Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Состояние внутрисердечной и периферической гемодинамики у больных стабильной стенокардией и облитерирующим нижних конечностей на фоне терапии кораксаном

00500вЭ»о На правах рукош^'и

Авдеева Наталья Викторовна

СОСТОЯНИЕ ВНУТРИСЕРДЕЧНОЙ И ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ И ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ СОСУДОВ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ КОРАКСАНОМ

14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6ЙНВ2Ш

Курск-2011

005009398

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Михин Вадим Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Минаков Эдуард Васильевич доктор медицинских наук, профессор Филиппенко Николай Григорьевич

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

жетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « Ж». ^012 г.

Защита диссертации состоится «Лс/»

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

Маль Г.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Вторичная профилактика ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений на сегодняшний день остается ведущей проблемой современной кардиологии. Несмотря на активное внедрение в клиническую практику современных инвазивных технологий (ангиопластика) коррекции коронарного кровотока, медикаментозная терапия ИБС по-прежнему остается основой лечения больных с коронарной патологией [В. И. Метелица, 2005]. Среди ведущих классов антиангинальных препаратов - нитратов, антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов (БАБ), последние в настоящее время являются наиболее распространенными средствами медикаментозной терапии ИБС, которые обеспечивают за счет отрицательного хронотропного эффекта, а также ограничения адренергических воздействий на метаболическую и нейрогуморальную составляющую функционирования сердечно-сосудистой системы, уменьшение потребности миокарда в кислороде, торможение стрессиндуцированной ка-техоламинзависимой активации аэробного гликолиза, снижение генерации свободных радикалов. В тоже время, при коморбидных состояниях, в частности у лиц с системными проявлениями атеросклероза, при сочетании хронических форм ИБС с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей (ОАСНК) применение БАБ не показано. Хотя со стороны коронарного кровообращения их эффекты остаются в этой ситуации востребованными. Однако, в связи с наличием отрицательного инотропного эффекта БАБ, а также особенностями их антиадренергической фармакодинамики в отношении периферического артериального кровотока, применение этих средств, при ОАСНК не показано из-за усугубления ишемических явлений в сегментах стенозированных магистральных артерий нижних конечностей [В.Г.Кукес, 2008; В. И. Метелица, 2005]. В этом случае лечение стенокардии затрудняется в связи с невозможностью использовать в терапии ИБС одну из ведущих и эффективных групп антиангинальных препаратов - БАБ.

В этой связи особый интерес представляет новая группа препаратов - бло-каторы 1р рецепторов синусового улза, изолированно ведущих к снижению ЧСС без активного влияния на адренергический статус, сократимость миокарда и тонус периферических артерий [И. В. Милягина, 2006], что позволяет использовать ее у больных ИБС с сочетанной облитерирующей патологией периферических артерий. В настоящее время имеется достаточная доказательная база антиангинальной эффективности Кораксана у больных ИБС со стабильной стенокардией, свидетельствующая о способности препарата за счет снижения ЧСС оказывать стойкий антиангинальный эффект. Однако детальных исследований, посвященных влиянию Кораксана на параметры внутрисердечной гемо-

динамики до настоящего времени не проводилось. Несмотря на сходный с БАБ отрицательный хронотропный эффект Кораксана, нельзя ожидать сходного с БАБ воздействия на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка (ЛЖ), учитывая отсутствие у препарата каких-либо адренотропных свойств [Ф. Т. Агеев, 1995].

Важное значение в сердечно-сосудистом статусе больных с системным атеросклерозом, в частности, у больных ИБС в сочетании с ОАСНК, играют эластические свойства сосудистой стенки. Повышенная жесткость стенки артерий, обусловленная ее протяженным атеросклеротическим поражением, приводит не только к формированию у таких пациентов систолической артериальной гипертензии за счет ранней и относительно высокоамплитудной отраженной от сосудистой стенки систолической волны [С. А. Бойцов, 2009]. Снижение эластичности магистральных сосудов способствует нарушению прохождения пульсовой волны через стенотические участки артерии, что особенно значимо при тахикардии, которая сопровождается уменьшением систолического выброса и снижением объемного кровотока в пораженных сосудах конечностей [Ф. Т. Агеев, 1994].

В доступной литературе нам не удалось найти каких-либо исследований об эффективности применения Кораксана как антиангинального средства, и особенностей его комплексного влияния на внутрисердечную гемодинамику, параметры объемного кровотока магистральных сосудов нижних конечностей у больных ИБС в сочетании с ОАСНК, а также данных о роли эластических свойств стенки магистральных артерий в формировании пульсового кровотока артерий нижних конечностей на фоне пульсурежающей терапии Кораксаном. Вопрос целесообразности и безопасности применения Кораксана у больных ИБС в сочетании с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей остается не разработанным.

Цель исследования

Определить антиангинальную эффективность Кораксана и возможность его применения у больных ИБС стабильной стенокардией напряжения в сочетании с ОАСНК, а также влияние препарата на параметры внутрисердечной гемодинамики, объемный кровоток магистральных артерий нижних конечностей с учетом эластических свойств сосудистой.

Задачи исследования

1. Оценить особенности антиангинальной эффективности Кораксана у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения в сочетании с ОАСНК.

2. Определить состояние параметров систоло-диастолической функции ЛЖ у больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне терапии Кораксаном.

3. Установить особенности влияния Кораксана на показатели объемного кровотока магистральных артерий нижних конечностей и параметры жесткости сосудистой стенки артерий у больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК.

4. Оценить характер корреляционных взаимосвязей изменения параметров внутрисердечной гемодинамики, объемного кровотока в магистральных артериях нижних конечностей и состояния жесткости артериальной стенки у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне комплексной терапии Кораксаном.

5. Разработать тактику применения Кораксана как антиангинального средства, у больных ИБС в сочетании с ОАСНК с учетом показателей жесткости стенки магистральных артерий.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная оценка клинической эффективности Кораксана как антиангинального препарата и его влияния на показатели систоло-диастолической функции ЛЖ, объемного периферического кровотока в магистральных артериях нижних конечностей у больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК.

Доказано, что у больных ИБС стабильной стенекардией в сочетании с ОАСНК Кораксан обладает стойким антиангинальным эффектом на фоне уре-жения ЧСС, что проявляется снижением частоты продолжительности общего числа, болевых и безболевых периодов ишемии, уменьшением значения Е ST по результатам холтеровского мониторирования.

Включение в комплексную терапию больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК (с I типом диастолической дисфункции) препарата Кораксан улучшает систолическую и диастолическую функцию ЛЖ, что подтверждается увеличением (на фоне снижения ЧСС) фракции выброса, увеличением КДО, определенным снижением значения КДЦ, а также увеличение амплитуды пика Е и снижение амплитуды пика А левостороннего трансмитрального потока, сокращением периода замедления потока раннего диастолического наполнения DTe, времени изоволюмического расслабления левого желудочка (IVRT). Указанные изменения проявляются с первого месяца терапии Кораксаном и стабилизируются к 3 мес. лечения.

Кораксана, не оказывающий прямого влияния на параметры жесткости сосудистой стенки, способен улучшать прохождение пульсовой волны (объемный кровоток) в области стенотического поражения артерии нижней конечности у больных хронической ИБС со стабильной стенокардией в сочетании с ОАСНК, что подтверждается увеличением лодыжечно-плечевого индекса ABI только на стороне поражения магистральной артерии; степень изменения ABI находится в тесной корреляционной зависимости от исходной величины CAVI

и индекса аугментации AI (то есть степени жесткости сосудистой стенки) и проявляется при значимом стенотическом поражении сосудистого русла. Наибольший прирост ABI отмечался при значении CAVI >7,65, а А1>1,17.

Впервые доказано, что улучшение объемного кровотока в области стеноти-ческого поражения артерий нижних конечностей при лечении Кораксаном определяется улучшением систоло-диастолической функции левого желудочка, что подтверждается наличием тесной корреляционной связи параметров трансмитрального потока с изменением формы пульсовой волны в магистральной артерии на стороне поражения (E/A коррелирует с UT; г= 0,73).

Оптимизация под влиянием Кораксана систоло-диастолической функции сердца сопровождается изменением формы пульсовой в пораженной артерии, где она приобретает более пологую (расширенную) форму, что подтверждается уменьшение значения UT. Это сочетается с адаптивным увеличением времени изгнания ET, что увеличивает объемный кровоток на стороне поражения.

Практическая значимость.

В работе обоснована клиническая целесообразность включения Кораксана как антиангинального средства, в состав комплексной терапии больных ИБС, стенокардией напряжения в сочетании с ОАСНК. Применение Кораксана в общепринятой дозировке приводит к достоверному повышению противоишеми-ческого эффекта, проявляющимся снижением частоты, продолжительности и выраженности периодов ишемии миокарда, снижением £ ST, на фоне снижения ЧСС. При этом пульсурежающая терапия Кораксаном не сопровождается (в отличие от БАБ, применение которых противопоказано при ОАСНК) ухудшением периферического кровообращения в конечностях, а напротив, приводит к улучшению объемного кровотока в пораженной магистральной артерии за счет улучшения систоло-диастолической функции левого желудочка, ведущей к позитивному изменению формы пульсовой волны в пораженной артерии.

Применение Кораксана у больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК, имеющих I тип диастолической дисфункции, сопровождается улучшением си-столо-диастолической функции ЛЖ.

Полученные результаты позволяют рекомендовать Кораксан как антианги-нальное пульсурежающее средство, больным хронической ИБС с ОАСНК в качестве препарата выбора, применение которого сопровождается улучшением параметров объемного кровотока в пораженной стенозированной артерии нижней конечности. Установлено, что позитивное воздействие терапии Кораксаном на объемный кровоток стенозированных магистральных артерий нижних конечностей в большей степени проявляется при гемодинамически выраженных стенозах и высокой системной жесткости артериальной стенки.

Клиническое использование полученных результатов позволит повысить эффективность фармакотрерапии и вторичной профилактики болезни при хронической ИБС в сочетании с ОАСНК.

Положения, выносимые на защиту.

1. Включение Кораксана как антиангинального средства, в состав комплексной терапии больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК приводит к стойкому антиангинальному эффекту, сопровождающемуся снижением ЧСС.

2. Применение Кораксана у больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК, с I типом диастолической дисфункции левого желудочка приводит к улучшению систоло-диастолической функции левого желудочка.

3. Кораксан в составе комплексной терапии хронической ИБС в сочетании с ОАСНК приводит к улучшению объемного кровотока в стенозированных магистральных артериях нижних конечностях за счет изменения формы пульсовой волны в области стенотического поражения. Указанные эффекты Кораксана проявляются лишь при гемодинамически значимом стенозировании и повышенной жесткости стенки магистральных артерий.

4. Позитивные изменения параметров объемного кровотока в пораженных стенозированных артериях нижних конечностей находятся в тесной корреляционной связи с изменением параметров внутрисердечной гемодинамики, определяющих изменения формы пульсовой волны в периферических артериях.

5. Кораксан как пульурежающее антиангинальное средство, является препаратом выбора при лечении больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК.

Внедрение результатов в практику здравоохранения. Результаты работы внедрены и используются в работе МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи», МУЗ «Городская поликлиника №1», МУЗ «Городская поликлиника №7», МУЗ «Городская поликлиника №5» г. Курска, ГУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иосафа» г. Белгород, БУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1», г. Воронеж.

Публикации. По теме диссертации в соавторстве опубликовано 15 статей, из них 4 в изданиях, определенных ВАК при Министерстве образования и науки РФ, содержат полный объем информации, касающийся диссертации.

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, ею проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертации, получены и обобщены результаты исследования, проведена статистическая обработка и анализ полученных данных.

В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследований с долей личного участия автора 85%, при этом автором лично было в данных публикациях:

- проведено моделирование дизайна исследования, мониторинг основных параметров, научное обоснование и обобщение полученных результатов;

- проведен набор больных1, разделение их на основную и контрольную группы, выбраны критерии рандомизации, выполнены диагностические2 и лечебные процедуры, назначена фармакотерапия, осуществлено клиническое наблюдение, получены первичные данные;

- в публикациях, указанных в автореферате, № 1,2,3,4,6,7,9,10,11,13 автором лично проведено исследование жесткости сосудистой стенки с помощью объемной сфигмографии, в № 8,12 статей автор участвовала в проведении УЗИ сердца, в № 5,14 автором лично проведено СМ ЭКГ.

Апробация работы и публикации

Материалы работы доложены на VI Российском национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011г.) итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых ГБОУ КГМУ в 2010-2011гг. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № 2; внутренних болезней ФПО; поликлинической терапии; пропедевтики внутренних болезней; клинической фармакологии и фармакотерапии, эндокринологии Курского государственного медицинского университета и врачей МУЗ ГБ СМП г. Курска. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 4 в рецензируемых журналах в соответствии с перечнем ВАК.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 153 источника, из них 48 отечественных и 105 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 118 страницах машинописи, содержит таблиц -13, рисунков -13.

Содержание работы Материалы и методы исследования

Работа проводилась в течение 2007-2011 гг. на базе сосудистого отделения МУЗ ГБ СМП, на кафедре внутренних болезней № 2 ГБОУ ВПО КГМУ Мин-здравсоцразвития России.

Критериями включения пациентов в исследование были: мужской пол в возрасте 50-65 лет; ИБС: стенокардия на уровне II - III ФК; облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей II ст. (боли возникают при ходьбе на расстояние до 200 м;); наличие ЧСС в покое более 75 уд/мин; наличие скорости

1 Выражаю благодарность заведующему отделением сосудистой хирургией д.м.н., профессору Л. Н. Беликову за помощь в консультировании больных ОАСНК.

2 Выражаю благодарность врачу УЗД к.м.н. A.B. Харченко за помощь в проведении ультразвукового исследования сердца.

потока выносящего тракта ЛЖ меньше 2 м/с; наличие информированного согласия.

Критериями исключения пациентов из исследования являлись: ИМ и ОНМК в предшествующие 6 месяца; наличие тяжёлой почечной, печеночной легочной патологии; нарушения углеводного обмена; приступы стенокардии в покое; ЧСС в покое ниже 60 уд/мин (до начала лечения); гемодинамически значимые нарушения ритма и проводимости: фибрилляция предсердий, частая экстраси-столия (по Lown), брадикардия, атриовентрикулярная блокада II-III степени; наличие аневризма); хроническая сердечная недостаточность НБ-Ш стадии; онкологические заболевания; наличие врожденных или приобретенных гемодинамически значимых пороков сердца; наличие воспалительных поражений сердца; отказ пациента от проводимого лечения.

Под наблюдением находилось 80 больных (мужчин) со стабильной стенокардией II-III функционального класса на фоне ОАСНК и хронической артериальной недостаточностью (ХАН) II стадии (по Покровскому), с учетом ложы-жечно-плечевого индекса (ABI). Средний возраст больных, включенных в исследование, составлял 58,4±3,6 (от 50 до 65 лет), средняя продолжительность заболевания - 3,2±0,6 (от 1 до 4 лет). Диагноз стабильной стенокардии напряжения был подтвержден результатами суточного мониторирования; облитери-рующего атеросклероза - по данными доплерэховазо- и сфигмографии.

Этап включения составлял 5 дней. До включения все пациенты получали вазоактивную терапию, которая включала в себя: статины (аторвастатин 20-30 мг/сут); аспирин 100мг/сут; никотиновая кислота 1% - 2мл/2р; пентоксифилин 5мл в/в на 200мл. р-а 0,9% NaCl в течении первых 4 недель. А так же пролонгированные нитраты - изосорбида 5 мононитрат - 40 мг\сут (как антианги-нальное средство).

5 дней

Включение

Группа-1 «»JSä». Группа-1 Группа-1

| Группа-2 Группа-2 1 1 Группа-2 |

v.

v - Y

1 мес 2 мес 3 мес

лечения лечения лечения

| | -Кораксан - Контроль

Рис. 1. Дизайн исследования.

Пациенты были рандомизированы на 2-е группы, основную и контрольную, с учетом возраста, пола, функционального класса стенокардии, величины ABI

(рис.1). В каждой из групп выделено две подгруппы с одно- и двухсторонним поражением сосудов нижних конечностей.

Пациентам 1-ой группы указанная традиционная терапия была дополнена Кораксаном (таблетки по 5 или 7,5 мг, «Лаборатории Сервье Индастри» Франция) в дозе 10-15 мг/сут в течение 3-х месяцев. Пациентам 2-ой группы получали только традиционную терапию.

Жесткость магистральных артерий измерялась с помощью автоматизированной методики - объёмной сфигмографии, которая выполнялась на аппарате Vasera VS-1000 (Fukuda Denshi, Япония), с расчетом показателя жёсткости артериальной стенки - кардио-лодыжечного сосудистого индекса -CAVI; лоды-жечно-плечевого индекс -ABI; времени нарастания пульсовой волны - UT; времени изгнания - ET; времени напряжения - PEP; индекса аугментации - AI; среднго артериального давления - MAP.

Диастолическую функцию миокарда ЛЖ оценивали с помощью допплер-эхокардиографии по показателям трансмитрального потока, визуализируемого на ультразвуковом сканере «SONOS-500» фирмы «Hewlett Packard» (США) с применением датчика частотой 5 МГц в импульсно-волновом режиме. Определяли: пик Е; пик A; DTE; IVRT; IVCT; E/A; KDD; КДО; VCF.

Состояние коронарного кровотока оценивалось методом холгеровского мо-ниторирования ЭКГ помощью монитора «Кардиотехника - 4000» «Инкарт» и программного обеспечения KT-Result. Рассчитывались суммарный интеграл смещения ST (£ ST, мВ/мин); общее число эпизодов ишемии за сутки; частота болевых и безболевых эпизодов ишемии; отношение числа болевых к безболевым эпизодам; общая продолжительность эпизодов ишемии за сутки (мин.); ЧСС; также учитывалось число таблеток нитроглицерина в неделю. Все тесты проводились в момент включения в исследования и в конце 1,2,3 мес.

Статистическая обработка материалов производилась стандартными методами параметрической статистики с использованием компьютерной программы Statistica 6.0. и приложения ANOVA. Использовались: дисперсионный анализ, критерий Стьюдента Уилкоксона, а также эффициенты ранговой корреляции Спирмена и Пирсона.

Результаты исследования и их обсуждение

При оценке исходного уровня жестко-эластических свойств сосудистой стенки установлено, что у всех больных наблюдалось снижение CAVI, ABI. В частности, CAVI на стороне поражения в основной и контрольной группах составляла 9,74 ±0,21 и 8,87±0,19, соответственно. Выявлен высокий уровень ET и PEP (время изгнания и напряжения соответственно), что свидетельствует о снижении сократительной функции ЛЖ.

Величина индекса аугментации (AI) была повышена (в сравнении с нормативами) в основной и в контрольной группах, что говорит о снижении растяжимости сосудистой стенки у пациентов, включенных в исследование.

Достоверных различий между группами больных по исследуемым параметрам не найдено (р>0,05 по критерию %2), что говорит о сопоставимости групп.

В ходе исследования было изучено влияние Кораксана на основные параметры жестко-эластических свойств сосудистой стенки. Так при двухстороннем поражении сосудов нижних конечностей в основной группе на фоне лечения величина CAVI снизилась на 5,6% к 3 мес. терапии. В контрольной группе за 3 мес. исследования достоверных изменений не наблюдалось.

осн. гр. двустор пор ■ В- контр, гр. двустор пор.

— осн.гр. одностор.пор. •К'" контр.гр. одностор пор.

Рис. 2. Изменение величины CAVI у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне приема Кораксана.

При анализе изменений со стороны ABI наблюдалась схожая динамика. При двух- и одностороннем поражении в основной группе указанный показатель к 3 мес. снизился на 13,4% и 9%, соответственно. В контрольных группах динамики ABI не наблюдалось (рис.3).

— осн. гр. двустор пор

Ш* контр, гр. двустор пор.

"aÉr*"* осн.гр. одностор.пор.

•К"" контр.гр. одностор пор.

Рис. 3. Изменение уровня ABI у больных ИБС в сочетании с облитериру-ющим атеросклерозом на фоне приема Кораксана.

На фоне лечения Кораксаном у больных основной группы были зарегистрированы изменения показателя иТ . Обращает внимание, что при двустороннем поражении сосудов изменения со стороны иТ происходили только на лодыжках. В частности, в основной группе к 1 мес. терапии иТ снизилось на 10,2 % и сохранялось на достигнутом уровне (рис.4). В контрольной группе изменений ит не было. Величина ЦТ на плечах во всех группах не менялась.

-♦—осн. гр. двустор пор ' контр, гр. двустор пор. ^ii^OCH.rp. одностор.пор. •>*•• контр.гр. одностор пор.

Рис. 4. Изменение уровня UT на лодыжках у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне приема Кораксана.

При одностороннем поражении снижение UT (на 9% к 3 мес.) наблюдалось только на стороне поражения. На лодыжках и плечах непораженной стороны изменений UT не наблюдалось (р>0,05).

Изменение значения MAP на фоне терапии при двухстороннем поражении отмечены только на лодыжках: к 3 мес. величина MAP снизилась на 17,5%. В контрольной группе изменений MAP не наблюдалось. На плечах значение MAP было существенно ниже, чем на лодыжках и в процессе терапии не менялось, что обусловлено отсутствием стенотических поражений магистральных сосудов верхних конечностей.

При одностороннем поражении изменение величины MAP наблюдалось только в основной группе на поражённой стороне, к 3 месяцу терапии показатель снизился на 10%. В основной группе на непораженной стороне и в контрольных группах изменений MAP не наблюдалось (р>0,05;).

Значение AI в основной и контрольной группах при одно- и двухстороннем поражении сосудов, на фоне приёма Кораксана не изменялся.

Величина ЕТ увеличивалась в основных группах, при одно- и двухстороннем поражении, на 8,4% и 8,7% соответственно. В контрольных группах показатель удерживался на исходном уровне (рис.5).

В ходе терапии Кораксаном установлено уменьшение значения PEP в основных группах при одно- и двухстороннем поражении сосудов нижних конечностей, к 3 мес. лечения снизился на 16% и 18,8%, соответственно (рис.5).

В ходе терапии Кораксаном происходило снижение РЕР/ЕТ при одно- и при двухстороннем поражении сосудов нижних конечностей, к 3 месяцу на 22,2% и 27%, соответственно. Во всех контрольных группах величина показателей PEP и РЕР/ЕТ не изменялась (р>0,05).

115

109,7

108,7

106,4 ................

.......- I ...... --„J 101,4

103.6 'ю& - Ig

1---ЗГдЯВ'-

осн.гр. двухстор.пор. РЕР

г контр.гр. деухстор. пор. РЕР

осн. гр. двустор пор ЕТ

контр, гр. двустор пор. ЕТ

исходно

1 мес

2 мес

3 мес

Рис. 5. Изменение уровня ЕТ и РЕР при двухстороннем поражении сосудов у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне приема Кораксана.

При оценке исходных параметров внутрисердечной гемодинамики у больных ИБС с ОАСНК в группе пациентов с одно- и двухсторонним поражением артерий нижних конечностей, отмечался I тип диастолической дисфункции ЛЖ, о чем свидетельствовало характерное изменение параметров трансмитрального потока: низкое значение E/A (0,86±0,02 и 0,84±0,02 , соответственно), малое значение раннего диастолического потока - пик Е (60,3±2,1 и 61,2±1,8), снижение амплитуды позднего диастолического потока - пик А (70,4±1,5 и 72,8±1,5), а также увеличение времени замедления потока раннего диастолического наполнения - DTE (0,254±0,006 и 0,263±0,005), продолжительность которого превышала 220 мс.

Среднее исходное значение IVRT было невысоким (0,110±0,004 и 0,114±0,005 сек.), что, вероятно, связано с наличием тахикардии у пациентов обеих основных групп (83 и 86 уд/мин, соответственно). Отмечалось пограничное значение КДД (17,9±1,07 мм.рт.ст, 16,2±0,9 мм.рт.ст). Величина ФВ составляла 58,3±2,1мл, 56,3±1,9 мл, соответственно.

Значения VCF (0,90±0,02с ', 0,92±0,02 с"1) и КДО (128,6±2,1 мл, 123,1±2,4 мл) были невелики, что связано с исходным увеличением ЧСС. Учитывая, что критерием включения в исследование было наличие скорости потока выносящего тракта левого желудочка не превышающее 2 м/с (для исключить гемоди-

намически значимого стенозирования устья аорты) в обеих основных группах значение этого показателя составляло, соответственно, 1,94 м/с и 1,91 м/с. В контрольной группе указанные параметры значимо не отличались от значений параметром в основных группах и составляли соответственно, 1,89 м/с и 1,95 м/с. Параметры диастолической функции ЛЖ в этих группах также соответствовали I типу, а значения большинства показателей диастолической (Е -64,2±1,8 и 63,8±1,7 см/с, А - 74,2±1,8 и 70,4±1,6 см/с, Е/А - 0,87±0,02 и 0,91±0,03, ЭТе - 0,237±0,005 и 0,248±0,007 мс, соответственно) и систолической функции ЛЖ (КДД - 16,3±1,0 и 16,6±1,0 мм. рт. ст., КДО - 125,2±2,3 и 129,3±2,7 мл, ФВ - 59,8±2,0 и 58,7±1,8 %, УСР - 0,94±0,02 и 0,93±0,02 с1) достоверно не отличались от соответствующих значений у больных обеих основных групп.

исходно 1 мес 2 мес В мес

Рис. 6. Изменение уровня пика Е и А при двухстороннем поражении у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне приема Кораксана.

В результате комплексной терапии Кораксаном при двухсторонним поражением магистральных артерий наблюдалось улучшение диастолической функции ЛЖ: увеличение к 1 мес. значения Е на 11%, отношения E/A - на 18,6%, однако величина А оставалась на прежнем уровне, а ее снижение регистрировалось лишь ко 2-му и 3-му мес., соответственно на 9,5% и 10,7%. Значения Е и соотношения E/A ко 2-3 мес. терапии сохраняли свое значение и превышали исходный уровень, соответственно, на 11,8% и 12,4%, 23,3% и 25,6% (рис.6). В контрольной группе динамики указанных параметров за период наблюдения не отмечалось

Обращало внимание в основной группе некоторое снижение значения IVRT: к 3 месяцу терапии на 15,5%. При этом величина IVCT достоверно не изменялась за весь период лечения. В контрольной группе динамики указанных параметров не отмечалось (рис.7).

Таким образом, при терапии Кораксаном у больных ИБС с ОАСНК наблюдалось некоторое улучшение диастолической функции ЛЖ, что подтверждается сокращением периода замедления потока раннего диастолического наполнения ВТП к 3 мес. на 11,8%. В группе сравнения значимых изменений указанных параметров не отмечено (рис.7).

осн.гр. DTE контр.гр. DTE осн. гр. IVRT контр, гр. IVRT

1 мес

2 мес

3 мес

Рис. 7. Изменение уровня 1УЯТ и ОТЕ при двухстороннем поражении ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне приема Кораксана.

На фоне лечения Кораксаном были зарегистрированы изменения показателей систолической функции ЛЖ: с 1 мес. терапии ФВ увеличилась на 12,2% и в последующие 2 и 3 мес. сохранялась на достигнутом уровне, превышая'исход-ное значение на 15,1%, на 14,8%, соответственно. Увеличение ФВ сочеталось с небольшим, но достоверным увеличением КДО на 6%, на 5,3%, на 5,8%, соответственно; к 1-3 мес. терапии, определялось снижением значения КДЦ, которое через 1 мес. терапии Кораксаном сократилось на 20,7%, а ко 2мес. иЗ мес. сохранялось на достигнутом уровне. В контрольной группе изменения параметров систолической функции ЛЖ не отмечены.

Значения УСР возрастало (к 1 мес. на 10,9%), сохраняясь в дальнейшем на достигнутом уровне. В группе сравнения величина УСР не изменялась.

Изменения внутрисердечной гемодинамики в основной группе происходили на фоне уменьшения ЧСС, что обусловленно Кораксаном; в контрольной группе динамики ЧСС не было.

До приема Кораксана высокая ЧСС (84 уд/мин) сочеталась с наличием болевых и безболевых периодов ишемии (6,0±0,2 и 3,21±0,1, соответственно), Е БТ - 57,4±2,1, потребность в нитроглицерине -3,8±0,18 в неделю.

На фоне лечения Кораксаном наблюдалось улучшение показателей коронарного кровообращения, так в основной группе к 3 месяцу терапии ЧСС снизилось на 22,9% и достигло целевых значений, тогда как в контрольной группе осталось на прежнем уровне (рис.8). Общее число приступов ишемии в сутки

в основной группе к 3 месяцу снизилось на 57,6%, количество болевых и безболевых приступов ишемии сократилось на 86,8% и 5,9% в основной группе к 3 мес. терапии. В контрольных группах изменений этих параметров не наблюдалось. В основных группах сократилась потребность в нитроглицерине (на 62,6%), продолжительность приступов ишемии сократилась (на 59%). Суммарный Е БТ снизился к 1 мес. на 30%, к 3 мес. - на 47,6%. В контрольных группах достоверных изменений не было.

исходно 1 мес 2 мес 3 мес

Рис. 8. Изменение уровня ЧСС и Е ST у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне приема Кораксана.

При корреляционном анализе динамики исследуемых показателей на фоне терапии Кораксаном оказалось, что увеличение значения ET находится в обратной тесной корреляционной зависимости со степенью снижения ЧСС (г=-0,74). Снижение UT при двухстороннем поражении на каждой из нижних конечностей в основной группе коррелирует с удлинением ЕТ(г=-0,69 для левой, г=-0,72 для правой нижней конечности).

На фоне терапии Кораксаном степень увеличения ABI на каждой из нижних конечностей при двухстороннем поражении в основной группе тесно коррелирует со степенью снижения UT (г=-0,68 для левой и г=-0,71 для правой) и степенью увеличения ET (г=+0,69 для левой, г=+0,69 для правой).

При оценке корреляционных взаимосвязей между параметрами периферической гемодинамики и жесткости сосудистой стенки обнаружено, что при двухстороннем поражении увеличение ABI в процессе терапии зависит от исходной величины CAVI, прямая корреляционная зависимость между указанными параметрами появляется лишь при достаточно высоких исходных значениях CAVI и AI (рис. 9). Суммарный коэффициент корреляционной зависимости увеличения ABI от исходного значения CAVI для каждой из пораженных конечностей при двухстороннем поражении составляет г=-0,69 , если величина CAVI превышает

7,65, а коэффициент корреляционной зависимости увеличения ABI от AI составляет г=-0,72 и проявляется при значении AI больше 1,17.

Особый интерес представляет наличие корреляционных взаимосвязей динамики MAP (отражающей остроту пульсовой волны в магистральном сосуде) с UT на нижних конечностях при двухстороннем поражении (г=-0,83 слева, г=-0,78 справа), с ET (г=-0,74 слева, г=-077 справа) и степенью увеличения ABI (г=+0,70 слева, г=+0,75 справа). При этом динамики MAP на непораженных конечностях (плечи) не отмечено, отсутствует значимая корреляционная связь MAP на непораженной верхней конечности с UT, ET и ABI.

Рис. 9. Зависимость степени изменения ABI от исходного значения CAVI (а) и AI (б) у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне терапии Кораксаном.

Описанные выше корреляционные взаимосвязи в случае односторонних поражений проявляются между параметрами только на стороне поражения. Параметры, полученные с интактных или мало пораженных конечностей подобных корреляционных взаимосвязей не имеют.

Снижение на стороне поражения UT при одностороннем поражении нижних конечностей в основной группе коррелирует с удлинением ЕТ( г=-0,68 дня стороны поражения) и не взаимосвязан при оценке непораженной стороны (г=-0,36).

В тоже время степень увеличения ABI на пораженной стороне тесно коррелирует со степенью снижения UT (г=-0,73 для пораженной стороны, и г=-0,28 для непораженной) и степенью увеличения ET (г=+0,67 дая пораженной стороны, г-+0,34 для непораженной ).

При одностороннем поражении на стороне поражения отмечены корреляционные взаимосвязи динамики MAP (отражающей остроту пульсовой волны в магистральном сосуде) с UT на нижних конечностях на стороне поражения (г=-0,80), на интактной стороне - г=-0,34, с ET (г=-0,71 на стороне поражения г=-

024 на интактной стороне) и степенью увеличения ABI (г=+0,73 на стороне поражения, г=+0,35 на интактной стороне).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о способности Корак-сана, не оказывающего прямого влияния на параметры жесткости сосудистой стенки, улучшать прохождение пульсовой волны в области стенотического поражения артерии нижней конечности у больных ИБС, за счет позитивных изменений внутрисердечной гемодинамики и систолической функции ЛЖ.

Выводы.

1. Применение Кораксана (10-15 мг/сут) в течение не менее 3-х мес в составе комплексной терапии больных ИБС, стабильной стенокардией в сочетании с ОАСНК приводит к стойкому антиангинальному эффекту, что выражается в снижении частоты, продолжительности и выраженности периодов ишемии, уменьшении суточного интеграла смещения сегмента ST на 47,6 %.

2. Терапия Кораксаном в" течение 3-х мес у больных хронической ИБС с I типом диастолической дисфункции левого желудочка в сочетании ОАСНК приводит к улучшению систоло-диастолической функции левого желудочка на фоне урежения ЧСС, что проявляется увеличением фракции выброса на 14,8%, КДО - на 7,9 %, снижением КДД на 16,7%, увеличением отношения E/A на 22,6 %, сокращением периода замедления раннего потока диастоличе-ского наполнения DTE на 12,5%, IVRT на 16,7%.

3. Включение Кораксана в состав комплексной терапии больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК сопровождается улучшением объемного кровотока в стенотически пораженных магистральных артериях нижних конечностей (увеличение ABI на 13,4%, снижение CAVI на 5,6%), что обусловлено изменением формы пульсовой волны в области стенотического поражения и подтверждается снижением величины UT (на 8,8%), адаптивным увеличением времени изгнания ET (на 8,7%). Указанные эффекты Кораксана проявляются только в магистральных артериях, имеющих значимое стенозирование и в условиях повышенной жесткости сосудистой стенки при высоком индексе аугментации AI.

4. Увеличение объемного кровотока в области стенотического поражения магистральных сосудов нижних конечностей на фоне терапии Кораксаном обусловлено улучшением систоло-диастолической функции левого желудочка, что подтверждается наличием тесных корреляционных связей между динамикой параметров трансмитрального потока и изменением показателей формы пульсовой волны. Степень изменения ABI находится в тесной корреляционной зависимости от исходной величины CAVI и индекса аугментации AI, наибольший прирост ABI отмечен при значении CAVI >7,65, а А1>1,17.

5. Кораксан (10-15 тг/сут), как антиангинальное, пульсурежающее средство, может служить препаратом выбора для длительной терапии при лечении больных со стабильной стенокардией на фоне ОАСНК, применение которого позволит, наряду с антиангинальным эффектом, улучшить показатели объемного кровотока в области стенотического поражения магистральных артерий нижних конечностей.

Практические рекомендации.

1. Кораксан как пульсурежающиее антиангинальное средство может служить препаратом выбора у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения в сочетании с ОАСНК длительного приема в составе комплексной терапии в традиционной дозе 10—15 мг/сут. При этом в отличие от БАБ применение которых при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей не показано, Кораксан позволяет увеличить объемный кровоток в области стенотического поражения магистральных сосудов нижних конечностей, а также улучшить систоло-диастолическую функцию левого желудочка.

2. Улучшение объемного кровотока под влиянием Кораксана наблюдается при условии достаточно выраженного стенотического поражения магистральных сосудов нижних конечностей и повышенной жесткости стенки магистральных артерий, оцениваемых по лодыжечно-плечевому индексу и индексу аугментации. Какого-либо влияния на пульсовой кровоток в артериях без значимого стенотического нарушения гемодинамики терапия Кораксаном не оказывает.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Дюмина, Н.В. Сравнительная оценка эффективности кораксана и метопро-лола у больных стабильной стенокардией в сочетании с облитерирующим атеросклерозом / Н.В. Дюмина, В.П. Михин // Человек и лекарство: сб. материалов XVI Рос. нац. конгр. - М., 2009. - С. 183-184.

2. Дюмина, Н.В.3 Влияние кораксара на кровоток в нижних конечностях и эн-дотелиальную дисфункцию у больных стабильной стенокардией и облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей / Н.В. Дюмина, В. П. Михин // Молодежная наука и современность : материалы 74-й межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых, посвящ. Году молодежи в России (Курск, 21-22 апр. 2009 г.). - Курск, 2009. - С. 235.

3. Дюмина, Н.В.3 Возможности вторичной профилактики дисциркуляций в сосудах нижних конечностей у больных стабильной стенокардией с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей путем использования корак-

3 фамилия Дюмина КВ. изменена на Авдеева Н.В. согласно свидетельства 0 расторжении брака 1-ЖТ № 618407

сана как антиангинального средства / Н.В. Дюмина, В.П. Михин // Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии : тез. VIII юбилейн. рос. науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 40-летию советской и рос. кар-диол. реабилитации. - М., 2009. - С.55-56.

4. Авдеева, Н.В. Влияние кораксана на гемодинамики у больных ИБС и обли-терирующим атеросклерозом / Н.В. Авдеева, В.П. Михин // Профилактическая кардиология : материалы Всерос. науч.-образоват. форума (Москва, 1517 фев. 2011 г.). - М., 2011.-С. 18.

5. Авдеева, Н.В. Сравнительная эффективность кораксана как антиангинального средства у больных стабильной стенокардией в сочетании с облитери-рующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей / Н.В. Авдеева, В.П. Михин // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» : сб.материаловконгр.(Москва, 11-15 апр.2011 г.).-М.,2011.-С.11-12.

6. Авдеева, Н.В. Возможности применения ивабрадина у больных стенокардией в сочетании со стенозирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей / Н.В. Авдеева, В.П. Михин // V Российский национальный конгресс терапевтов : материалы конгр. (Москва, 23-25 нояб. 2011 г.). - М., 2011.

7. Авдеева, Н.В. Жесткость сосудистой стенки на фоне терапии кораксаном / Н.В. Авдеева, В.П. Михин // 76-я Всероссийская научная конференция студентов и молодых ученых с международным участием (Курск, 19-20 апр. 2011 г.)-Курск, 2011.-С. 9.

8. Авдеева, Н.В. Влияние терапии кораксаном на состояние систоло-диастолической функции левого желудочка у больных хронической ишеми-ческой болезнью сердца в сочетании с двухсторонним поражением артерий нижних конечностей / Н.В. Авдеева, В.П. Михин // Психология здоровья и болезни: клинико-психологический подход : материалы Всерос. науч,-практ. конф. с междунар. участием (Курск, 24-25 нояб. 2011 г.). - Курск, 2011. - С.16-20.

9. Авдеева, Н.В. Эффективность кораксана у больных ИБС с атеросклеротиче-ским поражением нижних конечностей // Университетская наука: Взгляд в будущее : материалы итог. науч. конф. сотрудником КГМУ, Центр.-Чернозём. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 76-летию Курск, гос. мед. ун-та (2-3 фев. 2011 г.). - Курск, 2011. - Т. 2. - С. 11.

10. Авдеева, Н.В. Состояние внутрисердечной и периферической гемодинамики у больных стабильной стенакордией и облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей на фоне терапии кораксаном / Н.В. Авдеева, H.JI. Костина, В.П. Михин // Реальная профилактика как основа современного практического здравоохранения : материалы межрегион, науч.-практ. конф. - Курск, 2010. - С. 230-231.

11. Авдеева, H.B. Жесткость сосудистой стенки на фоне терапии кораксаном / Н.В. Авдеева, В.П. Михин // Проблемы современной кардиологии (Курск, 19 апр. 2011 г.).-Курск, 2011,- С.49.

12. Авдеева, Н.В. Состояние систоло-диастолической функции левого желудочка у больных хронической ишемической болезнью сердца в сочетании с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей на фоне терапии кораксаном / Н.В. Авдеева, В.П. Михин II Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» - 2011. - JV« 3. -С. 104-109.

13. Авдеева, Н.В. Влияние терапии ивабрадином (кораксаном) на параметры периферической гемодинамики и жесткости сосудистой стенки у больных ИБС, стабильной стенокардией в сочетании с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей / Н.В. Авдеева, В.П. Михин, Н.И. Громнацкий И Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» - 2011. - № 4. - С. 136-143.

14. Антиангинальная эффективность кораксана у больных ИБС стабильной стенокардией на фоне облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей / Н.В. Авдеева, В.П. Михин, М.А. Чернятина, Л.Н. Беликов // Современные проблемы науки и образования [Электронный ресурс] : электрон, науч. журн. - 2011. - № 6. - Режим доступа: wwvv.science-education.ru/100-51 ()2Т свободный (дата обращения: 27.12.2011). - Загл. с экрана.

15. Изучение эффектов фиксированной комбинации лозартана и гидро-хлоротиазида в одной таблетке при моделировании L-NAME-индуцированной эцдотелиальной дисфункции./ A.B. Бабко, Е.Г. Терехова, М.В. Покровский, Т.Г. Покровская, М.В. Корокин, Н.В. Авдеева // Научные ведомости БелГУ «Медицинафармация». - 2011. -№ 22 (117). - С.16-22.

Список сокращений

БАБ - ß-адреноблокаторы ИБС - ишемическая болезнь сердца КДО - конечный диастолический объем КДР - конечный диастолический размер ЛЖ - левый желудочек

ОАСНК - облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей

Пик А - максимальная скорость позднего диастолического наполнения

Пик Е - максимальная скорость раннего диастолического наполнения

СМ ЭКГ - суточное мониторирование ЭКГ

СПВ - скорость пульсовой волны

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХАН - хроническая артериальная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

AI - индекс аугментации

ABI - лодыжечно-плечевой индекс

CAVI - кардио-лодыжечный индекс

DTe - время замедления раннего трансмитрального потока

ET - время изгнания

IVRT - время изоволюмической релаксации левого желудочка

IVCT - время изоволюмического напряжения левого желудочка

KDD (КДД) - конечное диастолическое давление

MAP - среднее артериальное давление

РЕР - время напряжения

UT - время нарастания пульсовой волны

VCF - скорость циркулярного укорочения волокна

Е ST - суммарный интеграл смещения ST

Свидетельство от 13.11.2009, ОГРН 1094632011242 Сдано в набор 26.12.2011 г. Подписано в печать 30.12.2011 г. Формат 30x42 '/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 001 "А". Издательство ООО «Цифра» 305004, г. Курск, ул. Челюскинцев, 12А.