Состояние сердечно-сосудистой системы и уровень натрийуретического пептида в комплексной оценке сердечной недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца

Натарова, Екатерина Викторовна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние сердечно-сосудистой системы и уровень натрийуретического пептида в комплексной оценке сердечной недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца

ДИССЕРТАЦИЯ

Состояние сердечно-сосудистой системы и уровень натрийуретического пептида в комплексной оценке сердечной недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Натарова, Екатерина Викторовна Пермь 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние сердечно-сосудистой системы и уровень натрийуретического пептида в комплексной оценке сердечной недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца

На правах рукописи

НАТАРОВА

Екатерина Викторовна

СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И УРОВЕНЬ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА В КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКЕ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ СЕРДЦА

14.00.06.-кардиология 14.00.01-акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь 2009

003473889

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Росздрава»

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Туев Александр Васильевич

доктор медицинских наук, профессор

Гребёнкин Борис Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, зав. отделением кардиологии Пермской краевой клинической больницы № 2 «Институт сердца»

Орехова Екатерина Николаевна

доктор медицинских наук, профессор ГОУ ВПО

«ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» Сандакова Елена Анатольевна Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита состоится «29» июня 2009 года в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.02 в Пермской государственной медицинской академии (614000, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государ- ственной медицинской академии (614000, г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26).

Автореферат разослан «_» _ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук,

профессор Владимир Валерьевич Щёкотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания - часто встречающаяся груша экстрагенитальной патологии, которая отягощает течение беременности и является одной из главных причин материнской и перинатальной смертности [Е.М. Вихляева, О.М. Супряга, 1998; О.В. Ткаченко, 2005; J.Y. Tan, 2004; M.G. Earing, 2005; A.B. Hameed, 2007]. По данным ВОЗ, 20-40% случаев материнской летальности связано с заболеваниями сердечнососудистой системы [А.Н. Иванян, 2000; F.A. Luall, 1994].

Благодаря современным достижениям медикаментозной терапии и кардиохирургическим пособиям отмечается тенденция к росту числа беременных с врожденными пороками сердца (ВПС) [М. м. Шехтман, 1999; Р.В. Сох, 2005; W. Drenthen et al., 2007]. В настоящее время частота пороков сердца у беременных составляет от 4 до 10 %.

Несмотря на достижения последних лет, до сих пор не существует крупных исследований, посвященных изучению сердечно-сосудистой патологии у беременных, до сих пор полностью не определены факторы риска неблагоприятных исходов беременности [Р. Khairy et al., 2006]. Отсутствуют целевые значения инструментальных показателей, нормативных параметров

эхокардиографии в зависимости от срока беременности, отсутствуют специфичные тесты диагностики сердечной недостаточности у беременных с заболеваниями сердца.

Согласно Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН (2006), до настоящего времени значительно затруднена диагностика хронической сердечной недостаточности (ХСН). Еще большие трудности представляет диагностика доклинической стадии сердечной недостаточности, которая в России, к сожалению, устанавливается крайне редко. Важность ранней диагностики ХСН у беременных с заболеваниями сердца определяется необходимостью своевременного и адекватного назначения лечения для предупреждения дальнейшего прогрессирования нарушений гемодинамики у матери и развития осложнений у плода. В связи с этим, актуальной проблемой современной кардиологии остается поиск надежных, объективных, а самое главное, безопасных методов диагностики ХСН у беременных с ВПС.

Изложенные выше позиции предопределили актуальность настоящего исследования и послужили основанием для определения его цели и задач.

Цель исследования. Оценить состояние сердечно-сосудистой системы, изучив патогенетическое и клиническое значение натрийуретического пептида в комплексной оценке сердечной недостаточности у беременных с ВПС.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние сердечно-сосудистой системы у беременных без кардиальной патологии и беременных с ВПС.

2. Дать оценку клинической значимости показателя натрийуретического пептида (НУП) в сыворотке крови беременных с ВПС в зависимости от функционального класса (ФК) сердечной недостаточности и определить индекс компенсации (Ж) ХСН у беременных с ВПС.

3. Провести анализ нарушений маточно-плацентарного кровотока (МПК) у беременных с ВПС.

4. Установить взаимосвязи показателей эхокардиографии, уровня НУП с исходами беременности у женщин с ВПС.

5. На основании сравнительного анализа полученных результатов, разработать рекомендации для тактики ведения пациенток с ВПС.

Научная новизна. Представленная работа стала первым отечественным исследованием, посвященным комплексному изучению состояния сердечно-сосудистой системы у беременных с ВПС с определением уровня НУП в сыворотке крови. Впервые проведен сравнительный анализ типов центральной гемодинамики и эхокардиографических показателей у беременных с ВПС. Впервые изучен уровень НУП у беременных с ВПС, который коррелирует с развитием и тяжестью сердечной недостаточности. Предложен новый способ оценки сердечной недостаточности у беременных с ВПС, основанный на вычислении индекса компенсации хронической сердечной недостаточности (ИК ХСН) по формуле (приоритетная справка на патент «Способ диагностики сердечной недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца» № 200 910 4637 от 11.02.2009г.).

Практическая значимость работы. Результаты работы позволяют считать изучение НУП и ИК ХСН важным дополнительным методом обследования беременных с ВПС, который позволяет повысить специфичность диагностики сердечной недостаточности и указывает на ее степень. Особенно значимо исследование НУП у беременных с ВПС с бессимптомной ХСН для ее раннего выявления и коррекции дальнейшей тактики наблюдения за беременной.

Беременным с ВПС при увеличении уровня НУП более 140 пг/мл целесообразно проведение допплерометрического исследования МПК для

выявления хронической плацентарной недостаточности (ХПН) и своевременного назначения соответствующего лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Врожденный порок сердца даже при первой и одноплодной беременности является самостоятельным фактором развития сердечной недостаточности, легочной гипертензии и нарушений ритма сердца у матери.

2. Определение уровня натрийуретического пептида в сыворотке крови является высокочувствительным экспресс-тестом в комплексной оценке сердечной недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца.

3. Вычисление индекса компенсации ХСН является высокоспецифичным способом оценки компенсации сердечной недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца.

4. Изменения в системе «мать-плацента-плод» у беременных с ВПС коррелируют с типом гемодинамики и уровнем натрийуретического пептида.

Внедрение работы в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения кардиологии и Перинатального центра ГУЗ «Ордена Знак Почета» Пермской краевой клинической больницы. Теоретические положения используются в программах обучения на кафедрах госпитальной терапии № 1 и акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО "ПГМА им. ак. Е.А.Вагнера Росздрава".

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава», номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Личный вклад автора в исследование. Автором самостоятельно обозначена актуальная научная проблема и поиск методов решения задач исследования. Выполнено общеклиническое обследование, исследование В-типа натрийуретического пептида в сыворотке крови, создание компьютерной базы данных с использованием специально разработанной программы по изучению структурно-функциональных параметров сердца, статистическая обработка данных, анализ полученных результатов.

Апробация работы и публикации. Основные положения и результаты исследования доложены, обсуждены и одобрены: на совместном заседании кафедр госпитальной терапии № 1 и госпитальной терапии № 2 с курсом ВПТ ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава», г. Пермь, 2006 г.; на XIV ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с III Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, г. Тюмень, 2007 г.; на пленарном заседании научной сессии молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины», г. Пермь, 2009 г.

Всего по теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 статьи, в том числе - 1 в рецензируемом издании, утвержденном ВАК. Получена приоритетная справка на патент «Способ диагностики сердечной недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца» № 200 910 4637 от 11.02.2009.

Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии кафедр госпитальной терапии № 1, госпитальной терапии № 2 с курсом ВПТ, акушерства и гинекологии лечебного факультета, акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» от 12 мая 2009 года.

Структура н объем диссертации. Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 170 страниц машинописного текста, состоит из

введения, обзора литературы, 5 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 89 отечественных и 111 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами, 20 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы, методы и дизайн исследования. Работа выполнена на базе Перинатального центра и кардиологического отделения ГУЗ «Ордена Знак Почета» Пермской краевой клинической больницы в период с сентября 2006г. по февраль 2009г. Всего в исследование было включено 93 беременных в возрасте от 17 до 35 лет (средний возраст 25,6± 5,0 года). В соответствии с поставленной задачей были сформированы 2 группы наблюдения: в основную группу вошли 44 беременные с ВПС, группу сравнения составили 49 беременных без кардиальной патологии. Пациентки обеих групп сопоставимы по возрасту и паритету родов (р=0,035).

Исследование проводилось на основе добровольного информированного согласия пациентки в соответствии с п. 4.6.1 приказа № 163 (ОСТ 91500.14.0001-2002) МЗ РФ.

Работа построена согласно простому открытому сравнительному дизайну исследования (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования

Общая характеристика обследуемых беременных представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Характеристика групп наблюдения

Группа Количество пациентов (чел.) Возраст (годы) Количество первородящих (чел.) Количество повторнородящих (чел.)

Беременные с ВПС 44 23,8±4,7 32 12

Беременные без ВПС 49 25,2±5,3 31 18

Всего 93 17-35 63 30

Структура ВПС у беременных была представлена следующим образом: ДМЖП - 16 человек (36,5), ДМПП- 15 (34%), ОАП- 7 женщин (16%), стеноз легочной артерии - 4 (9%) и тетрада Фалло - 2 человека (5%).

Критериями исключения были: многоплодная беременность; приобретенные пороки сердца; пролапс митрального клапана; сахарный диабет, в т.ч. гестационный; заболевания щитовидной железы с нарушением ее функции; бронхиальная астма; ожирение; артериальная гипертензия, в т.ч. гестационная; острые интеркуррентные инфекции; активное заболевание печени, в т.ч. гепатоз беременных; нарушение функции почек; системные заболевания соединительной ткани.

Решение задач дня реализации поставленной цели осуществлялось применением общеклинического обследования. С целью верификации диагноза проводилось комплексное изучение состояния сердечно-сосудистой системы, которое включало в себя следующие группы методик: клиническая оценка (жалобы больной, объективный статус, шкала оценки клинического состояния (ШОКС)); ЭКГ в 12 стандартных отведениях; измерение АД традиционным способом (методом Короткова); допплер-эхокардиография; суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (по показаниям); расчетные методы

оценки центральной и периферической гемодинамики; оценка вегетативной регуляции (вегетативный индекс Кердо (ВИК)); электрохемилюминисцентный метод определения NT-pro-BNP в сыворотке крови.

Клиническую оценку сердечной недостаточности у беременных с ВПС проводили с помощью определения клинического статуса, инструментальных методов в соответствии с Национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН второго пересмотра (2006).

Пациентки основной группы были разделены на 3 подгруппы по функциональным классам (ФК) сердечной недостаточности согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца.

Женщины с врожденными пороками сердца, которым, согласно Приказу МЗ РФ № 736, было показано искусственное прерывание беременности, дали письменный отказ от ее прерывания.

Исследование функционального состояния миокарда и структурно-геометрических параметров сердца осуществлялось при помощи эхокардиографии с использованием аппарата "ENVISOR HD" (фирма «PHILIPS», Япония) в одно- и двухмерном режимах и режиме цветового допплера с использованием секторного датчика с частотой 3,5 МГц по стандартной методике.

С целью изучения функционального состояния сердечно-сосудистой системы у беременных рассчитывались показатели гемодинамики по общепринятым формулам. Для всех групп обследованных женщин определяли тип кровообращения согласно принятой методике. Тип гемодинамики считался ГТ при значениях СИ менее 2,5 л/мин м2, ГрТ- при СИ более 3,5 л/мин м2, эукинетическим ЭТ- при значениях СИ от 2,5 до 3,5 л/мин м2.

У беременных с ВПС определяли уровень NT-pro-BNP в сыворотке крови методом электрохемшпоминисцентного иммуноанализа по стандартной методике на автоматическом анализаторе «Хоффман JIa Рош» с использованием тест-системы «Элексис pro-BNP 2010».

Определение индекса компенсации (ИК) ХСН проводилось по

формуле (приоритетная справка на патент «Способ диагностики сердечной

недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца» № 200 910

4637 от 11.02.2009 г.): ИК ХСН (пг/мл/м) = WT-pro-BNP где NT-pro-BNP -

уровень NT-pro-BNP, измеренный в крови (пг/мл); Р- рост (м). Специфичность (Sp) способа составила 96%, чувствительность (Se) - 90%.

Клиническое значение ИК ХСН доказано методом изучения взаимосвязи с данными эхокардиографии.

С целью диагностики нарушений МПК у 20 беременных с ВПС выполнено УЗ ДМИ МПК на ультразвуковой установке «Aloka SSD-1400», снабженной датчиком цветного допплеровского картирования. С помощью методики УЗ ДМ получали кривые скоростей кровотока в маточных артериях и артериях пуповины и вычисляли систоло-диастолическое отношение (СДО) и индексы сосудистой резистентности (ИР) по общепринятым формулам. УЗ ДМИ МПК выполнялось врачом акушером-гинекологом.

Всем беременным с ВПС проводилось ультразвуковое исследование сердца плода для раннего выявления возможных ВПС.

Статистическая обработка материала Результаты исследования обработаны с использованием статистической программы «STATISTICA v. 6.0». Количественные признаки с нормальным распределением представлены в виде М ± а, где М - среднее значение, о - стандартное отклонение. Качественные признаки представлены абсолютной частотой встречаемости признака и процентами. Для проверки гипотезы о равенстве средних для двух групп использовался непараметрический критерий Манна-Уитни (U). В качестве теста для средних при сравнении полученных данных с показателями группы сравнения использовался однофакгорный дисперсионный анализ с определением критерия t Стьюдента для парных и непарных сравнений. Для множественного сравнения применялся критерий t Стьюдента с поправкой

Бонферрони. Для определения различий между двумя группами по качественным признакам был использован критерий соответствия (х 2) с поправкой Йетса. При р<0,05 различия считались статистически значимыми. Корреляционный анализ осуществлялся методом Спирмена (11).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности состояния сердечно-сосудистой системы у беременных основной группы и группы сравнения. Изучение кардиогемодинамических параметров показало, что у беременных группы сравнения, преимущественно в сроке 27-32 недели, на сердечно-сосудистую систему оказывает влияние дополнительная гемодинамическая нагрузка. В указанный срок МОС и УОС увеличивались на 20 и 18 % соответственно, по сравнению с таковыми в 1 триместре беременности (р<0,05). Одновременно с нарастанием сердечного выброса увеличивалась работа левого желудочка. Известно, что увеличение работы левого желудочка во время беременности обусловлено повышением АД, МОС и УОС. При этом максимальное значение работы ЛЖ отмечалось на 26-32 неделе беременности (превышало исходное на 18,2 %). В этом же сроке беременности отмечалось снижение ОПСС на 17,4% и УПСС на 25 % (р<0,01). Указанные изменения центральной гемодинамики свидетельствуют об относительной физиологической централизации кровообращения: повышение объемных показателей при прогрессирующем снижении периферического сопротивления. При этом, в подавляющем большинстве случаев (77%) формировался оптимальный, с точки зрения физиологии, ЭТ кровообращения.

Представляют практический интерес колебания АД и изменение ЧСС во время беременности. Значения САД, ДАД и среднего АД у беременных группы сравнения были меньше в 1 триместре (САД=102,5±9,5 мм рт. ст.; ДАД=65±5,2 мм рт. ст.; АД сред.=83,4±7,5 мм рт.ст), по сравнению с таковыми в 3 триместре (САД=112±8,5 мм рт.ст.; ДАД=73±7,6 мм рт.ст.; АД

сред.=87,1±8,7 мм рт.ст.) (pi.3<0,017 во всех случаях). Данный факт подтверждает представленное ранее мнение ряда исследователей о том, что указанные колебания давления, возникают вследствие периферической вазодилатации, вызванной депрессорным действием гормонов плаценты в первой половине беременности [С.А. Клещеногов, 2006; С. Nelson-Piercy et al., 2007]. Начиная со второго триместра беременности, ЧСС увеличивалась до 8284 уд./мин, достигая к 3 триместру 88-92 уд./мин (р2_з=0,034).

Изучение тонуса нервной регуляции по показателю ВИК у беременных с ВПС выявило превалирование симпатического отдела в течение всего срока гестации (77,5%). В отличие от беременных с ВПС, у женщин группы сравнения в первой половине беременности преобладал парасимпатический тонус (55,7%), а в 3 триместре регистрировалась выраженная симпатическая направленность в регуляции вегетативной нервной системы (85,7%).

Анализ кардиогемодинамических параметров показал, что беременные с ВПС представляют достаточно неоднородную группу по основным типам гемодинамики: ЭТ имел место лишь в 45 % случаев, зато значительно возрастала частота ГрТ (30%) и ГТ (23,8%). При этом, ГрТ преимущественно отмечался у больных с I и IIФК ХСН (54%), а ГТ чаще встречался (71,4 %) при III ФК ХСН, что объяснялось напряжением или нарушением защитно-приспособительных механизмов с последующим снижением показателей сердечного выброса. Очевидно, что у женщин с ВПС во время беременности адаптационные механизмы компенсируют имеющиеся нарушения в сердечнососудистой системе только до известного предела, а затем сами оказывают неблагоприятное влияние на миокард, способствуя нарушениям внутрисердечной и центральной гемодинамики, что в конечном итоге приводит к развитию или прогрессированию ХСН. Одним из проявлений этого феномена является формирование ГТ. Многие исследователи считают ГТ самым неблагоприятным, с точки зрения развития гестоза и перинатальных

осложнений, типом гемодинамики [Л.С. Храмова, 1993; А.Н. Шипулин и соавт., 1997; М.М. Шехтман, 2001].

Во 2 и 3 триместрах у беременных с ВПС отмечалось значимое увеличение показателей ЧСС, СИ, МОС и уровня среднего АД, по сравнению с этими показателями в первом триместре (табл.2).

Таблица 2.

Кардиогемодинамические параметры у беременных с ВПС (М±й)

Параметры 1 триместр (п=10) 2 триместр (11=17) Ры 3 триместр (п=17) Р1-Э

ЧСС, уд./мин 75±10 81,5±6,5 0,016 84,4±11 Р2-з=н/з 0,014 ,

АД сред., мм рт.ст. 74±5,4 81 ±7,3 , 0,014 84,3±9,1 Р2_з=и/з 0,015 .

УОС, мл 64±8,4 69±9,8 0,063 68±8,7 р2.=н/з 0,113

МОС, л/мин 4,б±1,0 5,4±1,0 0,040 5,1±1,2 Р2-3=Н/3 .0,016 .

СИ, л/мин м2 3,4±0,5 3,6±0,3 , 0,010 3,2±0,7 р2-з=н/з 0,183

ОПСС, дин с см"5 1443±248 1291±321 0,006 1309±373 р2-з=н/з 0,107

УПСС.у.е. 29±5,5 25±4,9 0,015 29,5±5,6 р2.3=н/з 0,325

Примечание: заливкой выделены статистически значимые результаты (р<0,017)

Анализ эхокардиографических показателей показал достоверное увеличение размеров практически всех камер сердца у беременных с ВПС, по сравнению с таковыми у беременных группы сравнения (табл. 3). У 13 (30%) беременных с ВПС, преимущественно после 27-28 недель беременности, регистрировалась легочная гипертензия (ЛГ) 1-П степени. У беременных с Ш

ФК ХСН отмечалось достоверное увеличение размеров ШТ, ПЖ, КСР, КДР, КСО, КДО ЛЖ, ММ и И ММ ЛЖ, увеличение диаметра ЛА и СДЛА, по сравнению данными показателями у беременных с I ФК ХСН.

Таблица 3.

Структурно-функциональные параметры сердца у беременных с ВПС

Показатели I ФК п=18 д ПФК п=19 б П1 ФК 11=7 б без ВПС 11=49 б 1-2 Р 2-3 Р 1-3 Р

ЛИ, мм 36,6 5,3 ;40,8 - 6,7 .38,4 6,8 35,0 3,5 0,02 3 0,07 0,16

ПП, мм 4,2 52,4 ' 17,3 58,2 % 15,2 22,7 21 0,06 0,05 0,01

ЛА, мм 19,4 6,6 21,3 6,8 27,4 11,5 14,6 8,5 0,01 0,10 0,01

СДЛА, мм рт.ст. 11,1 11,4 '43,7 11,0 16,3 2,5 0,00 0,07 0,00

КСР ЛЖ,мм 31,8 4,2 33,2 6,5 35,0 9,7 31,0 ЗД 0,16 0,30 0,09

КДР ЛЖ, мм 50,6 4,6 50,8 8,0 ■54,0 15,0 47,4 8,4 0,31 0,17 0,14

КСО ЛЖ, мл 41,2 12,4 51,4, . 25,1 583. 19 38,7 9,5 0,10 0,22 0,07

КДО, мл 149,6 5Д 158,6 12 188, 20 105, 4 18,2 0,07 0,21 0,01

ММ ЛЖ, г 188,9 45,3 200,9 ' 120 -230 " 87 161, 4 36,4 0,25 0,17 0,19

ИММ ЛЖ, г/м1 117,2 27 123,6 70 146 66 97,6 19,7 0,25 0,16 0,06

ФВ,% 66,3 5,9 63,8 6,7 61,8 1,6 63,7 5,8 0,10 0,14 0,06

ПЖ, мм 24,9 4,4 26Г4- 6,3 -27,0 6,0 21,8 1,9 0,14 0,28 0,12

Примечание: заливкой выделены достоверные различия (р<0,017) в 1, 2 и 3 группах, по сравнению с беременными группы сравнения

Систолическая функция левого желудочка по показателю ФВ у беременных с ВПС существенно не отличалась от нормальных значений.

Изучение характера нарушений ритма сердца показало, что у 10 (22%) женщин с ВПС до беременности имелись нарушения ритма сердца и проводимости. Во время беременности нарушения ритма сердца регистрировались у 18 (40,9%) женщин с ВПС, при этом отмечалась тенденция к их прогрессированию.

Т. о., изменения кардиогемодинамических и эхокардиографических показателей у беременных с ВПС соответствуют современным представлениям о потенциальном развитии ХСН, ЛГ и нарушений ритма сердца у матери.

Уровень ]ЧТ-рго-В1ЧР и индекс компенсации (ИК) ХСН у беременных с ВПС

Уровень ЫТ-рго-ВЫР в сыворотке крови беременных с ВПС, независимо от ФК ХСН, был достоверно больше (161±59 пг/мл), по сравнению с таковым у беременных без ВПС (75,9±23,6 пг/мл, р=0,00000). При этом, увеличение уровня гормона происходило параллельно нарастанию степени тяжести ХСН. Так, максимальные значения НУП отмечались у беременных с III ФК ХСН - 236,3±72 пг/мл, по сравнению с таковым у пациенток со II ФК ХСН и с бессимптомной сердечной недостаточностью. Уровень гормона у них составил 167,6±36,8 (р2.3=0,022) и 134,8±35,6 пг/мл (р,.3 =0,0011) соответственно.

Проведенный корреляционный анализ по изучению взаимоотношений эхокардиографических показателей с уровнем ЭТ-рго-ВОТ у беременных с ВПС выявил прямые достоверные связи (табл.4). Кроме этого, была установлена прямая достоверная взаимосвязь между уровнем гормона и функциональным классом ХСН (11=0,56, р=0,0009).

Т.о., полученные результаты доказывают, что определение уровня ЫТ-рго-ВКР в сыворотке крови беременных с врожденной кардиоваскулярной патологией можно использовать в качестве надежного и информативного маркера становления или прогрессирования сердечной недостаточности.

Таблица 4.

Корреляционные взаимоотношения уровня NT-pro-BNP с эхокардиографическими параметрами у беременных с ВПС

Уровень NT-pro-BNP, пг/мл Коэффициент корреляции Спирмена (R) Р

ЛП, мм 0,47 • 0,011

ПП кор. ось, мм 0,48 0,001

1111 длин, ось, мм 0,58 0,000

JIA, мм 0,42 0,034

ПЖ, мм 0,45 0,032

ММ ЛЖ, гр 0,44 0,015

ИММ ЛЖ, гр/м2 0,43 0,012

С целью определения степени компенсации ХСН у беременных с ВПС

была создана формула по вычислению индекса компенсации (ИК) ХСН

(приоритетная справка на патент «Способ диагностики сердечной

недостаточности у беременных с ВПС» № 200 910 4637 от 11.02.2009 г.) по

формуле: Ж ХСН (пг/мл/м) = NT-pro-ШР

где NT-pro-BNP-уровень NT-pro-BNP (пг/мл), измеренный в крови; Р -рост (м).

Показатель ИК ХСН у беременных с ВПС достоверно был больше у беременных со П (105,1±26,0 пг/мл/м) и III ФК ХСН (147,3±62 пг/мл/м), по сравнению с таковым у беременных с I ФК ХСН (73,2±12,6 пг/мл/м) (р<0,05 во всех случаях). При проведении корреляционного анализа между значением ИК ХСН с такими важными критериями ХСН, как толерантность к физической нагрузке (ФК ХСН), ШОКС, дилатация и гипертрофия полостей сердца по эхокардиографии, а также со шкалой осложнений беременности и родов были были установлены статистически значимые взаимосвязи (табл. 5).

Сопоставление ШОКС матери с ВПС и ШОБиР выявило между ними достоверную прямую сильную связь (R=0,78, р=0,000000004).

Таблт1а 5.

Корреляционные взаимоотношения ИК ХСН со ШОКС, шкалой осложнений беременности н степенью тяжести сердечной недостаточности

икхсн Коэффициент корреляции Спирмена (И) п Р

ШОБиР, балл 0,72 44 0,000001

ШОКС, балл 0,61 44 0,000062

ХСН, ФК 0,80 44 0,000000

Изучение взаимосвязей между показателями эхокардиографии и ИК ХСН у беременных с ВПС установило достоверную прямую сильную связь ИК ХСН с показателем СДЛА (К.=0,732, р<0,001) и менее выраженную с диаметром ЛА (11=0,484, р<0,001). Величина Ж ХСН прямым образом взаимосвязана с размерами ЛП (11=0,344, р=0,004), ПП (11=0,512, р=0,0004), ПЖ (11=0,478, р=0,0008) и толщиной ПЖ (11=0,346, р=0,021).

Т. о., ИК ХСН напрямую коррелирует со степенью сердечной недостаточности, подтвержденной данными эхокардиографии, ШОКС и шкалой осложнений беременности.

В связи с тем, что беременность у женщины с заболеванием сердца сопряжена с тяжелыми осложнениями беременности и родов, а развитие ЛГ и сердечной недостаточности прогнозируемо приводит к формированию декомпенсированного порока сердца, вычисление ИК ХСН, по предложенной формуле, позволяет определить тактику в отношении ведения беременных с ВПС. Так в случае, если значения ИК ХСН составляют более 100 пг/мл/м, что свидетельствует о декомпенсированной сердечной недостаточности, беременность противопоказана и требуется ее прерывание, вследствие очень высокого риска (Ш-1У степень) осложнений беременности и родов. Если значения ИК ХСН составляют от 75 до 100 пг/мл/м, что соответствует ХСН в стадии субкомпенсации и среднему риску (II степень) осложнений беременности и родов, то беременность при соответствующем наблюдении и

лечении допускается. В случае, если значения ПК ХСН не достигают 75 пг/мл/м, что соответствует компенсированной сердечной недостаточности, при этом риск осложнений беременности и родов соответствует минимальной (I) степени и беременность не противопоказана.

Изучение риска развития осложнений у беременных с ВПС показало, что развитие осложнений не зависит от паритета родов (11=0,02, р=0,88). Поэтому, даже первую и одноплодную беременность у женщин с ВПС следует рассматривать как самостоятельный фактор риска осложнений беременности.

Исходы беременности у женщин с ЛГ значительно отличались от таковых в группе больных без ЛГ (табл. 6).

Таблица б.

Показатели исходов беременности у беременных с ВПС в зависимости от ЛГ

Показатели Больные с ЛГ (п=13) Больные без ЛГ (п=31) Р 1- контроль Р 2- контроль

1 2

Срок родоразрешения 36,3±2,5 37,8±1,1 0,0000 0,0000

р,_2=0,007

Масса новорожденного, г 2791±445,0 3119±340,1 0,0000 0,0030

Р1-2ДОМ

Рост, см 47,9±2,9 49,8±1,9 0,0000 0,0000

Р1-2=0,01б

Оценка по шкале Апгар, балл 7,3±0,8 7,8 ±0,6 < 0,0001 0,013

Р)_2=0,027 '

Корреляционный анализ выявил обратную достоверную связь между ЛГ у беременной с ВПС и сроком родоразрешения (Я—О,30, р=0,0042). ЛГ у матери обратным образом взаимосвязана с массой (Я=-0,35, р=0,0006) и оценкой состояния новорожденного по шкале Апгар (Л=-0,35, р=0,0008). При этом, ЛГ у матери напрямую коррелирует с развитием хронической плацентарной

недостаточности (ХПН) (11=0,36, р=0,0004), синдрома дыхательных расстройств (РДС) (11=0,44, р=0,0049) и ВПС у ребенка (11=0,35, р=0,0007). Т. о., ВПС с ЛГ является существенным фактором риска осложнений беременности со стороны матери (преждевременные роды) и плода (ВПС, ХПН и РДС).

Состояние МПК у беременных с ВПС. Изучение МПК установило, что у беременных с ВПС средние значения ИР и СДО в маточных артериях и артериях пуповины статистически значимо больше, по сравнению с таковыми в группе сравнения (табл. 7). Анализ допплерограмм показал, что у беременных с ВПС достоверно чаще диагностировались нарушения МПК в виде увеличения СДО в маточных артериях и артериях пуповины (78%), по сравнению с данными показателями у беременных без сердечно-сосудистых заболеваний (20%, р=0,007).

Таблица 7.

Показатели МПК у беременных основной группы и группы сравнения

Группы Маточные артерии ИР СДО Артерии пуповины ИР СДО

с ВПС (п=20) 0,50±0,10 р=0,097 ],99±0,23 р=0,030 0,60±0,06 р=0,023 2,67±0,45 р=0,024 ' •

без ВПС (п=15) 0,44±0,05 1,77±0,22 0,55±0,05 ' 2,34±0,25

Нами установлены обратные связи средней силы между значениями СДО, ИР в маточных артериях и типом гемодинамики по показателю СИ (II— 0,47, р=0,048; 11=-0,51, р=0,035). Т. о., маточно-плацентарный кровоток тесным образом связан с состоянием центральной гемодинамики, при этом между ними имеется обратная зависимость. Полученные результаты соответствуют представлениям о том, что самым неблагоприятным типом кровообращения для маточно-плацентарного кровотока является ГТ, вследствие значительного увеличения ОПСС и развития вазоконстрикторных реакций, в т.ч. в системе «мать-плацента-плод». Еще одним существенным фактором, влияющим на

формирование нарушений МПК у беременных с ВПС, является превалирование симпатической нервной регуляции сердечно-сосудистой системы в течение всего срока гестации. По-видимому, активация симпатического контура регуляции является отражением реализации одного из компенсаторных механизмов в ответ на уменьшение сердечного выброса и нарушение периферического кровотока в условиях ХСН.

Изучение взаимосвязи между уровнем ИТ-рго-ВМР в сыворотке крови беременных с ВПС и показателями МПК установило прямые достоверные сильные связи уровня ЭТ"-рго-В№> с СДО (11=0,833, р=0,0001) и с ИР в артериях пуповины (11=0,74, р=0,0024), что свидетельствует о возможном участии N7-рго-ВМР в регуляции фетоплацентарной циркуляции.

Оценка исходов беременности у женщин с ВПС. Общая прибавка веса (ОПВ) у беременных группы сравнения в среднем составила 12,7±1,7 кг, а у беременных с врожденными пороками сердца ОПВ была значительно меньше -10,1±1,9 кг (р=0,000004). Масса и рост новорожденных от матерей с ВПС были также существенно меньше, чем группе сравнения (табл. 8).

Таблица 8.

Показатели исходов беременности у женщин основной и группы сравнения

Показатели без ВПС (п=49) с ВПС (п=44) Р

Срок родоразрешения, неделя 38,8±1,3 37,4±1,7 0.00004

Масса новорожденных, г 3375±351 3031±400 0,00003

Рост новорожденных, см 52,0±2,2 49,2±2,3 0,00000

Оценка по шкале Апгар, балл 8,5±0,7 7,7±0,7 0,00000

Роды в срок 38-40 недель достоверно чаще отмечались у беременных группы сравнения. Частота срочных родов у беременных без заболеваний сердца составила 88 %, а у беременных с ВПС - 64 % (р=0,003). Установлены различия в методах родоразрешения у беременных обследуемых групп. Так,

роды путем кесарева сечения в основной группе проведены у 21 (47,7%) женщины (причем в 18% случаев со стерилизацией), а в группе сравнения кесарево сечение проведено только у 2 (4%) женщин (р<0,01). У 3 (6,8%) беременных с декомпенсированными ВПС проведено досрочное (в 32-33 недели беременности) оперативное родоразрешение по жизненным показаниям. У 2 (4,5%) новорожденных от больных матерей диагностировались врожденные пороки сердца и сосудов (ОАП и тетрада Фалло по одному случаю). У новорожденных от матерей группы сравнения, случаев ВПС зарегистрировано не было. У женщин с ВПС достоверно чаще регистрировались осложнения беременности (табл.9): ХПН в 2,4 раза, преждевременные роды и ЗВУР в 3 раза, РДС новорожденных в 5 раз (р<0,05 во всех случаях).

Таблица 9.

Частота развития осложнений беременности в обследуемых группах

Показатели, % с ВПС без ВПС Р

(п=44) (п=49)

Угроза прерывания беременности 34,1 12,2 0,003

Преждевременные роды 34,2 10,2 0,021

ХПН 43,4 18,4 0,007

ЗВУР 18,2 6,1 0,006

РДС 20,4 4,2 0,004

При сопоставлении уровня ЫТ-рго-ВКР с исходами беременности были установлены достоверные обратные взаимосвязи средней силы ИК ХСН со сроком родоразрешения, массой тела, ростом и оценкой состояния новорожденного по шкале Апгар (11>-0,45, р<0,0001). Статистически значимая положительная корреляция характеризовала отношение между уровнем №Г-рго-В№ и ХПН <Д>0,5, р<0,05).

Т. о., повышенный уровень ИТ-рго-ВИР в сыворотке крови беременных с ВПС может быть предиктором таких осложнений беременности, как преждевременные роды и хроническая плацентарная недостаточность.

выводы

1. У беременных без ВПС превалирующим являлся эукинетический тип кровообращения (77%). У беременных с ВПС в 23,8% случаев формировался гипокинетический тип, в 30,9% - гиперкинетический тип гемодинамики.

2. У женщин с ВПС 2 и 3 триместры беременности являются критическими в плане развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности, легочной гипертензии и нарушений ритма сердца.

3. У 30% беременных с ВПС выявлена легочная гипертензия. Легочная гипертензия у матери является фактором развития хронической плацентарной недостаточности и синдрома дыхательных расстройств у ребенка.

4. Уровень натрийуретического пептида напрямую коррелировал со ШОКС, ФК ХСН и с показателями эхокардиографии. У всех обследованных женщин с ВПС с 22-24 недели беременности уровень НУП превышал пороговое значение. Определение НУП в крови беременных с ВПС, особенно, во второй половине гестации, является надежным, информативным и безопасным методом диагностики ХСН, в том числе ее ранней стадии.

5. У женщин с ВПС повышение уровня натрийуретического пептида в сыворотке крови является дополнительным критерием осложнений беременности (преждевременные роды, хроническая плацентарная недостаточность).

6. Индекс компенсации ХСН является высокоспецифичным и прогностически ценным способом определения компенсации ХСН у беременных с ВПС. Значения ИК до 75 пг/мл/м свидетельствуют о компенсированной, от 75 до 100 пг/мл/м - о субкомпенсированной, более 100 пг/мл/м - о декомпенсированной ХСН.

У 78% беременных с ВПС выявлены нарушения маточно-плацентарного кровотока. Показатели в системе «мать-плацента-плод» напрямую коррелируют с уровнем НУП и обратно взаимосвязаны с типом центральной гемодинамики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью повышения точности оценки структурно-функциональных параметров сердца у беременных с ВПС целесообразно включить в комплексное исследование сердечно-сосудистой системы определение уровня NT-pro-BNP в сыворотке крови.

Для повышения специфичности способа диагностики и уточнения степени компенсации сердечной недостаточности у беременных с ВПС рекомендуется определять ИК ХСН. Значения ИК до 75 пг/мл/м свидетельствуют о компенсированной сердечной недостаточности, от 75 до 100 пг/мл/м - о субкомпенсированной, значения ИК более 100 пг/мл/м - о декомпенсированной ХСН.

У беременных с ВПС при уровне НУП более 140 пг/мл целесообразно проведение допплерометрического исследования маточно-плацентарного кровотока для своевременного выявления хронической плацентарной недостаточности.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Возможности использования натрийуретического пептида для оценки состояния сердечно-сосудистой системы во время беременности/ Натарова Е.В., Агафонов A.B. // Сборник тезисов докладов XIV научно-практической конференции с международным участием с III Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень.-2007.-С.153.

2. Особенности центральной гемодинамики и уровня натрийуретического пептида у женщин при физиологическом течении беременности/ Натарова Е.В., Агафонов A.B., Туев A.B. // Материалы II Национального конгресса терапевтов,- М., Издательство «Бионика».-

2007.- С. 162-163.

3. Натарова Е.В. Исследование натрийуретического пептида в диагностике сердечной недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца // Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов. - Москва.- 2007,- С.-216.

4. Течение беременности, гемодинамика и уровень натрийуретического пептида у женщин с врожденными пороками сердца/ Натарова Е.В., Туев A.B., Агафонов A.B. // Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов «Кардиоваскулярная терапия и профилактика».-

2008.-Т. 7.-№ 6 (приложение). - С.-261-262.

5. Натарова Е.В. Структурно-функциональные параметры сердца у здоровых и беременных с врожденными пороками сердца// Материалы межрегиональной научной сессии молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». - Пермь, 2009. -С. 78-84.

6. Натарова Е.В. Влияние врожденных пороков сердца на уровень натрийуретического пептида у беременных с врожденными пороками сердца/ Пермский медицинский журнал. -2009.- т. 26,- № 1,- - С. 96101.

7. Особенности течения беременности и уровня натрийуретического пептида у беременных с врожденными пороками сердца/ Натарова Е.В., Туев A.B., Агафонов А.В.П Материалы IV (XIII) Международной научной конференции «Онкология XXI век». - Пермь,- 2009.- С. 167169.

Отпечатано в типографии ИД «Пресстайм» Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105.

Оглавление диссертации Натарова, Екатерина Викторовна :: 2009 :: Пермь

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА обзор литературы).

1.1. Беременность и адаптационные механизмы.

1.2. Особенности структурно-функциональных параметров сердца при физиологической беременности.

1.3. Эпидемиология и структура врожденных пороков сердца у беременных.

1.4. Характеристика факторов неблагоприятных исходов беременности и родов у женщин с патологией сердечно-сосудистой системы.

1.5. Современный взгляд на диагностику хронической сердечной недостаточности и ее выявление при беременности.

ГЛАВА 2.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования, объем наблюдений и клиническая характеристика больных.

2.2. Методики исследования.

2.2.1. Исследование сердечно-сосудистой системы.

2.2.2. Диагностика ХСН и степени тяжести недостаточности кровообращения.

2.2.3. Оценка риска осложнений беременности.

2.2.4. Исследование натрийуретического пептида.

2.2.5. Определение индекса компенсации ХСН.

2.2.6. Исследование маточно-плацентарного кровотока.

2.2.7. Оценка состояния новорожденного.

2.3. Статистический анализ.

ГЛАВА 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ

СИСТЕМЫ И УРОВНЯ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА У БЕРЕМЕННЫХ БЕЗ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА.

3.1. Показатели центральной и периферической гемодинамики у беременных группы сравнения.

3.2. Типы центральной гемодинамики у беременных без врожденных пороков сердца.

3.3. Оценка вегетативной нервной регуляции у беременных группы сравнения.

3.4. Структурно-функциональные параметры сердца у беременных группы сравнения.

3.5. Характеристика нарушений ритма сердца у беременных группы сравнения.

3.6. Исследование уровня NT-pro-BNP у беременных группы сравнения.

3.7. Взаимосвязи показателей центральной гемодинамики, структурно-функциональных параметров сердца, исходов беременности и уровня натрийуретического пептида у беременных без ВПС.

3.7.1. Взаимосвязи уровня NT-pro-BNP и кардиогемодинамических параметров.

3.7.2. Взаимосвязи уровня NT-pro-BNP и эхокардиографических показателей.

3.7.3. Взаимосвязи уровня NT-pro-BNP с исходами беременности у женщин группы сравнения.

ГЛАВА 4.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И УРОВНЯ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА У БЕРЕМЕННЫХ С ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ СЕРДЦА.

4.1. Оценка клинического состояния и характеристика врожденных пороков сердца у беременных.

4.2. Особенности вегетативной нервной регуляции и типов центральной гемодинамики и у беременных с ВПС.

4.3. Состояние центральной и периферической гемодинамики у беременных с врожденными пороками сердца.

4.4. Изучение структурных и функциональных показателей сердечнососудистой системы у беременных с врожденными пороками сердца

4.4.1. Характеристика нарушений ритма сердца у беременных с врожденными пороками сердца.

4.4.2. Эхокардиографические параметры у беременных с пороками сердца.

4.5. Уровень натрийуретического пептида и определение индекса компенсации ХСН у беременных с врожденными пороками сердца.

4.5.1. Динамика уровня НУП у беременных с врожденными пороками сердца.

4.5.2. Индекс компенсации ХСН у беременных с ВПС.

4.6. Взаимосвязи кардиогемодинамических, эхокардиографических показателей и уровня натрийуретического пептида с ФК ХСН у беременных с ВПС.

4.7. Взаимосвязи индекса компенсации сердечной недостаточности с ФК ХСН, показателями эхокардиографии и исходами беременности у женщин с врожденными пороками сердца.

4.8. Взаимосвязи СДЛА с гемодинамическими и эхокардиографическими показателями у беременных с врожденными пороками сердца.

4.9. Исходы беременности у больных женщин в зависимости от ФК ХСН.

4.10. Изучение влияния легочной гипертензии на исходы беременности у женщин с врожденными пороками сердца.

ГЛАВА 5.

ВЛИЯНИЕ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА НА ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫ БЕРЕМЕННОСТИ.

5.1. Сравнение кардиогемодинамических и эхокардиографических параметров у беременных основной группы и группы сравнения.

5.2. Сравнительный анализ уровня NT-pro-BNP у больных и беременных без врожденных пороков сердца.

5.3. Анализ показателей маточно-плацентарного кровотока у беременных основной группы и группы сравнения.

5.4. Анализ исходов беременности у женщин основной группы и группы сравнения.

5.5. Клиническая характеристика новорожденных от матерей основной группы и группы сравнения.

ГЛАВА 6.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ (заключение).

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Натарова, Екатерина Викторовна, автореферат

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания-наиболее распространенная группа экстрагенитальной патологии, которая отягощает течение беременности и является одной из главных причин материнской и перинатальной смертности [25,39,74,120,121,136].

По данным ВОЗ, 20-40% случаев материнской летальности связано с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [76,163]. Следует отметить, что удельный вес этой причины смерти растет. К примеру, в США смертность от болезней сердца у беременных занимает 4 место (после кровотечений, преэклампсии, эклампсии и инфекционных осложнений), а в Великобритании заболевания сердца у беременных занимают второе место среди причин материнской смертности [163]. Однако, по мнению P. Khairy и соавт. (2006), о случаях материнской летальности у беременных с ВПС в настоящее время сообщают крайне редко и реальный процент материнской смертности значительно выше [150].

В последние десятилетия в нашей стране и за рубежом успешно развивается изучение вопросов в акушерстве, в том числе и акушерской тактики при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Разработаны рекомендации по ведению беременности и родов, срокам и показаниям для госпитализации у беременных с кардиальной патологией [13,30,76,90,112]. Проводится антенатальная диагностика состояния плода, профилактика и лечение возможных осложнений у него. Все это позволяет снизить материнскую и перинатальную смертность при сердечно-сосудистых заболеваниях у беременных. Вместе с тем остаются менее изученными врожденные пороки сердца, нарушения ритма сердца и болезни миокарда у беременных [86]. Несмотря на достижения последних лет, до сих пор не существует крупных исследований, посвященных изучению сердечнососудистой патологии у беременных, до сих пор полностью не определены 8 факторы риска неблагоприятных исходов беременности [150]. Не определены целевые значения инструментальных показателей, отсутствуют нормативные показатели эхокардиографии в зависимости от срока беременности, отсутствуют специфичные тесты диагностики сердечной недостаточности у беременных с кардиальной патологией.

Согласно Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН (2006), до настоящего времени значительно затруднена ранняя диагностика ХСН, поскольку симптомы сердечной недостаточности являются неспецифичными и могут отмечаться при ряде других заболеваний, а иногда совсем отсутствуют [51]. Еще большие трудности представляет диагностика доклинической стадии сердечной недостаточности у беременных.

Важность ранней диагностики ХСН у беременных с кардиальной патологией определяется необходимостью своевременного и адекватного назначения лечения для предупреждения дальнейшего прогрессирования нарушений гемодинамики у матери и развития осложнений у плода. В связи с этим, актуальной проблемой современной кардиологии остается поиск надежных, объективных, а самое главное, безопасных методов диагностики ХСН у беременных с пороками сердца, которые в свою очередь могли бы прогнозировать неблагоприятные исходы беременности для матери и плода. Перечисленные выше позиции послужили основанием для проведения самостоятельного клинического исследования.

Цель исследования

Оценить состояние сердечно-сосудистой системы, изучив патогенетическое и клиническое значение натрийуретического пептида в комплексной оценке сердечной недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца (ВПС).

Задачи исследования:

1. Изучить состояние сердечно-сосудистой системы у беременных без кардиальной патологии и беременных с ВПС.

3. Провести анализ нарушений маточно-плацентарного кровотока (МПК) у беременных с ВПС.

4. Установить взаимосвязи показателей эхокардиографии, уровня НУП с исходами беременности у женщин с ВПС.

Научная новизна

Представленная работа стала первым отечественным исследованием, посвященным комплексному изучению состояния сердечно-сосудистой системы у беременных с врожденными пороками сердца с определением уровня натрийуретического пептида (НУП) в сыворотке крови. Впервые проведен сравнительный анализ типов центральной гемодинамики и эхокардиографических показателей у беременных с врожденными пороками сердца. Изучены особенности вегетативной нервной регуляции сердечнососудистой системы у беременных с врожденными пороками сердца.

Впервые изучен уровень НУП у беременных с ВПС, который напрямую коррелирует с развитием и тяжестью сердечной недостаточности.

Предложен новый способ оценки сердечной недостаточности у беременных с ВПС, основанный на определении индекса компенсации хронической сердечной недостаточности (ИК ХСН) по формуле приоритетная справка на патент «Способ диагностики сердечной недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца» № 200 910 4637 от 11.02.2009г.).

Практическая значимость работы.

Результаты работы позволяют считать определение НУП и ИК ХСН важным дополнительным методом обследования беременных с врожденными пороками сердца, который позволяет повысить специфичность диагностики сердечной недостаточности и указывает на ее степень.

Особенно значимо исследование НУП и ИК ХСН у беременных с сердечно-сосудистой патологией с бессимптомной ХСН для ее раннего выявления и коррекции дальнейшей тактики наблюдения за беременной.

Больным женщинам при увеличении уровня НУП в сыворотке крови более 140 пг/мл целесообразно проведение допплерометрического исследования маточно-плацентарного кровотока для выявления хронической плацентарной недостаточности (ХПН) и своевременного назначения соответствующего лечения.

Положения, выносимые на защиту

4. Изменения в системе «мать-плацента-плод» у беременных с врожденными пороками сердца коррелируют с типом гемодинамики и уровнем натрийуретического пептида.

Внедрение работы в практику

Результаты исследования.внедрены в практическую работу отделения кардиологии и Перинатального центра ГУЗ «Ордена Знак Почета» Пермской краевой клинической больницы. Теоретические положения используются в программах обучения на кафедре госпитальной терапии № 1 и кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО "ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава".

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава», номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Личный вклад автора в исследование

Автором самостоятельно обозначена актуальная научная проблема и поиск методов решения задач исследования. Выполнено общеклиническое обследование, исследование В-типа натрийуретического пептида, создание компьютерной базы данных с использованием специально разработанной программы по изучению структурно-функциональных параметров сердца, статистическая обработка данных, анализ полученных результатов.

Апробация работы и публикации

Основные положения и результаты исследования доложены, обсуждены и одобрены:

- на совместном заседании кафедр госпитальной терапии № 1 и госпитальной терапии № 2 с курсом ВПТ ГОУ ВПО «ГТГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава», г. Пермь, 2006 г. на XIV ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с III Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, г. Тюмень, 2007г.

- на пленарном заседании научной сессии молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины», г. Пермь, 2009 г.

Всего по теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 статьи, в том числе 1 статья в рецензируемом издании, утвержденном ВАК.

Получена приоритетная справка на патент «Способ диагностики сердечной недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца» № 200 910 4637 от 11.02.2009.

Структура и объем диссертации

Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 170 страниц машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 89 отечественных и 111 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами, 20 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние сердечно-сосудистой системы и уровень натрийуретического пептида в комплексной оценке сердечной недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца"

1. Результаты работы позволяют считать определение уровня НУП и ИК ХСН важным дополнительным методом обследования беременных с врожденными пороками сердца, который позволяет повысить специфичность диагностики сердечной недостаточности и указывает на ее степень.

2. Особенно значимо исследование НУП и ИК ХСН у беременных с сердечно-сосудистой патологией с бессимптомной ХСН для ее раннего выявления и коррекции дальнейшей тактики наблюдения за беременной.

3. Больным женщинам при увеличении уровня НУП в сыворотке крови более 140 пг/мл целесообразно проведение допплерометрического исследования маточно-плацентарного кровотока для выявления хронической плацентарной недостаточности (ХПН) и своевременного назначения соответствующего лечения.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Возможности использования натрийуретического пептида для оценки состояния сердечно-сосудистой системы во время беременности/ Натарова Е.В., Агафонов А.ВЛ Сборник тезисов докладов XIV научно-практической конференции с международным участием с III Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень.-2007,-С.153.

2. Особенности центральной гемодинамики и уровня натрийуретического пептида у женщин при физиологическом течении беременности/ Натарова Е.В., Агафонов А.В., Туев А.ВЛ Материалы II Национального конгресса терапевтов.- М., Издательство «Бионика».-2007.- С. 162-163.

3. Натарова Е.В. Исследование натрийуретического пептида в диагностике сердечной недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца// Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов. - Москва.- 2007.- С.-216.

4. Течение беременности, гемодинамика и уровень натрийуретического пептида у женщин с врожденными пороками сердца/ Натарова Е.В., Туев А.В., Агафонов А.ВЛ Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов «Кардиоваскулярная терапия и профилактика».

- 2008.- Т. 7.- № 6 (приложение). - С.-261-262.

- С. 78-84.

6. Натарова Е.В. Влияние врожденных пороков сердца на уровень натрнйуретического пептида у беременных с врожденными пороками сердца// Пермский медицинский журнал. -2009.- т. 26. - № 1. — С. 96101.

7. Особенности течения беременности и уровня натрнйуретического пептида у беременных с врожденными пороками сердца/ Натарова Е.В., Туев А.В., Агафонов А.В.П Материалы IV (XIII) Международной научной конференции «Онкология XXI век». - Пермь.- 2009.- С. 167169.

8. Способ диагностики сердечной недостаточности у беременных с врожденными пороками сердца/ Туев А.В., Гребёнкин Б.Е., Агафонов А.В., Натарова Е.В.// Приоритетная справка на патент на изобретение № 2009104637 от 11.02.2009г.

Во всех статьях автором представлены результаты собственных исследований уровня натрнйуретического пептида, показателей гемодинамики и эхокардиографии у беременных с врожденными пороками сердца, проведен синтез и анализ полученных данных, сформулированы соответсвующие выводы, описаны материалы и методы исследования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Натарова, Екатерина Викторовна

1. Абрамченко В.В., Моисеев В.Н., Саркисян Н.К. и др. Основные показатели гемодинамики у беременных в норме и при позднем токсикозе беременных// Акушерство и гинекология- 1992.- № 3-7.- С. 17-18.

2. Андреев А. Н., Белокриницкий В.И. Гипертонические кризы (диагностика, лечение, осложнения). Типы гемодинамики. Н. Новгород: НГМА, 2001.- С.13-15.

3. Андреев Д.А. Натрийуретические пептиды В-типа при сердечной недостаточности: диагностика, оценка прогноза и эффективности лечения// Лабораторная медицина.- 2007. № 6.- С.42-46.

4. Афанасьева Н.В., Стприжаков А.Н. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004.- т.З.- № 2 -С. 7-13.

5. Бандик В.Ф., Савинов Н.М., Новохацкий А.И. Особенности кровообращения у беременных// Врачебное дело. -1987.- № 12.-С. 36-37.

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности.- М.: Медиа Медика, 2000. 266 с.

7. Беспалова Е. Диагноз до рождения// Медицинская газета. 2008. - № 52.-С.18-21.

8. Бова А.А., Факста В.Ф., Капустин Е.В. и др. Особенности реакции сердечно-сосудистой системы человека на дозированную физическуюнагрузку в зависимости от типа саморегуляции кровообращения// Физиология человека -1993. -т. 19. № 5.

9. Бордули Г.М., Фролова Г.М. Репродуктивные потери.- М.: Медицина, 1997.

10. Бородин А.Н. Элементарный курс теории вероятностей и математической статистики. Спб.: Изд-во "Лань", 2002. —252 с.

11. Бураковский В.И., Бокерия Л.А. Дефект межпредсердной перегородки (незаращение овального окна) По материалам сайта.// Доступ: http://www.medicus.ru

12. Ванина Л.В. Беременность и сердечно-сосудистая патология. М.: Медицина, 1991. - 217 с.

13. Васильева О.А., Картелишев А.В., Коколина В.Ф. и др. Фармаколазерная профилактика перинатальных осложнений фетоплацентарной недостаточности// Педиатрия. 2007. - Т. 86.- № 1. - С. 119-126.

14. Верич Г.Е., Гусев Т.П. Течение и исход беременности под воздействием программы физической реабилитации у женщин с артериальной гипертензией// Физическое воспитание студентов творческих специальностей. 2004. - № 2. - С. 68-73.

15. Ветров В.В. Экстрагенитальные заболевания и гестоз// Акушерство и гинекология. —2001. С. 7-8.

16. Власов В.В. Эпидемилогия: Учеб. Пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.-464 с.

17. Гоголевский П.А. ИКСИ: существует ли риск возрастания частоты врожденных пороков развития? (обзор литературы)// Проблемы репродукции.-1998.-№ 6.-С. 9-13.

18. Гудмундссон С. Значение допплерометрии при ведении беременных с подозрением на внутриутробную задержку развития плода// Ультраз. диагн. в акуш., гинекол., педиатр,-1994.-№ 1.-С. 15-25.

19. Гулик В.Ф., Неретин КН., Сафронова С.К. и др. Адаптивные типы регуляции и их роль в развитии патологии беременности и родов// Медицина в Кузбассе. -2006. № 1. - С.22-24.

20. Гуревич М.А. Артериальная гипертония беременных// Российский медицинский журнал.- 2005. -№ 4.- С. 37-39.

21. Давидович И.М., Блощинская И.А. Гестационная артериальная гипертония. Механизмы формирования. Лечение нормодипином // Терапевтический архив.- 2003.- № 10.- С. 50-54.

22. Джаруллаев Р.З. Патофизиологические модели гемодинамики у пациентов с артериальной гипертензией и их значение в подборе индивидуальной гипотензивной терапии (по данным эхокардиографии): автореф. дис. . канд. мед. наук. -2008.- 21 с.

23. Димов А. С. Диагностика доклинической стадии ХСН// Российский кардиологический журнал. 2005.- № 5.- С. 71-76.

24. Елисеев О.М., Шехтман М.М. Беременность. Диагностика и лечение болезней сердца, сосудов и почек. Ростов на Дону, 1997. - С. 151-154.

25. Елисеев О.М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний// Терапевтический архив.- 2003. № 9.- С. 40-45.

26. Елисеева И.В. Клинико-функциональные особенности соматического состояния и течения родов у женщин с пролапсом митрального клапана// Клиническая медицина. 2004.- № 3.- С. 22-24.

27. Заболотских И.Б., Малышев Ю.П., Шеховцова С.А. и др. Прогнозирование гемодинамики при длительных анестезиях. Пособие для врачей.- Краснодар, 2002.

28. Зарубина Е.Н., Мартынов И.В. Летальный исход у больной легочной гипертензией и очаговым циррозом печени в 12 недель беременности// Кардиология. 2002. -№ П.- С. 101-104.

29. Затикян Е.П. Врожденные и приобретенные пороки сердца у беременных. Функциональная и ультразвуковая диагностика.- М.: Триада-Х, 2004. -328 с.

30. Иванова JJ.H. Физиологические механизмы регуляции водно-солевого баланса у животных и человека// Соровский образовательный журнал.- 1996. -№ 10.- С. 4-12.

31. Игнатко КВ., Стрижаков А.Н. Современные возможности и клиническое значение исследования внутриплацентарного кровотока// Акуш. игинекол. — 1997. —№1. —С. 23-26.

32. Калентъева С.В. Кардиоритмография в диагностике акушерских и перинатальных осложнений (обзор)// Акуш. и гинекол. 2004. - № 4. - С. 6-8.

33. Клещеногое С.А. Особенности нейровегетативной регуляции при нормальной и осложненной беременности (на основе спектрального компьютерного анализа кардиоритма матери): автореф. дис. . канд. мед.наук. —Новосибирск, 2002. — 30 с.

34. Клещеногое С.А., Флайгиман А.Н. Прогнозирование осложнений беременности на основе изучения вариабельности ритма сердца матери// Бюллетень СО РАМН.- 2006.- Т. 121.- № 3 С.-52-59.

35. Королева А. Угроза прерывания беременности// Акуш. и гинекол. — 2001.-№1.

36. Котлукова Н.П. Что скрывается за диагнозом «фиброэластоз» у младенцев?// Вестник аритмологии. 2000. - № 18. - С. 22-24.

37. Кошелева Н.Г., Бузурукова П.С., Вошева Т.П. и др. Физиология и патология сердца у беременных. Уфа, 2000.- 198 с.

38. Краснополъский В.И. Возможности прогнозирования осложнений беременности при допплерометрии в I триместре// Российский вестник акушеров-гинекологов.-2005.- № 1,- С. 36-39.

39. Ксендзов JI.K Ведение семейным врачом беременных группы риска по невынашиванию//Медицина в Кузбассе. -2006.- № 1.- С. 9-12.

40. Кулешова Р.Г., Соколова Т.М., Костровская М.В. Исходы беременности при различных гемодинамических группах врожденных пороков сердца// Патология кровообращения и кардиохирургия.-2001.- № 2.-С.12-16.

41. Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б., Евдокимова Т.А. и др. Гемодинамический ответ на изометрические нагрузки у здоровых людей с различными типами кровообращения// Физиология человека 1995.- Т. 21. -№ 2.- С. 74-80.

42. Логвиненко Л.В. Допплерометрия сосудов матки, пуповины и плода в третьем триместре нормально развивающейся беременности// Акуш. и гинекол. 1990. - № 9.- С. 18-22.

43. Логутова Л.С., Хапий Н.Х., Пырсикова Ж.Ю. Современные подходы в комплексной терапии беременных с гестозом тяжелой степени// Трудный пациент.- 2008.-№ 1.

44. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В. Особенности центральной гемодинамики у беременных с артериальной гипертензией// Акуш. и гинекол. -2003.- № 4. С. 18-22.

45. Макаров И.О. Преждевременные роды. Особенности течения и ведения// Доступ:www. Medison. ru.

46. Манухин И.Б., Невзоров О.Б., Глотова О.В. Возможности ЭХО-КГ в оценке эффективности митральной комиссуротомии у беременных// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2005.- Т. 4.- № 2.- С. 20-23.

47. Митъков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике в 2 т.- Изд-во «Видар», 1996.- Т. 2.-С. 257-275.

48. Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр)// Сердечная недостаточность. 2006.- Т. 2. -№ 8.- С.1-35.

49. Негматуллаева Н.Н. Порок сердца у беременных как фактор риска развития ФПН// Российский вестник акушеров-гинекологов. — 2001.- № 2.-С. 30-31.

50. Нохрин А.В., Кокорын С.Г., Кидун Т.А. и др. Диагностические критерии наиболее часто встречающихся врожденных пороков сердца и сосудов: тактика ведения и показания к хирургическому лечению// Мать и Дитя в Кузбассе. 2007. -Т.29.-№ 2.- С. 19-29.

51. Петросьянц Э.А. Динамика объема внеклеточной жидкости при физиологической беременности// Российская ассоциация акушеров-гинекологов. -2001. № 1.- С. 34-35.

52. Полянин А.А., Коган И.Ю. Роль предсердного натрийуретического пептида в гемодинамической системе мать-плацента-плод// Журнал акушерства и женских болезней. 2002.- № 1.- С. 25-32.

53. Пономарева Н.А.; Газазян М.Г.; Иванова О.Ю. и др. Способ диагностики адекватности адаптационных изменений центральной гемодинамики матери во время беременности// Патент РФ RU 2221481 С, 20.01.2004.

54. Постное А.Ю., Постное И.Ю., Волков В.Н. и др. Содержание предсердного натрийуретического фактора в плазме крови больных с недостаточностью кровообращения//Кардиология. 1987.- № 9.- С. 109-110.

55. Прибылое С.А. Дисфункция миокарда у больных циррозом печени: клиническое значение предшественника мозгового натрийуретического пептида// Российский биомедицинский журнал. 2006 - Т. 7. - С. 67 - 72.

56. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 3 декабря 2007 г. N 736 "Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности".

57. Профилактика ВПР у плода и новорожденного (пособие для врачей), МЗ РФ, МОНИАиГ, 2001.

58. Рец Ю.В. Материнско-плодовые корреляции гемодинамики при гестозе, возможности их коррекции в профилактике акушерских и перинатальных осложнений: автореф. дис. . канд.мед. наук. Томск, 2004. — 19 с.

59. Рец Ю.В., Ушакова Г.А. Методологические основы и клинические методы изучения межсистемных отношений во время беременности// Мать и Дитя в Кузбассе. 2004. - № 1(16). - С.23-26.

60. Румянцев А.Г., Авдеева Т.Г., Демьянова ТТ. и др.// VIII Конгресс педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии». — М., 2003. -305 с.

61. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А. и др. Плацентарная недостаточность. -М., 1991. -276 с.

62. Сапрыгин Д.Б., Мошина В.А. Клиническое значение определения мозгового натрийуретического пептида (аминотерминального фрагмента) -NT-pro-BNP при кардиоваскулярной патологии// Лабораторная медицина. -2006. № 8.

63. Серов В.Н. Синдром задержки развития плода// Русский медицинский журнал.- 2005.- т. 13.- №1.-С. 31-35.

64. Соколова JJ.A., Бондаренко Б.Б., Барт А.Г. и др. Исходы пограничной артериальной гипертензии (результаты проспективного клинико-динамического наблюдения)// Кардиология. 1994.- т. 34.- № 11. -С. 23-25.

65. Соколова М. Беременность и пороки// 9 месяцев.- 2006. № 2,- С. 12-14.

66. Стрижаков А.Н., Мусаев З.М. Становление центральной и региональной гемодинамики при физиологическом течении беременности и системные нарушения кровообращения при гестозах// Акуш. и гинекол.-1996.- С.72-77.

67. Стрижаков А.Н., Тимохина ТФ., Баев О.Р. Фетоплацентарная недостаточность// Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2005.- Т.2. - № 2. -С.2-11.

68. Стрюк Р. Артериальная гипертония при беременности// Мед. газета.-2006. -№44.-С. 21-24.

69. Тетелютина Ф.К. Состояние гемодинамики беременных, страдающих дефектом межпредсердной перегородки// Российская ассоциация акушеров-гинекологов, Вестник 1.- 2001.- С. 56-58.

70. Ткаченко О.В. Особенности лечения кардиальной патологии у беременных// Украинский терапевтический журнал. 2005. - № 3. - С. 48-52.

71. Украинцева Е.Ф., Маколкин В.И. К вопросам состояния сердечнососудистой системы при нормальной беременности// Кардиология.-1971. № 3.- С. 5-7,

72. Хачатрян Л. Беременность и сердечная патология// ACG CLINIC. EDU.- 2006.- С. 1-18.

73. Херсонская Е.Б. Преждевременные роды, перинатальные исходы и отдаленные результаты развития детей: автореф. дисс. . канд. мед. наук. -М., 2003.-23 с.

74. Храмова Л.С. Клиническое изучение допплерометрии в оценке почечной гемодинамики у женщин с неосложненным течением беременности и ОПГ-гестозах: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1993.

75. Храмова Л.С., Мусаев З.М., Ляшенко Е.А. Состояние центральной и периферической материнской гемодинамики при неосложненном течении беременности и ОПГ-гестозах// Акуш. и гинекол.- 1995.- № 6. С. 6-9.

76. Цыбулъкин Э.К., Цитко А.Л. Врожденные пороки сердца// В кн.: Шабалов Н.П. Неонатология.-М., 2004.-С.273-300.

77. Чуб В.В., Чибисова КВ., Климов В.А. Фетоплацентарная дисфункция: основы патогенеза, проблемы диагностики, тактика лечения. Методические рекомендации.— Луганск, 2005.

78. Шалънев В. В. Допплерометрия маточно-плацентарно-плодового кровотока / под ред. В.В. Шальнев // Метод, пособие. Благовещенск, 1997. -20 с.

79. Шамаев Д.Ю., Баэ/сенова Л.Г., Ренге Л.В. и др. Особенности течения беременности и родов у женщин, родивших детей с врожденными пороками сердца// Медицина в Кузбассе (спец. выпуск). — 2006. № 1С. 61-63.

80. Шаповаленко С.А. Комплексная диагностика и лечение плацентарной недостаточности у беременных на разных стадиях гестации// Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.- 2001.- №2.- С. 43-47.

81. Шехтман М.М., Елохина Т.Б. Некоторые методы прогнозирования позднего токсикоза у беременных// Акуш. и гинекол. — 1996. — №3.— С. 36.

82. Шехтман ММ Экстрагенитальная патология и беременность. М.: Медицина, 1999.

83. Шехтман ММ, Елохина Т.Б., Петрова С.Б. и др. Антигипертензивная эффективность бета-блокаторов при гестозах у беременных с различными типами центральной гемодинамики// Гинекология.- 2001. Т.З.- № 2. - С. 3437.

84. Шипулин А.Н., Козин Г.А., Гребенкин Б.Е. Анализ изменений центральной гемодинамики у беременных с гестозом// Международный симпозиум "Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестозов". М., 1997.- С. 48.

85. Яковлев Г.М., Карлов В.А. Типы кровообращения здорового человека // Физиология человека. 1992. - № 6.- С. 86-108.

86. АСС/АНА 2008 Guidelines for the Management of Adults With Congenital Heart Disease: Executive Summary// Circulation. 2008. - Vol. 118. - P. 23952451.

87. Actis C.M. Atrial septal defect and pregnancy (a retrospective analysis of obstetrical outcome befor and after surgical correction) / C.M. Actis, P. Rinaudo// J. Minerva Cardioangiol. 1998.- Vol. 46.-N 9,- P. 63-68.

88. Adams J. New Blood Tests for Detecting Heart Disease// Circulation. -2004.- N.109.- P.12-14.

89. Bajoria R. Brain natriuretic peptide and endothelin-1 in the pathogenesis of polyhydramnios-oligohydramnios in monochorionic twins/ R. Bajoria, S. Ward, R. Chatterjee//Am. J. Obstet. Gynecol.- 2003.- Vol. 189.- P. 189-194.

90. Bebbington M. Detection of congenital heart disease in the first trimester of pregnancy/ M. Bebbington, M. Wilson, P. Johnson// Progress in Pediatric

91. Cardiology. 2006. - Vol. 22.- N 1. - P. 3-8.

92. Bedard E. Adult congenital heart disease: a 2008 overview/ E. Bedard, D.F. Shore, M. A. Gatzoulis// Br. Med. Bull.-2008.-Vol. 85. N 1.- P. 151 - 180.

93. Bozkurt B. Use of biomarkers in the management of heart failure/ B. Bozkurt, D. Mann// Circulation. 2003.- N. 107.- P. 1231-1233.

94. Brown M.L. Functional Status After Operation for Ebstein Anomaly: The Mayo Clinic Experience/ M.L. Brown, J.A. Dearani, G.K. Danielson et al.// J. Am. Coll. Cardiol.-2008.-Vol. 52.- N 6.- P. 460 466.

95. Buckley M. Prolonged stability of brain natriuretic peptide: importance for-invasive assessment of cardiac function in clinical practice/M. Buckley, N. Marcus, M.Yacoub// Clin. Sci.- 1998.- N. 95.- P. 235-239.

96. Burnett J. Atrial natriuretic peptide elevation in congestive heart failure in the human / J. Burnett, P. Kao, D. Hu// Science.- 1986.-N. 231.- P. 1145-1147.

97. Burstein J.M. Management of congestive heart failure: a gender gap may still exist. Observations from a contemporary cohort/ J. M. Burstein, Y. Raymond, I. Weller// Cardiovasc. Disord. 2003.- Vol. 3.- N.I.- P. 1471-2261.

98. Cabrera S.A. comparison of biosite triage BNP to Roche pro-BNP for diagnosis of heart failure// Clin. Laboratory.- 2004.

99. Campos O. Doppler echocardiography during pregnancy: physiological and abnormal findings// Echocardiography. 1996.- N 13. - P. 135-146.

100. Carroll J.A. Heart disease in pregnancy/ J.A. Carroll, S.A.Thorne S.A// Cardiovascular disorders. 2006.- Vol. 34. - N 8.- P. 307-311.

101. Cheung B.M. Natriuretic peptides relevance in cardiovascular disease// B.M. Cheung, C.R. Kumana// J.A.M.A.- 1998.-N 280.-P. 1983-1984.

102. Chugh R. Management of pregnancy in patients with congenital heart disease and systemic ventricular failure// Progress in Pediatric Cardiology.-2004.-Vol. 19,- N 1,- P. 47-60.

103. Clerico А. Исследование сердечных натрийуретических пептидов в клинической практике: необходимость новых методов иммунологических анализов/ A. Clerico, S. Del Ry, D. Gianessi// Laboratory of Cardoilovascular Endocrinology. Pisa, Italy. 2006.

104. Cohen W.R. Acute myocardial ifarction in pregnant woman in term/ W.R. Cohen, T. Steiman// J. Eur. Heart.- 2004.- Vol. 250.- P. 2179-2181.

105. Cowie M. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary саге/ M. Cowie, A. Struthers, D. Wood et al.//Lancet.- 1997.-Vol. 350.-P.1349-1353.

106. Cox P.B. Maternal cardiac disease/ P.B.Cox, W. Cogarten, M.A. Marcus// Curr. Opin. Anaesthsiol.- 2005.-Vol 18. N 13.-P. 257.

107. Curtis S.L. Current trends in the management of heart disease in pregnancy/ S.L. Curtis, J. Marsden-Williams, C. Sullivan et al. // Int. J. Cardiol.- 2008.

108. DeBold A.J. Mechanical and neuroendocrine regulation of the endocrine heart/ A.J. DeBold, B.G. Bruneau, M.L. Kuroski // Cardiovask. Res.- 1996.- Vol. 31.- N 7.-P. 18-36.

109. Donaldson J.O. Arterial and venous stroke associated with pregnancy// Nerol. Clin.- 1994,-Vol. 12.-P. 583-587.

110. Donofrio M.T. The heart-brain interaction in the fetus: Cerebrovascular blood flow in the developing human// Progress in Pediatric Cardiology. 2006.-Vol. 22.-N1.- P. 41-51.

111. Drenthen W. Cardiac complications relating to pregnancy and recurrence of disease in the offspring of women with atrioventricular septal defects/ W. Drenthen, P.G. Pieper, K. van der Tuuk et al.// Eur. Heart J.- 2005,- N 26.-P. 25812587.

112. Drenthen W. Non-cardiac complications during pregnancy in women with isolated congenital pulmonary valve stenosis/ W. Drenthen, P.G. Pieper, J.W. Roos-Hesselink et al.// Heart.- 2006.- N 92.-P. 1838-1843.

113. Drenthen W. Outcome of Pregnancy in Women With Congenital Heart Disease A Literature Review/ W. Drenthen, P.G. Pieper, J. Roos-Hesselink et al.// Journal of the American College of Cardiology. -2007.-V. 19.- P. 2303-2311.

114. Duncan Т. The metabolic clearance of atrial natriuretic peptide during human pregnancy/ T. Duncan, W. Irons, H. Baylis et al.// American Journal of Obstetrics and Gynecology.- 1996.-Vol. 175.-N 2.- P. 449-454.

115. Earing M. G. Congenital Heart Disease and Pregnancy: Maternal and Fetal Risks// Clinic, in Perinatology. 2005.-Vol. 32.- N. 4.- P. 913-919.

116. Earing M. Congenital heart disease and pregnancy// По материалам сайта.// Доступ http://www.chw.org/display/PPF/DocID.

117. Ekholm Е. Autonomic cardiovascular responses in pregnancy. A longitudinal study/ E. Ekholm, S. Piha, K. Antila// CI. Auton. Res. — 1994. — Vol. 4. — P. 161-165.

118. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. European Society of Cardiology// European heart J.-2003.-N 24.-P. 761-781.

119. Fesslova M. E Prospective evaluation from single centre of pregnancy in women with congenital heart disease/ M.E. Fesslova, L. Villac, M. Chessab et al.// International Journal of Cardiology.- 2007.- Vol. 67.- N 4.- P. 1244-1278.

120. Fleming S.M. Amino-terminal pro-brain natriuretic peptide in normal and hypertensive pregnancy/ S.M. Fleming, L.Byrne, H. Grimes et al.// Hypertens. Pregnancy.- 2004.-Vol. 20.-N 2.- P. 169-75.

121. Ganzevoort W. Plasma volume and blood pressure regulation in hypertensive pregnancy// J. Hypertens. — 2004. — Vol. 22. —P. 1235-1242.

122. Gatzoulis M.A. Risk factors for arrhythmia and sudden cardiac death late after repair of tetralogy of Fallot: a multicentre study/ M.A. Gatzoulis, S. Balaji, S.A. Webber et al. // Lancet.- 2000.-Vol. 356.-P. 975-981.

123. Gei A.F. Cardiac disease and pregnancy/ A.F. Gei, G.D.Hankins// Obstet. Gynecol. Clin. North. Am.- 2001.-Vol. 28.- P. 465-512.

124. Gelson E. Cardiac disease in pregnancy: congenital heart disease/ E. Gelson, M. Jhonson, M. Gatzolius et al.// The Obst. and Gynaec.-2007.-N 9.-P. 15-20.

125. Globits S. Atrial natriuretic peptide release is more dependent on atrial filling volume than on filling pressure in chronic congestive heart failure/ S. Globits, H. Frank, B. Pacher et al.// Am. Heart J.- 1998.- N.135.-P. 592-597.

126. Gobinet-Georges A. Stability of brain natriuretic peptide (BNP) in human whole blood and plasma/ A. Gobinet-Georges, N. Valli, H. Filliatre et al.// Clin. Chem. Lab. Med.- 2000.- Vol. 38.- P. 519-523.

127. Granger J. Maternal and fetal adaptations during pregnancy: lessons in regulatory and integrative physiology// Am. J. Physiol. — 2002. — Vol. 283. — P. 1289-1292.

128. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure, European Society of cardiology// Eur. Heart J. -2004.- Vol. 22.- P. 1527-1560.

129. Hall C. The value of natriuretic peptides for the management of heart failure: current state of play// Eur. J. Heart Fail.- 2004.-N 3.-P. 395-397.

130. Hameed A.B. Pregnancy: Maternal and Fetal Heart Disease/ A.B. Hameed, M.S. Sklansky// Current Problems in Cardiology.- 2007. -Vol. 32.- N 8.- P. 419494.

131. Harmeed A.B. The effect of valvular heart disease on maternal and fetal outcome of pregnancy/ A.B. Harmeed, I.S. Karaalp, P.P. Tummala et al.// J. Am. Coll. Cardiol.- 2001.-Vol. 37.- N3.-P. 893-904.

132. Head E.G. Congenital heart disease in pregnancy/ E.G. Head, S.A. Thorne// Postgraduate Medical Journal 2005.-N 81.-P. 292-298.

133. Holger S. C-Type natriuretic peptide levels in women with gestational hypertension and preeclampsia/ S.Holger, R. Fabera, D. Walthera et al.// Obstetrics & Gynecology.-1999.- Vol. 93.-N 2.- P. 199-202.

134. Hunt S.A. BNP and proBNP/ S.A. Hunt, D.W. Baker, M.H. Chin et al.// J. Am. Coll. Cardiol.- 2001.-Vol. 38.- N 7.- P. 2101-1213.

135. International Collaborative NT-pro-BNP Study// Eur. Heart J.- 2005.-N 41.-P.456-498.

136. Jackson S.P. Life insurance and mortgage application in adults with congenital heart disease//S.P. Jackson, D.S. Crossland, R. Lyall et al.// Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2004.-N 25.-P. 931-934.

137. James K.B. Blood volume and Brain natriuretic peptide in congestive heart failure: a pilot study/ K.B. James, R.W. Troughton, J. Feldschunt et al.// Am. Heart J.- 2005.- Vol. 150,- N 5.- P. 984-990.

138. Jankowski M. Pregnancy alters nitric oxide synthase and natriuretic peptide systems in the rat left ventricle// J. Endocrinol.- 2005.-Vol. 184.- P. 209-217.

139. Januzzi J.L. The diagnostic role of BNP for heart failure// Am. J. Card.-2005.- Vol. 95. Vol. 8.- P. 954-958.

140. John C.P. Preliminary observations on the role of atrial natriuretic peptide in the fetoplacental circulation// Placenta.-1992.-N 13.- P. 335-341.

141. Kale A. The comparison of amino-terminal probrain natriuretic peptide levels in preeclampsia and normotensive pregnancy/ A. Kale, E. Kale, A. Yalinkay et al.// J. Perinat. Med.- 2005.-Vol. 33.- N 2,- P.121-124.

142. Kazanegra R. A rapid test for B-type natriuretic peptide correlates with filling wedge pressure in patients treated for decompensated heart failure: a pilot study/ R. Kazanegra, Van Cheng, A. Garcia et al.// J. Car. Fail.- 2006.-N 7.-P.21-29.

143. Khairy P. Value of programmed ventricular stimulation after tetralogy of Fallot repair: a multicenter study/ P. Khairy, M.J. Landzberg, M.A. Gatzoulis et al.// J. Circulation.- 2005.-N 109.-P. 1994-2000.

144. Khairy P. Pregnancy Outcomes in Women With Congenital Heart Disease/ P. Khairy, D.W. Ouyang, S.M. Fernandes// J. Circulation.- 2006.-N 113.-P. 517524.

145. Koglin J. Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure/ J. Koglin, S. Pehlivanli, M. Schwaiblmair et al.// J. Am. Coll. Cardiol. 2001.-N 38.-P. 1934-1941.

146. Kuo C. Biphasic changes in autonomic nervous activity during pregnancy// Br. J. Anaesth.-2000.-Vol. 84.-P.323-329.

147. Lee S.H. Effects of pregnancy on first onset and symptoms of paroxysmal supraventricular tachycardia/ S.H. Lee, S.A. Chen, T.J. Wu et al.// Am. J. Cardiol.-1995.- Vol. 76.- P.675-678.

148. Lerman A. Circulatory N-terminal ANP as a marker for symptomless LV dysfunction/ A. Lerman, R. Gibbons, R. Rodeheffer et al.// Lancet.- 1993.-Vol. 341.-P. 1105-1109.

149. Lev-Sagie A. Plasma Concentrations of N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide in Pregnant Women near Labor and during Early Puerperium/ A. Lev-Sagie, R. Bar-Oz., L. Salpeter et al.// Clinincal Chemistry 2005. - N 10.- P. 1909-1910.

150. Мак G.S. Utility of B-natriuretic peptide in the evaluation of left ventricular diastolic function: comparison with tissue Doppler imaging recordings/ G.S. Мак, A. DeMaria, P. Clopton, A.S. Maisel// Am Heart J.- 2004.- N 148.- P. 895-906.

151. Malik S. Association Between Congenital Heart Defects and Small for Gestational Age// Pediatrics. 2007.- Vol. 119.- P. 976- 982.

152. Manso B. Pregnancy and congenital heart disease/ B. Manso, F. Gran, A. Pijuan, G. Giralt et al.// Rev. Esp. Cardiol.- 2008.-Vol. 61.-N 3.- P. 236-243.

153. Meijer J.M. Pregnancy, fertility, and recurrence risk in corrected tetralogy of Fallot/ J.M. Meijer, P.G. Pieper, W. Drenthen et al. // Heart. -2005.-N 91.-P. 801805.

154. Mendelson M. A. Molecular forms of circulating atrial natriuretic peptides in human plasma and their metabolites / M.A. Mendelson,W.R. Gower, S. Chiou et al.//J. Clin. Perinatol. -1997,- Vol. 24.- N 2.-P. 467-82.

155. Mitchell A. J. Echocardiographic assessment and percutaneous closure of multiple atrial septal defects/ A.J. Mitchell, P. Roberts, J. Eichhofer et al.// Cardiovasc. Ultrasound. 2004.-P. 2- 9.

156. Moons P. W. Nurse specialists in adult congenital heart disease: The current status in Europe/ P.W. Moons, O. Scholte, S. Reimer et al.// European Journal of Cardiovascular Nursing.- 2006.- Vol. 5.-N 1.- P. 60-67.

157. Nelson-Piercy C. Cardiac disease and pregnancy/ C. Nelson-Piercy, S. Chakravarti// Anaesthesia & Intensive Care Medicine.-2007.- Vol. 8 (8).- P. 312316.

158. N-terminal prohormone brain natriuretic peptide (NT-proBNP)// Proteins Medical laboratory Eurolab.mht.

159. O'Hagan К. Uterine artery blood flow and renal sympathetic nerve activity during exercise in rabbit pregnancy// Am. J. Physiol. — 2005.— Vol. 285. — P. 1135-1144.

160. Overton R.M. Processing of long-acting natriuretic peptide and vessel dilator in human plasma and serum/ R.M. Overton, D.L. Vesely// J.Peptides.- 1996.-Vol. 17.-P. 1155-1156.

161. Perloff J.K. Pregnancy and cardiovascular disease// J. Am. Coll. Cardiol.-1991.-N 18.-P. 340.

162. Pouta A. An Increase of the Plasma N-terminal Peptide of Proatrial Natriuretic Peptide in Preeclampsia// Obstetrics & Gynecology.- 1997.- Vol. 89.1. N5.-P. 747-753.

163. Ramachandran S.V. Biomarkers of Cardiovascular Disease// Circulation.-2006,-N 113.-P. 2335-2362.

164. Reida J.G. Sexual behavior and reproductive concerns among adolescents and young adults with congenital heart disease/ J.G. Reida, S. Siud, B.W. McCridleg, Irvinee et al.// International Journal of Cardiology 2008.-Vol. 125.-N 3.- P. 332-338.

165. Report of the National High Blood Pressure Education program Working Group on High blood pressure in pregnancy// Am. J. Obstet Gynecol.-2000.-N 183.-P. 111-122.

166. Resnik J. L. Evaluation of B-type natriuretic peptide (BNP) levels in normal and preeclamptic women/ J.L. Resnik, C. Hong, R. Resnik et al.// American Journal of Obstetrics and Gynecology.- 2005,- Vol.193.- N 2.- P. 450454.

167. Richani K. Genetic origin and proportion of basal plate surface-lining cells in normal and abnormal pregnancies/ K. Richani, R. Romero, E. Soto et al.// Human Pathology.-2007.- Vol. 38.-N 2.- P. 269-275.

168. Richards M. Comparison of B-Type Natriuretic Peptides for Assessment of Cardiac Function and Prognosis in Stable Ischemic Heart Disease/ M. Richards, M.G. Nicholls, E.A. Espiner et al.// J. Am. Coll. Cardiol. 2006.- Vol. 47.- P. 5260.

169. Romano-Zelekha O. The risk for congenital heart defects in offspring of individuals with congenital heart defects/ O. Romano-Zelekha, R. Hirsh, L. Blieden et al.// Clin. Genet. 2001.-Vol. 59.- P. 325-334.

170. Romem A. Incidence and characteristics of maternal cardiac arrhythmias during labor/ A. Romem, Y. Romem, M. Katz et al.// Am. J. Cardiol.- 2004.-N 93.-P. 931-933.

171. Sermer M. Risk and Predictors for Pregnancy-Related Complications in Women With Heart Disease/ M. Sermer, S.C. Siu, D.A. Harrison et al.// Circulation. -1997.-Vol. 96.- P. 2789-2794.

172. Scirica B.M. Vaivular heart disease in pregnancy/ B.M. Scirica, P.T. O' Gara// Curr. Cardiol. Rep.- 2006.- Vol. 8.-N 2.-P. 83-89.

173. Scotti L. P. Doppler evaluation of maternal and foetal vessels during normal gestation in queen/ L.P. Scotti, P. Di Salvo, F. Bocci et al.// Theriogenol.- 2008.-Vol. 25.-P. 345-367.

174. Shionoria B. Quantative immonoradiometric assay kit for the determination of human brain (B-type) natriuretic peptide in plasma product insert./ Osaka, Japan; Shionogi & Co, LTD, 2002.

175. Siu S.C. Cardiac Disease in Pregnancy (CARPREG) Investigatiors. Prospective multicenter study of pregnancy outcome in women with heart disease/ S.C. Siu, M. Sermer, J. Colman et al.// Circulation.-2001 .-N 104.-P.515-21.

176. Siu S. C. Heart disease and pregnancy// J. Heart. -2001 .-N 85 .-P. 710-715.

177. Sonel A.L. Acute myocardial ifarction in normal coronary artery in a pregnant woman/ A.L. Sonel, D. Oral// Cardiology.- 1988. -Vol. 75.- N 3.-P.218-220.

178. Stein B.C. Natriuretic peptides: physiology, therapeutic potential, and risk stratification in ischemic heart disease/ B.C. Stein, R.I. Levin// Am. Heart J. -1998.- Vol.135.-P. 914-923.

179. Stuhlmuller J.E. Valvular residua and sequelae after cardiac surgery or interventional cardiac catheterization/ In: Perloff J.K., Child J.S., eds. Congenital Heart Disease in Adults. Philadelphia, Pa: WB Saunders, 1991.- P. 296-312.

180. Tan J.Y. Cardiovascular disease in pregnancy// Current Obstetrics & Gynaecology. 2004. -Vol. 14.-N. 3- P. 155-165.

181. Thangaroopan M. Assessment After Fetal Echocardiography in the Offspring of Women With Congenital Heart Disease: A Prospective Study// Pediatrics. 2008.- Vol. 121.- P 660 - 665.

182. Thomsen K. Increased concentration of circulating atrial natriuretic peptide during normal pregnancy/ K. Thomsen, T. Storm, G. Thamsborg et al.// European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive biology.- 1988.- P. 197201.

183. Thoulon J.M. Prevention of prematurity// Rev.Prat. 1995. - N 54. -N 14. -P. 1737-1741.

184. Tihtonen K.M. Natriuretic peptides and hemodynamics in preeclampsia/ K.M. Tihtonen, T. Koobi, O. Vuolteenaho et al.// American Journal of Obstetrics and Gynecology.-2007.- Vol.196 (4).- P.328-329.

185. Tschope C. The role of NT-proBNP in the diagnostics of isolated diastolic dysfunction: correlation with echocardiographic and invasive measurements/ C. Tschope, D. Westermann, R. Gaub et al.// European Heart Journal 2007.- N 26.-P. 2277-2284.

186. Van Oppen A.C. A longitudinal study of maternal hemodynamics during normal pregnancy/ A.C. Van Oppen, J. Alsbacha, D. Robert et al.// Obstetrics & Gynecology.-1996.- Vol. 88.- N 1.- P. 40-46.

187. Van den Berg M. Longstanding atrial fibrillation causes depletion of atrial natriuretic peptide in patients with advanced congestive heart failure/ M.Van den Berg, G. Tjeerdsma, P. Jan de Kam et al.// Eur. J. Heart Fail.- 2006.- Vol. 4.-P. 255-262.

188. Veldtman G.R. Outcomes of pregnancy in women with tetralogy of Fallot/ G.R. Veldtman, H.M. Connolly, M. Grogan, N.M. Ammash et al.// J. Am. Coll. Cardiol. -2004.-N 44.-P. 174-180.

189. Voss A. Autonomic cardiovascular control in pregnancies with abnormal uterine perfusion/ A. Voss, M. Baumert, V. Baier et al.// Am. J. Hypertens. — 2006. —Vol. 19.—P. 306-312.

190. Walsh R.A. Effects of maternal smoking on adverse pregnancy outcomes: examination of the criteria of causation// Hum Biol.-1994.- N-66.-P. 1059-1092.

191. Webb D.G.Sexual behavior and reproductive concerns among adolescents and young adults with congenital heart disease/ D.G. Webb, G.J. Red, S.C. Siu, M. J. Irvin et al.// Int. J. Cardiol. 2007.- N 3.- P. 332-338.

192. Wheeler T.C. Base defizit and oxygen traisport in severe pre-eclampsia/ T.C.Wheeler, C.R. Craves, N.M. Traino et al.// Obstet. Gynecol.- 1996.- Vol. 87(3). P. 375-379.

193. Zhonghua Y. Relationship between left ventricular diastolic function and plasma brainnatriuretic peptide concentration during severe pregnancy-induced hypertension syndrome// Am. J. Hypertens.-2005.-Vol. 83.- N 8.- P. 662-665.

Оглавление диссертации Натарова, Екатерина Викторовна :: 2009 :: Пермь

Введение диссертации по теме "Кардиология", Натарова, Екатерина Викторовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Натарова, Екатерина Викторовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций