в этих подгруппах - 0,78 и 0,80. Сравнение общего количества ранних послеоперационных осложнений в группах больных показало максимально статистически значимые различия (Х2=20,003;р<0,001).

Гематологические токсические реакции и осложнения, возникшие на фоне проведения послеоперационной лучевой терапии, представлены в наибольшем количестве лейкопенией II степени, которая зарегистрирована у 22 (25,9%) больных основной группы и только у 4 (8,0%) пациенток контрольной группы. Лейкопения III степени была отмечена у 6 (7,1%) человек основной группы. В контрольной группе случаев лейкопении III степени не зарегистрировано. Лейкопения I степени была отмечена у 4 (4,7%) больных основной группы, из них только в подгруппе пациенток, получивших на 3 этапе лечения НАПХТ, и у 5 (10,0%) человек контрольной группы. Анемия 1-Й степени зарегистрирована у 15 (17,6%) пациенток основной группы и 5 (10,0%) больных контрольной группы. Обращают на себя внимание 9 (33,3%) случаев некротического эпителиита и 2 (7,4%) случая образования пузырно-влагалищных и прямокишечно-влагалищных свищей с последующим развитием некротических изменений органов малого таза и смертью больных от данных осложнений в подгруппе больных, получивших на 1 этапе лечения НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией. Постлучевой цистит встретился у 8 (9,4%) пациенток основной группы и у 4 (8,0%) больных контрольной группы. Фиброз параметральной клетчатки - у 7 (8,2%) человек исследуемой группы и 3 (6,0%) больных контрольной группы. Постлучевой ректит - у 2 (2,4%) человек основной группы и 2 (4,0%) пациенток контрольной группы. Наибольшее количество осложнений III этапа многокомпонентного лечения 88,9±10,5% отмечено у больных, получивших предоперационную лучевую терапию, однако тяжесть осложнений значительно больше в группе пациенток, получивших НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией, где у 9 из 27 человек встретилось 3-6 осложнений, процент осложнений составил 59,3±9,5%, частота - 1,52. Сравнение общего количества осложнений III этапа многоком-

понснтного лечения в группах больных показало максимально статистически значимые различия (х2=20,799; р<0,001).

Основным показателем эффективности лечения считают выживаемость больных злокачественными опухолями. Решающее значение на выживаемость больных РШМ оказывает стадия процесса. Кривые Каллана-Мейера, оценивающие выживаемость больных со II и с III стадиями заболевания представлены на рисунках 4 и 5.

£ 0.4-

ш

,1111 Ч 11 Ч 1 М I Ч 1 111 1111 11 1

О | 4 | 6 | 12 | 1« |20 |24 | 28 | 32 |эб I 40 | 44 | 4в I 52 | £« г б 10 14 10 22 2 б ЭО 34 ЭО 42 46 50 24

Время

Рис. 4. Кривая Каплана - Мейера, оценивающая выживаемость больных со II стадией заболевания.

£ О- Л

I 1 I * I Д I А I I А I

г в 10 14 16 22 26

Время

Рис. 5. Кривая Каплана - Мейера, оценивающая выживаемость больных с

III стадией заболевания.

Со II стадией заболевания одногодичная выживаемость составила 100%, трёхлетняя - 97,7±2,3%, пятилетняя - 86,0±5,3%. СIII стадией заболевания одногодичная выживаемость составила 97,6±2,4%, трехлетняя - 76,2±6,6%, пятилетняя выживаемость осталась на цифрах трехлетней, так как после трёхлетнего периода наблюдения умерших не было.

Один из наиболее неблагоприятных факторов - это метастазы в регионарные лимфатические узлы. У всех больных были изучены послеоперационные препараты на предмет наличия метастазов в тазовых лимфатических узлах. Оценивалось число пораженных лимфатических узлов, степень замещения лимфоидной ткани и наличие перинодулярного роста опухоли. В группе больных без метастатического поражения тазовых лимфатических узлов одногодичная выживаемость составила 100%, пятилетняя - 92,4±3,3%. В группе больных с метастатическим поражением тазовых лимфатических узлов одногодичная выживаемость составила 94,7±5,1%, пятилетняя - 68,4±10,7%. С метастазами в 3-х лимфатических узлах и более все 4 пациентки погибли на сроке от 1 до 2 лет.

Причинами смерти больных со II и III стадиями заболевания явились: генерализация процесса у 4 (4,5±2,2%) больных на сроке от 7 до 19 месяцев - это были метастазы в легкие, печень, позвоночник; неизлеченность - у 3 (3,4±2,0%) пациенток; местные и локо-регионарные рецидивы возникли у 2 (2,2±1,6%) больных на сроке от 9 до 12 месяцев, смерть от осложнений (некроза клетчатки малого таза и гнойной интоксикации) наступила на 13 и 14 месяцах после окончания лечения также у 2 (2,2±1,6%) пациенток.

Показаниями к многокомпонентному лечению больных местнораспрост-раненными формами рака шейки матки с включением хирургического компонента являлись:

- достаточная эффективность 1 этапа лечения, установленная при клиническом и объективном исследовании (перевод местнораспространенного процесса в условно-локализованную форму, полное исчезновение инфильтратов в

параметральной клетчатке); в случаях сомнительного результата лечения после проведения 1 этапа лечения следует отдавать предпочтение сочетанной лучевой терапии;

- молодой возраст пациенток (до 50 лет), отсутствие у них тяжелой соматической патологии;

- исходно высокий уровень качества жизни от 0 до 2 баллов по шкале ЕСОв;

- низкая дифференцировка опухоли (низкодифференцированные варианты плоскоклеточного рака) и железистые формы опухоли;

- низкая (не выше 2 степени) токсичность НАПХТ;

- наличие информированного согласия пациентки с разъяснением возможных осложнений.

ВЫВОДЫ

1. Неоадыовантная полихимиотерапия и/или предоперационная лучевая терапия на первом этапе многокомпонентного лечения у 8,2±3,0% больных РШМ ИЬ-ШЬ стадий приводит к полной резорбции первичной опухоли, у 91,8±3,0% пациенток - к частичной резорбции. При выраженной резорбции опухоли (полной или частичной регрессии не менее 70-80%, отсутствии инфильтратов в параметральной клетчатке) возможно проведение хирургического этапа в объёме операции Вертгейма.

2. Операция Вертгейма, проводимая после неоадьювантной полихимиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии, является более сложной в техническом отношении и процент её осложнений выше в исследуемой группе по сравнению с контрольной - 11,8±3,5% и 6,0±3,4% (р=0,648). Наибольшее число ранних послеоперационных осложнений встречается у пациенток с проведением до операции предоперационной лучевой терапии - 66,7±15,7% (р<0,05). Самое большое количество осложнений 88,9±10,5% (р<0,05) получено при проведении III этапа лечения - послеоперационной лучевой терапии в группе больных, получивших предоперационную лучевую терапию, однако тя-

жесть осложнений больше в группе пациенток, получивших неоадьювантную полихимиотерапию в сочетании с предоперационной лучевой терапией - 2 летальных исхода у больных с множественными пузырно-влагалищными и ки-шечно-влагалищными свищами, также у 9 пациенток этой группы встретилось по 3-6 осложнений.

3. Многокомпонентное лечение с включением хирургического этапа улучшает показатели пятилетней выживаемости у больных с местнораспространён-ным процессом. Пятилетняя выживаемость больных РШМ со II стадией заболевания составляет 86,0±5,3%, с III стадией заболевания - 76,2±6,6%. Многокомпонентное лечение улучшает показатели пятилетней выживаемости у больных с таким неблагоприятным прогностическим фактором, как метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов. Пятилетняя выживаемость больных с метастазами в тазовые лимфатические узлы в группе больных, получивших многокомпонентное лечение, составила 68,4±10,7%. Результаты ухудшаются при поражении 3-х и более лимфатических узлов.

4. Разработана программа и определены показания к многокомпонентному лечению больных местнораспространёнными формами РШМ с использованием на I этапе неоадыовантной полихимиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии с целью перевести местнораспространённый процесс в условно-локализованную форму, после чего на II этапе лечения выполняется операция Вертгейма, на III этапе лечения проводится послеоперационная лучевая терапия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется использовать в лечении больных местнораспространёнными формами рака шейки матки многокомпонентный подход. Под местнорас-пространённым процессом подразумевается процесс, выходящий за пределы органа при отсутствии отдалённых метастазов. На I этапе лечения с целью перевода местнораспространённого процесса в условно-локализованную форму применять неоадьювантную полихимиотерапию по схеме САР при железистом

варианте опухоли и схему LFP при плоскоклеточных вариантах опухоли. Проводится не менее 2 курсов полихимиотерапии с интервалом в 3 недели.

2. При сохранении остаточной инфильтрации сводов влагалища рекомендуется проведение внутриполостной гамма-терапии с разовой дозой 10 Грей в точке А до суммарной дозы 20 Грей с интервалом 4-5 дней с последующей операцией по типу Вертгейма через 24-48 часов.

3. При наличии остаточных инфильтратов в параметриях рекомендуется проведение дистанционной гамма-терапии в традиционном режиме до 30 Грей в точке В с последующим проведением хирургического лечения через 3 недели. При сомнительных результатах лечения при проведении 30 Грей следует отдавать предпочтение сочетанной лучевой терапии.

4. При местнораспространённом раке шейки матки хирургический этап может и должен включаться в план комплексного лечения больных при переводе опухоли в резектабелыюе состояние, проведение дополнительных методик специальной терапии не влияет на соблюдение общего плана лечения.

5. С целью профилактики осложнений I этапа лечения рекомендуется назначение препаратов, стимулирующих кроветворение, иммуномодуляторов, витаминотерапии. Профилактика осложнений II этапа лечения заключается в адекватном дренировании, ликвидации лимфатических кист, своевременном и адекватном восполнении кровопотери и коррекции показателей крови. Осложнения III этапа многокомпонентной терапии можно уменьшить хорошей местной обработкой возникающих постлучевых реакций и изменений в органах и тканях. Данные рекомендации могут быть использованы в широкой сети онкологических учреждений страны.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Отдаленные результаты комплексного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки с метастатическим поражением тазовых лимфатических узлов // XI Российский онкологический

конгресс. Материалы конгресса. - 2007. - С. 217. (соавт. A.B. Жаров, A.B. Важенин, Л.Ф. Чернова, И.Г. Шимоткина).

2. Отдаленные результаты многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки с метастатическим поражением тазовых лимфатических узлов И Иероглиф. - 2008. - Т. 11, № 34. -С. 1394. (соавт. A.B. Жаров, Л.Ф. Чернова, И.Г. Шимоткина).

3. Результаты многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки без метастатического поражения тазовых лимфатических узлов // Краснодар. - 2008. - №2(6). - С.48. (соавт. A.B. Жаров).

4. Осложнения многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки // Онкохирургия. - 2008. - № 2. - С. 51. (соавт. A.B. Жаров, Л.Ф. Чернова, И.Г. Шимоткина).

5. Результаты многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки // Сибирский онкологический журнал. - 2009. -№3(33). -С. 20-23.

6. Хирургический этап как основной в комплексном лечении больных местнораспространёнными формами рака шейки матки // Креативная хирургия и онкология. - 2009. -№ 1.-С. 33-35.

7. Осложнения и отдалённые результаты многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки // Сборник научных работ по материалам научно-практической конференции «Популяционное здоровье. Наш вклад в его укрепление». - Челябинск. - 2009. -С. 54-55. (соавт. A.B. Важенин A.B. Жаров, Л.Ф. Чернова).

8. Изменение взглядов на роль хирургического лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки // VII съезд онкологов России. Сборник материалов. - Москва. - 2009. - Т. 2. - С. 53. (соавт. A.B. Жаров, A.B. Важенин, Л.Ф. Чернова, И.Г. Шимоткина).

Подписано в печать 04.05. 2010. Формат 60x84 1/16. Бумага для множительных аппаратов. Печать на ризографе. Усл. печ. л. 1,1. Уч-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 1257.

Отпечатано в ЗАО «Полисервис». Лицензия № 120851, per. № ФМЦ-74000903 от 30.07.01. 454008 г. Челябинск, Комсомольский пр., 2, оф. 203

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Рак шейки матки (РШМ) в настоящее время продолжает оставаться одной из наиболее частых злокачественных опухолей женских половых органов в большинстве стран мира. Наибольшее число случаев РШМ (78%) регистрируется в развивающихся странах [89].

В общей структуре заболеваемости органов репродуктивной системы у женщин России РШМ занимает третье место после рака молочной железы и рака тела матки. В 2008 году в России было зарегистрировано 13375 новых случаев РШМ, из них только 28,9% выявлено при профилактических осмотрах. РШМ в I-II стадиях диагностируется в 58,5%, в III-IV - в 39,6% (III стадии - 29,5%, IV-10,1%), что является недопустимо высоким в диагностике новообразований визуальных локализаций. Летальность в течение первого года с момента установления диагноза в 2008 году по Российской Федерации составила 19,4% [93, 94].

Средний возраст больных РШМ в 1997 году составлял 56,1 лет, в 2007 году составил 52,6 года [93]. В настоящее время четко прослеживается увеличение заболеваемости РШМ у молодых женщин в возрасте до 40 лет. Особенно заметно её увеличение у женщин до 29 лет -ежегодный прирост составляет в среднем 2,1% [94].

Таким образом, в последние десятилетия сложились следующие крайне неблагоприятные тенденции: при относительной стабильности заболеваемости РШМ в целом растет заболеваемость женщин репродуктивного возраста, а также увеличивается частота запущенных форм [96]. У пациенток молодого возраста, как правило, нет грубой сопутствующей патологии, следовательно, они имеют достаточно большие потенциальные резервы организма для более агрессивного лечения. Высокие цифры запущенности РШМ, а также увеличение заболеваемости среди женщин молодого возраста диктуют необходимость разработки новых и совершенствования уже имеющихся на сегодняшний день хирургического, комбинированного и комплексного методов лечения [3, 4, 7].

Современные успехи химиолучевой терапии в лечении больных РШМ II-IVa стадиями позволяют добиться значительной регрессии опухоли, переводя процесс в резектабельное состояние [13, 23, 37, 44]. Учитывая молодой и средний возраст большинства больных, удаление остаточной опухоли в области первичного очага и, особенно, в зоне лимфатического коллектора, может являться перспективным направлением повышения эффективности лечения больных с МРШМ [31, 95]. Однако необходимо отметить, что операция Вертгейма, проводимая после предоперационной и химиолучевой терапии, представляет собой сложное и травматичное вмешательство, чреватое серьёзными интра- и послеоперационными осложнениями [3, 54]. Работ о роли хирургического вмешательства в комплексном лечении больных РШМ с местнораспространёнными формами заболевания в современной отечественой и зарубежной литературе очень мало, а имеющиеся в них данные базируются на небольшом количестве наблюдений.

Все вышеперечисленное говорит об актуальности проблемы и перспективности её дальнейшего изучения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящей работы является повышение эффективности многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами РШМ путем включения в схему многокомпонентного лечения хирургического этапа.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить лечебный эффект у пациенток с местнораспространёнными формами РШМ, получивших многокомпонентное лечение, от применения НАПХТ и/или предоперационной лучевой терапии.

2. Провести сравнительный анализ осложнений многокомпонентного и комбинированного лечения больных РШМ с целью выявить дополнительные осложнения и трудности при применении многокомпонентного лечения.

3. Оценить отдалённые результаты лечения пациенток с МРШМ, получивших многокомпонентное лечение с включением хирургического этапа.

4. Разработать показания и внедрить в практику методику многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами РШМ.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Дана научная оценка роли хирургического этапа в плане многокомпонентной терапии больных МРШМ, изучена частота и тяжесть осложнений многокомпонентного лечения у данной категории пациенток.

Получены новые данные об отдалённых результатах многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами РШМ с применением у них хирургического вмешательства.

Определены критерии отбора больных МРШМ для хирургического этапа лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Усовершенствована методика многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами РШМ, включающая НАПХТ и/или предоперационную лучевую терапию, позволяющая перевести местнораспространённый процесс в условно-локализованную форму. Разработанная методика позволяет выполнить оперативное вмешательство в объеме операции Вертгейма у больных со II-III стадиями заболевания.

Использование хирургического вмешательства в многокомпонентном лечении больных МРШМ улучшает отдалённые результаты лечения данной категории пациенток.

Разработанные критерии отбора пациенток к проведению хирургического этапа лечения позволяют расширить возможности лечения больных местнораспространёнными формами РШМ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации изложены в материалах XI Российского онкологического конгресса (Москва, ноябрь 2007г.), международного конгресса по онкохирургии (Краснодар, август 2008г.), VII съезда онкологов России (Москва, октябрь 2009г.). Доложены и обсуждены на заседании Челябинского областного общества онкологов (Челябинск, декабрь 2007г.), VI съезде врачей Челябинской области (Челябинск, ноябрь 2008 г.), в завершённом виде диссертация обсуждена на совместном заседании кафедр онкологии и радиологии ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава, онкологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии

ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, с участием врачей онкологов и радиологов ГЛПУ ЧОКОД (2010г., г. Челябинск).

ВНЕДРЕНИЕ РАБОТЫ

Результаты работы внедрены в практику Челябинского окружного клинического онкологического диспансера, внесены в учебный план кафедры онкологии и радиологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования, кафедры онкологии Челябинской государственной медицинской академии.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликованы 8 печатных работ, 1 из которых в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, VI глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Изложена на 159 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 10 рисунками и содержит 22 таблицы. Указатель литературы содержит 236 источников отечественных и зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. НАПХТ и/или предоперационная лучевая терапия на первом этапе многокомпонентного лечения у 8,2±3,0% больных РШМ lTb-IIIb стадиий: приводит к полной резорбции первичной опухоли, у 91,8±3,0% пациенток - к частичной резорбции. При выраженной резорбции; опухоли (полной или частичной регрессии не менее 70-80%, отсутствии инфильтратов в параметральной клетчатке) возможно проведение хирургического этапа в объёме операции Вертгейма. ,

2. Операция Вертгейма, проводимая после НАПХТ и/или предоперационной лучевой терапии, является болёе сложной в техническом отношении и процент её осложнений выше в исследуемой группе по сравнению с контрольной - 11,8±3,5% и 6,0±3,4% (р=0,648). Наибольшее число ранних послеоперационных осложнений встречается; у пациенток с проведением до операции предоперационной лучевой терапии - 66,7±15,7% (р<0,05). Самое большое количество осложнений 8 8,9± 10,5% (р<0,05) получено при проведении III этапа лечения - -послеоперационной лучевой терапии в группе больных, получивших предоперационную лучевую терапию, однако тяжесть осложнений больше в группе пациенток, получивших НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапей - 2 легальных исхода у больных с множественными пузырно-влагалищными и кишечно-влагалищными свищами, также у 9 пациенток этой группы встретилось по 3-6 осложнений. 3. Многокомпонентное лечение с включением хирургического этапа. улучшает показатели пятилетней ; выживаемости v у. больных: с местнорасиространенным процессом: Пятилетняя выживаемость! больных РШМ со II стадией заболевания. составляет 86,0±5,3%, с III стадией заболевания - 76,2±6,6%. Многокомпонентное • лечение улучшает показатели пятилетней выживаемости у больных с таким неблагоприятным прогностическим фактором, как метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов. Пятилетняя выживаемость больных с метастазами в тазовые лимфатические узлы в группе больных, получивших многокомпонентное лечение, составила 68,4±10,7%. Результаты ухудшаются при поражении 3-х и более лимфатических узлов.

4. Разработана программа и определены показания к многокомпонентному лечению больных местнораспространенными формами РШМ с использованием на I этапе неоадьювантной полихимиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии с целью перевести местнораспространенный процесс в условно-локализованную форму, после чего на II этапе лечения выполняется операция Вертгейма, на III этапе лечения проводится послеоперационная лучевая терапия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ

1. Рекомендуется использовать в лечении больных с МРШМ многокомпонентный подход. Под местнораспространенным процессом подразумевается процесс, выходящий за пределы органа при отсутствии отдалённых метастазов. На I. этапе лечения, с целью перевода местнораспространенного процесса в условно-локализованную- форму применять НАПХТ по схеме САР при железистом варианте опухоли, и схему LFP при плоскоклеточных вариантах опухоли. Проводи гея не менее 2 курсов полихимиотерапии с интервалом3 недели. •

2. При сохранении остаточной инфильтрации сводов влагалища рекомендуется проведение ВПГТ с разовой дозой 10 Грей в точке А до суммарной дозы 20 Грей с интервалом 4-5 дней с последующей операцией по типу Вертгейма через 24-48 часов:

3. При наличии остаточных инфильтратов в параметриях рекомендуется проведение ДГТ в традиционном режиме до 30 Грей в точке В с последующим проведением хирургического лечения через 3' недели. При сомнительных результатах лечения при проведении 30 Грей следует отдавать предпочтение сочетанной лучевой терапии. ;

4. При МРШМ хирургический этап может и. должен включаться в план комплексного лечения больных при переводе опухоли в резектабельное состояние, проведение дополнительных, методик специальной терапии не влияет на соблюдение; общего плана лечения.

5. • С целью профилактики осложнений I этапа лечейия рекомендуется назначение препаратов, : стимулирующих кроветворение': иммуномодуляторов, витаминотерапии. Профилактика осложнений II этапа лечения заключается- в адекватном дренировании, ликвидации лимфатических кист, своевременном и, адекватном восполнении кровопотери и коррекции показателей крови. Осложнения III этапа многокомпонентной терапии можно уменьшить хорошей местной обработкой возникающих постлучевых реакций и изменений в органах и тканях. Данные рекомендации могут быть использованы в широкой сети онкологических учреждений страны.