Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Совершенствование многокомпонентной терапии больных местнораспространенным раком шейки матки

с€0

На правах рукописи

□ □34 СО ю-

КРАВЧЕНКО Галина Рудольфовна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МНОГОКОМПОНЕНТНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ

14.00.14- онкология

- 1 ОКТ 2009

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Уфа - 2009

003478169

Работа выполнена на кафедре онкологии и радиологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Жаров Александр Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ашрафян Лев Андреевич

доктор медицинских наук Батталова Гюзель Юрьевна

Ведущая организация: ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий»

Защита состоится «_»_2009г. в_ часов на заседании

диссертационного совета Д. 208.006.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3).

Автореферат разослан «_»_2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета

И.Р. Рахматуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Рак шейки матки (РШМ) - это вторая по частоте из причин смерти от злокачественных новообразований среди женщин в мире, уступающая только раку молочной железы (Шакирова Э. Ж., Муллагалиева А. М. и др., 2007). По данным Международного агенства по изучению рака (МАИР), ежегодно в мире регистрируется около 500 тысяч новых случаев рака шейки матки и ежегодно умирают от него более 200 тысяч женщин (Ганцев Ш.Х., 2005г., Киселев В. И., 2004г., Коломнец Л. А., 2005). Большинство случаев рака шейки матки (78%) встречается в развивающихся странах (Харитонова Т. В., 2004).

В общей структуре заболеваемости органов репродуктивной системы у женщин России рак шейки матки занимает третье место после рака молочной железы и рака тела матки. Ежегодно в России регистрируется около 12 тысяч вновь заболевших и умирает около 6 тысяч женщин (Чиссов В. И., 2005).

В России рак шейки матки Ш-1У стадий выявляется у 39,5% больных. Высокая летальность в течение первого года с момента установления диагноза (20,8%) свидетельствует о поздней диагностике и не всегда адекватном лечении (Шакирова Э. Ж., 2007). Кроме того, в настоящее время четко прослеживается увеличение заболеваемости раком шейки матки у молодых женщин в возрасте до 40 лет. Особенно заметно повышение заболеваемости у женщин до 29 лет -ежегодный прирост её составляет 2,1% (Чиссов В. И., 2006).

Таким образом, в последние десятилетия сложились следующие крайне неблагоприятные тенденции: при относительной стабильности заболеваемости раком шейки матки в целом растет заболеваемость женщин репродуктивного возраста, а также увеличивается частота запущенных форм (Кандакова Е. 10., 2001). У пациенток молодого возраста, как правило, нет грубой сопутствующей патологии, следовательно, они имеют достаточно большие потенциальные резервы организма для более агрессивного лечения. Высокие цифры запущенности РШМ, а также увеличение заболеваемости среди женщин молодого возраста диктуют необходимость разработки новых и совершенствования уже имеющихся на сегодняшний день хирургического, комбинированного и комплексного методов лечения (Ашрафян Л. А., Харченко Н. В. и др., 2002; Ашрафян Л. А., 2007.).

Современные успехи химиолучевой терапии в лечении больных раком шейки матки И-1Уа стадиями позволяют добиться значительной регрессии опухоли, переводя процесс в резектабельное состояние (Васильева Е. Б. 2005; Гра-нов А. М.( 2000; Квеладзе В. В., 2003). Учитывая молодой и средний возраст большинства больных, удаление остаточной опухоли в области первичного очага и, особенно, в зоне лимфатического коллектора, может являться перспективным направлением повышения эффективности лечения больных с местно-распространенным раком шейки матки (Жаров А. В., 2006г.)- Однако необходимо отметить, что операция Вертгейма, проводимая после предоперационной и химиолучевой терапии, представляет собой сложное и травматичное вмешательство, чреватое серьезными интра- и послеоперационными осложнениями (Кузнецов В. В., 2005). Работ по изучению роли хирургического вмешательства при лечении местнораспространенных форм РШМ в современной литературе очень мало, а имеющиеся в них данные базируются на небольшом количестве наблюдений. Все вышеперечисленное говорит об актуальности исследования и перспективности ее дальнейшего изучения. Цель исследования

Целью настоящей работы является повышение эффективности многокомпонентного лечения больных местнораспространенными формами рака шейки матки путем включения в схему многокомпонентного лечения хирургического этапа.

Задачи исследования

1. Оценить лечебный эффект у пациенток с местнораспространенными формами рака шейки матки, получивших многокомпонентное лечение, от применения неоадьювантной полихимиотерапии (НАПХТ) и/или предоперационной лучевой терапии.

2. Провести сравнительный анализ осложнений многокомпонентного и комбинированного лечения больных раком шейки матки с целью выявить дополнительные осложнения и трудности при применении многокомпонентного лечения.

3. Оценить отдалённые результаты лечения пациенток с местнораспространенными формами рака шейки матки, получивших многокомпонентное лечение с включением хирургического этапа.

4. Разработать показания и внедрить в практику методику многокомпонентного лечения больных местнораспространенными формами рака шейки

матки.

Научная новизна

Дана научная оценка роли хирургического этапа в плане многокомпонентной терапии больных меетнораспространенным раком шейки матки, изучена частота и тяжесть осложнений многокомпонентного лечения у данной категории пациенток.

Получены новые данные об отдаленных результатах многокомпонентного лечения больных местнораспространенными формами рака шейки матки с применением у них хирургического вмешательства.

Определены критерии отбора больных местнораспространенными формами рака шейки матки для хирургического этапа лечения.

Практическая значимость

Усовершенствована методика многокомпонентного лечения больных местнораспространенными формами рака шейки матки, включающая НАПХТ »/или предоперационную лучевую терапию, позволяющая перевести местно-расиространенный процесс в условно-локализованную форму. Разработанная методика позволяет выполнить оперативное вмешательство в объеме операции Вертгейма у больных со И-Ш стадиями заболевания.

Использование хирургического вмешательства в многокомпонентном лечении больных местнораспространенными формами рака шейки матки улучшает отдалённые результаты лечения данной категории пациенток.

Разработанные критерии отбора пациенток к проведению хирургического этапа лечения позволяют расширить возможности лечения больных местнораспространенными формами рака шейки.

Внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в практическую деятельность ГЛПУ «Челябинского областного клинического онкологического диспансера», внесены в учебный план кафедры онкологии и радиологии ГОУ ДПО УГМАДО Росздра-ва, кафедры онкологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хирургический этап может быть включен в схему многокомпонентного лечения у больных с местнораспространенными формами заболевания.

2. Включение в схему лечения неоадьювантной полихимиотерапии, предоперационной лучевой терапии, операции не влияет на сроки проведения каждого этапа многокомпонентной терапии.

3. Использование хирургического вмешательства у пациенток с выраженной резорбцией опухоли от применения НАПХТ и/или предоперационной лучевой терапии, переводящих местнораспространенный процесс в условно-локализованный, позволяет добиться улучшения отдаленных результатов лечения.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации изложены в материалах XI Российского онкологического конгресса (Москва, ноябрь 2007г.), международного конгресса по онкохирургии (Краснодар, 2008г.). Доложены и обсуждены на заседании Челябинского областного общества онкологов (Челябинск, декабрь 2007г.), VI съезде врачей Челябинской области (Челябинск, ноябрь 2008 г.), в завершённом виде диссертация обсуждена на совместном заседании кафедр онкологии и радиологии ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава, онкологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, с участием врачей онкологов и радиологов ГЛПУ ЧОКОД (2009г., г. Челябинск).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 6 печатных работы, 1 из которых в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, V глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Изложена на 168 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 12 рисунками и содержит 23 таблицы. Указатель литературы содержит 236 источников отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала, методов исследования и лечении

В основу работы положены ретро- и проспективные исследования 139 больных с раком шейки матки, получавшими многокомпонентное и комбинированное лечение в гинекологическом и радиологическом отделениях Челябинского областного клинического онкологического диспансера в период с февраля 1998 rio декабрь 2005 года. В первую группу вошли 89 (64,3%) пациенток, у которых изначально опухоль была нерезектабельной и выходила за пределы шейки матки, инфильтрируя парамегрии и/или влагалище. Всем пациенткам было проведено многокомпонентное лечение, состоящее из трех этапов: НАПХТ н/или предоперационной лучевой терапии, хирургического лечения в объеме операции Вертгейма и послеоперационной лучевой терапии. В зависимости от проведенного I этапа лечения все пациентки были разделены на три подгруппы: получившие только предоперационную лучевую терапию (12 человек), только НАПХТ (50 пациенток) и получившие предоперационную лучевую терапию и НАПХТ (27 человек). Вторую ipynny составили 50 (35,7%) больных, которым выполнено стандартное, общепринятое лечение (операция Вертгейма и послеоперационная лучевая терапия). У данной группы пациенток опухоль не выходила за пределы шейки матки, и до операции был установлен диагноз рак шейки матки I стадии. Контрольная группа позволяла в сравнении с основной выявить и оценить дополнительные осложнения, которые возникли в процессе многокомпонентного лечения. Все пациентки имели статус по шкале ECOG равный 0-2.

Распределение больных по стадиям согласно классификации TNM в первой группе больных было следующим: T1N0M0 - 4, T2N0M0 - 43, T2N1M0 - 9, T3N0M0 - 23, T3N1M0 - 9, T3N2M0 - 1. Во второй группе больных: T1N0M0 -40, T2N0M0 - 4, T1N1M0 - 2, T2N1M0 - 3, T3N2M0 - 1. Отличия больных по стадиям заболевания в группах оказались статистически максимально значимыми (^=84,567, р=0,001).

Возраст больных, которым проведено многокомпонентное лечение, колебался в пределах 18-63 лет. Преобладали больные в возрасте 30-39 лет — 30 (33,7 %) человек. Средний возраст больных в данной группе составил 39,6 лет. Возраст больных, получивших комбинированное лечение, колебался в преде-

лах 23- 61 года. Преобладали пациентки также в возрасте 30-39 лет - 22 (46,0%). Средний возраст в данной группе составил 37,8лет. При статистическом анализе больных по возрастным периодам в исследуемых группах достоверных различий не найдено. Наибольшее число больных в обеих группах приходится на возраст 30-39 и 40-49 лет, что составляет 67,0% всех включенных в исследование женщин. Для сравнения групп по возрасту использовались методы параметрической статистики, поскольку распределение признака в группах больных было нормальным, что было установлено с помощью теста Колмогорова-Смирнова (р=0,072). Тест Левена показал неравенство дисперсий (р=0,044) в группах больных. Критерий Стыодента при сравнении групп больных по возрасту с учетом неравенства дисперсий показал сопоставимость больных по данному признаку (р=0,817).

Прогностически важным фактором является морфологический тип опухоли. В нашем исследовании в значительной мере преобладал плоскоклеточный тип опухоли, прежде всего, неороговевающий вариант. В первой группе плоскоклеточный рак в целом встречался у 60,7% больных, а в контрольной группе у 72,0% пациенток. В первой группе по сравнению со второй число больных с наиболее агрессивными вариантами опухоли - железистым и низко-дифференцированным вместе было больше - 34 (38,2%), чем во второй - 14 (28,0%) случаев. У таких пациенток прогноз хуже, поэтому им старались провести многокомпонентное лечение с включением хирургического этапа. Отличия по морфологическому строению опухолей в группах больных оказались статистически высоко значимыми (х2=10,905, р=0,004).

Немаловажным фактором, влияющим не только на прогноз заболевания, но и на планирование лечения, является форма роста первичной опухоли. В первой группе преобладала смешанная форма роста 42,7±5,2 %, во второй - эк-зофитная 36,0±6,8%. Статистически значимых отличий по форме роста опухоли отмечено не было (х2=2,504, р=0,286).

При изучении закономерностей внеорганного распространения РШМ в исследуемой группе установлено, что преобладал влагалищно-параметральный вариант. Поражение параметральной клетчатки с одной или двух сторон встречалось в виде различной выраженности опухолевых инфильтратов, распространяющихся вплоть до стенки таза. В незначительном проценте случаев отмечен

переход на тело матки. Метастатический вариант распространения опухоли в основной группе встречался у 19 (21,3£4,3%) пациенток, в контрольной - у 6 (12,0±4,6%) больных. Это подтвержденные морфологически метастазы в газовые лимфатические узлы. Различия статистически незначимы (р > 0,05).

Для объективизации клинических данных использовались: 1) трансабдоминальная ультрасонография (по показаниям - трансвагинальное ультразвуковое исследование) с помощью которых можно было определить размеры шейки и тела матки, объем шейки матки, состояние парамстральной клетчатки, оценить состояние стенок мочевого пузыря, осмотреть другие органы брюшной полости и малого таза, определить состояние почек, периферических лимфатических узлов; 2) доплеровская ультрасонография позволяла определить скорость кровотока в сосудах малого таза и непосредственно в опухоли, что необходимо для оценки динамики опухолевого процесса.

Ультразвуковые исследования (УЗИ) проводили на аппаратах: HITACHI 6500 с конвексньш многочастотным датчиком 2,5-5,0 Мгц; IMAGE POINT ИХ с конвексным многочасто.ным датчиком 2,5-5,0 Мгц, с внутриполостным многочастотным датчиком 5,0-7,5 Мгц. Ультразвуковые исследования проводили трансабдоминальным и трансвагинальным доступом. Ультразвуковые исследования проводили в В-режиме, в режиме цветового допплеровского картирования, в режиме импульсно-волновой доплерометрии. Объем шейки матки и параметры кровотока сосудов шейки матки измеряли до лечения, после первого, второго и третьего курсов НАПХТ.

Методологический подход при выполнении настоящего исследования построен на сравнении результатов лечения двух групп больных, отличающимся характером проведенной терапии.

Мы использовали следующие схемы многокомпонентного лечения мест-нораспространенных форм рака шейки матки:

1. НАПХТ, операция Вертгейма, послеоперационная лучевая терапия.

2. Предоперационная лучевая терапия: дистанционная гамма-терапия (ДГТ) и/или внутриполостная гамма-терапия (ВПГТ), операция Вертгейма, послеоперационная лучевая терапия.

3. НАПХТ и предоперационная лучевая терапия (ДГТ и/или ВПГТ), операция Вертгейма, послеоперационная лучевая терапия.

Комбинированное лечение, состоящее из операции Вертгейма и послеоперационной лучевой терапии, применялось у больных контрольной группы.

В исследуемой группе 77 больным до хирургического лечения проводилась НАПХТ с учетом гистологического варианта опухоли. Количество циклов НАПХТ выбиралось в зависимости от динамики процесса, назначалось от 1 до 3-х циклов. При железистом варианте опухоли по схеме: циклофосфан 600 мг/м2 - внутримышечно 1 день, доксорубицин 40 мг/м2 - 1 день внутривенно капельно, цисплатин 100 мг/м2 - 1 день после предварительной гипергидратации с премедикацией седативными, противорвотными и гормональными препаратами. Интервал между циклами 21 день (проведена 19 больным). При плоскоклеточном и железисто-плоскоклеточпом вариантах использовали схему: ОееШ 80 мг/м2 / ломустин / в 1 день перорально, 5-фторурацил по 350 мг/м -со 2 по 6 дни внутривенно капельно, цисплатип 100 мг/м2 - на 7 день с водной нагрузкой до 2 литров жидкости внутривенно капельно на фоне антиэмегиков (проведена 58 больным). После проведения НАПХТ оценивалась её эффективность. Для оценки объективного эффекта НАПХТ использовали критерии, предложенные комитетом экспертов ВОЗ. Выраженность побочных реакций у больных оценена в соответствии с рекомендациями ВОЗ и ИС1С (шкала токсичности ЫС1-Е011ТС).

При сохранении остаточной инфильтрации сводов влагалища проводилась ВПГТ с разовой дозой 10 Грей в точке А до суммарной дозы 20 Грей с интервалом 4-5 дней и последующей операцией через 24-48 часов. Внутриполост-ное облучение проводилось на шланговом аппарате «Агат-В2» с активностью источников СО-60 в диапазоне 6,8-13,5 ГБк. При наличии остаточных инфильтратов в параметриях проводилась ДГТ в традиционном режиме до 30 Грей в точке В с последующим проведением хирургического лечения через 2-3 недели. Дистанционный этап проводили с двух противолежащих полей 16 х 17-20 см на аппарате «Луч-1». Разовая очаговая доза в точках В - 2 Грея, суммарная -20 Грей. Затем продолжали облучение на аппарате «Рокус-М» в режиме двух-осевой ротации с углом качания 180 градусов и расстоянием между осями 6 см до суммарной дозы 30 Грей в точках В. Всего предоперационную ВПГТ получили 20 человек и ДГТ - 21 пациентка.

После того как местнораспространенный процесс локализовался, больным выполнялось хирургическое лечение в объеме операции Вертгейма.

Последним этапом .многокомпонентного лечения проводилась послеоперационная лучевая. Послеоперационный этап облучения доводился до суммарной радикальной дозы в точке В 40-50 Грей. При наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы ДГТ доводилась до суммарной дозы 50 Грей в точке В, при отсутствии метастазов - до 40 Грей в точке В с разовой дозой 2 Грея.

Во второй группе у всех больных лечение начиналось с операции Вертгейма, затем проводилась послеоперационная ДГТ до суммарной радикальной дозы в точке В 40-50 Грей с разовой дозой 2 Грея.

Для сравнения групп больных по количественным признакам, имеющим нормальное распределение, использовались методы параметрической статистики - критерий Стыодента.

Сравнение качественных признаков проводилось с помощью таблиц сопряженности (хи-квадрат по методу Пирсона). Для сравнения качественных признаков, имеющих малое абсолютное значение, использовался точный двусторонний критерий Фишера.

Различия считали значимыми при р<0,05. Результаты исследования обрабатывались на персональном компьютере с использованием лицензионной статистической программы SPSS 13.0.

Результаты исследования

После проведения НАПХТ и предоперационной лучевой терапии оценивалась эффективность проведенного лечения. Эффект оценивали по субъективным и объективным данным. Улучшение общего состояния отметили 69 (77,5%) человек. Изначально у 58 (65,2%) пациенток были постоянные боли внизу живота тянущего характера. После проведения НАПХТ боли прекратились у 26 (44,8%) женщин, а у 32 (61,5%) стали менее интенсивными или непостоянными. Дизурические явления прекратились у 18 (69,2%) из 26 пациенток. 59 (66,3%) человек отметили появление более обильных водянистых и серозно-геморрагических выделений, что обусловлено резорбцией опухоли на фоне проводимой лекарственной терапии. 7 (77,8%) из 11 больных с анемией отме-

тили прекращение кровянистых выделений. В изменении локального статуса отмечено: уменьшение экзофитного компонента опухоли шейки матки у 48 (53,9%); у 52 (58,4%) - уменьшение инфильтрации влагалища и сводов; у 55 (62,0%) пациенток уменьшились или полностью исчезли инфильтраты в пара-метриях. Лучше всего на фоне проводимой лекарственной терапии подвергался резорбции экзофитный компонент опухоли. Папиллярные разрастания, контактно кровящие, после 1-го курса НАПХТ резорбируются, но остаются еще атипичные сосуды и гипертрофия шейки матки, после 2-х курсов НАПХТ шейка матки приобретает нормальные размеры и в некоторых местах наступает её эпителизация. На рисунке 1 показан внешний вид шейки матки до лечения, после 1 курса НАПХТ и после 2 курса НАПХТ.

а) б) в)

Рис. 1 Внешний вид шейки матки в зеркалах до лечения (а), после 1 курса НАПХТ (б), после 2 курсов НАПХТ (в).

Объективный эффект определялся также по данным УЗИ. На рисунке 2(а) представлена сонограмма у больной раком шейки матки III стадии до лечения в В-режиме. Объем шейки матки 44см3, контуры нечеткие неровные, эхострук-тура неоднородная. На рис 2(6) представлена сонограмма шейки матки той же пациентки после двух курсов НАПХТ в В-режиме. Объем шейки матки 4см3, контуры четкие, ровные, эхоструктура неоднородная. Отмечается выраженное уменьшение объема шейки матки после лечения.

На рисунке 3(а) представлена сонограмма у больной раком шейки матки 111 стадии до лечения в триплексном режиме. Отмечается выраженная сосудистая сеть шейки матки. На рисунке 3(6) представлена сонограмма той же больной в триплексном режиме после двух курсов НАПХТ. Отмечается уменьшение

степени васкуляризации шейки матки. При местнораспространенном процессе сосуды малого таза сдавливаются опухолью, вследствие этого давление в просвете сосудов повышается, что ведет к увеличению скорости кровотока. В процессе лечения происходит резорбция оиухоли, снижение давления в просвете сосудов и, как следствие, снижение скорости кровотока.

а) б)

Рис. 2. Динамика изменения объема поражения шейки матки и параметриев: до лечения (а), после 2 курсов НАПХТ (б).

а) б)

Рисунок 3. Динамика изменения объема кровотока: до лечения (а), после 2 курсов НАПХТ (б).

Данные объективных и субъективных исследований определили степень резорбции опухоли. После проведения НАПХТ и предоперационной лучевой терапии у всех больных оценен клинический эффект от 1 этапа лечения. Полная регрессия опухоли наблюдалась у 10 (11,2%) пациенток, частичная - у 66 (74,2%), стабилизация - у 13 (14,6%) больных.

Многокомпонентное лечение больных МРШМ с применением НАПХТ и/или предоперационной лучевой терапии сопровождается различного рода реакциями и осложнениями. Основными видами токсичности являлись гематологическая и гастроинтестинальная. Гастроинтестинальная токсичность проявлялась в основном тошнотой, рвотой, диареей 1-2 степени. Гематологические токсические реакции, возникшие во время проведения НАПХТ, были следующие: лейкопения 1 степени отмечена у 2 (2,6%) больных, II - у 10 (13,2%), III -- у 5 (6,6%) больных. Нейтропения III степени выявлена у 2 (2,6%) больных. Анемия I-II степени установлена у 7 (9,2%) пациенток. Статистически значимых различий по общему количеству осложнений 1 этапа многокомпонентного лечения в lpynnax больных отмечено не было (хг=4,3; р=0,116). Наибольшее количество осложнений и их частота после проведения 1 этапа лечения отмечены в подгруппе пациенток, которые получили НАПХТ и предоперационную лучевую терапию - 29,6±8,8% и 0,4. Все токсические реакции были купированы назначением медикаментозных средств и не явились препятствием для проведения следующего этапа лечения.

Безусловно, резорбция местнораспространёпного опухолевого процесса вследствие воздействия НАПХТ и/или предоперационной лучевой терапии нередко сопровождается существенным изменением гистологической структуры тканей, которые проявляются очагами воспаления и фиброзирования. Следствием этого операция Вертгейма может сопровождаться увеличением числа осложнений, как во время операции, так и после её выполнения. Интраопсраци-онные осложнения в группе больных, получивших многокомпонентное лечение, были отмечены следующие: кровотечение - у 5 (10,2%) больных, травма мочевого пузыря - у 2 (2,4%), пересечение запирательного нерва - также у 2 (2,2%) пациенток, ранение мочеточника - у 1 (1,2%) больной. У пациенток, получивших комбинированное лечение, установлены следующие интраопераци-онные осложнения: кровотечение - у 2 (4,0%) больных, пересечение запира-

тельного нерва - у 1 (2,0%) пациентки. В целом процент интраоперационных осложнений больше в исследуемой группе - 11,2±3,3% по сравнению с контрольной - 6,0±3,4%, что вполне естественно, учитывая первоначальную степень распространенности процесса, так как на месте резорбнровавшейся ткани формируется фиброзно-нскротическая ткань. Наибольший процент осложнений оказался в подгруппе больных, получивших наиболее агрессивную терапию на первом этапе лечения - НАПХТ и предоперационную лучевую терапию -14,8±3,8%. Также частота осложнений на одного человека самая высокая 0,1 оказалась в этой же подгруппе пациенток, самая низкая - 0,06 в контрольной группе. Статистически значимых различий по количеству интраоперационных осложнений в группах больных отмечено не было (х2=1,653; р=0,648).

Ранние послеоперационные осложнения мы разделили на гематологические, урологические осложнения, осложнения, связанные с лимфаденэктомией и прочие. Среди гематологических осложнений в основной группе преобладала анемия II степени - встретилась у 11 (12,3%) больных, в контрольной - у 2 (4,0%). Анемия III степени встретилась у 1 (3,7%) пациентки, получившей на 1 этапе лечения НАПХТ и предоперационную терапию вместе. В 12 (12,4%) наблюдениях в исследуемой группе были отмечены лимфатические кисты, причем у 6 (22,2%) из подгруппы больных, получивших НАПХТ и предоперационную терапию вместе, в контрольной - у 5 (10,0%) пациенток. Воспалительные послеоперационные инфильтраты имели место у 4 (4,1%) больных основной группы и только у 1 (2,0%) больной контрольной группы. Атония мочевого пузыря и атония кишечника встретились только в исследуемой группе в 5 (5,5%) случаях. Вторичный уретерогидронефроз на фоне лимфатической кисты был отмечен у 1 (2,0%) больной, получившей предоперационную лучевую терапию. Нагноение послеоперационной раны с расхождением швов передней брюшной стенки было зарегистрировано у 2 (4,0%) больных исследуемой группы: у одной пациентки, получившей только НАПХТ и одной больной, получившей НАПХТ и предоперационную лучевую терапию. В контрольной группе таких осложнений не зарегистрировано. В целом ранних послеоперационных осложнений оказалось больше в подгруппах пациенток, получивших на I этапе лечения предоперационную лучевую терапию и НАПХТ - 50,0±14,4% и 48,1±9,6% наблюдений в сравнении с подгруппой женщин, которые получили только

НАПХТ и контрольной группой - 38,0±6,7% и 24,0±б,0% случаев. Частота осложнений также была выше именно в этих подгруппах - 0,75 и 0,7.

Сравнение общего количества ранних послеоперационных осложнений в группах больных показало максимально статистически значимые различия (Х2=20,003;р<0,001).

Послеоперационный курс сочетанной лучевой терапии в среднем начат на 11,6±1,1 и 17,6±1,8 дни в первой и второй группах соответственно.

Гематологические токсические реакции и осложнения, возникшие на фоне проведения послеоперационной лучевой терапии, представлены анемией I степени у 8 (9,4%) пациенток основной группы и 4(8,0%) больных контрольной группы. Анемия II степени встретилась у 7 (8,2%) пациенток основной группы и только у 1 (2,0%) больной контрольной группы. Лейкопенией I степени была отмечена у 4 (8,0%) больных основной ¡руппы, причем только в подгруппе пациенток, получивших на 1 этапе лечения НАПХТ, и у 5 (10,0%) человек контрольной группы. Лейкопения II степени зарегистрирована у 22 (25,9%) больных основной группы и только у 4 (8,0%) пациенток контрольной группы. Лейкопения III степени - у б (7,1%) человек основной группы. В контрольной группе случаев лейкопении III степени не зарегистрировано. Постлучевой цистит встретился у 8 (9,4%) пациенток основной группы и у 4 (8,0%) больных контрольной группы. Постлучевой ректит -у 2 (2,4%) человек основной группы и 2 (4,0%) пациенток контрольной группы. Фиброз параметральной клетчатки - у 7 (8,2%) человек исследуемой группы и 3 (6,0%) больных контрольной группы. В целом наибольшее количество осложнений 3 этапа многокомпонентного лечения 75,0±12,5% отмечено у больных, получивших на 1 этапе лечения предоперационную лучевую терапию, однако тяжесть осложнений значительно больше в группе пациенток, получивших на 1 этапе лечения и НАПХТ и предоперационную лучевую терапию, где у 9 из 27 человек встретилось одновременно 3-6 осложнений, процент осложнений составил 59,3±9,5%, частота -1,5. Процент осложнений 3 этапа лечения у больных контрольной группы оказался самым низким - 48,0±7,1%, частота - 0,9. Обращают на себя внимание 9 (33,3%) случаев некротического эпителиита и 2 (7,4%) случая образования пузырно-влагалищных и прямокишечно-влагалшцных свищей с последующим развитием некротических изменений органов малого таза и смертью больных от данных осложнений в подгруппе больных, получивших на 1 этапе лечения НАПХТ и предо-

перационную лучевую терапию. Сравнение общего количества осложнений 3 этапа многокомпонентного лечения в группах больных показало максимально статистически значимые различия (х2=20,799; р<0,001).

Основным показателем эффективности лечения считают выживаемость больных злокачественными опухолями. Решающее значение на выживаемость больных РШМ оказывает стадия процесса. С I стадией заболевания одногодичная, трёхлетняя и пятилетняя выживаемость составили 100%. Кривые Каплана-Мейера, оценивающие выживаемость больных со II и с III стадиями заболевания представлены на рисунках 4 и 5.

s

I 11 I I I I I I I I I I|I I I I I I I II i i i г

Время

Рис. 4. Кривая Каплана - Мейера, оценивающая выживаемость больных со II стадией заболевания.

I I I I I 1—ГП—Г~|—гп

в I 12 I 16 I го I 24 I г в ю i« гг гв

Т^ГГ

Время

Рис. 5. Кривая Каплана - Мейера, оценивающая выживаемость больных с III стадией заболевания.

Со II стадией заболевания одногодичная выживаемость составила 100%, трёхлетняя - 97,7±2,3%, пятилетняя - 86,0±5,3%. С III стадией заболевания одногодичная выживаемость составила 97,6±3,3%, трехлетняя - 76,2±6,6%, пятилетняя выживаемость осталась на цифрах трехлетней, так как после трёхлетнего периода наблюдения умерших не было.

В сравнении с литературными данными, опубликованными в диссертационных работах выполненных ранее, общая пятилетняя выживаемость в группе больных с традиционной сочетанной лучевой терапией составила 40,0% (Кан-дакова Е.Ю., 2001г.), в группе больных с многокомпонентным лечением в условиях индукционной полихимиотерапии составила 65,9% (Квеладзе В.В, 2005г.).

Один из наиболее неблагоприятных факторов - это метастазы в регионарные лимфатические узлы. У всех больных были изучены послеоперационные препараты на предмет наличия метастазов в тазовых лимфатических узлах. Оценивалось число пораженных лимфатических узлов, степень замещения лимфоидной ткани и наличие перинодулярного роста опухоли. В группе больных без метастатического поражения тазовых лимфатических узлов одногодичная выживаемость составила 100%, пятилетняя - 92,9±3,1%. В группе больных с метастатическим поражением тазовых лимфатических узлов одногодичная выживаемость составила 94,7±5,1%, пятилетняя - 68,4±10,7%. С метастазами в 3-х лимфатических узлах и более все 4 пациентки погибли на сроке от 1 до 2 лет.

Причинами смерти больных со II и III стадиями заболевания явились: генерализация процесса у 4 (4,5%) больных на сроке от 7 до 19 месяцев - это были метастазы в легкие, печень, позвоночник; неизлеченность - у 3 (3,4%) пациенток; местные и локо-регионарные рецидивы возникли у 2 (2,2%) больных на сроке от 9 до 12 месяцев, смерть от осложнений (некроза клетчатки малого таза и гнойной интоксикации) наступила на 13 и 14 месяцах после окончания лечения также у 2 (2,2%) пациенток.

Показаниями к многокомпонентному лечению больных местнораспрост-раненными формами рака шейки матки с включением хирургического компонента являлись:

- достаточная эффективность 1 этапа лечения, установленная при клиническом и объективном исследовании (перевод местнораспространенного процесса в условно-локализованную форму, полное исчезновение инфильтратов в параметралыюй клетчатке); в случаях сомнительного результата лечения после проведения 1 этапа лечения следует отдавать предпочтение сочетанной лучевой терапии;

- молодой возраст пациенток (до 50 лет), отсутствие у них тяжелой соматической патологии;

- исходно высокий уровень качества жизни от 0 до 2 баллов по шкале ECOG;

- низкая дифференцировка опухоли (низкодифференцированные варианты плоскоклеточного рака и железистые формы опухоли;

- низкая (не выше 2 степени) токсичность НАПХТ;

- наличие информированного согласия пациентки с разъяснением возможных осложнений.

ВЫВОДЫ

1. Неоадьювантная полихимиотерапия и/или предоперационная лучевая терапия на первом этапе многокомпонентного лечения у 7,9±3,2% больных приводит к полной резорбции первичной опухоли, у 87,5±3,9% к частичной резорбции и стабилизации процесса у 4,5±2,5%) пациенток. При выраженной резорбции опухоли (полной или частичной регрессии не менее 80%, отсутствии инфильтратов в параметральной клетчатке) возможно проведение хирургического этапа в объёме операции Вертгейма.

2. Операция Вертгейма, проводимая после неоадьювантной полихимиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии, является более сложной в техническом отношении и процент осложнений ее выше в исследуемой группе по сравнению с контрольной - 11,2±3,3% и 6,0±3,4%. Наибольшее число ранних послеоперационных осложнений встречается у пациенток с одновременным проведением до операции НАПХТ и предоперационной лучевой терапии -14,8±3,8%. Самое большое количество осложнений 75,0±12,5% получено при проведении III этапа лечения - послеоперационной химиолучевой терапии в группе больных, получивших предоперационную лучевую терапию, однако

частота и тяжесть осложнений больше в группе пациенток, получивших НАПХТ и предоперационную лучевую терапию - частота 1,5 и 2 летальных исхода у больных с множественными пузырно-влагалищными и кишечно-влагалшцными свищами, также у 9 пациенток этой группы встретилось по 3-6 осложнений.

3. Многокомпонентное лечение с включением хирургического компонента улучшает показатели пятилетней выживаемости у больных с местнораспрост-раненным процессом. Пятилетняя выживаемость больных РШМ со II стадией заболевания составляет 97,7±2,3%, с III стадией заболевания - 76,2±6,6%. Многокомпонентное лечение улучшает показатели пятилетней выживаемости у больных с таким неблагоприятным прогностическим фактором, как метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов. Пятилетняя выживаемость больных с метастазами в тазовые лимфатические узлы в группе больных, получивших многокомпонентное лечение, составила 68,4±10,7%. Результаты ухудшаются при поражении 3-х и более лимфатических узлов.

4. Разработана программа и определены показания к многокомпонентному лечению больных местнораспространенными формами рака шейки матки с использованием на I этапе неоадъювантной полихимиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии с целью перевести местнораспространенный процесс в условно-локализованную форму, после чего на II этапе лечения выполняется операция Вертгейма, на III этапе лечения проводится послеоперационная лучевая терапия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется использование в лечении больных местнораспространенными формами рака шейки матки многокомпонентный подход. Под местнорас-пространенным процессом подразумевается процесс, выходящий за пределы органа при отсутствии отдалённых метастазов. На I этапе лечения с целью перевода местнораспространенного процесса в условно-локализованную форму применять неоадьювантную полихимиотерапию по схеме САР при железистом варианте опухоли и схему LFP при плоскоклеточных вариантах опухоли. Полихимиотерапия проводится от 1 до 3 курсов с интервалом в 3 недели.

2. При сохранении остаточной инфильтрации сводов влагалища рекомендуется проведение внутриполостной гамма-терапии с разовой дозой 10 Грей в точке А до суммарной дозы 20 Грей с интервалом 4-5 дней с последующей операцией по типу Верггейма через 24-48 часов.

3. При наличии остаточных инфильтратов в параметриях рекомендуется проведение дистанционной гамма-терапии в традиционном режиме до 30 Грей в точке В с последующим проведением хирургического лечения через 3 недели. При сомнительных результатах лечения при проведении 30 Грей следует отдавать предпочтение сочетанной лучевой терапии.

4. При мсстнораспространенном раке шейки матки хирургический этап может и должен включаться в план комплексного лечения больных при переводе опухоли в резектабельное состояние, проведение дополнительных методик специальной терапии не влияет на соблюдение общего плана лечения.

5. С целью профилактики осложнений I этапа лечения рекомендуется назначение препаратов, стимулирующих кроветворение, иммуномодуляторов, витаминотерапия. Профилактика осложнений II этапа заключается в адекватном дренировании, ликвидации лимфатических затеков, своевременном и адекватном восполнении кровопотери и коррекция показателей крови. Осложнения III этапа многокомпонентной терапии можно профилактировать хорошей местной обработкой возникающих постлучевых реакций и изменений в органах и тканях. Данные рекомендации могут быть использованы в широкой сети онкологических учреждений страны.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Отдаленные результаты комплексного лечения больных местнораспространснными формами рака шейки матки с метастатическим поражением тазовых лимфатических узлов // XI Российский онкологический конгресс. Материалы конгресса. - 2007. — С. . 217. (соавт. A.B. Жаров, A.B. Важенин, Л.Ф. Чернова, И.Г. Шимоткина).

2. Отдаленные результаты многокомпонентного лечения больных местнораспространенными формами рака шейки матки с метастатическим поражением тазовых лимфатических узлов // Иероглиф. - 2008. - Т. 11, № 34. -С. 1394. (соавт. A.B. Жаров, Л.Ф. Чернова, И.Г. Шимоткина).

3. Результаты многокомпонентного лечения больных местпораспространенными формами рака шейки матки без метастатического поражениея тазовых лимфатических узлов // Краснодар. - 2008. - №2(6). -С.48. (соавт. A.B. Жаров).

4. Осложнения многокомпонентного лечения больных местнораспростра-ненными формами рака шейки матки // Онкохирургия. - 2008. - № 2. - С. 51. (соавт. A.B. Жаров, Л.Ф. Чернова, И.Г. Шимоткина).

5. Результаты многокомпонентного лечения больных местнораспространен-ными формами рака шейки матки // Сибирский онкологический журнал. - 2009. -№3(33).-С. 20-23.

6. Хирургический этап как основной в комплексном лечении больных мест-нораспространенными формами рака шейки матки // Креативная хирургия и онкология. - 2009. - № 1. - С. 33-35.

На правах рукописи

КРАВЧЕНКО Галина Рудольфовна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МНОГОКОМПОНЕНТНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Уфа-2009

Подписано в печать 14.09. 2009. Формат 60*84 1/16. Бумага для множительных аппаратов. Печать на ризографе. Усл. печ. л. 2,2. Уч-изд. л. 2,1. Тираж 100 экз. Заказ 1083.

Отпечатано в ЗАО «Полисервис». Лицензия № 120851, per. № ФМЦ-74000903 от 30.07.01. 454008 г. Челябинск, Комсомольский пр., 2, оф. 203