Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Резистентность к антитромбоцитарным препаратам (ацетилсалициловой кислоте, клопидогрелю) у больных со стабильными формами ишемической болезни сердца и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей

□□347760Ь

На правах рукописи

Горячева Евгения Владимировна

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АНТИТРОМБОЦИТАРНЫМ ПРЕПАРАТАМ

(АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЕ, КЛОПИДОГРЕЛЮ) У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ.

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-2009 ?. •'

003477606

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сулимов Виталии Андреевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сизова Жанна Михаиловна доктор медицинских наук, профессор Кириченко Андрей Апполонович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-стоматологический Университет

Защита диссертации состоится « /V » _2009г.

в ¡3 часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, Д.49).

Автореферат разослан «)С » 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Волчкова Елена Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца и облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей являются наиболее распространенными сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые существенно снижают качество жизни и могут приводить к инвалидизации. Активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений атеросклероза, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, периферические сосуды, головной мозг), поэтому долговременная антитромбоцитарная терапия является патогенетически обоснованной. Антитромбоцитарная терапия занимает ведущее место в профилактике ишемических осложнений, в том числе и у больных с атеросклеротическим поражением артерий сердца и нижних конечностей.

Однако существует большая категория больных, у которых, несмотря на прием антитромбоцитарных препаратов, возникают ишемические осложнения. Выявлена корреляция между резистентностью к антиагрегантам и клиническими исходами. Появляется все больше доказательств того, что лабораторная резистентность к антиагрегантам, имеет реальную клиническую значимость. Распространенность этого явления во многом зависит от применяемых диагностических тестов и исследований и колеблется в пределах 5-40%. Чрезвычайно важным становится не только определение функции тромбоцитов с целью выявления пациентов, резистентных к антиагрегантным препаратам как группу высокого риска повторных ишемических событий, но и определение возможных факторов, обуславливающих возникновение резистентности. Наибольший интерес в этом отношении представляют ацетилсалициловая кислота и клопидогрель, как наиболее доступные и широко используемые препараты.

Цель исследования: Оценить частоту, возможные факторы риска и клиническую значимость резистентности к ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелю у больных со стабильной стенокардией и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Задачи исследования:

1. Выявить распространенность резистентности к ацетилсалициловой кислоте у больных со стабильной стенокардией и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

2. Выявить распространенность резистентности к клопидогрелю у больных со стабильной стенокардией и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

3. Выявить распространенность резистентности к обоим антиагре-гантным препаратам у данной категории больных.

4. Изучить взаимосвязь между резистентностью к антиагрегантным препаратам и нарушениями углеводного обмена, а также другие факторы (пол, возраст, курение, нарушение липидного обмена, артериальная гипер-тензия, сахарный диабет, ожирение, концентрация СРБ), влияющие на развитие резистентности к антитромбоцитарным препаратам.

5. Оценить влияние резистентности на риск сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистой смерти, повторного инфаркта миокарда, рецидива стенокардии и необходимости в экстренной реваскуляризации миокарда, инсульта, ишемии нижних конечностей) в течение 1 года от уровня агрегации тромбоцитов на фоне терапии АСК и клопидогрелем.

6. Оценить характер и частоту осложнений антитромбоцитарной терапии.

Научная новизна

В работе выявлена взаимосвязь между резистентностью к антиагрегантным препаратам, риском тромбозов и ишемическими событиями у больных с ИБС и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей; изучены факторы и сопутствующие заболевания, влияющие на развитие резистентности к данным препаратам; также выявлены биохимические маркеры, коррелирующие с уровнем агрегации тромбоцитов.

Практическая значимость Пациенты, с наличием ишемической болезни сердца и облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей - это группа риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. Таких больных необходимо обсле-

4

довать на предмет выявления резистентности к ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелго. Выявлены клинические и лабораторные факторы риска развития резистентности. Эта группа пациентов требует более тщательного наблюдения, а также коррекции антитромбоцитарной терапии при выявлении к ней резистентности. Кроме того, имеется вероятность, что эффективность антитромбоцитарной терапии будет повышена при коррекции клинических и лабораторных показателей. На основании динамики значений агрегации тромбоцитов на фоне антитромбоцитарной терапии даны рекомендации относительно сроков проведения лабораторной оценки функции тромбоцитов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Резистентность к АСК, выявленная на основе лабораторной оценки агрегации тромбоцитов турбодиметрическим методом Борна, встречается у 24-25% больных с ишемической болезнью сердца и облитерирую-щим атеросклерозом артерий нижних конечностей, резистентность к клопи-догрелю-у 12-16%.

2. Факторами риска возникновения резистентности к антитромбоцитарной терапии являются сахарный диабет 2 типа, ожирение, повышенный уровень С-реактивного белка. Данные состояния сопровождаются снижением эффективности антитромбоцитарной терапии и ассоциируются с высокой частотой резистентности к АСК и клопидогрелю.

3. Наличие резистентности к антитромбоцитарным препаратам у больных с ИБС и облитерирующим атеросклерозом арнтерий нижних конечностей сопровождается повышенным риском возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

4. Преодоление резистентности к АСК путем увеличения дозы, либо замены на клопидогрель значительно снижает риск возникновения серьезного сердечно-сосудистого события.

Внедрение в клиническую практику

Практические рекомендации, разработанные в диссертации, применяются в клинике Факультетской терапии им. В.Н. Виноградова при обследовании и лечении больных с ишемической болезнью сердца.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ. Три публикации представлены в изданиях, включенных в перечень рецензируемых журналов, рекомендованных ВАК РФ.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы представлены на ХУ-ХУ1 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009 г.), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе.

Апробация диссертации состоялась 25 мая 2009 года на заседании кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета совместно с кафедрой профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 100 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 рисунками, 11 таблицами. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 82 источника, из них 2 отечественных, 80 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Общая характеристика больных

В исследование включено 154 пациента, которые были разделены на 2 группы. I группу составили 100 больных (47 мужчин, 53 женщины) в возрасте от 54 до 82 лет (средний возраст - 6б,35±7,83), страдающие ишемической болезнью сердца (стенокардия напряжения 1-Ш ФК, постинфарктный кардиосклероз). II группу составили 54 больных (38 мужчин, 16 женщин) в возрасте от 60 до 85 лет (средний возраст -64,14±10,19), страдающие ишемической болезнью сердца в сочетании с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая и демографическая характеристика

больных I и II групп.

Характеристика Пациенты I группы (п=100) Пациенты II группы (п=54) Р

Возраст, лет (М±т) 66,35±7,83 64,14±10,19 Р=0,17

Мужчины 47 (47%) 38 (70%) Р=0,01

Инфаркт миокарда в анамнезе 30(30%) 19 (35%) Р=0,6

Стенокардия I-IIФК 50 (50%) 28 (52%) Р=0,9

Стенокардия Ш ФК 20 (20%) 10(18%) Р=0,9

Курение 24 (24%) 36 (67%) Р<0,001

ЛПИ <0,9 0 54(100%) Р<0,001

ОААНК 1ст* - 28 (52%) -

ОААНК Нет* - 14 (26%) -

ОААНК Шст* - 10(18,5%) -

ОААНК IV ст* - 2 (3,5%) .

Предшествующая терапия АСК 69 (69%) 41 (76%) Р=0,5

Сахарный диабет 27 (27%) 26 (48%) Р=0,01

Артериальная гипертензия 93 (93%) 44(81%) Р=0,06

Ожирение (1,Н,Ш степени) 41 (41%) 19(35%) Р=0,6

Гиперлипидемия 58 (58%) 35 (65%) Р=0,5

* - классификация по Фонтейну-Покровскому

Среди пациентов I группы большинство были женщины (52%), среди пациентов II группы - мужчины (70%). При оценке ишемических событий у больных в I группе в анамнезе выявлено, что 30 (30%) больных в прошлом перенесли инфаркт миокарда (ИМ). Предшествующая терапия АСК была отмечена у 69 (69%) пациентов в I группе и у 41 (76%) пациентов во II группе. Две исследуемые группы достоверно различались по следующим признакам: во II группе больше мужчин, курящих пациентов, больных, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, кроме того, все (100%) в этой группе страдают облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Пациентам, у которых в анамнезе не был диагносцирован ОААНК, назначался лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ). Нормальные значения ЛПИ больше 0,9. При ЛПИ<0,9 проводилось ультразвуковое доплеровское исследование артерий нижних конечностей (УЗДГ)- На основании клинической картины и данных УЗДГ (снижение скорости

кровотока, стенозы) диагносцировали ОААНК и классифицировали по Фонтейну-Покровскому.

Критериями исключения из исследования являлись:

- острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда (давностью менее 3-х месяцев),

- пациенты, оперированные на нижних конечностях по поводу настоящего заболевания,

- непереносимость АСК, клопидогреля,

- недавнее кровотечение в анамнезе,

- обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки;

- терапия варфарином;

- количество тромбоцитов менее 150000/мкл;

- концентрация гемоглобина менее 95 мг/л;

- нежелание пациента участвовать в исследовании.

Всем пациентам, включенным в исследование, проводилось стандартное обследование: клинический и биохимический анализы крови, включая определение уровня общего холестерина и триглицеридов, липидный спектр, С-реактивного белка (СРБ) и глюкозы, ЭКГ, по необходимости нагрузочный ЭКГ-тест, ЭхоКГ, лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ), дуплексное сканирование артерий нижних конечностей (при ЛПИ менее 0,9). Все пациенты, включенные в исследование, изучали и подписывали добровольное согласие на участие в исследовании. Проведение исследования было одобрено межвузовским комитетом по этике.

Все пациенты (154) получали кишечно-растворимую форму АСК 100 мг/суг (тромбо АСС). В случае, если пациенты ранее не получали препараты ацетилсалициловой кислоты, они назначались при поступлении. По дизайну работы в каждой из исследуемых групп выделялось 3 подгруппы. Первую подгруппу составили пациенты, чувствительные к терапии АСК. Вторая подгруппа - контрольная, а именно, пациенты, резистентные к терапии АСК, но без терапевтического вмешательства. Третья подгруппа - пациенты, чувствительные к терапии АСК и подвергшиеся терапевтическому вмешательству в виде увеличения дозы АСК и, при неэффективности,

замены АСК на клопидогрель. Период наблюдения за больными составил 1 год.

Конечной точкой исследования являлось одно из следующих сердечнососудистых событий:

• - острый инфаркт миокарда (ОИМ),

• - нестабильная стенокардия,

• - острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК),

• - сердечно-сосудистая смерть,

• - доказанный тромбоз артерий нижних конечностей.

• добавление к терапии антиагрегантами антикоагулянтов.

Исследование функции тромбоцитов

Забор крови проводился при поступлении (на фоне терапии АСК, но до начала приема клопидогреля), через 7 дней, через месяц, некоторым больным (-40% от общего количества больных) забор крови проводился также через 6 месяцев и через 1 год.

Агрегацию тромбоцитов исследовали в межклинической коагулологической лаборатории ММА им. И.М. Сеченова (зав. Нестерова С.Г.) турбидиметрическим методом Борна, основанном на регистрации изменений светопропускания богатой тромбоцитами плазмы. В работе использовался анализатор агрегации тромбоцитов АР 2110 фирмы «SOLAR». В качестве индуктора агрегации тромбоцитов использовались раствор арахидоновой кислоты в конечной концентрации 0,5 мг/мл и раствор аденозиндифосфата (АДФ) в конечной концентрации 10 мкмоль/л. Агрегация тромбоцитов измерялась как максимальное изменение (увеличение) светопропускания богатой тромбоцитами плазмы в процентах после добавления индукторов. При этом светопропускающая способность богатой тромбоцитами плазмы принималась за 0%, а в качестве контроля служила бедная тромбоцитами плазма этого же пациента, светопропускающая способность которой принималась за 100%. После добавления индуктора к богатой тромбоцитами плазме в процессе агрегации тромбоцитов ее светопропускающая способность стремится от 0 к 100%.

Определение резистентности

Критерием резистентности к ацетилсалициловой кислоте являлся уровень агрегации > 20% после индукции арахидоновой кислотой.

Для оценки ответа на лечение клопидогрелем оценивали снижение агрегации тромбоцитов на фоне индукции АДФ по отношению к исходному значению в процентах, т.е. в виде формулы: АТ -АТ

---<р'— х 100%) где

ЛТ

чех.

АТяп. _ исходная агрегация тромбоцитов, ATBptM. - агрегация тромбоцитов через определенное время (через 7 дней, 30 дней, 6-12 месяцев) после первичного определения агрегации тромбоцитов (которое соответствует времени, прошедшему с начала терапии клопидогрелем).

При снижении <10%, 10-29%, и >30% пациентов рассматривали как резистентных, «частично резистентных» и чувствительных к терапии клопидогрелем соответственно. Резистентными считали пациентов, удовлетворяющих выше перечисленным критериям на 7, 30 день от первичного определения агрегации тромбоцитов.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с использованием программы SPSS 11.5 Бостат. Непрерывные величины представлены как средние значения ± стандартное отклонение. Сравнение между двумя зависимыми выборками проводилось с помощью теста Уилкоксона, для сравнения двух независимых выборок использовался тест Манна-Уитни. Сравнение дискретных величин осуществлялось с использованием точного теста Фишера и теста хи-квадрат по Мак-Немару. Для оценки степени взаимосвязи показателей использовался корреляционный анализ. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуяедение

Изменения агрегации тромбоцитов после индукции арахидоновой кислотой на фоне терапии АСК. Частота резистентности кАСК.

Проведен отдельный анализ изменений агрегации после индукции арахидоновой кислотой у больных, длительно принимавших. АСК в анамнезе и у больных без предшествующей антитромбоцитарной терапии.

У больных, принимавших АСК длительно, не было достоверных различий в величине средней агрегации как в I, так и во II группе соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Степень снижения агрегации тромбоцитов на фоне хронического приема АСК у пациентов I и II групп.

16 15,5 15 14,5 14 13,5 13 12,5 12

» 15,20 ♦ 15Х

П44ДЭ

Агрегация Агрегация Агрегация

тромбоцитов, тромбоцитов через 7 тромбоцитов через 1 исходное значение дней месяц

—Пациенты I группы -о- Пациенты II группы

У больных без предшествующей терапии АСК исходная средняя агрегация тромбоцитов оказалась выше по сравнению с больными, постоянно принимавшими АСК. В как I группе, так и во II группе достоверные различия в величине агрегации по сравнению с исходным уровнем достигнуты на 7 день (р=0,001 в I группе, р<0,001 во II группе).

Рис. 2. Степень снижения агрегации тромбоцитов у больных без предшествующей терапии АСК у пациентов I и II групп.

30 28 26 24 22 20 18 16 14 12

Агрегация Агрегация тромбоцитов Агрегация тромбоцитов

тромбоцитов, исходное через 7 дней через 1 месяц

значение

—♦—Пациенты I группы -«—Пациенты II группы

Таким образом, учитывая отсутствие достоверной динамики значений агрегация тромбоцитов на фоне хронического приема АСК в течение 1-го месяца (р>0,05), резистентными к терапии АСК могли считаться пациенты, начиная с 1-го дня наблюдения. Пациентам, впервые начавшим прием АСК, достоверное снижение значений агрегации тромбоцитов отмечено на 7-й день (р<0,05), в дальнейшем значения агрегации менялись незначительно. Это может свидетельствовать о вероятном развитии резистентности к АСК на фоне длительного приема (не менее 7 дней). Таким образом, резистентными считались пациенты, начиная с 7-го дня наблюдения.

При определении агрегации тромбоцитов при поступлении, через 7 дней, а также через 1 месяц приема препарата, резистентность к терапии АСК выявлена у 25 больных (25 %) в I группе, и у 13 (24%) во II группе, (рис. 3). Критерием резистентности к ацетилсалициловой кислоте являлся уровень агрегации > 20% после индукции арахидоновой кислотой в концетрации 0,5 мг/мл.

27,71 -Р^О.ОБ

00 №Т|-Л53

Рис. 3. Частота резистентности к АСК у больных со стабильными формами ИКС, ч с сочетанием стабильных форм ИБС И обл итерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.

Из вышеуказанного рисунка видно, что частота возникновения резистентности в обеих группах достоверно не различается. Это вероятнее всего связано с тем, что частота развития резистентности не зависит от локализации и распространенности атеросклероза.

При увеличении дозы АСК до 300 мг/сут, резистентность удалось преодолеть у 2-х челозек в 1 группе (8% от общего числа резистентных пациентов) и у 1-го пациента во II группе (7,7% ог общего числа резистентных пациентов). Случайным образом аспиринорезистентные пациенты были поделены на 2 группы — группа контроля и группа терапевтического вмешательства. 20-ти пациентам (12 и 8 соответственно) назначался клопидогрель п дозе 75 мг/сут, остальные пациенты (11 и 4 соответственно - контрольная группа) оставались на хроническом приеме АСК в дозе 100 мг/сут для дальнейшего наблюдения.

Изменение АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов на фоне терапии клоп ид огрел ем. Частота резистентности к клопидогрелю.

Рис. 4. Степе»!, снижения агрегации тромбоцитов на фоне терапии клонидогрелеги.

[О Частота редиствитмости ч ЛСК |

Агрегация тромбоцитов, исходное значение

Агрегация тромбоцитоа через 7 дней

Агрегация тромбоцитов через 1 месяц

- Пациенты [ группы —■—Пациенты I! группы

Достоверные значения снижения агрегации в обеих группах определялись на 7 день (р<0,05). В последующем значения агрегации менялись незначительно. Таким образом, учитывая достоверную динамику значений агрегация тромбоцитов на 7-й дез& (р<0,0.5) и незначительные изменения этих значений в дальнейшем, резистентными к терапии клопидогрелем считались пациенты, начиная с 7-го дня наблюдения.

При определении агрегации тромбоцитов резистентность к терапии клопидогрелем выявлена у 2 человек в I группе (16,6%), и у 1 - го пациента во 2 группе (12,5%) (рис. 5).

Рис. 5. Частота резистентности к клопидогрелю у больных со стабильными формами ИБС, и с сочетанием стабильных форм ИБС и облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.

100 во 60 40 20 0

А

Р~Р,7

Е

Частота резистентности * I клопидогрелю

Пациенты I группы Пациенты II группы

Частота развитая резистентности к клопидогрелю в обеих группах достоверно не различалась (р=0,7).

Частота резистентности к обоим антиагрегантам (АСК. клопидогрелю).

При изучении частоты резистентности к обоим препаратам среди 20 пациентов, находившихся па терапии АСК, затем кло пи до грел ем получены следующие данные; в I группе резистентны 2 пациента (16,6%), во II группе - 1 пациент (12,5%).

Влияние демографических и сердечно-сосудистых факторов риска на развитие резистентности к антитромбоцитарнъш препаратам

В работе изучалось влияние факторов сердечко-сосудистого риска на развитие резистентности к ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелю. Среди возможных факторов риска рассматривались следующие: возраст, пол, курение, ожирение, н ал ич и е/'отсу тствие сахарного диабета 2 типа, наличие/отсутствие г и п ерл ипи де м и и, наличие/отсутствие гипертонической болезни, повышение уровня СРБ.

Определенной закономерности з отношении влпннш возраста, пола, курения, гиперлипидемии, гипертонической болезни на развитие резистентности нами выявлено не было,

В таблицах 2, 3 представлена частота резистентности к АСК в зависимости от наличия или отсутствия сердечно-сосудистых факторов риска.

Таблица 2. Демографические и сердечно-сосудистые факторы риска развития резистентности к АСК у пациентов с ИБС.

Ф-ры риска АЧ пациенты АР пациенты N = 25 Р

Женщины 43 (57%) 9 (36%) 0,1

Мужчины 32 (43%) 16(64%) 0,1

Курение 16(21%) 8 (32%) 0,4

Ожирение 26 (34%) 15(60%) 0,045

Гипертоническая болезнь 69 (92%) 24 (96%) 0,8

Гиперпипндемия 42 (56%) 16(64%) 0,6

Сахарный диабет 2 типа 14(18%) 13 (48%) 0,003

Таблица 3, Демографические и сердечно-сосудистые факторы риска развития резистентности к АСК у пациентов с ИБС и обл итерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Ф-ры риска ЛЧ пациенты п = 41 АР пациенты N-13 Р

Женщины 10 (24%) 6 (46%) 0,25

Мужчины 31 (76%) 7 (54%) 0,25

Курение 26 (63%) 10(77%) 0.57

Ожирение 11 (27%) К (61,5%) 0,05

Гипертоническая болезнь 31 (83%) 10(77%) 0,9

Гнперлпандемия 27 (66%) 8(61%) 0,96

Сахарный диабет 2 типа 15 (36.6%) 11 (84.6%) 0,007

Как видно из таблиц, аспиринорезистеНтносгь достоверно чаше встречается у больных с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.

В нашей работе выявлена достоверная свял, между резистентностью к АСК и сахарным диабетом 2 типа. В исследовании приняли участие 56 пациентов (36%) с данной патологией. V пациентов с наличием сахарного диабета (п=27 в I группе, п=26 во II группе) частота резистентности была значительно выше (п=13 в I группе, п=11 во !1 группе) по сравнению с больными, без сахарного диабета (48% по сравнению с 16% соответственно, р=0,003 в I группе и 42% по сравнению с 7% соответственно, р=0,007 по И группе), рис.6:

Рис, 6. Частота резистентности к АСК у больных с сахарным диабетом 2 типа.

□ Пациенты с СД [ группы

□ Пациенты без СД I группы И Пациенты с СД И группы Ш Пациенты без Ср II группы

Резистентность к АСК

У пациентов с наличием ожирения (п=41 в I группе, п=39 во II группе) частота резистентности была достоверно выше (п=15 в I группе, п=8 во II группе) по сравнению с больными, имеющими нормальный индекс массы тела (<30) (37% по сравнению с 17% соответственно, р=0,045 в I группе и 42% по сравнению с 14% соответственно, р=0,05 во II группе), рис, 7:

Рис. 7. Частота резистентности к АСК у больных с ожирением.

По нашим данным, сахарный диабет 2-го типа и ожирение являются факторами риска развития резистентности к АСК. При сахарном диабете наблюдается увеличение реактивности тромбоцитов и снижение их чувствительности к АСК и ююгщдогрелю, вследствие этого возрастает риск тромботических осложнений. Также можно предположить, что инсулинореэистентность, лежащая в основе как сахарного диабета 2 типа, так и ожирения, вносит существенный вклад в развитие ги пер ре активности тромбоцитов. По данным 1лрап1а1о, низкий ответ на терапию антнагрегантов ассоциировался с высоким уровнем гл икози л и р о в ан ого гемоглобина и С-пелтида. В одном из исследований пациенты с сахарным диабетом имели большую экспрессию рецепторов тромбоцитов (Р-селектин, НЬ/Ша) по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена.

Также выявлена достоверная связь между резистентаостью к АСК и повышением уровня СРБ в группе пациентов с сочетанием ИБС и атеросклероза артерий нижних конечностей. У пациентов с повышенным уровнем СРБ (п=19 в 1 группе, п=10 во II группе) частота резистентности во II группе была достоверно выще (п=7 в I группе, п=7 во II группе) по

80

0 Пациенты с ожирением I группы

О Пациенты без ожирения 3 группы

□ Пациенты с о ¡«прением II группы

□ Пациенты без ожирения II группы

Резистентность к АСК

сравнению с больными, имеющими нормальный уровень С-реактивного белка (37% по сравнению с 22% соответственно, р=0,5 в I группе и 70% по сравнению с 15% соответственно, р=0,001 во II группе), рис, 8:

Рис. 8. Частота резистентности у больных с повышенный уровнем

СРБ.

13 Пациенты с повышенным уровнем СРБ 1 группы

О Пациенты с нормальным уровнем СРБ I группы

□ Пациенты с повышенны« уровнем СРБ II группы

□ Пациенты с нормальным уровнем СРБ II группы

Резистентность к АСК

Таким образом, дезагрегантное действие аспирина коррелирует с уровнем СРБ плазмы, однако механизм возможного влияния повышенного уровня СРБ на развитие аспиринорсзистентности еще нуждается в уточнении. Однако известно, что повышенный уровень СРБ является независимым предиктором риска развития серьезного сердечно-сосудистого события за счет воспалительного повреждения интимы артерии. Возможно, что за счет этого механизма увеличивается реактивность тромбоцитов, в результате чего увеличивается чувствительность к антитромбоцитарным препаратам.

Учитывая выявление в исследуемой группе только 3 пациентов, резистентных к клопидогрелю, статистическая обработка этих данных не проводилась из-за малого количества наблюдений.

Отдельно мы посчитали относительные риски развития резистентности к антитромбоцитарным препаратам при наличии сахарного диабета 2 типа, ожирения, повышенного уровня СРБ. Получены следующие результаты; при наличии сахарного диабета 2 типа ОР = 3,3 (95% ДИ 1,84 - 5,77), р<0,001, при наличии ожирения ОР = 2,4 (95% ДИ 1,37 - 4,22), р = 0,002, при повышенном уровне СРБ ОР = 2,51 (95% ДИ 1,49 - 4,23), р = 0,002.

Клинические события после 1-го года наблюдения.

Наблюдение за всеми ] 54 пациентами, включенными в наше исследование, составило 1 год. Среди них 38 пациентов (24,7%) (п=25 в I группе, п=13 во II группе) - резистентны К терапии АСК: 3-м пациентам резистентность к терапии АСК была преодолена путем увеличения дозы препарата до 300 мг/Сут, 20-ти пациентам АСК была заменена на 75 мг клопидогреля, при этом 17 пациентов из 20 были чувствительны к терапии, 15 пациентов (п=11 в I группе, п=4 во II группе) остались на хроническом приеме 100 мг АСК. Среди 20-ти пациентов, находящихся ва хроническом приеме клопидогреля - 3-е больных (15%) резистентны к данной терапии.

Таким образом, в нашем исследовании суммарно наблюдалось 18 пациентов, резистентные к терапии антиагрегантами. В течение 1-го года среди этих пациентов выявлено 4 (22%) серьезных сердечно-сосудистых события: 1 острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу (ОНМК), 1 острый инфаркт миокарда с летальным исходом, у 1-го больного - нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализаций для коррекции терапии, у 1 пациента - нестабильная гемодинамика правой подколенной артерии (90% стеноз), что потребовало к терапии аспирином добавить на длительный прием клопидогрель И непрямые антикоагулянты.

Среди 136 пациентов, не имевших резистентности к АСК, выявлено 3 серьезных сердечно-сосудистых события (2,2%): у 1-го пациента с атеросклерозом артерий нижних конечностей - тромбоз правой подколенной артерии, у 2-х пациентов - нестабильная стенокардия.

Таким образом, среди пациентов, резистентных к терапии АСК, количество серьезных сердечко-сосудистых событий достоверно больше, чем в группе пациентов, чувствительных к АСК (р=0,004). Полученные данные наглядно представлены на рисунке (рис. 9).

Рис. 9. Сердечно-сосудистые события после 1-го года наблюдения.

501 / Р=0,004

40 У

30 У

%

20

10 У 22'2 ■ _

0 / У У

аспиринореэистентные аспириночувствитепьные

□ Сердечно-сосудистые события

У аспиринорезистентных пациентов относительный риск развития сердечно сосудистого события возрастает в 10,074 раз, по сравнению с аспириночувствительными пациентами: ОР - 10,074 (95% ДИ 2,45 - 41,43), р = 0,004. В течение 1-года наблюдения среди 3-х пациентов резистентных к клогшдо грето серьезных сердечно-сосудистых события отмечено не было.

Осложнения антиагрегантиой терапии.

Среди 154 пациентов, включенных в наше исследование, у 7-ми наблюдались осложнения антиагрегантной терапии (5,2%): у 3-х пациентов -обострение язвенной болезни желудка, подтвержденное гастроду оде но скопией; 3 пациента самостоятельно отменили прием АСК в связи с диспепсическими расстройствами; у 1-го пациента - макрогематурия. Следует отметить, что количество пациентов, включенных в наше исследование, не позволяет нам сделать однозначное заключение. Однако не вызывает сомнений, что резистентность к АСК кислоте и клопидогрелю существует. Она не зависит от локализации и распространенности атеросклероза и значительно выше у больных с наличием сахарного диабета, ожирения и повышенным уровнем СРБ. Не исключено и ее значение в развитии серьезного сердечно-сосудистого события.

выводы.

1. Частота резистентности к ацетилсалициловой кислоте у больных с наличием стабильных форм ишемической болезни сердца составила 25%, у больных с сочетанием ИБС с атеросклерозом артерий нижних конечностей 24% (р>0,05).

2. Частота резистентности к клопидогрелю составила 16,6% в группе пациентов с наличием ИБС и 12,5% в группе пациентов с сочетанием ИБС и облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (р>0,05).

3. Частота резистентности к обоим тромбоцитарным препаратам (ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелю) составила 16,6% в I группе и 12,5% во II группе (р>0,05).

4. Сахарный диабет 2 типа, ожирение, повышенный уровень СРБ достоверно повышают риск развития резистентности к антитромбоцитарным препаратам (р<0,05). При наличии сахарного диабета 2 типа риск развития резистентности возрастает в 3,3 раза, при наличии ожирения - в 2,4 раза, при повышенном уровне СРБ - в 2,51 раза. У пациентов с наличием сахарного диабета частота резистентности к ацетилсалициловой кислоте составила 4248%, с наличием ожирения - 37-42%, с повышенным уровнем С-реактивного белка - 70%.

5. Наличие резистентности к ацетилсалициловой кислоте достоверно повышает риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений у больных с хроническими формами ИБС и атеросклерозом артерий нижних конечностей (р<0,05). Относительный риск развития серьезных сердечнососудистых событий при наличии резистентности к ацетилсалициловой кислоте возрастает в 10,074 раз.

6. Частота развития осложнений антитромбоцитарной терапии составляет 4,5% в течение 12 месяцев наблюдения.

Практические рекомендации.

1. Наличие резистентности к антитромбоцитарным препаратам (ацетилсалициловой кислоте, клопидогрелю) у больных с ИБС и облитери-рующим атеросклерозом артерий нижних конечностей повышает риск развития серьезных сердечно-сосудистых событий, в связи с чем, у этой категории больных рекомендовано оценивать степень агрегации тромбоцитов на фоне проводимой терапии.

2. Выявление резистентности к антитромбоцитарным препаратам целесообразно проводить у пациентов с ИБС и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей в сочетании с сахарным диабетом и ожирением.

3. Для выявления резистентности к антитромбоцитарным препаратам определение агрегации тромбоцитов на фоне индукции арахидоновой кислотой и АДФ следует проводить при поступлении и не ранее, чем через 7 дней от начала приема ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля.

По теме диссертации опубликованы научные работы:

1. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Мороз Е.В., Егорова Т.Д., Сурикова М.А., Нестерова С.Г., Горячева Е.В., Сулимов В.А. «Резистентность к пе-роральным антиагрегантным препаратам у больных с острыми коронарными синдромами» // В сб. XIV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов. — М., 2007 г. — С. 43.

2. Горячева Е.В., Удовиченко А.Е., Айнетдинова Д.Х., Лаврищева Н.В., Федорова А.Ю., Сурикова М.А., Егорова Т.Д., Сулимов В.А. «Резистентность к ацетилсалициловой кислоте у больных со стабильными формами ишемической болезни сердца и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей»// В сб. XV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов. — М., 2008 г. — С. 90.

3. Горячева Е.В., Лаврищева Н.В., Бублик Е.В., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А. «Резистентность к ацетилсалициловой кислоте у больных с сочетанием сахарного диабета 2 типа, ишемической болезни сердца и облитери-рующего атеросклероза артерий нижних конечностей» // В сб. IV Всероссийский диабетологический конгресс. Тезисы докладов. — М., 2008 г. — С. 137

4. Горячева Е.В., Удовиченко А.Е., Егорова Т.Д., Федорова А.Ю., Сулимов В.А. «Резистентность к ацетилсалициловой кислоте при атеросклерозе сосудов сердца и нижних конечностей»// Врач. - 2008. - №10. - С. 23-24.

5. Горячева Е.В., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А., Федорова А.Ю., Сурикова М.А., Егорова Т.Д. «Резистентность к антитромбоцитарным препаратам (ацетилсалициловой кислоте, клопидогрелю) у больных со стабильными формами ишемической болезни сердца»// В сб. XVI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов. — М., 2009 г. —С. 75.

6. Горячева Е.В., Удовиченко А.Е., Мороз Е.В., Тагильцев А. Б., Сурикова М.А., Сулимов В.А. «Факторы риска развития резистентности к антиаг-регантам у больных ишемической болезнью сердца и хронической ишемией нижних конечностей» // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. -2009. - №3. -Т2. -С. 11-13.

7. Горячева Е.В., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А., Лаврищева Н.В., Сурикова М.А., Грачева Т.Н. «Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных ишемической болезнью сердца и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей в сочетании с сахарным диабетом 2 типа» // Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2009. -№3,- С. 51-54.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛДФ - аденозиндифосфат

ЛКШ - нортокоронарное шунтирование

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АР - аспиринорезистентные

АСК - ацетилсалициловая кислота

АЧ - аспириночувствительные

БАП - баллонная ангиопластика

ИБС -ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КАГ - коронароангиография

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ОКС - острый коронарный синдром

ОАААНК - облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОНПК - острое нарушение периферического кровообращения

СРБ - С - реактивный белок

ФВ ЛЖ- фракция выброса левого желудочка

ЧКВ - чрескожные коронарные вмешательства

ц-АМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЦОГ - циклооксигеназа

ЭКГ - электрокардиограмма

1РА - ингибирование функции тромбоцитов

РРА -100 - анализатор функции тромбоцитов

ШТА - экспресс анализатор функции тромбоцитов

ТхАз- тромбоксан Аг

ММЛ мм.И.М.Сеченова Подписано п печать

Тираж 100 экземпляров