Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Серологическая резистентность после лечения сифилиса

Р Г О од 2 3 ОПТ

На правах рукописи

СОКОЛОВСКИЙ Евгений Владиславович

СЕРОЛОГИЧЕСКАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ СИФИЛИСА (причины и факторы развития, профилактика и лечение)

14.00.11 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 1995

Работа выполнена в Санкт-Петербургском Государственном медицинском Университете имени академика И.П.Павлова. Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор И.М.Разнатовский доктор медицинских, наук, профессор И.С.Фрейдлин Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.И.Самцов член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Н.С.Потекаев

доктор медицинских наук, профессор Н.Г.Короткий Ведущее учреждение - Центральный научно-исследовательский кожно-венеролошческий институт Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации.

Защита диссертации состоится "_" _ 1995 г. в 10 часов на

заседании диссертационного совета Д 106.03.05 в Военно-медицинской академии (194175, Санкт-Петербург, ул.Лебедева,б).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

Автореферат разослан "_"_ 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н. профессор

Ю.ИЛЯШЕНКО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема серологической резистентности (СР) при сифилисе является одной из наиболее сложных в современной сифилидологии. Изучение причин СР, предупреждение и терапия этого состояния являются актуальными, так как при всех существующих методах лечения сифилиса имеется достаточно значительная группа больных, у которых в течение длительного времени после лечения сохраняются положительный комплекс серологических реакций (КСР), реакция иммунофпюоресценции (РИФ) и реакция иммобилизации бледных трепонем (РИБТ). Однозначного ответа на вопрос, что такое СР, в современной венерологии нет. Отсутствует и единый взгляд на причины сохранения положительных серологических реакций после лечения сифилиса. Не ясны пути и механизмы формирования состояния, определяемого общим термином СР. Фактически не существует понятия профилактики развития СР. Все это определяет и отсутствие удовлетворяющей всех клиницистов общей тактики ведения пациентов с СР, единого подхода к назначению дополнительного лечения и сроков клинико-серолошческого контроля [Н.М.Овчшпшков, Т.В.Васильев, 1983; НД.Шеклаков, А.А.Студпицип,1985]. Применяемые различные методы терапии не всегда позволяют достичь стойкой негативации КСР. Представляется целесообразным направить исследования на изучение путей формирования этого состояния, способов его диагностики и профилактики, что позволит точнее определить сущность СР и даст возможность повысить качество диагностики и лечения сифилиса.

Актуальность вопросов профилактики, диагностики и лечения СР при сифилисе в настоящее время связана и с резким ростом заболеваемости этой инфекцией, изменением течения сифилиса в последние годы и его клиники у лиц, пораженных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), увеличение числа которых прогнозируется в ближайшие годы в нашей стране. Угнетение клеточного иммунитета при ВИЧ-инфекции может приводить к усиленной прогрессии сифилиса или увеличению частоты его тяжелых клинических форм; при этом не исключена возможность изменений серологических проявлений сифилиса. Сочетание таких инфекций уже ставит перед клиницистами сложные диагностические и терапевтические проблемы.

В возникновении СР ведущая роль, несомненно, принадлежит состоянию иммунной системы [Т.М.Бахметьева,1988; А.В.Резайкина и ео-авт.,1989; Ю.ИЛоншаков и соавт.,1985; Ф.М.Максудов,1985; В.Н.Гпоз-ман и соавт.,1991], в связи с чем значимым становится выявление возможных нарушений формирования и регуляции иммунного ответа.

Отсутствие ясных представлений о сущности СР, причинах и путях ее формирования, единых подходов к диагностике и лечению этого состояния, перспектива изменения течения сифилиса при его сочетании с ВИЧ-инфекцией делают изучение СР при сифилисе, разработку эффективных методов диагностики, профилактики и лечения этого состояния одной из важнейших задач современной венерологии.

Цель работы. Целью исследования было определение причин и факторов развития СР у больных, получивших лечение по поводу сифилиса; разработка новой методики лечения сифилиса; определение мер профилактики развития СР.

Задачи исследования.

- выявить анамнестическими, клиническими, лабораторными методами обследования факторы, оказывающие влияние на развитие СР после лечения различных форм сифилиса;

- оцепить эффективность различных методик специфической терапии раннего приобретенного сифилиса и дополнительного лечения при СР;

- изучить динамику показателей иммунного статуса больных различными стадиями раннего приобретенного сифилиса и СР;

- изучить изменения продукции интерлейкина 1 и интерлейкина 2 в ходе развития сифилитической инфекции;

- изучить изменения продукции неоптерина и Р-2-микроглобулина и определить их прогностическое значение при сифилисе;

- изучить продукцию специфических иммуноглобулинов у пациентов с СР;

- определить возможность использования метода лазерной корреляционной спектроскопии (ЛКС) для ранней и дифференциальной диагностики сифилиса;

- провести анализ комплекса иммунологических, клинических и анамнестических показателей больных различными стадиями раннего приобретенного сифилиса и СР для выяснения причин развития СР;

- изучить фармакокинетаку пенициллина у больных сифилисом при внутривенном введении препарата дважды в сутки;

- разработать и провести клиническую апробацию новой методики лечения раннего приобретенного сифилиса и СР;

- определить меры профилактики развития СР.

Положения, выносимые на защиту,

1. СР в настоящее время регистрируется в большинстве случаев у лип, лечившихся по поводу вторичного рецидивного и раннего скрытого сифилиса с продолжительностью болезни более 6 месяцев.

2. СР обусловлена сохранением в организме бледной трепонемы, не утратившей антигенных свойств и чувствительности к антибиотикам.

3. Основным фактором, обусловливающим сохранение бледной трепонемы в организме после первичного лечения бальных с вторичным рецидивным н скрытым ранним сифилисом, является недостаточная, не учитывающая длительность и клиническую форму болезни специфическая терапия.

К дополнительным факторам, способствующим сохранению бледной трепонемы может был» отнесена хроническая алкогольная интоксикация. Соматическая отягощенпость для современного, в основном молодого, контингента больных сифилисом не характерна.

4. С учетом факторов, способствующих развитию СР выбор методики специфической терапии при первичном лечении должен определяться прежде всего длительностью заболевания и его клинической формой.

5. Внутривенное капельное вливание в течение 90 минут 10 млн Ед препарата дважды в сутки с интервалом в 12 часов создает концентрацию пенициллина, превышающую минимально необходимую трепоне-моцидную концентрацию, в сыворотке крови и ликворе на протяжении всего интервала между введениями.

Разработанная на основании этих данных методика лечения раннего приобретенного сифилиса массивными дозами пенициллина, вводимого внутривенно, в сочетании с последовательным внутримышечным введение м пролонгированных препаратов пенициллина, позволяет добиться излечения у 99,97% пациентов с различными формами раннего приобретенного сифилиса. Применение методики пациентам с СР приводит к положительной динамике и негативации КСР.

6. С целью санации организма от бледной трепонемы для лечения больных ранним приобретенным сифилисом с длительностью болезни более 6 месяцев необходимо использовать массивные дозы пенициллина, вводимые внутривенно, в комбинации с последующим внутримышечным введением пролонгированных препаратов пенициллина.

7. С целью профилактики развития СР необходимо:

- при выборе методики лечения больных вторичным рецидивным

и ранним скрытым сифилисом учитывать не только стадию и форму болезни, но и ее продолжительность;

- исследовать ликвор до начала лечения больных вторичным рецидивным и ранним скрытым сифилисом с длительностью болезни более б месяцев; в случае отказа от спинномозговой пункции лечение начинать с массивных доз пенициллина, вводимых внутривенно.

8. При развитии СР у больных, лечившихся по поводу раннего приобретенного сифилиса, необходимо добиваться микробиологической санации организма дополнительным лечением, включающим массивные дозы пенициллина, вводимые внутривенно.

9. Функциональное состояние мононуклеаров при СР отличается альтернативным характером активации мононуклеарных фагоцитов, по сравнению с ранними манифестными формами сифилиса.

При динамическом наблюдении за больными сифилисом после лечения уровень продукции Р-2-микрогаобулина в сочетании с другими показателями (изменением титров специфических антител) может быть использован в качестве критерия активации инфекционного процесса в организме больных сифилисом.

10. Метод ЛКС позволяет выявить достоверные различия распределения макромолекулярных структур сыворотки крови у больных на разных стадиях раннего приобретенного сифилиса и может быть использован для дифференциальной диагностики различных стадий раннего приобретенного сифилиса между собой ж с другими заболеваниями.

Научит новизна,

- впервые дано комплексное кяшшко-лабораторное обоснование понятия СР как состояния, связанного с сохранением инфекционного агента в организме;

- впервые создана и клинически апробирована методика внутривенного введения массивных доз пенициллина дважды в сутки для лечения раннего приобретенного сифилиса;

- впервые получены данные о продукции медиаторов иммунного ответа интерлейкшов у больных различными стадиями раннего приобретенного сифилиса;

- впервые исследовано состояние макромолекулярных структур сыворотки крови методом ЛКС, проведен сравнительный анализ их изменений при различных заболеваниях и дано обоснование возможности использования метода ЛКС в диагностике сифилиса;

- впервые нроведеп математический анализ комплекса стандартных лабораторных показателей больных сифшшсом, обоснована и определена возможность использования сочетаний этих показателей для уточнения длительности болезни;

Практическая значимость.

- разработана и внедрена новая высокоэффективная методика лечения различных форм раннего приобретенного сифилиса;

- выявлены факторы, способствующие развитию СР па современном этапе, предложены меры профилактики развития СР;

- предложена тактика лечения пациентов с СР, повышающая эффективность терапии больных;

- разработан способ определения длительности болезни, с использованием дискриминаптпой формулы, включающей стандартные лабораторные показатели;

- предложен новый способ диагностики в дифференциальной диагностики сифилиса методом ЛКС;

- показана возможность использования определения уровня продукции (3-2-микропгобулипа при динамическом наблюдении больных сифшшсом после лечения.

Реализация и внедрение результатов работы, апробация и публикация материалов исследования. Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебную деятельность кафедры дерматовенерологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Основные материалы диссертации были представлены на 11 научно-практической конференции дерматовенерологов Латвии в 1990г., IX Всесоюзном съезде дерматовенерологов в 1991г., научно-практической конференции "СПИД и другие инфекции, передаваемые половым путем" в Днепропетровске, 1991г., научно-практической конференции "Актуальные вопросы медицины и биологаи" в Днепропетровске, 1992г., научно-практической конференции "Актуальные вопросы медицины" во Владивостоке, 1994г., заседаниях Санкт-Петербургского научного общества дерматовенерологов им. В.М.Тарповского в 1992, 1993, 1994 гт, городской научно-практической конференции врачей дерматовенерологов, акушеров-ганекологов и урологов г.Санкт-Петербурга в 1995 г.

Разработанная методика лечения используется в работе клиники дерматовенерологии СГТГМУ им. акад. И.П.Павлова, городской больницы N44 г.Санкт-Петербурга.

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 216 станицах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы» описания материалов н методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 16 таблицами и 37 рисунками. Указатель литературы включает 140 источников на русском и 200 на иностранных языках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Объектами исследования являлись 421 пациент с CP и 1272 больных с различными стадиями раннего приобретенного сифилиса.

CP устанавливалась в тех случаях, когда в течение года после окончания терапии РСК с ультраозвучеиным трепонемным и кардио-лшшновым антигенами оставалась стойко положительной без тенденции к снижению титра антител. Больным ранним приобретенным сифилисом диагноз устанавливался на основании общепринятых критериев. На основании клинической картины, данных серологии и конфронтации определялся примерный срок заражения: до б месяцев и более б месяцев. У часта пациентов этот срок уточнить не удалось и они рассматривались как больные с неустановленным сроком заражения.

Серологическое обследование пациентов проводилось с использованием РСК с кардиолипиновым и ультраозвучеиным трепонемпым антигенами, микрореакции преципитации с кардиолипиновым антигеном, РИФ-АБС, РИБТ, иммуноферменгнош анализа (ИФА) с раздельным определением специфических. IgM н IgG по стандартным методикам [Н.М .Овчинников и соавт., 1987]. Исследовались сыворотки крови и у части больных лнквор до начала специфической терапии п в период клинико-серологического контроля.

С целью изучения показателей иммунного статуса исиользовали микрометоды согласно ряду методических рекомендаций [Р.В.Петров и соавт., 1984; Л.А.Кожемякин и соавт., 1987]. Использовали следующие иммунологические тесты: метод спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана (Т-лнмфоциты) и мыши (В-лимфоциты), исследование поглотительной способности фагоцитирующих клеток, реакцию торможения миграции лейкоцитов гранулоцшта я моноцитов. В сыворотке кровн микрометодом определяли татр комплемента и концентрацию иммуноглобулинов классов A, M, G, количество циркулирующих иммунных комплексов оценивали с помощью преципитации 3,5% раствором полнэталенгликоля. Иммунологические показатели были изучены до па-

чала лечения и после его окончания у больных сифилисом первичным серопозитивным (п=4б), сифилисом вторичным свежим (п=43), сифилисом вторичным рецидивным (п=53), из которых 20 пациентов имели длительность заболевания более б месяцев, сифилисом скрытым ранним (п=2б), из них у 6 с длительностью болезни более б месяцев, пациентов с CP (п=14). В качестве контроля использовались показатели здоровых доноров (п=2б).

С целью изучения функциональной активности нммунокомпетент-ных клеток была изучена продукция интерлейкина 1 (ИЛ 1) и интерлей-кина 2 (ИЛ2) клетками периферической крови. Синтез ИЛ1 индуцировали в мононуклеарах периферической крови человека 10 мкг/мл лнпополисахарида из клеточной стенки кишечной палочки или 1 мкг/мл Кон А. Уровепь продукции ИЛ1 определяли с помощью нммунофермент-ного анализа с использованием коммерческих наборов (НИИОЧБП, Россия) в соответствии с прилагаемой шструкцией. При определении уровня продукции ИЛ2 тестирование суперпатантов на ИЛ2-активность проводили на лимфобластах периферической крови человека в реакции костимулящш [П.Г.Назаров, А.В.Полевпщков, 1993]. Продукция интер-лейкинов была изучена у больных сифилисом первичным серопозитивным (п=5), сифилисом вторичньш свежим (п=9), сифилисом вторичным рецидивным (п=6), сифилисом скрытым ранним (п=б), пациентов с CP (п=б). Контролем являлись показатели здоровых допоров (п=13).

С целью косвенной оценки активности моноцнтарнолимфоцн-тарпой кооперации клеток проводилось определение уровней неоптерппа и ß-2-микрогаобулнна в сыворотке крови. Содержание неоптерина в сьторотке крови определялось радиогашунологическим методом с помощью коммерческого набора IM MUtest Neopterin фирмы HENNING BERLIN GmbH в соответствий с прилагаемой инструкцией. Забор крови проводился венепункпией из локтевой веиы перед началом неннпнллпно-терапип. До начала лечения были изучены сыворотки крови больных сифшшсом первичным серопозитивным (п~12), сифшшсом вторичньш свежим (п-16), вторичпым репидввным (п=10), сифилисом скрьпым ранним (д=12), пациентов с CP (п=9). В качестве контроля были использованы сыворотки доноров (п=9).

Содержание ß-2-мнкроглобулнна в сыворотке крови определялось радиоиммунологаческим методом с помощью коммерческого набора Рио-БЕТА-2-МИКРО-1251 отечественного производства в соответствии с прилагаемой инструкцией. Изучены сыворотки крови больных сифили-

сом первичным серопозитавным (п=18), вторичным свежим (п=13) и рецидивным (п=16), скрытым ранним (п=9), пациентов с CP (п=12).

Концентрация пенициллина в сыворотке крови и ликворе определялась по методике, предложенной С.М. Навашиным н И.П.Фоминой (1982), с взвесью золотистого стафилококка штамм 209Р в качестве тест-культуры. Забор крови проводился через б, 8, 9, 12 часов после внутривенного вливания 10 млн Ед натриевой соли бензияненшщшшна. Спинномозговую жидкость получали при проведении люмбальной пункции через 2,5 , 3,2 и 4,8 часа после внутривенного введения пенициллина. Концентрация пенициллина в сыворотке крови определена у 13 больных и в ликворе у 7 больных различными стадиями сифилиса.

Для изучения переносимости антибиотиков in vitro использовались метод химических эритрограмм (МХЭ), позволяющий выявить непереносимость лекарственных препаратов по гемолизу эритроцитов (П-Ш тип аллергических реакций) и реакция торможения миграции лейкоцитов (PTMJ1), выявляющая прн непереносимости повышенную двигательную активность лейкоцитов (IV тип аллергических реакций). Взятие крови, подготовка материала н проведение исследований выполнялось но стандартным методикам в соответствии с рекомендациями "Методы диагностики лекарственной непереносимости" [А.Ю.Смирнов и соавт,1993]. Тесты ставились со следующим набором препаратов: пенициллин, бициллин, оксашшшн, клафоран, морфодаклин. Было обследовано 10 пациентов обоего пола в возрасте от 20 до 40 лет, которые в прошлом лечились по поводу сифилиса скрытого раннего по разработанной методике. Обследование на переносимость антибиотиков проводилось через 7 месяцев после окончания лечения.

С целью изучения макромолекулярных структур сыворотки кровн использовался метод ЛКС [А.ДЛебедев и соавт., 1987], полученные результаты отражались в виде спектров. Были исследованы сыворотки крови от 108 больных сифилисом первичным серопознтиввым (п=31), сифилисом вторичным свежим (п=31) и рецидивным (п=30), скрытым ранним (п=16). Пациенты наблюдались в процессе лечения и после его окончания в течении 18 месяцев. Лечение проводилось по схемам лечения сифилиса 1988 года, Сыворотки крови исследовались перед лечением и непосредственно после его окончания, а также через 12-18 месяцев наблюдения. Через 12-18 месяцев после лечения у 15 из 108 наших больных сохранялся положительный КСР в титрах 1:10-1:20. У этих больных не найдено признаков активно текущего сифилиса или нейросифшшса и из них была сформирована группа лип, с CP после

лечения. У остальных больных через 12-18 месяцев после лечения КСР был стойко отрицательный и часть из них (11 человек) была отобрана ддя изучения в качестве группы лиц с пегатнвашей КСР после лечения. Изучаемые сыворотки сравнивались с сыворотками крови здоровых допоров (п=45), больных острым вирусным гепатитом А (п=24), острым вирусным гепатитом В (п=6б), хроническим активным гепатитом (п=60), гриппом (п=110), простым герпесом (п=26), псориазом (п=53), раком молочной железы (п=47) и врожденными днслипопротеннемнямн (п=50). Помимо индивидуального анализа спектральных параметров, использовались математические программы для группового анализа, основанные па алгоритмах классификации.

Лечение больных ранним приобретенным сифилисом и CP проводилось по разработанной в клинике дерматовенерологии СПбГМУ нм. акад. КП.Павлова методике комбинированным последовательным введением водорастворимой натриевой соли бензшшешздшшша внутривенно и пролонгированного препарата пенициллина - бициллина 3 или бициллина 5 внутримышечно:

- больным первичным, вторичным и скрытым ранним сифилисом с длительностью болезни до б месяцев натриевая соль бензшшешщил-лнна вводилась внутривенно капелыю по 10 млн Ед дважды в сутки в течете 3 суток (общая доза 60 млн Ед), затем однократно вводилось 4,8 млн Ед бициллина 3 или 4,5 млн Ед бициллина 5 внутримышечно;

- больным вторичным рецидивным и скрытым ранпим сифилисом с длительностью болезни более 6 месяцев натриевая соль бензил-пенициллина вводилась внутривенно капельно но 10 млн Ед дважды в сутки в течение 3 суток (общая доза 60 млн Ед), затем двукратно вводилось 4,8 млн Ед бициллина 3 или 4,5 млн Ед бициллина 5 внутримышечно с интервалом в 7 дней;

- больным различными формами раннего приобретенного сифилиса с манифеспшми проявлениями поражения нервной системы или внутренних органов, а также больным с CP натриевая сот» бепзнлпени-даллина вводилась внутривенно капельно по 10 млн Ея дважды в сутки в течение 10 суток (общая доза 200 млн Ед), затем двукратно вводилось 4,8 млн Ед бишшшна 3 или 4,5 млн Ед бициллина 5 внутримышечно с интервалом в 7 дней;

Перед началом лечения за 30 минут назначался таблетированный предннзолон в дозе 10 мг (больным с проявлениями атонических заболеваний в дозе 20 мг).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Вычисления выполнялись с использованием ЭВМ 386DX40/387 и стандартных пакетов прикладного статистического анализа (Statgraphics V.3.O., Statisîics v.3.5 и др.). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) вршшмали равным 0,05.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Анализ результатов изучения групп пациентов с СР, состоявших на учете в кожно-венерологических учреждениях на начало 1991 и 1994 гт, показал, что несмотря на постоянное совершенстование методик лечения сифилиса СР продолжает регистрироваться и в настоящее время. В 1991 г на учете в кожно-венерологических диспансерах г.Петербурга состояло 280 больных с СР, а в 1994 г. - 141. Сокращение в 2 раза числа состоявших иод наблюдением пациентов с СР за период с 1991 но 1994 и связано с тем, что многие ранее длительно наблюдавшиеся пациенты были сняты с учета после установления в 1988 г новых критериев определения СР. Основной возрастной трупной среди изученных больных были лица моложе 40 лет. В целом, удельный вес таких пациентов возрос с 58,5 до 68,8 %, в основном за счет увеличения количества больных моложе 20 лет. В 1991 г пациентов мужчин было 155 (55,5 %) и женщин - 125 (45,5 %), а в 1994 г - 77 (54,6 %) и 64 (45,4 %) соответственно.

Почти у 74 % больных, перед началом первичного лечения диагностировалась скрытая форма заболевания, а у 20-21 % сифилис вторичный рецидивный, причем к 1994 г скрытые ранние формы регистрировались чаще - 66,1 % против 55,6 % в 1991 г. Частота же регистрации скрытого позднего сифилиса снизилась с 13,3 до 2,1 %. Следует особо подчеркнуть, что в подавляющем большинстве случаев рецидивного и скрытого сифилиса при первичном обследовании этих пациентов источник заражения не бьш выявлен, точных данных о сроке заражения не имелось и длительность болезни устанавливалась часто по субъективным анамнестическим данным и не была достоверной и точной.

В качестве иервнчпого лечения чаще всего применялась методика ЦНИКВИ-ХНИКВИ. Курсовые методы терапии к 1994 г использовались уже в 2 раза реже и 28,4 % пациентов лечилось методиками 1988 г. Произошло и сокращение случаев нарушений выполнения методик при первичном лечении с 9 до 2 %.

Результата исследования показывают, что именно позднее начало специфической терапии является первым важным фактором развития СР, выявленным у наших пациентов. При длительном существовании трепо-немы в организме больного скорость ее деления замедляется, что снижает эффективность пенициллинотерапии [М.С.Cumber-land, Т.В.Turner, 1949; HJ.Magnusen et aL, 1948]. Кроме этого, переход трепопем в формы сохранения, устойчивые к действию антибиотиков и антител, также зависит от продолжительности существования инфекции в организме и влияет па эффективность лечения [Н.М.Овчишшков и соавт., 1987].

У большинства пациентов лечепие проводилось с соблюдением условий соответствующих методик. Таким образом, речь также может идти и о несоответствии выбранных методик лечепия форме заболевания па момент начала терапии.

При проведении дополнительного обследования через год после первичного лечения почти у 20% пациентов были выявлены специфические поражения нервной системы, которые при первичном обращении и лечении больных обнаружены не были. Следовательно, мы можем говорить о развитии у части наших больных пейроспфилиса, несмотря на проведенное специфическое лечение. Такая неэффективность терапии может- быть связана не только с особым состоянием возбудителя, находящегося в организме в устойчивых формах выживания, но и прежде всего с тем, что при первичном обследовании пачальпые признаки поражения нервной системы выявлены не были. Все случаи такого позднего выявления нейросифнлиса отмечены у пациентов со скрытым или вторичным рецидивным сифилисом, пе подвергшихся исследованию спинномозговой жидкости при первичном обследовании. Именно это стало причиной выбора методики лечения, не способной обеспечить санации организма у части пациентов с развившейся затем СР.

У больных СР с поражением нервной системы скрытый специфический менингит выявлен нами почти в 90 % случаев. Так как такая форма нейросифилиса может быть установлена только при проведении спинномозговой пункции, эта диагностическая процедура должна быть признана обязательной для всех больных скрытым и вторичным рецидивным сифилисом с неустановленной точно длительностью болезни при первичном обследовании, либо лечение таких больных должно проводиться с применением методик, предусматривающих введение массивных доз пенициллина, проникающих через гематоэнцефалическнй барьер и максимально обеспечивающих санацию организма. Такой подход к об-

следовании» и лечению этой группы больных будет реальной мерой профилактики нейросифшшса и развитая СР после лечения сифилиса.

В 1994 г по сравнению с 1991 г увеличилось число бальных, умеренно употребляющих алкоголь (с 22,4 до 58,2 %), уменьшилось количество не употребляющих алкоголь (с 60,2 до 23,4 %) и в делом увеличилось (с 39,8 до 76,6 %) число пациентов, регулярно употребляющих алкоголь. Структура сопутствующей патологии принципиально не изменилась, однако обращает на себя внимание значительный рост числа случаев перенесенного инфекционного гепатита (с 7,1 до 50,4 %). Заболеваемость же хроническими соматическими болезнями в 1994г снизилась: практически здоровы 50,4 % пациентов по сравнению с 37,7% в 1991г.

Оценивая влияние этих факторов на развитие СР, следует отметить уменьшение значения сопутствующих соматических заболеваний. Гепатит В, имеющий общие с сифилисом пут передачи, часто отмечался в качестве предшествовавшей инфекции у пациентов с СР (50,4% пациентов), причем отмечен резкий рост числа случаев перепесепного в прошлом инфекционного гепатита за последние годы. Эго является отражением общей тенденции роста инфекционной заболеваемости [О.В.Парков, А.Г.РахмаповаД 994], Настораживает выявленный на этом фоне рост числа пациентов, регулярно употребляющих алкоголь. Сочетание таких двух влияющих на состояние иммунной системы факторов способно отразиться па течении инфекционного процесса.

Дополнительное лечение получили в среднем 65-75 % всех больных с СР. Чаще всего применялись методики ЦНИКВИ-ХНИКВИ и курсовой метод - около 75% всех пациентов. К 1994 г по методике 1988 г дополнительное лечение получило уже 25,8% больных. Данные 1991 г показывают, что применявшиеся методики дополнительного лечения не оказывали принципиального влияния на динамику серологических реакций (сравнивались группы пациентов, не получивших дополнительное лечение н после проведения дополнительной терашш): негативация КСР наступила у 23,6% больных, получивших дополнительное лечение, и у 28,2% без дополнительной терашш; снижение позитивности КСР у 15,9% и, соответственно, у 16,9%; снижение титра у 40,8 и 39,4%; отсутствие динамики у 19,7 и 15,5%. В тоже время к 1994 г после допол-пи-тельного лечения полная негативация КСР наблюдалась у 33% пациентов по сравнению с 14,9% и реже отсутствовала какая-либо положительная динамика серологических реакций (9,9% по сравнению с 14,9%).

,Эти результаты показывают, что применение прн дополнительном лечении тех же методик, что и прн первичном курсе лечения, не оказывает принципиального влияния па динамиху серологических реакций у пациентов с СР. Использование для дополнительной терапии методик с повышенными разовыми и курсовыми дозами пенициллина сразу же отразилось на эффективности лечения - к 1994 году количество пациентов с негативашей серологических реакций после повторного лечения увеличилось в 2 раза. Следовательно, увеличение объема антибактериальной терашш на этапе дополнительного лечения дает реальный эффект у части пациентов, который можно связать, учитывая характер терапии, с воздействием на возбудитель заболевания, сохраняющийся в организме несмотря на предшествовавшее лечение. В связи с этим, следует признать необходимым проведение пациентам с СР дополнительного лечения курсом терапии массивными дозами пенициллина с учетом возможного поражения нервной системы.

Анализ данных литературы показывает, что в целом различные ранние формы поражения нервной системы при сифилисе чаще регистрируются у больных вторичным рецидивным и скрытым ранним сифилисом [П.И.Иерусалимский, 1950; В.ГЛанкратов, ЮЛ .Бойко, 1993; Е.С.Wolters et al., 1987;L.E.Davis, J.W.Schmitt, 1989], т.е. при продолжительности ипфекции более 6 месяцев. Этот же срок указывается М.В.Миличем в качестве пограничного, после которого резко возрастает частота развития СР, вероятно в связи с трансформацией возбудителя в устойчивые формы выживания ГМ.В.Милич, 1987]. Неудачи в лечении раннего приобретенного сифилиса дюрантными препаратами пешпщл-лпна, пе создающими трепонемоцидпых концентраций в ликворе [J.Ducas, H.G.Robson, 1981; E.MDimlop, 1985; G.B.Lowagen et al.,1983; N.Polnikom et al.,1980], также связаны в основном не с лечением первичного или вторнчиого свежего сифилиса, а скрытых или рецидивных его форм.

Все вышеизложенное позволяет высказать предложение использовать впедряемые в пашей стране методики амбулаторного лечения ранних форм приобретенного сифилиса дюрантными препаратами пенициллина только больным ранним приобретенным сифшшсом с установленной длительностью болезни, ие превышающей 6 месяцев. Учитывая реальную возможность развития скрытых форм специфического поражения нервной системы у пациентов с большей длительностью болезни, лечение в этих случаях целесообразно проводить массивными дозами пени-

шллина, проникающими через гематоэнцефалический барьер и заведомо санирующими организм больного.

Общепринятым методом лечения сифилиса является внутримышечное введение различных препаратов пенициллина. Для лечения кейросифшшса за рубежом используется внутривенное введение пенициллина. По этой методике препарат вводится через каждые 4-6 часов в суточной дозе до 24 млн Ед в течение 10-14 дней [Р-И.^пкег, Я.Т.Яо^, 1990]. Однако частые внутривенные влнвапня, выполняемые в течение достаточно длительного времени, хотя и обеспечивают стабильное поддержание необходимой концентрации антибиотика в лнкворе, представляю: и определенные неудобства пациенту. Высокодознрованная ин-фузионная терапия пенициллином ранних стадий сифилиса проводилась путем внутривенного введения 120 млн Ед пенициллина в течение 36 часов [Ы.5ошс1кеп,М.То17лп, 1985]. Полученные результаты показали высокую эффективность методики, которая, тем не менее, не получила широкого распространения. Для лечения некоторых инфекдионых поражений нервной системы используется внутривенное введение пепицил-липа дважды в сутки и общей дозой препарата от 20 и более млн Ед. Такие дозировки дают высокие концентрации антибиотика, превышающие трепонемоцндные, в сыворотке крови [А.Н.Клнмов, 1973; С.М.Навашнн, И.П.Фомпна, 1982]. Однако возможность создания достаточных трепоне-моцндных концентраций пенициллина в лшсворе при внутривенных вливаниях нрепарата дважды в сутки ранее не изучалась.

Мы изучили фармакокпнетпху пенициллина при внутривенном капельном введешш 10 млн Ед препарата дважды в сутки. Во всех случаях определения концентрация пенициллина не была ниже минимальной тре-нонемоцщщой через 6,8,9 и 12 часов после внутривенного капельного вливания 10 млн Ед препарата в течение 90 минут и изменялась у наших пациентов от 2,5 до 10,46 Ед/мл через 6 часов после вливания, от 0,4 до 2,52 Ед/мл через 8 часов, от 0,21 до 0,52 Ед/мл через 9 часов и от 0,06 до 0,52 Ед/мл через 12 часов в сыворотке крови и в лшсворе - от 0,33 до 1,6 Ед/мя.

Полученные данные после математической обработки были представлены в виде аналитической формулы, описывающей зависимость концентрации пенициллина от времени для сыворотки крови:

у=1,71+е(10-18-°'9,*!'

и ликвора:

у=0,587+е<89'4с"35'84*1> где у - концентрация пенициллина, е - основание натуральных лога-

рифмов (е=2,71825...), I - время от начала введения препарата.

Созданная математическая модель изменения концентрации антибиотика в сыворотке крови и ликворе, описывающая динамику концентрации препарата в интервале 12 часов между введениями позволяет утверждать, что при соблюдении исходных условий вливания, концентрация пенициллина в сыворотке крови и ликворе па протяжении всего интервала между введениями превышает минимально необходимую тре-понемоцндную концентрацию в несколько раз. Следовательно, такие дозировки, кратность и путь введения пенициллина могут бьпъ применены для лечения сифилиса, в том числе и специфических поражений нервной системы и внутренних органов.

Для лечения ранних форм приобретенного сифилиса с длительностью болезни до 6 месяцев был использован вариант методики с введением пенициллина в течение 3 дней и последующей однократной инъекцией пролонгированного препарата пенициллина - бициллина 3 шш би-шшшпа 5, для создания тренонемоцшщой концентрации пенициллина в организме еще на срок не менее трех недель. Пациентам с длительностью болезни более 6 месяцев после внутривенных вливаний пенициллина в течение 3 дней бициллины вводились дважды с интервалом в 7 дней. Пациенты с манифестными проявлениями специфического поражения внутренних органов или нервной системы внутривенные вливания пенициллина получали в течение 10 дней с двумя последующими введениями бициллина с интервалом в 7 дней. Этот же вариант методики был использован для дополнительного лечения пациентов с СР, причем все они в прошлом уже получали лечение различными дополнительными методиками.

Использование таких массивных доз пенициллина прн лечении больных ранним приобретенным сифилисом было связано с рядом причин. Значительная частота поражения нервной системы прн ранних формах сифилиса, отмечавшаяся в прежние годы, подтверждается и современными авторами, особенно прн раннем скрытом сифилисе. При этом обращается внимание на патоморфоз современного нейросифилиса, который выражается ростом числа стертых, малосимптомных, атипичных форм. Рекомендованные в 1988г в нашей стране методики лечения сифилиса не во всех случаях позволяют достичь стабильных трепонемо-цидных концентраций в ликворе. Все это должно бьпъ принято во внимание, тем более, что в отечественной сифилидологии в последние годы определились две спорные, официально поддерживаемые тенденции. Первая - сведение к минимуму показаний для исследования ликвора не-

ред началом лечения больных ранними формами сифилиса, на практике приведшая почти к полному' исключению этого метода из обследования больных ранним сифилисом (весьма неоднородном по пхубине патологических изменений в организме в зависимости от давности болезни, даже в пределах двух лет), и вторая - пропаганда одномоментного лечения раннего сифилиса в амбулаторных условиях пролонгированными препаратами пенициллина.

Лечение больных заразными формами сифилиса преследует две цели: предотвращение дальнейшего распространения инфекции заболевшим (медикаментозная профилактика) и санацию самого больного. Применяемые в настоящее время схемы лечения сифилиса антибиотиками безусловно достигают первой цели уже через несколько часов после начала лечения. С санацией больного от инфекции дело обстоит пе так однозначно. Особенно это относится к больным вторичным рецидивным и скрытым ранним сифилисом, у которых отчетливо прослеживается зависимость результатов лечения от продолжительности болезни до начала лечения. Длительное существование инфекции приводит к образованию различных форм выживания трепонемы, не реагарущих на терапию пенициллином. С этой ситуацией мы можем встретиться у больных ранними формами сифшшса с поражением внутренних органов или нервной системы, леченных методиками, не обеспечивающими во всех случаях трепонемоцидной концентрации антибиотика в лнкворе и тканях. В еще большей степени это относится к нацистам с СР.

Разработанная методика лечения сифилиса, предусматривающая в начале лечения внутривенное введение пенициллина в массивных дозах, позволяет создавать стабильную грепонемошдную концентрацию антибиотика в организме в целом в течение 3 недель, что является достаточным для излечения больных сифилисом с давностью болезни как минимум год. Этот рубеж относителен и обусловлен лишь тем, что практически у всех больных, обращавшихся за лечебной помощью, длительность болезни не превышала года.

Группа больных, которые получили лечение по разработанной новой методике лечения сифилиса, включала 1272 человека: с сифилисом первичным серонегативным - ПО, первичным серопозитивным - 346, первичным скрытым - 4; сифилисом вторичным свежим - 315; сифилисом вторичным рецидивным - 304 человека, из них со сроком заражения до 6 месяцев - 127, более 6 месяцев - 80, пе установленным сроком заражения - 97; сифилисом скрытым ранним - 133 человека, из них со сроком заражения до 6 месяцев - 62, более 6 месяцев - 39, не уста-

новленным сроком заражения - 32; превентивное лечение проведено 49 паштетам, лечение в связи с СР получили 10 человек.

Большинство больных было в возрасте от 20 до 40 лет. Мужчин -731, женщин - 541. Сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта выявлены у 18 человек, сердечно-сосудистой системы у 18, органов дыхания у 7, различные дерматологические заболевания у 35 (псориаз, парапсориаз, атонический дерматит, поздняя кожная порфир яя, пигментная крапивница, простой герпес, ихтиоз, мжозы), гонорея у 47, трихомониаз у 9, генитальный герпес у 11. Употребляли наркотики 8 человек.

Клиническая характеристика гечепия сифилиса отличалась у больпых сифилисом первичным преобладанием эрозивных прнмераффек-тов над язвеипыми (62 и 38 % соответственно). Регионарный адепнт выявлен у всех больных. Среди больных сифилисом вторичным свежим у 32 выявлены только остатки шанкров в виде инфильтратов и рубпов (большая часть из них занималась самолечением). Розеолезная сыпь имелась у 82 % больных, у остальпых - папулезная и розеолезно-па-пулезная сыпь. У больпых сифилисом вторичным рецидивным преобладала папулезная сыпь - 78 %, чаще па гениталиях - 41 %, ладонях и но-дошвах - 22 %, слизистой полости рта и миндалипах - 27 %. Розеолезная сыпь наблюдалась у 39 % больных, полнаденит у 61 %.

Специфические поражения внутренних органов были диагностированы у 3 больных вторичным сифилисом с длительностью болезни до 6 месяцев. В одном случае были поражены почки, в другом - печень, в третьем - почки и печепь. Клинические признаки раннего иейроси-филиса были выявлены у 4 больпых и подтверждены данными исследования лнквора. Все пациенты с поражением внутренних органов или нервной системы, кроме одного мужчины, были молодыми женщинами.

Из 10 пациентов с СР 3 были после лечения по схемам 1976 года и 7 после лечения по схемам 1988 года. До проведения лечения массивными дозами пенициллина внутривенно эта больные уже получали ранее дополнительное лечение в связи с СР, соответствующее действовавшим инструкциям, без эффекта.

Явилось для контрольного обследования в разные сроки 1021 человек или 80,5 % от общего количества больных, получивших лечение по нашей методике.

После начала лечения бледная трепоиема с поверхности приме-раффекта не обнаруживалась через 6-7 часов. Многие больные через 2-3 часа после начала лечения отмечали болевые ощущения в области

первичного склероза, что, по-видимому, можно расценивать как местную реакцию обострения. Эта ощущения самостоятельно проходили через 23 часа. Прием преднизалона перед началом лечения уменьшал или предотвращал эти болевые ощущения. Эрозивный примераффект разрешался на 4-5-й день, язвенный - на 7-10-н день после начала лечения. Частота обнаружения регионарного склерадекита к концу лечения уменьшалась примерно вдвое,существенной динамики ношсклерадепита к этому времени не было; полностью реакция подкожных лимфатических узлов разрешалась через 1 месяц после окончания лечения.

Общая реакция обострения у больных первичным и вторичным свежим сифилисом характеризовалась выраженными симптомами интоксикации, температурной реакцией и яркостью вторичных высыпаний. У части больных первичным сифилисом общая реакция обострения возникала в более рашше ранние сроки, чем после введения антибиотика внутримышечно.

Розеолезпая сыпь исчезала через 3 для, папулезная па туловище и подошвах - через 7 дней; папулы на слизистой оболочке полости рта разрешались через 4 дня.

Негативация КСР в первые 3 месяца после лечения наступила у 329 (99,7 %) больных первичным серопозитивным сифилисом, у 299 (100 %) с вторичным свежим, у 259 (98 %) с вторичным рецидивным и у 123 (97,6 %) - со скрытым ранним сифилисом. Таким образом, в первые 3 месяца после лечения всех больных сифшшсом негативация КСР наступила в 99,1 % случаев. Через 4-6 месяцев после лечения негативация КСР была отмечепа уже у 99,95 % пациентов. У 2 больных ранним скрытым сифилисом и 1 пациента с СР негативация КСР произошла через 12 месяцев. Не наступила негативация через 12 месяцев после лечения только у 3 больных из 1021 (0,2 %): у 2 больных скрытым ранним сифилисом с пеуточненньш сроком заражения и у 1 пациента с СР.

Особо следует подчеркнуть динамику КСР у пациентов с СР, ранее уже получавших разнообразную терапию по этому поводу. После лечения Ю таких больных по предлагаемой методике полная негативация КСР с кардиолшшповым и трепонемным антигенами и микрореакцнн наступила у 3 больных в первые три месяца после лечения. Еще у 3 больных наступила негативация реакции с кардиолипиновым антигеном и микрореакции при изолированном сохранении значений реакции с трепонемным антигеном 2+,3+ и 4+ соотвественпо. У 2 больных после проведенной терапии КСР негативировался, но изолированно сохранились значения микрореакцнн 2+- и 4+ к кошку первого года наблюдения.

У 1 пациента сохранилась только реакция с кардиолшпшовым антигеном 3+ к 12-му месяцу наблюдения. Статистический анализ скорости ие-гатавации КСР в группах пациентов с длительностью болезни до 6 месяцев и более б месяцев показал, что разница в скорости негативации КСР становится достоверной (р<0,02) к 4-му месяцу наблюдения. Таким образом, более позднее начало специфической терапии является фактором, достоверно влияющим на скорость негативации КСР после лечения.

Динамика РИФ после лечения прослежена у 22 больных с длительностью заболевания до 6 месяцев и 94 - с длительностью болезни более 6 месяцев. У больных первой группы иегативация наступила у 20 человек в сроки от 3 до 7 месяцев после лечепня; лишь у 2 пациентов РИФ 3+ сохранилась к 12 месяцу наблюдения. Среди больных второй группы РИФ негатнвнровалась у 14 человек, у 30 произошло снижение позитивности РИФ до 3+, 2+ и 1+; без динамики РИФ сохранялась у 50 человек в течение 12 месяцев наблюдения.

Из 80 обследованных негатавацня РИТ па первом году наблюдения отмечена у 41 человека - у 34 с длительностью болезни до б месяцев н 7 с длительностью болезни более б месяцев. У больных первой группы иегативация РИТ в течение первых 3 месяцев после лечепня наблюдалась у 14 человек, еще у 17 человек - в течение 4-6 месяцев наблюдения, н у 3 - на 7-9-м месяце наблюдения. Среди больных второй группы негатива-ция РИТ ча 3 первых месяца наблюдения отмечена только у 2 человек, за 3-6 месяц наблюдения еще у 4 больных, и на 7-9 месяце наблюдения -еще у 1 пациента. Негатавацня РИТ в течение первого года после лечения не наступила у 39 больных с вторичным рецидивным н скрытым ранним сифилисом с длительностью болезни более 6 месяцев. Однако на втором году наблюдения и у них произошло снижение процента иммобилизации до 20-25 %. У пациентов с СР негатнвация РИФ была отмечена только у 1 го 10, у остальных РИФ оставалась без изменений. Динамика РИТ у этих больных выражалась только снижением процента иммобилизации, не достигавшего отрицательных значений реакции.

Наблюдение за группой больных, получивших лечепне массивными дозами пенициллина впутривенно, проведено в течении 3 лет после лечения. За это время ни у одного пациента пе отмечено случаев серо-рецщщва или развития СР. У 11 пациентов констатирована реинфекпия в различные сроки после первичного лечения, причем у 2 пациентов ре-инфекции устанавливались трижды, а у 3 - дважды. В каждом случае ре-инфекции отмечался прнмераффект на другом месте, чем при предыду-

щих инфицированиях, выявлялись новые источники заражения и соответствующая динамика КСР,

Так как до своим исходным параметрам группа пациентов, получивших лечение массивными дозами пенициллина внутривенно отражает в целом современную клиническую картину сифилиса [Р.СБабаянц, Б.И.Зудш, 1981; К.К.Борисенко и соавт., 1989; ИЕНа^ет е1 а1.,1993] и совпадает с описываемыми в других работах группами больных, то допустимо и сравнение полученных прц лечении результатов с данными других авторов. Можно отметить, что результаты применения этой методики не только сравнимы с результатами использования известных методик [В.А.Аковбян, 1994; Э.А.Батеаев и соавт., 1992; Ф.И.Балакишне-ва, 1991; Э.А.Баткаев, 1992; В.Н.Бедпова и соавт., 1990; Л.Г.Котровская, 1985; А.М.Мамедов, 1993; АЛ.Машкиллейсок и соавт., 1994; А.Ю.Назарова, 1986; NJ.Fiшпага, 1986],но по ряду параметров их превосходят. Это проявляется, прежде всего, в сроках негативации как КСР, так и РИБТ, РИФ, которые становятся отрицательными у большего количества боль-пых в ранние сроки. Особо следует подчеркнуть эффективность предлагаемой методики при лечении больных с ранними поражениями внутренних органов или нервной системы, а также при лечении пациентов с СР.

Результаты, полученные при лечении этой группы больных, дают возможность верпугься к вопросу о сущности состояния СР. Изменение КСР у 9 из 10 лечившихся массивными дозамп пенициллина по предлагаемой методике достаточно убедительно подтверждает предположения о связи СР с отсутствием микробиологической санации организма этих пациентов. Практически это означает необходимость дополнительного эшогрошюго лечения дня всех больных с отсутствием негативащщ КСР, которое должно быть достаточно мощным. Предлагаемая методика соответствует этому требованию, и по своей эффективности превосходит все другие, рекомендуемые в подобных случаях. Кроме того, использование методики в качестве основного метода лечения у части больных раинами формами сифилиса (с длительностью болезни более б месяцев) является профилактикой развития у них в дальнейшем состояния СР.

Учитывая, что при ВИЧ-инфекции в патологический процесс очень быстро вовлекается нервная система, в связи с чем ВИЧ-инфицированных больных сифилисом рекомендуется лечить по схеме для больных пейролюэсом [Н.С.Потекаев и соавт., 1992; Е.С.ТгатоШ, 1993] представляется, что разработанная методика, предусматривающая внутривенное введение массивных доз пенициллина в течение 10 дней, должна найти применение при лечении и этих больных.

Предлагаемая методика проста, легко воспроизводима, хорошо переносится больными и, как показали полученные нами результаты обследования пациентов через 7 месяцев после лечения, не приводит к возникновению непереносимости препаратов группы пенициллина в дальнейшем.

Результаты исследования сенсибилизации к различным препаратам по данным МХЭ показали, что через 7 месяцев после лечения больных сифилисом массивными дозами пенициллина и бициллином у 9 пз 10 обследованных сенсибилизация к пегащиллину не была выявлена. РТМЛ не выявила стимуляции миграционной способности лейкоцитов на испытуемые лекарственные препараты ни у одного из обследованных пациентов. У одной из пациенток с помощью МХЭ выявлено существенное снижение гемолитической стойкости эритроцитов при воздействии пенициллина, клафорана и морфоциклина. В апамнезе у нее до заболевания сифилисом отмечался пеодпокрашьш прием антибиотиков группы пенициллина по поводу обострений хронического аднексита, так же как и в последние 4 месяца перед обследованием, уже после окончапня лечения по поводу сифшшса.

Таким образом, обращает на себя внимание, что непереносимость псшщштипа-клафорапа-морфоцнклнна была выявлена у больной, которая неоднократно пользовалась антибиотиками для лечепия очаговой хронической инфекции. У абсолютного большинства обследованных пациентов через 7 месяцев после их лечения массивными дозами пенициллина внутривенно и бициллином сенсибилизация к этим препаратам не возникает, что доказывается также и успешным повторным применением разработанпой методики для лечения всех случаев репнфекщщ у наших больных,

Отрицательного влияния массивных доз пенициллина па показатели работы иммунной системы и морфологию крови не обнаружено. Она минимально ограничивает режим пациентов, т.к. осуществляется в режиме дневного стационара. Противопоказаниями к ее применению является только непереносимость пенициллина.

Для изучения изменений лабораторных показателей у больных сифилисом в зависимости от продолжительности инфекционного процесса в организме, был проведен математический анализ значений показателей у больных с известной, установленной на основании клинических признаков, длительностью болезни. Можно отметить зависимость от продолжительности болезни величины показателей относительного содержания базофилов и мононуклеаров (уменьшение на 10 и 5% к 8-му месяцу бо-

лезни), и скорости оседания эритроцитов (прирост на 15% к 8-му месяцу болезни). Все другие показатели меняются незначительно - от 0 до 5 % от исходного. Среда иммунологических показателей наиболее выраженные изменения прослеживаются в количестве общих ^А и ^М (снижение на 20% к 8-му месяцу), относительном количестве Т-лимфоцитов (снижение на 6% к 8-му месяцу) и показателях, характеризующих миграционную способность мононуклеаров и граиулоцитов (увеличение спонтанной мнтрацпн на 15% н 12-13% соответственно к 8-му месяцу и рост индекса торможения миграции на 150% и 30% соответственно).

Продолжительность болезни сильнее отражается па величине РСК с кардполнпшювым антигеном (рост на 100 % к 8-му месяцу). Изменения РСК с грепонемным антигеном н мнкрореакции несколько меньшие - па 50 % и 40 % соответственно.

Это данные позволили отобрать ряд стандартных лабораторных показателей для попытки определения (уточнения) сроков длительности болезни. Так. как часть этих показателей имеет достаточно большой диапазон индивидуальных колебаний, или меняются на относительно небольшую величину у пациентов с различной длительностью болезни, или их колебания с течением времени остаются в пределах показателей нормы, то они не были использованы в дальнейшей работе, н для анализа, в конечном итоге, были оставлены следующие показатели: содержание гемоглобина, цветной показатель, величина скорости оседания эритроцитов, относительное содержание моноцитов н палочкоядерпых лейкоцитов, значения РСК. с карднолишновым п трепонемяым антигенами, значения реакции Кана и мнкрореакции с сывороткой крови, величина продукции специфических 1§М н 1£<3.

С целью выяснения возможности определения длительности заболевания был проведен анализ различных сочетаний стандартных лабораторных показателей двух групп больных сифилисом с различной длительностью болезни (до б месяцев и более б месяцев). Всего математической обработке было подвергнуто 3 комбинации показателей, величина каждого из которых в отдельности более или менее менялась в зависимости от стадии сифилиса и длительности развития инфекции. Все показатели использовались в исходных (до начала специфической терапии) значениях. Для каждой из комбинаций была вычислена дискриминанта» формула (О), определены значения дискриминантной (разграничительной) функции (ОР"<б мес" и ОР">бмес") и вычислена достоверность определения длительности болезни при использовании этой формулы (р).

Сравнительный анализ с использованием парного теста показал, что наилучший результат можег быть получен при использовании дпс-криминантной формулы 02:

02=0,015*Гб+0,14*Мц+3,018^Щ-0,05*РСКк-0,28*РСКтр-0,184*мр ВР"<бмес"г=4,б29 ОР>6мес"=3,997 р<0,001,

где обозначены:

содержание гемоглобша - (Г6); относительное количество моноцитов -(Мц); цветной показатель - (Цп); значение РСК с кардиолипиновым аншгепом - (РСКк); значение РСК с трепонемяым ультраозвученным антигеном - (РСКтр); значение микрореакцин с сьюороткой крови - (мр).

Если вычисленный по этой формуле показатель оказывается менее 3,997, то пациент может быть отнесен к группе с длительностью болезни более б месяцев с очень высокой долей вероятности (р<0,001). Необходимым условием использования формулы является уровень гемоглобина у больного 110 г/л и более, т.к. при зиачеииях до 110 г/л точность определения резко снижается - различия между группами становятся недостоверными (р=0,165).

Так как па выраженность ответа иммунной системы, отражаемого величиной показателей РСК, может влиять предшествовавшая антибактериальная терапия, был рассчитан вариант дискриминацию« формулы Б2, учитывающий анамнестические указания аа применение антибиотиков для лечения (самолечения):

02"= 0,03*Гб+0,13*Мц-1,37*Аб-0,28*Цн-0,066*РСКк--0,063 *РСКтр+ 0,014 *мр ОР"<бмес"=4,837 ОР">6мес"=4,418 р=0,000...

где Аб - показатель применения антибиотиков (равеп 0 при отсутствии приема антибиотиков в анамнезе н 1 в случае приема)

С учетом данных, полученных при изучении продукции специфических и ^О, двскриминантная формула, позволяющая определять принадлежность пациента к той или иной группе по длительности болезни на основании величины титров специфических ^М и ¡¿О, может быть представлена в виде

Р= -0,2б*1п(^М) + 0,36*1п(1£О, а средние значения ОР составят -0,16 для группы с длительностью бо-

лезнн до 6 месяцев и 1,24 для группы с длительностью болезни более б месяцев. Использование этой формулы позволяет определять различия между группами с достоверностью р<0,03.

Повышение точности определения продолжительности заболевания может быть достигнуто при расширении количества используемых показателен. Было установлено, что принадлежность к той или иной группе но длительности болезни определяется величиной натурального логарифма титра специфического \gG (р<0,004), цветным показателем крови (р<0,004), величиной СОЭ (р<0,02) и относительным количеством палочкоядерных лейкоцитов (р=0,052). Без учета величины титра специфического 1^0 точность разграничения между группами существенно хуже (р=0,041). Введение в дискриминантную формулу этих показателей дало ее новый вид:

0= 2,44*Щ-0,28*Паллейк.-0,05*СОЭ+0,297*1п(1£0)

и средние значения ВР: 1,937 для группы с длительностью болезни до 6 месяцев и 3,949 для группы с длительностью болезни более 6 месяцев. Применение этой формулы позволяет определять различия между группами с р=0,16.

При сравпении между собой двух дискрнминантных формул - 02 и В -, следует отдать предпочтение в практической работе формуле 02 не только в связи с большей достоверностью, достигаемой при ее использовании (р<0,001 и р<0,016 соответственно), по и с учетом того, что определение специфических методом ИФА еще не проводится к настоящему времени в большинстве серологических лабораторий.

Таким образом, с целью уточнения длительности заболевания, особенно в случаях скрытого течения сифилиса, может быть использована разработанная нами дискриминантиая формула, позволяющая дополнить набор диагностических критериев определения продолжительности заболевания новым, легко вычисляемым по стандартным лабораторным показателям. Разработанная на основе показателей более чем тысячи больных, формула высокодостоверпа и хорошо описывает зависимость длительности болезни от динамики выбранных показателей. Вместе с тем следует предостеречь от абсолютной ориентации на нее при определении длительности болезни, так как показатели каждого нового пациента могут отличаться от установленного распределения в ту или иную сторону. Использовать эту формулу следует в комплексе с другими критериями длительности процесса, что повысит в конечном итоге качество дкагнос-

тики. Ранее такой принцип - математического анализа набора лабораторных показателей, для уточнения длительности болезни в диагностике сифилиса не использовался. Этот принцип может быть применен и развит далее по мере введения в практику работы врачей-сифнлидологов новых лабораторных показателен.

В ходе выполнения исследования были получены данные, характеризующие изменения состава сыворотки крови, показателей иммунного ответа при развитии нпфекцногшого процесса в организме больного.

При исследовании сывороток крови больных сифилисом методом ЛКС были выявлены четкие различия в спектрах сывороток крови между здоровыми донорами и больными различными стадиями сифилиса, а также между спектрами больных с различными стадиями раннего приобретенного сифилиса. Продукция различных иммуноглобулинов - ^М и ^О при сифилисе первичном и 1§01 и ТдСЗ при сифшшсе вторичном [Я.Е.Ва^пп е1 а!.. 1988] - оказывает несомненное влияние на вид спектра, также как и образование при вторичном енфплнее иммунных комплексов, содержалхнх в своем составе преимущественно 1^01 и ^03 [Я.Е. ВагщЬп е1 а1.,198б]. Различные гидродинамические размеры этих иммуноглобулинов и иммунных комплексов, различные соотношения ^М и ^О в процессе развития сифилитической инфекции [Д.Е. Ва^Ьп ег а1.,1988] вероятно н лежат в основе выявленных достоверных различий между спектрами здоровых доноров н больных различными'стадиями сифилиса.

Меняется спектр и в ходе лечения заболевания. Если при сифилисе первичном и вторичном свежем непосредственно после лечения спектр сыворотки крови принципиально пе менялся, то при вторичном рецидивном н скрытом раннем сифилисе имелись достоверные отличия спектров сразу после окончания курса лечения. Важно отметить, что структурные изменения сыворотки крови не сопровождались существенным снижением титров стандартных серологических тестов на сифилис нн в одной из групп сразу после лечения. Сложно утверждать, что выявленные изменения в спектрах являются отражением влияния только нспользовапных различных - для первичного п вторичного свежего, и для вторичного рецидивного и скрытого раннего сифилиса - методик лечения. Следует отметить, прежде всего, чувствительность метода ЛКС, позволяющего судить об изменениях в составе сыворотки крови уже на самых ранних этапах наблюдения за больными.

Спектры сывороток пациентов с СР и лнп с негативировавшнмнея через год наблюдения серологическими реакциями отличаются как друг от друга, так и от спектров здоровых допоров. По своим характер®;-

тикам спектры лиц с негативацией КСР через год после лечения занимают как бы промежуточное положение между спектрами доноров и пациентов с СР. Различия спектров этих групп с донорскими может бьпъ объяснено данными о наличии персисгарования и ^ОЗ аши-тре-понемных антител многие годы после адекватного лечения [Я.Е. Ваи^Ьп е1 а1„ 1988]. Однако, источник такой продолжающейся антигенной стимуляции авторами установлен не был. Достоверные отличия спектров сыворотки крови пациентов с СР как от спектров здоровых доноров, так и лиц с негативацией КСР после лечения и отсутствие таких различий со спектрами больных ранним приобретенным сифилисом является основанием для углубленного изучения труппы пациентов, сохраняющих положительные результаты серологических тестов в течение длительного времени после адекватного лечения.

Метод Л КС позволяет выявлять достоверные различия между спектрами сывороток крови больных сифилисом н различными другими заболеваниями. Однако его применение для дифференциальной диагностики заболеваний станет возможным только после набора большего числа случаев различных патологических состояний.

Выявленное сходство спектров сывороток крови больных с врожденными дислшюпротеипемшши и пациентов с СР может быть отражением общих закономерностей развития иммунного ответа (продукции антител иа лшщцные компоненты). Продукция антител на эндогенные антигены, высвобождаемые при деструкции тканей у больных сифилисом, может приводит к образованию циркулирующих иммунных комплексов У.БоШг^ е( а1., 1978], что будет отражаться на виде спектра.

Изучение различных иммунологических показателей дало следующие результаты. Относительное содержание лимфоцитов, имеющих на мембране рецептор к эритроцитам барана (Т-лимфоцитов) при различных формах сифилиса отличалось незначительно от показателей контрольной группы. При СР их значения были достоверно выше значений контрольной группы и больных сифилисом вторичным свежим. Абсолютное содержание Т-лимфоцитов у больных сифилисом первичным се-ропозшивным и вторичным свежим было достоверно ниже показателей контрольной группы и больных сифилисом скрытым ранним. У больных сифилисом вторичным рецидивным и скрытым ранним, а также при СР этот показатель достоверно не отличался от контрольной группы. После проведения курса пенициллинотерапии массивными дозами пенициллина достоверной динамики содержания Т-лимфоцитов не отмечено. Относительное содержание лимфоцитов, имеющих на мембране рецептор к

эритроцитам мыши (В-лимфоцитов) было ниже показателей контрольной группы у больных па всех стадиях развития сифилитической инфекции, но эти различия достоверны только в грушах больных сифилисом первичным серопозитавным и сифилисом скрытым ранним. Значения показателя у пациентов с СР находятся на уровне контрольной группы. Абсолютное содержание В-лимфоцитов ниже контрольной группы у больных при всех стадиях сифилиса, но достоверно это снижение только у больных сифилисом первичным серопозитавным, сифилисом вторичным свежим и вторичным рецидивным.В процессе лечения отмечено достоверное снижение относительного содержания В-лнмфопитов у больных сифилисом вторичным рецидивным.

Фагоцитоз нейтрофилов достоверно повышен по сравнепию с показателями группы контроля во всех группах больных сифилисом и при СР, причем достоверных различий между группами больных не выявлено. В процессе лечения отмечено достоверное снижение показателя только в группе больных сифилисом скрытым ранним, но его значение остается все же достоверно выше контрольной группы.

Показатели спонтанной миграции грапулоцнтов у больных различными стадиями сифилиса ниже зпачешга контрольной группы, причем это снижение достоверно более выражено у больных сифилисом первичным серопозитавным и сифилисом вторичным свежим. У больных сифилисом вторичным рецидивным отмечено некоторое повышение показа-геля (достоверное по сравнению с больший сифилисом вторичным свежим), не достигающего однако значений контрольной группы, В ходе лечения достоверной динамики показателя спонтанной миграции грапулоцнтов не отмечено. Показатели спонтанной миграции мопонуклеа-ров у больных различными стадиями сифилиса также ниже значений группы доноров, и это снижение достоверно у бальных сифилисом первичным серопозитавным, сифилисом вторичным свежим и сифилисом скрытым ранним. Достоверно выше показатель у больных сифилисом вторичным репидивпым при сравнении с больными сифилисом первичным и сифилисом скрытым ранним. В процессе лечения достоверной динамики показателя не выявлено.

Индекс торможения миграции грапулоцнтов у всех |рупд больных и при СР снижен при сравнении с контрольной группой. Достоверных отличий групп между собой и динамики индекса в ходе лечения не отмечено. Индекс торможения миграции моноиуклеаров достоверно пе отличается от показателей контрольной группы у всех групп больных, хотя максимальное его снижение можно отметить у больных сифилисом

иервичным серопозитивным. Это снижение достоверно при сравнении показателей больных сифшшсом первичным серопозитивным и сифилисом вторичным свежим. Отмеченное низкое значение индекса в процессе лечения достоверно повышается, достигая показателей контрольной группы. При СР индекс торможения миграции мононуклеаров достоверно снижается после курса проведенной терапии.

Количество циркулирующих иммунных комплексов у больных различными стадиями снфшшса достоверно не отличается от показателей контрольной группы. Лишь при СР выявлено их достоверное снижение прн сравнении с контролем, которое сменяется повышенным уровнем после курса пенициллинотерапии. Достоверное снижение количества циркулирующих иммунных комплексов отмечено после лечения больных сифшшсом вторичным свежим.

Повышенное содержание комплемента, по сравнению с уровнем контрольной группы, определено у больных сифилисом первичным серо-позитивным, сифилисом вторичным рецидивным и сифилисом скрытым ранним. Наиболее низкое содержание комплемента в сыворотке крови отмечено у больных сифилисом вторичньш свежим. Обращают на себя внимание достоверно более высокие, по сравнению с контролем и значениями во всех грушах больных, показатели содержания комплемента у пациентов с СР. Достоверная динамика содержания комплемента в ходе лечения выявлена у больных сифилисом вторичным свежил« (снижение показателя) и сифилисом вторичным рецидивным (повышение показателя).

Количество обшнх ^А в сыворотке крови достоверно не отличается от показателей контрольной группы у больных всех изученных групп. Выявлено достоверное снижение количества 1ёА в ходе лечения пациентов с СР. Количество общих в сыворотке крови также достоверно не отличается ог показателей контрольной группы у больных всех изученных групп. Достоверной динамики ¡¿О в ходе лечения не отмечено. Максимальная продукция общих отмечена у больных сифилисом первичным серопозитивным с постепенным плавным снижением у больных последующих групп, при эгом достоверно более низкие значения выявлены у больных сифилисом скрытым ранним при сравнении с больными сифшшсом первичным и сифилисом вторичным свежим. В ходе терапии достоверных изменений количества ígM не аайдепо. В целом, колебания значений остаются в пределах показателей нормы.

Полученные данные о состоянии Т-клеточного звена иммунитета

прн машфесгном и скрытом раннем снфишсе совпадают с данными других групп исследователей [Н.П.Буданова,1979; В.К. Захаров, 1994; Л.А.Манунлова и соавт., 1986; ЛД.Бутовецкий и соавт., 3987;

H.Ф.Церандн, 1986,1987]. Нами выявлено снижение количества лимфоцитов, несущих на мембране рецепторы к эритроцитам барана (Т-лнмфо-щпы) при ранних формах сифилиса и наиболее низкое их содержание зарегистрировано при сифилисе вторичном свежем. Это соответствует представлениям о дисбалансе Т-клеточного звепа иммунитета на ранних стадиях развития инфекции [Н.Ф.Цераиди, 1986]. При дальнейшем развитии инфекции абсолютное количество лимфоцитов, имеющих рецепторы к эрптротпам барана, нарастает. Достоверное повышение абсолютного числа Т-лимфоцитов было выявлено у больпых скрытым сифилисом с длительностью болезни более года [В.К.Захаров, 1994]. Наше сходные результаты зафиксированы у больпых с СР. Состояние СР было установлено у инх через год после окончания первичного лечения,а с учетом длительности болезни к моменту начала первичного лечепия, общая продолжительность заболевания у наших пациентов с СР была от

I,5 до 2,5 лет. Иные результаты были получены Т.М.БахметЕЬвой при изучении больных с СР [Т.М.Бахмегьева и соавт., 1988]. Различие в результатах может быть связано с разницей длительности болезни в группах изучаемых больпых.

Выявленные нами закономерности изменений содержания лимфоцитов, несущих рецепторы к эритроцитам мыши (В-лнмфоцнты), активности комплемента, содержания циркулирующих иммунных комплексов, общих иммуноглобулинов, активности фагоцитарной функции нейтро-филов при первичном, вторичном и скрытом раннем сифилисе вполне сопоставимы с ранее полученными данными [А.В.Астафьев и соавт., 1989; А.А.Есенин, 1983; РА.Кашсаев и соавт.,1988; Т.А.Главинская и соавт., 1983, 1988; Н.Ф. Церашш, 1986, 1987], свидетельствуют об отсутствии существенных нарушений гуморального иммунного ответа при сифилисе и о развивающихся функциональных изменениях фагоцитирующих клеток у больпых сифилисом.

Оценивая результаты продукции специфических ¡¿М, можно отметить, что у большинства больных определены титры 1/400- 1/800 при различных стадиях раннего приобретенного сифилиса, в том числе и у всех пашентов с СР. При оценке достоверности различий в продукции специфических ^М между группами больных с различными диагнозами не выявлено статистически достоверной разницы между группами.

У 66,7% больных сифилисом первичным серопозшданым специфические IgG определены в титре 1/100, а у большинства больных сифилисом вторичным свежим, рецидивным и скрытым ранним в титре 1/400. У 76,9% пациентов с СР специфический IgG обнаружен в достаточно высоком титре 1/1600. Продукция специфических IgG достоверно отличалась более высокими титрами в реакции ИФА у пациентов с СР от больных сифилисом вторичным рецидивным (р<0,05), а также от больных сифилисом первичным серопозитивным (р<0,06; 0,10>р>0,05) и сифилисом вторичным свежим (р<0,06; 0,10>р>0,05).

В группе пациентов с длительностью болезни до 6 месяцев значения титров специфических Ig колебались от 1 до 1600 для IgM (в среднем 514+56) и от 1 до 1600 для IgG (в среднем 393+88). В группе пациентов с длительностью болезни более 6 месяцев значения титров специфических Ig колебались от 1 до 800 для IgM (в среднем 280±13б) и от 1 до 6400 для IgG (в среднем 2840+1462). Различия между группами пациентов с разной длительностью болезни оказались достоверными при использовании только лишь показателя продукции специфического IgG (р=0,000...). Использование средних гармонических не дало возможность установить достоверные различия между группами по продукции специфического IgM (р=0,673) и IgG, хотя последний и оказался сравнительно более чувствительным (р-0,148).

Особая роль в развитии иммунного ответа принадлежит макрофа-гальпым клеткам. Повышение продукции ИЛ1 клетками моноцитарного ряда развивается в ответ на их стимуляцию антигенами микроорганизмов и является пусковым фактором актввашш иммунной системы организма [С.А.Кетлинский и соавт., 1992]. По мере развития иммунного ответа при сифилисе выработка ИЛ 1 подавляется метаболитами арахидоновой кислоты по механизму обратной связи [T.J.Fitzgerald et al.,1991]. В эксперименте па кроликах установлено, что введете бледной трепоне-мы в организм кролика вызывает развитие повышенной продукции ИЛ1 в течении 24 часов. Затем уровень синтеза моиокина начинает подавляться вырабатывающимися нростагландинами [Т J.Fitzgerald, 1991].

Нами не выявлено достоверного повышения продукции ИЛ1 у больных с сифилисом первичным серопозитивпым, сифилисом вторичным свежим и рецшщввым, сифилисом скрытым ранним по сравнению с показателями контрольной донорской группы. Это можно объяснить тем, что запуск иммунного ответа, начинающийся у больных еще в инкубационном периоде и сопровождающийся повышением продукции ИЛ1,

уже произошел, и к моменту манифестации клинических проявлений продукция НШ снизилась до нормальных значений. У пациентов с СР отмечено резкое достоверное увеличение продукции ИЛ1 по сравнению с контролем и больными на всех стадиях развития сифилиса.

Стимулирующим фактором синтеза ИЛ 1 может являться персисти-рующая в организме бледная трепонема. О перснстенцни возбудителя в организме достоверно свидетельствует выработка специфических ^М [\\^.Е.Раи1,1984]. У больных, получивших протнвосифилнтическое лечение, синтез 1цМ прекращается уже через несколько месяцев [М.МоБко-рЫсЙБ, 1989; Р.ОШ1, С.5.Мсо1,1972; ЯТапака, Т.Яигий, 1990], снижение уровня 1§М является показателем адекватности лечення [З.А.Вакег-Zander е1 а1.,1985,1986; К.БЬаппоп, 5.Б.Воо111,1977]. Определенные памп величины содержания специфического ^М в сьшоротке крови при СР соответствуют таковым при манифестных формах сифилиса. Кроме того, длительное нахождение возбудителя в организме подтверждает и достоверное повышение выработки специфического ^О у этих пациентов. Остается неясным, почему не происходит снижения синтеза ИЛ1 клетками моноцигарпого ряда по механизму обратной связи. Можно предположить, что отсутствие подавления синтеза ИЛ1 обусловлено нарушениями регуляции функционирования макрофагов. Подобные нарушения могут бьггь вызваны самой бледпой трепонемой, которая в результате длительной персистешши приобретает новые свойства [Н.М.Овчинпиков и соавт.,1987]. Нельзя исключать и возможного наличия генетического дефекта макрофагов. У больных сифилисом была показана корреляция между определенными генетическими маркерами и различным течением ннфекцпн [Э.Г.Клм,1992]. Автором были отмечены особенности в распределении антигенов гистосовмеспшости в разных группах больпых и указано на более частое развитие СР после лечения сифилиса у больных с определенной комбинацией антигенов НЬА. У пациентов с СР обнаружено повышение частота антигепов НЬА В8, ОЯЗ по сравнению со здоровыми лшаин и антигена В18 по сравнению с контролем [Н.Ф.Це-рапди и соавт., 1992]. Влиянием генетической предрасположенности можно объяснить и развитие СР у части больных после лечения сифилиса.

Функциональное состояние моиоцитарно-макрофагальной кооперации клеток может характеризоваться уровнями продукции неонтерша и р-2-микроглобулнна. Мы выявили нарастание концентрации неопте-рина в сыворотке крови при сравнении показателей больных сифилисом первичным серопозитивным и сифилисом вторичным свежим, и дальней-

шее снижение продукции на стадии сифилиса вторичного рецидивного и сифилиса скрытого раннего» причем это снижение становится достоверным у больных сифилисом скрытым ранним и СР при сравнении с показателями больных сифилисом вторичным свежим. Таким образом, максимальная активность продукции веоптерина проявляется у больных на стадии вторичного свежего сифилиса, а минимальная - у больных сифилисом скрытым ранним и СР. Достоверное, по сравнению с контрольной группой, повышение концентрации Р-2-микроглобулина отмечается на всех стадиях развития сифилиса, прн этом максимальное увеличение продукции выявлепо у больных на стадии сифилиса вторичного свежего, с последующим постепенным плавным снижением у больных вторичным рецидивньш и скрытым ранним сифилисом и СР, не достигая, однако, значений контрольной донорской группы. Курс пенициллинотерапии по схемам 1988 года не приводит к достоверному снижению концентрации (3-2-микрогяобулина после окончания лечения.

О том, что функциональное состояние мононуклеаров при СР отличается от такового при другая: стадиях развития сифилиса, может свидетельствовать не только достаточно активный синтез ИЛ1, но и достоверно более высокий уровень комплемента, в выработке компонентов которого участвуют клетки макрофагального ряда [С.А.Кетлинский и соавт., 1992]. Вместе с этим, активация макрофагов при СР не сопровождается увеличением выработки неоптерина, чем также отличается от состояния активации моноцитов при манифестных формах сифилитического процесса. В сочетании с менее выраженным повышением в крови р-2-микрогаобулнпа, по сравнению с манифестными формами, это говорит об альтернативном характере активации мононуклеарных фагоцитов, при котором усиление секреторной функции сочетается с нарушением функции антягенпрезентадии.

Изменение уровней продукции Р-2-микроглобулина, являющееся отражением изменения активности макрофагального звена при переходе от манифестных к скрытым формам заболевания, как. показали результаты нашего исследования, может служить основанием для использования этого показателя при динамическом наблюдении за пациентами после лечения сифилиса. В сочетании с другими показателями (изменением титров антител), уровень продукции ¡3 -2-мпкрогл обулина может быть критерием активации инфекционного процесса в организме больного. Показатель продукции неоптерина в таком качестве при сифилисе использован бьпъ не может, хотя литературные данные говорят о его высокой чувствительности при других заболеваниях [1.Я. Во§пег е1 а1.,1988;

Н.Оеох е1 а!., 1990]. Это связано, вероятно, с особым характером изменений функции клеток-продуцентов неоптерина при сифилисе.

Обнаружение нами повышенного нейтрофильного фагоцитоза при СР и различных формах раннего сифилиса, по сравнению с контрольной группой доноров, также можно связать с активацией фагоцитов в ответ на присутствие инфекционного агента [С.А.Кетлинский и соавт.,1992].

Следует учитывать, что вырабатывать ИЛ1 способны, помимо макрофагов, и В-лпмфощпы. При СР абсолютное и относительное содержание В-лимфоцитов в крови достоверно не увеличено, по определяется достоверное повышение выработки специфических и высокий уровень продукции специфических ^М, что свидетельствует о нарастании интенсивности синтетических процессов в В-лимфоцитах по сравнению с другими стадиями сифилиса. Так как при этом нами не выявлено повышения продукции общих иммуноглобулинов, то активацию В-лимфоцитов можно связать со специфической стимуляцией, которая может осуществляться антигенами бледной трепонемы [Н.М.Овчинников и соавт.,1987].

Нами выявлено достоверное повышение продукции ИЛ2 при СР и сифилисе вторичпом свежем. Увеличение продукции ИЛ2 прн СР отмечено иа фоне увеличенного количества ИЛ1 и повышенного относительного содержания Т-лнмфопитов. Последнее может быть связано с действием ИЛ2 как ростового фактора Т-лимфоцитов. ИЛ2, действуя па активированные липополпсахаридами бледной трепоиемы макрофаги, может вызывать стимуляцию представления ими антигенов бледной трепоиемы, увеличивать цитотокснческую активность, выступая в роли мак-рофагоактнвпрующего фактора [С.А.Кетлппскии и соавт., 1992]. Результатом активирующего действия Ш12 иа продукцию ИЛ4 и ИЛ5, контролирующих пролиферацию и дифференцаровку В-лимфоцитов, может быть и повышенное, ио сравнению с другими стадиями сифилиса, относительное содержание В-лимфоцитов и достоверное повышение ими продукции специфического ^О при СР. Следует подчеркнуть, что штерлей-кины активируют только В-лимфощпы, которые предварительно получили специфическую антигенную стимуляцию [С.А.Кетлинский и соавт., 1992].

При сифилисе вторичном свежем уровень продукции ИЛ2 также достоверно повышен. Однако, несмотря на сходные с СР уровни продукции ИЛ 2, выработка специфических иммуноглобулинов В-лимфоцитами ниже таковой при СР. При этом функциональные возможности самих В-лимфоцитов при сифилисе вторичном свежем не нарушены, о

чем свидетельствуют повышенная, по сравнению с группой контроля, продукция общих иммуноглобулинов. При низком уровне ИЛ1 стимуляция выработки ИЛ2 на этой стадии может быть вызвана продуктами распада бледных трепонем, которые в это время освобождаются в большом количестве при активной элиминации инфекционного агента. Вероятно, участием комплемента в этом процессе объясняется его достоверно более низкий, по сравнению с другими стадиями сифилиса, уровень. Хотя нельзя исключать, что низкий уровень комплемента при вторичном свежем сифилисе отражает низкую секреторную активность макрофагов [С.А.Кетлинский и соавт.,1992].

Нами впервые выявлены изменения функционального состояния макрофагальных клеток на основе изучения продукции монокнпов, неоп-терина, р-2-микроглобушна у больных ранними формами приобретенного сифилиса и СР. Их сравнительный анализ показывает,что не все функциональные возможности этих клеток в равной степени реализуются при развитии сифилитической инфекции.

Комплексная сравнительная оценка показателей системы иммунитета при различных стадиях развития сифилиса и СР позволяет связывать формирование СР у больных сифилисом после лечения с сохранением в организме возбудителя - бледной трепонемы. Персистенцию возбудителя в организме можно объяснить нарушениями регуляции функционирования макрофагального звена иммунитета, которые развиваются под действием инфекционного агента и/шш связапы с генетической предрасположенностью, проявляющейся в ходе развития инфекции.

В целом, проведенное исследование показало наличие как прямых (продукция специфических антител), так н косвенных (изменения в продукции монокшюв к показателях иммунной системы, результаты ЛКС) данных о персистировании возбудителя в организме пациентов с СР. Это, в сочетании с результатами изучения группы пациентов с СР и клинического наблюдения за эффектом специфической терапии массивными дозами пенициллина, дает возможность признать основной причиной развития СР после лечения сифилиса сохранение в организме бледной трепонемы. В этом случае, повышение качества лечения, и эффективности терапии сифилиса может быть достигнуто применением для лечения больных сифилисом с длительностью заболевания более б месяцев разработанной новой методики лечения сифилиса массивными дозами пенициллина. Использование этой методики больным ранним приобретенным сифилисом в качестве метода первичного лечения является способом профилактики развития у них СР. С целью наиболее надежной

санации организма пациенты с СР после лечения любых форм сифилиса должны подвергаться дополнительному курсу этнотропной терапии массивными дозами пенициллина, вводимыми внутривенно.

ВЫВОДЫ

1. На основании изучения 421 пациента с СР установлено, что СР в настоящее время регистрируется в большинстве случаев у лиц, лечившихся по поводу вторичного рецидивного и раннего скрытого сифилиса с продолжительностью болезни более б месяцев.

2. СР обусловлена сохранением в организме бледной трепонемы, не утратившей антигенных свойств и чувствительности к антибиотикам. Это подтверждается уменьшением числа пациентов с СР по мере интенсификации основного лечения и эффектом от более интенсивной дополнительной терапии у больных с СР. Наличие специфической антигенной стимуляции у пациентов с СР подтверждается повышением выработки специфических IgG и сохранением высокого уровня специфических IgM на фоне неизмененной выработки общих иммуноглобулинов, а также достоверным повышением продукпии ИЛ1 и ИЛ2.

3. На основании изучения 78 пациентов с различными формами раннего приобретенного сифилиса и СР установлено, что функциональное состояние мопонуклеаров при СР отличается альтернативным характером активации мононуклеарных фагоцитов по сравнению с ранними манифестными формами сифилиса, что подтверждается сочетапием выявленных изменений: активным синтезом ИЛ1 и высоким уровнем комплемента па фоне невысокого уровня неоптерина и менее выраженного повышения уровня p-2-мнкрогаобулина.

При динамическом наблюдении за больными сифилисом после лечения уровень продукции p-2-микроглобулнпа в сочетании с другими показателями (изменением титров специфических ашптел) может быть критерием активации инфекционного процесса в организме больных сифилисом. Показатель продукции неоптерина в таком качестве при сифилисе использован быть не может.

4. На основании изучения сывороток крови 108 пациентов с различными формами раннего приобретенного сифилиса и СР установлено, что метод ЛКС позволяет выявить достоверные различия распределения макромолекулярных структур сыворотки крови у больных на разных стадах раннего приобретенного сифилиса. У пациентов с СР спектр сыворотки крови сходен со спектрами больных сифилисом вторичным

свежим и скрытым ранним, что свидетельствует о сходстве специфического гуморального иммунного ответа при ранних формах сифилиса и СР.

Метод Л КС может быть использован для дифференциальной диагностики различных стадий раннего приобретенного сифилиса между собой и с другими заболеваниями.

5. Основным фактором, обусловливающим сохранение бледной трепонемы в организме после первичного лечения больных с вторичным рецидивным и скрытым ранним сифилисом, является недостаточная, не учитывающая длительность н клиническую форму болезни специфическая терапия.

К дополнительным факторам, способствующим сохранению бледной трепонемы может быть отнесена хроническая алкогольная интоксикация. Соматическая отягощешость для современного, в основном молодого, контингента больных сифилисом не характерна.

6. С учетом факторов, способствующих развитию СР выбор методики специфической терапии при первичном лечении должен определяться прежде всего длительностью заболевания и его клинической формой.

С целью уточнения продолжительности заболевания, особенно в случаях скрытого течения сифилиса, в комплексе с другими данными может быть использована дискриминанта ая формула определения длительности заболевания по стандартным лабораторным показателям. Использование формулы ограничено только низким уровнем гемоглобина у больного. Для определения длительности болезни в дискримииантную формулу может быть введен показатель величины специфической анти-телопродукции.

7. Результаты изучения фармакокинешки пенициллина при внутривенном капельном вливавши в течение 90 минут 10 млн Ед препарата дважды в сутки с интервалом в 12 часов показали возможность создания концентрации пенициллина, превышающей минимально необходимую трепонемоцщщуж» концентрацию, в сыворотке крови и лнкворе на протяжении всего интервала между введениями. Это дает основание рекомендовать такую методику введения пенициллина для лечения сифилиса.

Разработанная на основании этих данных методика лечения раннего приобретенного сифилиса массивными дозами пенициллина, вводимого внутривенно, в сочетании с последовательным внутримышечным введением пролонгированных препаратов пенициллина, позволила добиться излечения у 99,97 % из 1272 пациентов с различными формами

раннего приобретенного сифилиса. Применение методики пациентам с СР привело к положительной динамике и негативации КСР.

Использование массивных доз пенициллина по разработанной методике не приводит к развитию сенсибилизации к препаратам этой группы.

8. Санация организма от бледной трепонемы больных ранним приобретенным сифилисом с длительностью болезни более б месяцев, больных с признаками раннего нейросифнлиса или поражением внутренних органов достигается более надежно, когда лечение начинается с внутривенного введения массивных доз пенициллина.

9. С целью профилактики СР необходимо:

- при выборе методики лечепня больных вторичным рецидивным и ранним скрытым сифилисом учитывать пе только стадию и форму болезни, но и ее продолжительность;

- исследовать ликвор до начала лечения больных вторичным рецидивным и ранпим скрытым сифилисом с длительностью болезни более б месяцев; в случае отказа от спинномозговой пункции лечение начинать с массивных доз пенициллина, вводимых впугривенно.

10. При развитии СР у больных, лечившихся по поводу раннего приобретенного сифилиса, необходимо добиваться микробиологической санации организма дополнительным лечением, включающим массивные дозы пенициллина, вводимые внутривенно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным различными формами раннего приобретенного сифилиса рекомендуется проводить лечение массивными дозами пенициллина, вводимыми внутривенно, в комбинации с последующим внутримышечным введением пролонгированных препратов пенициллина по одному из вариантов методики:

- лечение больных, вторичным рецидивным и ранним скрытым сифилисом с длительностью болезни более б месяцев рекомендуется проводить внутривенными капельными вливаниями натриевой соли бензшшенипцл-лнна по 10 млн Ед дважды в день в течение 3 дней, затем двукратно вводится 4,8 млн Ед бициллина 3 или 4,5 млн Ед бициллина 5 внутримышечно с интервалом 7 дней.

- лечение бальных различными формами раннего приобретенного сифилиса с манифестными проявлениями поражения нервной системы или внутренних органов, а также пациентов с СР рекомендуется проводить внутривенными капельными вливаниями натриевой соли бензшпхенипил-

лина по 10 млн Ед дважды в день в течение 10 дней, затем двукратно вводится 4,8 млн Ед бициллина 3 или 4,5 млн Ед бициллина 5 внутримышечно с интервалом 7 дней.

- лечение больных первичным, вторичным и скрытым ранним сифилисом с длительностью болезни до 6 месяцев можно проводить внутривенными капельными вливаниями натриевой соли бензилпенициллина по 10 мни Ед дважды в день в течение 3 дней, затем однократно вводится 4,8 млн Ед бициллина 3 или 4,5 млн Ед бициллина 5 внутримышечно.

Перед началом лечения за 30 минут необходимо назначить 10 мг таблетированпого преднизалона (больным с проявлениями атонических заболеваний 20 от).

Продолжительность внутривенного вливания пенициллина пе должна быть менее 90 минут.

Разовая доза вводимого внутривенно пенициллина растворяется физиологическим раствором хлорида натрия в объеме не менее 400 мл непосредственно перед введением.

Очередное внутривенное вливание пенициллина начинается не позже чем через 12 часов после начала предыдущего вливания.

Первая внутримышечная инъекция бициллина проводится не позже чем через 12 часов после начала последнего внутривенного вливания пенициллина.

2. Для уточнения продолжительности болезни в комплексе с другими данными можно использовать дискриминантную формулу определения длительности болезни:

0=0,015 *Гб+0,14Мц+3,18 *Цп-0,05 *РСКк-0,28 * РСКтр-0,184 *мр БР"<6мес"=4,б29 ОР">бмес"=3,977 ■

или, при применении в анамнезе для лечения (самолечения) сифилиса антибиотиков, формулу:

ЕЬО,03*Г6+0,13*Мц-1,37*А6-0,28*Цп-0,066*РСКк -

0,063*РСКтр+0,014*мр ОР"<6меси=4,837 ОРп>6мес"=4,418

Определение примерной длительности болезни по этим формулам возможно у пациентов с уровнем гемоглобина ее ниже 110 г/л.

3. Мерами профилактики развития СР являются выбор методики лечения, учитывающий не только стадию и форму болезни, но и ее продолжительность; проведение ликворологаческош исследования до начала лечения больным сифилисом вторичным рецидивным и сифилисом скрытым ранним с длительностью болезни белее 6 месяцев; проведение лече-

ния массивными дозами пенициллина внутривенно в случае отказа от спинномозговой пункции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ Д ИССЕРТАЦИИ

1. Elevated serum neopterin levels in patients with syphilis. A preliminary report // Abs. of the 11th Scientific practical conference of Latvian iermatovener., 1990. - Riga. - P.62 (соавт. И.М.Разнатовский).

2. Correlative laser spectroscopy in diagnostics of syphilis // Ibid - P.63 [соавт. И.М.Разнатовский, В.С.Омельченко, В.А.Носкии, АДЛебедев, '.Э.Ваврин).

3. Semm neopterin levels in patients with syphilis // J. Derm. Sci. -1991. - N2. - P. 134.

4. Метод лазерной корреляционной спектроскопии в изучении сифи-шса // Тез. докл. 9-го Всесоюзи. съезда дерматовенерологов. - М.,1991. -3.85 (соавт. В.С.Омельченко).

5. К характеристике группы больных с серологической резис-ентностыо после лечения сифилиса // СПИД и другие инфекции, пере-[аваемые половым путем: Аннотир. прогр. научн.-практ. конф. - Дне-гропетровск,1991. - С.35 (соавт. Т.В.Красносельских).

6. Использование P-2-микроглобулина при клинико-серологаческом [аблюдении больных сифшшсом // Акт. вопросы медицины и биологии: Аннотир. прогр. научн.-практ. конф. - Днепропетровск, 1992.- С. 113.

7. Использование больших доз пенициллина для лечения сероло-кческой резистентности при сифилисе // Акт. вопросы медицины: Сб. аучн. тр. - Владивосток, 1994. - С.58-59 (соавт. И.М.Разнатовский, [.Ф.Угрюмова, И.А.Тихонова, Ю.Н.Березко).

8. Лечение ранних форм сифилиса большими дозами пенициллина // lkt. вопросы медицины: Сб. научн. тр.- Владивосток, 1994,- С.59 (соавт. [.М.Разнатовский, Л.Ф.Угрюмова, Ю.Н.Березко).

9. Особенности респределения макромолекулярных структур сы-оротки крови больных сифилисом// Вестн. дерматол. и венерол. - 1994. N 5. - С. 16-21 (соавт. В.С.Омельченко, А.Д. Лебедев, А.ВЛомакин, .А.Носкин).

10. Laser correlative spectroscopy - new trend in diagnosis of syphilis? // Сурн. дерм, и косметол.- 1994.- N 2. - С.28-33 (соавт. В.СОмельченко).

11. Внутривенная пенициллинотерапия ранних форм приобретенного сифилиса // Журн. дерм, и косметол.- 1994.- N 2. - С.34-38 (соавт. И.М.Разнатовскии, Л.Ф.Угрюмова, Т.В. Красносельских, Г.Н.Соколов).

12.0 переносимости пенициллина после лечения им в массивных дозах // Журн. дерм, и косметол. - 1994.-Н 2. - С.39-41 (соавт. И.М.Раз-натовский, А.Ю.Смирнов, О.А.Смирнова).