Роль иммунных нарушений в развитии бесплодия при малых формах наружного генитального эндометриоза

Шишков, Дмитрий Николаевич

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль иммунных нарушений в развитии бесплодия при малых формах наружного генитального эндометриоза

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шишков, Дмитрий Николаевич Иваново 2007 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль иммунных нарушений в развитии бесплодия при малых формах наружного генитального эндометриоза

На правах рукописи

ШИШКОВ ДМИТРИЙ НИКОЛАЕВИЧ

РОЛЬ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ В РАЗВИТИИ БЕСПЛОДИЯ ПРИ МАЛЫХ ФОРМАХ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА

14 00 01 — акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□□3175534

Иваново - 2007

003175534

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н.Городкова федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научные руководители.

доктор медицинских наук, профессор Посисеева Любовь Валентиновна доктор медицинских наук, профессор Сотникова Наталья Юрьевна Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Качалина Татьяна Симоновна кандидат медицинских наук Учаева Галина Николаевна

Ведущее учреждение - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» У

Защита диссертации состоится « 200^г.

в часов на заседании диссертационного^овета К 208.028 01 при Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» по адресу- 153045, г Иваново, ул. Победы, д.20.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им В.Н.Городкова федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» _

Автореферат разослан« ¿¡¿¿/¿у/ц^ 2007 г

Ученый секретарь /

диссертационного совета

кандидат медицинских наук И А.Панова

Актуальность работы

Актуальность проблемы наружного генитального эндометриоза определяется высокой частотой этого заболевания у женщин репродуктивного возраста и его ассоциацией с бесплодием В целом считается, что в общей популяции эндометриозом страдают приблизительно 7-12% женщин репродуктивного возраста (R Gazvani, 2002). При этом эндометриоз диагностируется у 40-90% женщин с бесплодием (CM Ferquhar, 2000, PR. Koninckx, 1991). Однако до сих пор не получены прямые доказательства того, что эндометриоз является непосредственной причиной нарушения фертильности

Несмотря на большое число исследований, посвященных различным аспектам эндометриоза, до сих пор остаются невыясненными многие вопросы этиологии и патогенеза данного заболевания (В.А. Бурлев, 2001, НИ. Волков, 1999, R Gazvani, 2002). На данный момент в работах многих авторов дискутируется вопрос о роли иммунных нарушений в развитии эндометриоидных гетеро-топий (НЮ Сотникова, 2001; Yu S Antsiferova, 2007, WB Nothnick, 2001; R Gazvani, A Templeton, 2002) Показано, что у женщин с наружным гениталь-ным эндометриозом нарушена функция клеток с цитотоксической активностью (A Ariel, 2007), усилена активация перитонеальных макрофагов и продукция ими ряда провоспалительных цитокинов и факторов роста (Л.В.Посисеева с со-авт, 2002; D.I. Lebovic, е а, 2001, Т Harada, е а, 2001, McLaren, 2000), однако к настоящему времени остаются мало изученными особенности экспрессии адгезионных мблекул в различных популяциях клеток иммунной системы Практически отсутствуют данные об особенностях популяционного состава В-лимфоцитов при наружном генитальном эндометриозе Известно, что у женщин с эндометриозом усилена продукция аутоантител (S Р Mathur, 2000, Z U1-cova-Galova, е а, 2002) и этот феномен многие авторы связывают с высокой частотой бесплодия у женщин с эндометриозом (L М Senturk, A Ariel, 1999; WB Nothnick, 2001) Однако механизмы, регулирующие активность реакций гуморального звена иммунитета при наружном гениальном эндометриозе и

бесплодии, до конца не изучены. Особый интерес представляет проведение дифференцированного анализа иммунных нарушений при наружном гениталь-ном эндометриозе в зависимости от состояния репродуктивной функции женщин, так как до сих пор остается не выясненным вопрос, одинаковые ли иммунные нарушения ведут к возникновению эндометриоидных гетеротопий и развитию бесплодия у женщин с эндометриозом.

Таким образом, выяснение закономерностей изменения фенотипического профиля, уровня активации и дифференцировки лимфоцитов, а также особенностей содержания ТЫ и ТЬ2 лимфоцитов на системном и локальном уровнях, у женщин с наружным генитальным эндометриозом с учетом состояния у них репродуктивной функции существенно расширит наши знания о патогенезе наружного генитального эндометриоза и бесплодия при нем, а также позволит разработать новые подходы к диагностике и лечению данной патологии.

Цель работы:

Установить иммунные механизмы, определяющие развитие наружного генитального эндометриоза и бесплодия у женщин, на основании чего разработать новые прогностические критерии эффективности лечения инфертильных женщин с данной патологией

Задачи исследования:

1. Дать сравнительную характеристику соматического и репродуктивного здоровья женщин с малыми формами наружного генитального эндометриоза и различными показателями фертильности.

2 Установить закономерности изменения фенотипического профиля, уровня активации и дифференцировки лимфоцитов периферической крови и перитонеальной жидкости у женщин с наружным генитальным эндометриозом в зависимости от наличия или отсутствия у них бесплодия

3. Выявить особенности содержания ТЫ и ТЪ2 лимфоцитов на системном и локальном уровнях у женщин с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием.

4. Разработать прогностические критерии эффективности хирургического лечения наружного генитального эндометриоза у женщин с малыми формами наружного генитального эндометриоза и бесплодием.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что иммунные механизмы, определяющие развитие очагов эндометриоза в перитонеальной полости, и механизмы, связанные с нарушением фертильности при наружном генитальном эндометриозе, различны

Установлено, что к иммунным механизмам, определяющим развитие наружного генитального эндометриоза, относится нарушение дифференцировки лимфоцитов, изменение активности клеток с цитотоксической активностью и угнетение экспрессии на поверхности лимфоцитов молекул межклеточного взаимодействия

Развитие бесплодия у женщин с малыми формами наружного генитального эндометриоза сопровождается увеличением внутриклеточного синтеза 1Ь-4 периферическими Т-хелперами и сдвигом системного иммунного ответа в сторону ТЫ типа

Цитокиновый профиль перитонеальных лимфоцитов у женщин с бесплодием при наружном генитальном эндометриозе характеризуется увеличением уровня 1Ь-6+ клеток

Впервые установлено, что при бесплодии, ассоциированным с наружным генитальным эндометриозом, повышается количество В-1 лимфоцитов как на системном, так и на локальном уровнях

гда как для женщин со вторичным бесплодием характерно увеличение по сравнению с показателями здоровых женщин периферического пула ТСЯ5у+ лимфоцитов и ЦТЛ при одновременном усилении внутриклеточной продукции П<ЪГу и 1Ь-6 перитонеальными лимфоцитами

Практическая значимость работы:

Гинекологической практике предлагается использовать новый способ прогнозирования эффективности хирургического лечения бесплодия у женщин с наружным генитальным эндомегриозом, основанный на определении содержания в периферической крови СВ20+СБ5+ лимфоцитов

Положения, выносимые на защиту

К механизмам, лежащим в основе развития наружного генитального эн-дометриоза, относятся системные и локальные нарушения дифференцировки лимфоцитов, функций ЕК и угнетение экспрессии адгезионных молекул на поверхности лимфоцитов.

Развитие бесплодия при малых формах наружного генитального эндомет-риоза ассоциировано с дополнительными иммунными изменениями, проявляющимися в индукции развития ТЬД-типа иммунного ответа с повышением содержания В-1 лимфоцитов как на системном, так и на локальном уровне

Уровень периферических В-1 лимфоцитов служит прогностическим критерием эффективности хирургического лечения бесплодия у женщин с малыми формами наружного генитального эндометриоза

Внедрение результатов исследования в практику

ской клиники Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.НГородкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Республиканской конференции «Иммунология репродукции» (Иваново, 2005), на IX Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005), на VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005), на Российской научно-практической конференции «Современные технологии в иммунологии- иммунодиагностика и иммунотерапия» (Курск, 2006), на 2-ой Республиканской конференции «Иммунология репродукции, теоретические и клинические аспекты» (Сочи, 2007), на X Международном конгрессе по иммунологии репродукции (Хорватия, 2007).

Личное участие автора.

Самостоятельно проводился набор клинического материала по теме диссертации, обследование и лечение пациенток. Была проведена систематизация полученных результатов, их статистическая обработка, описание полученных результатов

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, 3 главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации Библиографический указатель включает 74 отечественных и 157 иностранных источника Работа иллюстрирована 30 таблицами и 6 рисунками

Содержание работы

Материал и методы исследования.

Работа выполнена на базе ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», директор - заслуженный деятель науки РФ, д м н, профессор Л.В. Посисеева Исследования проводились в гинекологической клинике, отделении хирургической эндоскопии - зав. к м н. В Н. Романов, лаборатории клинической иммунологии - зав. д м.н профессор Н Ю. Сотникова, лаборатории пато-морфологии и электронной микроскопии - зав. д м.н профессор Л П Перетятко

Всего обследованы 128 женщин 41 практически здоровые женщины с нормальной репродуктивной функцией в супружеской паре (контрольная группа), 66 женщин с малыми формами наружного генитального эндометриоза в сочетании с бесплодием (I основная группа), 21 женщина с наружным гениталь-ным эндометриозом с ненарушенной фертильностью (II основная группа).

Женщины контрольной группы поступали в отделение хирургической эндоскопии для плановой хирургической стерилизации по социальным показаниям согласно приказу МЗ РФ №303 от 1993 года. Перед проведением оперативного вмешательства женщины данной группы обследовались в женских консультациях г Иваново и Ивановской области, в консультативно-диагностической поликлинике НИИ МиД

Женщины с наружным генитальным эндометриозом обследовались на специализированном приеме в КДП ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им В Н Городкова Росмедтехнологий», в эндокринологическом отделении гинекологической клиники НИИ МиД Учитывались результаты предыдущих исследований

Материалом для исследования служили- гепаринизированная периферическая венозная кровь, забиралась в день операции, непосредственно перед проведением оперативного вмешательства, перитонеальная жидкость для исследова-

ния аспирировалась в момент лапароскопии Образцы исследуемого материала забирались в стерильные пробирки

В схему обследования входили общеклинические (по разработанному в стационаре плану обследования), эндоскопические, электрофизиологические (ЭКГ), ультразвуковые (УЗИ), патоморфологические и иммунологические исследования

Иммунологические методы.

Проводилось выделение обогащенной популяции лимфоцитов из периферической крови и перитонеальной жидкости стандартным методом скоростного центрифугирования в градиенте плотности фиколл-верографина (Upsala, Sweden) (d=l,078)

Поверхностный фенотип иммунокомпетентных клеток и внутриклеточную экспрессию ими цитокинов определяли с помощью моноклональных антител (мАТ) методом двухцветной проточной цитофлюориметрии на приборе FACScan (Becton Dickinson, USA) В качестве флюорохромной метки использовали флюоресцеин изотиоционат (FITC) и фикоэритрин (РЕ) Процедуру окрашивания и фиксации клеток проводили стандартным способом в соответствии с указаниями фирмы-разработчика Внутриклеточную процедуру окрашивания проводили в соответствии с инструкциями фирмы-производителя, используя коммерческий набор FIX & PERM cell permeabilization kit (CALTAG Laboratories, Burlin-game, CA, USA) для пермеабилизации клеточной мембраны.

Морфологические методы

Производилась обзорная гистология Оперативно удаленный материал фиксировался в 10%-ном нейтральном формалине в течение 72 часов После стандартной парафиновой проводки готовились срезы толщиной 4-5 мкм, окрашивались гематоксилином Эрлиха с докраской эозином и заключались в бальзам. В обзорных препаратах изучалась межуточная ткань, сосудистое русло и мышечный компонент В работе использовался микроскоп «Биолам» с бинокулярной насадкой АУ - 12 (JIOMO).

Методы статистической обработки

Статистическая обработка данных проводилась с расчетом среднего арифметического и ошибки среднего арифметического с использованием программы БШ^Иса 6 0. Достоверность различий показателей женщин с эндомет-риозом по сравнению с контрольной группой определялась по ^критерию Стьюдента

Результаты исследований и их обсуждение

Полученные нами данные согласуются с мнением большинства исследователей, указавших на то, что эндометриоз — это заболевание женщин активного репродуктивного возраста (Л В Адамян, 1985, С М Горбушин, 1998, Г А Савицкий, 1999, А.Л Шор, 1999, НЖ Но, 1997) Возраст женщин контрольной группы колебался от 20 до 45 лет в I и П группах - от 20 до 40 лет. Средний возраст пациенток в I группе - 29,07+0,6 лет, что было достоверно ниже аналогичного показателя как в контрольной группе (33,68+0,92 года) (р<0,01), так и во II группе (33,14+1,36 года) (р<0,01) Эту разницу можно объяснить преобладанием в I группе женщин в возрасте до 30 лет, обращавшихся в клинику по поводу бесплодия.

Средний возраст наступления менархе в контрольной группе составил 13,12+0,17 лет, в I группе - 13,2±0,2 года и 13,09±0,23 года во II группе В ходе проведенного исследования было установлено, что в обеих основных клинических группах наблюдения отмечалось нарушение менструальной функции в виде дисменореи - у 45,45% и 66,67% женщин, соответственно, в 1 и 2-ой группах, причем во II данный этот показатель был достоверно выше аналогичного параметра контрольной группы (р<0,05)

Достоверные различия в группах отмечены при изучении реализованной генеративной функции. В I группе 54,55% всех пациенток не имели беременностей в анамнезе, что достоверно отличает их как от женщин контрольной группы, так и от женщин II клинической группы наблюдения (р<0,001 в обоих случаях) Во II группе 100% пациенток, как и в группе контроля, имели беремен-

ности и роды Медицинские аборты отметили в анамнезе 27,27% женщин I группы и 61,90% женщин II группы, что достоверно ниже аналогичного показателя группы контроля (р<0,02, р<0,001 соответственно) При этом у женщин I группы достоверно меньшее количество беременностей закончились медицинским абортом также и по сравнению со II группой (р<0,01). Выявленные отличия представляются вполне логичными, так как основным критерием формирования групп женщин с эндометриозом являлась состояние репродуктивной функции. Применяли контрацепцию 97,6% женщин контрольной группы и 90,47% женщин во II группе В I основной группе контрацепцией никогда не пользовались 71,21% пациенток, что достоверно отличает их от женщин контрольной группы (р<0,001)

Анализ структура анамнестической гинекологической патологии и проведенных оперативных вмешательств показал, что только в I группе у 33,35% женщин отмечались ранее проведенные лапароскопических операции по поводу бесплодия (деструкция очагов эндометриоза) В то же время в данной группе реже встречались женщины, страдающие эрозией шейки матки (3,03% -1 группа, 14,29% - II группа, 14,63% - контрольная группа) (р<0,05, р>0,05, соответственно). Этот факт мы связываем с тем, что большинству женщин из 1 клинической группы проводились неоднократные курсы противовоспалительной терапии на этапе амбулаторного лечения, что могло профилактировать образование эрозии шейки матки

Анализ перенесенных соматических заболеваний показал, что у 65,85% женщин контрольной группы отмечались частые простудные заболевания Только у 31,82% пациенток I основной группы в анамнезе отмечены частые простудные заболевания, что достоверно отличается от показателей контрольной группы (р<0,05). Во II группе также было выявлено достоверное снижение по сравнению с контрольной группой часто встречавшихся простудных заболеваний (28,57% случаев) (р<0,01) Хотелось бы подчеркнуть, что только в группе женщин с эндометриозом отмечались случаи патологии щитовидной желе-

зы(4,55%), тогда как у женщин контрольной группы и у фертильных женщин с эндометриозом данная патология не встречалась Эти результаты соответствуют литературным данным, согласно которым у женщин с эндометриозом достоверно более часто, чем в общей популяции женщин, отмечаются аутоиммунные заболевания и патология щитовидной железы

Основные группы от группы контроля отличались наличием наружного генитального эндометриоза У всех больных диагностированы малые формы наружного генитального эндометриоза. При рассмотрении клинических проявлений эндометриоза пациентки предъявляли жалобы на стойкий болевой синдром, диспареунию, дисхезию. Более полная клиническая картина наружного эндометриоза имела место у 9,09% женщин и заключалась в сочетании альго-менореи, диспареунии, дисхезии и бесплодия.

При сравнительном анализе двух клинических групп наблюдения (I и П) между собой, отличий по становлению и характеру менструальной функции, экстрагенитальной патологии у обследованных женщин выявлено не было. Это позволяет сделать заключение о том, что основные группы наблюдения были достаточно однородны. Основным их отличием было наличие факта бесплодия

Таким образом, группы женщин с эндометриозом и бесплодием или ненарушенной фертильностью были сопоставимы по основным анализируемым клиническим параметрам. Исключение составлял более молодой возраст, низкая частота встречаемости эрозии шейки матки и простудных заболеваний в анамнезе, а также наличие патологии щитовидной железы у бесплодных женщин с эндометриозом

Для уточнения иммунных механизмов, определяющих развитие бесплодия при наружном генитальном эндометриозе, нами был проведен анализ иммунологических у женщин с эндометриозом в зависимости от наличия у них бесплодия Было установлено, что, вне зависимости от состояния репродуктивной функции пациенток, при наружном генитальном эндометриозе как на системном, так и на локальном уровнях увеличивалось содержание различных популяций ЕК В пе-

риферической крови женщин с эндометриозом в обеих группах нами было выявлено повышение уровня СБ56+ лимфоцитов (9,64±1,59% - контрольная группа, 17,45±2,13% -1 группа, 17,99±4,24% - II группа, р<0,02, р<0,05, соответственно) и СБ 16+ клеток (15,65+1,07%- контрольная группа, 22,38+1,61% -1 группа, 22,47+2,79% - II группа, р<0,01, р<0,05, соответственно), в перитонеальной жидкости повышалось содержание С056+ ЕК клеток (10,36±2,45%- контрольная группа, 19,45±2,10% - I группа, 19,94±3,34% - II группа, р<0,05, в обоих случаях)

Повышение количества ЕК в периферической 1фови женщин с эндометриозом сопровождалось одновременным снижением экспрессии СБ11Ь молекул на своей поверхности СБ 16+ лимфоцитов (7,22±0,79% - контрольная группа, 2,96±0,37% - I группа, 2,72±0,57% - II группа, р<0,001, в обоих случаях). Известно, что пул С016+СБ11Ь+ клеток обладает высокой логической активностью (Пальцев М.А, Иванов А А, 1995) Низкая экспрессия СБ11Ь молекул на поверхности ЕК может являться одним из механизмов, ведущих к нарушение активности цитотоксических реакций на системном уровне при эндомет-риозе несмотря на высокое содержание самих ЕК

В целом содержание СБПЬ-позитивных клеток значительно снижалось как в обеих группах женщин с наружным эндометриозом как периферической крови (16,81±1,34% - контрольная группа, 9,34±0,69% -1 группа, 9,32+1,10%-II труппа, р<0,01, р<0,01, соответственно), так и в перитонеальной жидкости (15,77+1,89% - контрольная группа, 10,90±0,82% - I группа, 9,83±1,03% - II группа, р<0,05, р<0,02, соответственно). Известно, что С011Ь молекулы относятся к классу лейкоцитарных р2-интегринов, которые играют важную роль в процессах клеточной адгезии (Пальцев М А., Иванов А А, 1995) Наши результаты согласуются с имеющимися литературными данными, свидетельствующими о нарушении экспрессии интегриновых молекул при наружном гениталь-ном эндометриозе (Посисеев Д В , 2006, 81аггт8к1-Рош12 А, е.а., 2001) Низкий уровень экспрессии интегриновых молекул на поверхности лимфоцитов может

вести к угнетению взаимодействия лимфоцитов с другими клетками и белками внеклеточного матрикса Это, в свою очередь, может негативно влиять на развитие каскада процессов внутриклеточной передачи сигналов в иммунокомпе-тентных клетках, приводя к нарушению формирования адекватного иммунного ответа как на системном, так и на локальном уровне при эндометриозе.

В периферической крови в обеих группах женщин с эндометриозом было снижено содержание клеток памяти с фенотипом СБ451Ю+ как в общей популяции лимфоцитов (34,02±1,57% - контрольная группа, 26,75±1,29% -1 группа, 25,88±1,39% - II группа, р<0,01 в обеих группах), так и в популяциях Т-хелперов (21,55±1,59% - контрольная группа, 14,11±1,08% - I группа, 14,22+1,79% - II группа, р<0,01, р<0,02, соответственно) и ЦТЛ (9,69+1,40% -контрольная группа, 5,72±0,95% - I группа, 4,15±0,58% - II группа, р<0,05, р<0,01, соответственно) Известно, что СВ45ШЭ молекулы экспрессируется только на зрелых эффекторных клетках, а также на Т-клетках памяти, являясь маркером конечной стадии дифференцировки клетки (А А Ярилин, 1999) Низкий уровень периферического пула клеток-памяти может свидетельствовать о нарушении формирования эффекторной фазы иммунного ответа Так же, как и угнетение экспрессии интегриновых молекул, низкое количество зрелых лимфоцитов свидетельствует о нарушении иммунного надзора при эндометриозе, определяющего возможность образования и роста в организме эндометриоид-ного очага.

У женщин с эндометриозом вне зависимости от состояния их репродуктивной функции в перитонеальной жидкости отмечалось повышение содержания Т-лимфоцитов с ТСЯбу типа (4,56±0,66% - контрольная группа, 9,36±0,77% - I группа, 8,80±0,67% - II группа, р<0,01 в обеих группах), ком-митированных ЦТЛ (16,14±1,78% - контрольная группа, 24,50±2,29%-1 группа, 24,56±1,92% - II группа, р<0,02 в обеих группах) и 1ЕЫу+ лимфоцитов (10,09+1,64% - контрольная группа, 18,56±2,69% - I группа, 22,60±2,97% - II группа, р<0,05, р<0,01, соответственно).

Известно, что зрелые С08+СВ45110+ клетки обладают высоким цитоток-сическим потенциалом и продуцируют в больших количествах цитокины, непосредственно участвующие в развитии реакций клеточной цитотоксичности, в том числе и 1Шу (Соп1оп К, е.а, 1995). Выявленное нами повышение синтеза №N7 перитонеальными лимфоцитами может быть обусловлено усилением активности зрелых ЦГЛ и вести к непосредственной активации локальных воспалительных реакций.

Следует отметить, что у женщин с эндометриозом и нормальной фер-тильностью нами практически не отмечалось других иммунных нарушений, отличных от тех, которые мы выявили при эндометриозе в целом При этом у женщин с бесплодием при эндометриозе нами был выявлен ряд дополнительных изменений иммунного ответа.

В периферической крови женщин с бесплодием было значительно повышено по сравнению с показателями в контрольной группе содержание клеток, продуцирующих 1Ь-4 как в общей популяции лимфоцитов (6,48±0,34% - контрольная группа, 12,81 ±0,74%- I группа, р<0,001), так и в популяции СБ4+ клеток (2,58±0,26% - контрольная группа, 6,33±0,53% -1 группа, р<0,001) Одновременно происходило значительное снижение индекса, характеризующего соотношение ТЫ/ТЬ2 (0,72±0,08 - контрольная группа, 0,43±0,05 - I группа, р<0,01)

Отличительной характеристикой группы женщин с бесплодием при малых формах наружного генитального эндометриоза было резкое увеличение содержания В-1 лимфоцитов с фенотипом С020+СБ5+ как на системном (1,68±0,29% - контрольная группа, 2,81+0,41% -1 группа, р<0,02), так и на локальном уровнях (3,06+0,78% - контрольная группа, 4,90±0,43% - I группа, р<0,05)

Кроме того, для периферической крови женщин данной клинической

группы было характерно увеличение количества ТС11у5+ лимфоцитов

(3,55±0,91% - контрольная группа, 7,24±1,04% -1 группа р<0,05), а для перито-

неальной жидкости - усиление продукции лимфоцитами IL-6 (8,27+1,32% -контрольная группа, 12,92+1,52% -1 группа р<0,05).

Известно, что популяция В-1 клеток продуцирует антитела против собственных антигенов. К настоящему времени доказана роль аутоантител, продуцируемых В-1 лимфоцитами, в развитии ревматоидного артрита, системной красной волчанке (Murakami М, Honjo Т, 1995) В настоящее время целый ряд исследователей придерживается мнения о том, что эндометриоз является по своей сути аутоиммунным заболеванием, так как при данном заболевании повышена продукция аутоантител (Nothnick WB, 2001) Часть авторов связывают факт усиления продукции аутоантител у женщин с эндометриозом с высокой частотой бесплодия у них (Senturk L.M, Ariel А., 1999)

Однако в доступной нам литературе мы не встретили данных, характеризующих особенности продукции аутоантител и активации аутоиммунных реакций у женщин с эндометриозом в зависимости от состояния их репродуктивной функции. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что у женщин с эндометриозом и нормальной фертильностью признаков гиперактивации гуморального звена иммунитета не отмечалось Увеличение содержания пула В-1 лимфоцитов было выявлено нами только в группе женщин с эндометриозом и бесплодием. Складывается впечатление, что аутоиммунный компонент присоединяется только при нарушении репродуктивной функции женщин с наружным генитальным эндометриозом К факторам, способствующим развитию бесплодия у женщин с эндометриозом, следует отнести повышение количества TCRy6+ лимфоцитов, также участвующих в развитии аутоиммунных реакций (Ярилин A.A., 1999) При этом на системном уровне эти аутоиммунные нарушения в большей степени обусловлены повышенной продукцией IL-4, тогда как в перитонеальной жидкости интенсивность аутоиммунных реакций регулируется IL-6

Нами была выявлена взаимосвязь между показателем уровня В-1 лимфоцитов в периферической крови и успехом хирургического лечения бесплодия у

женщин с наружным эндометриозом. Низкие показатели содержания В-1 клеток в крови (более 2,6%) позволяют с высокой степенью вероятности прогнозировать наступление беременности в течение 1-го года после хирургическое удаление очагов эндометриоза Точность прогноза - 77,8% По-видимому, показатель содержания В-1 лимфоцитов в периферической крови женщин с бесплодием при наружном эндометриозе отражает степень вовлечения аутоиммунных механизмов в нарушение фертильности. Поэтому определение уровня периферических В-1 лимфоцитов может дать врачу важную информацию о характере иммунных нарушений, влияющих на репродуктивную функцию у женщин с эндометриозом. Перспективным направлением в поиске новых медикаментозных методов лечения бесплодия у женщин с эндометриозом может явиться разработка препаратов, способных прицельно скоррегировать выявленные нами аутоиммунные нарушения

Для уточнения роли иммунных факторов в развитии бесплодия у женщин с эндометриозом мы провели анализ иммунологических показателей у женщин с первичным и вторичным бесплодием Анализ данных показал, что в большей мере различия между этими двумя подгруппами проявлялись на системном уровне У женщин с первичным бесплодием нами отмечалось значительное увеличение как по сравнению с показателями контрольной группы, так и по сравнению с аналогичными параметрами в подгруппе женщин с вторичным бесплодием количества периферических В-1 лимфоцитов (1,68±0,29% - контрольная группа, 3,75±0,64% - бесплодие I, 1,70±0,32% - бесплодие II, р<0,02, р<0,01, соответственно), на фоне высокого уровня лимфоцитов синтезирующих внутриклеточно 1Ь-4 (6,48±0,34% - контрольная группа, 14,47±0,92% - бесплодие I, 11,04±0,93% - бесплодие II, р<0,001, р<0,05, соответственно).

У женщин с вторичным бесплодием изменения в периферической крови

показателей, характеризующих активность гуморального звена иммунитета,

были минимальны, но отмечалось значительно повышенное количество

ТСБ1у8+ лимфоцитов по сравнению с показателями в контроле (3,5510,91% -

контрольная группа, 8,40+1,24% - бесплодие П, р<0,02) Кроме того, у женщин с вторичным бесплодием цитокиновый профиль лимфоцитов перитонеальной жидкости характеризовался резко повышенной продукций ШЫу и 1Ь-6, чего не отмечалось нами у женщин с первичным бесплодием (уровень №N7+ лимфоцитов - 10,0911,64% - контрольная группа, 15,23±3,51% - бесплодие I, 21,90±3,75% - бесплодие П, р>0,05, р<0,01, соответственно; уровень 1Ь-6+ лимфоцитов - 8,27±1,32% - контрольная группа, 11,74±2,11% - бесплодие I, 14,40±2,25% - бесплодие II, р>0,05, р<0,05, соответственно)

Таким образом, иммунные механизмы формирования первичного и вторичного бесплодия при наружном генитальном эндометриозе различны У женщин, не имевших в анамнезе беременности, на первый план выходят системные иммунные нарушения, связанные с активацией В-1 лимфоцитов, способных к выработке аутоантител, по-видимому, являющихся основной причиной нарушений репродуктивной функции у этих женщин. При вторичном бесплодии отмечаются преимущественно признаки активации воспалительных реакций, обусловленных Т-лимфоцитами, проявляющихся и на системном, и на локальном уровне Выявленная нами различная направленность иммунных нарушений при первичном и вторичном бесплодии у женщин с малыми формами наружного генитального эндометриоза свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к коррекции иммунных нарушений у этих пациенток

Суммируя полеченные нами результаты можно сделать заключение, что к механизмам, лежащим в основе развития наружного генитального эндометриоза относятся системные и локальные нарушения дифференцировки лимфоцитов, функций ЕК и угнетение экспрессии адгезионных молекул на поверхности лимфоцитов. Развитие бесплодия при наружном генитальном эндометриозе ассоциировано с дополнительными иммунными изменениями, проявляющимися в индукции развития ТЪ2-типа иммунного ответа с повышением содержания В-

1 лимфоцитов Уровень В-1 лимфоцитов служит прогностическим критерием

эффективности хирургического лечения бесплодия у женщин с наружным ге-нитальным эндомегриозом.

ВЫВОДЫ

1. Нарушение репродуктивной функции у женщин с малыми формами наружного генитального эндометриоза не связано с перенесенными ранее общесоматическими и гинекологическими заболеваниями. 2 Женщины с малыми формами наружного генитального эндометриоза имеют ряд независящих от состояния репродуктивной функции иммунных нарушений, которые проявляются на системном и локальном уровнях увеличением количества ЕК клеток и угнетением экспрессии СйПЬ молекул на поверхности лимфоцитов, в периферической крови - снижением уровня С016+СШ1Ь+ лимфоцитов и зрелых клеток в общей популяцией лимфоцитов и в пуле Т-хелперов и ЦТЛ, а в перитонеальной жидкости - повышением содержания ТС118у+ и ШЫу+ лимфоцитов, СБ56+ ЕК и коммитированных ЦГЛ при уменьшении количества наивных СБ8+ лимфоцитов 3. У женщин с наружным генитальным эндометриозом и ненарушенной фертильностью в перитонеальной жидкости отмечается увеличение уровня Т-лимфоцитов и ЦТЛ при повышенном содержании коммитированных СБ45ЯО+ лимфоцитов У больных с бесплодием имеет место снижение уровня Т-хелперов и повышение В-1 лимфоцитов (С020+СБ5+) как на системном, так и на локальном уровнях, увеличение содержания ТСЯ5у+, 1Ь-4+, СБ4+1Ь-4+ лимфоцитов, а также снижение соотношения ТЫ/ТЪ2 в периферической крови и усиление внутриклеточного синтеза IЬ-6 лимфоцитами перитонеальной жидкости 4 Развитие первичного бесплодия у женщин с малыми формами наружного генитального эндометриоза связано с развитием системных аутоиммунных реакций, проявляющихся в повышении уровня В-1 лимфоцитов и

11,-4+ клеток в периферической крови Развитие вторичного бесплодия при данной патологии сопровождается иммунными нарушениями воспалительного характера с увеличением периферического пула ТС115у+ лимфоцитов и ЦГЛ и усилением внутриклеточной продукции ПЭДу и 1Ь-6 перитонеальными лимфоцитами

5. Низкие значения (2,6% и менее) В-1 лимфоцитов (СБ20+С05+) в периферической крови женщин с бесплодием, ассоциированным с малыми формами наружного генитального эндометриоза, позволяют с точностью 77,8% прогнозировать наступление беременности у женщин в течение года после проведения им хирургического лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проводить иммунологическое обследование бесплодных женщин с подозрением на наружный генитальный эндометриоз с определением содержания в периферической крови СО 16+, С056+, СБ11Ь+, СВ45ШЭ+, ТС115у+, 1Ь-4+ и С04+1Ь-4+ лимфоцитов для уточнения диагноза эндометриоза

2 В периферической крови женщин с бесплодием, ассоциированным с малыми формами наружного генитального эндометриоза, до проведения хирургического лечения эндометриоза рекомендуется определять уровень В-1 (СБ20+СБ5+) лимфоцитов, и при значениях этого показателя 2,6% или менее прогнозировать наступление беременности в течение года после проведения операции

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сотникова Н Ю., Шишков Д Н, Посисеева Л В , Анциферова Ю С Изменения фенотипического профиля лимфоцитов перитонеальной жидкости женщин с наружным эндометриозом в зависимости от наличия у них бесплодия//Медицинская иммунология - 2005 -Том7 -№2-3 -С 191-192

2 Шишков Д Н, Сотникова Н Ю., Посисеева Л.В., Анциферова Ю.С Характер локального иммунного ответа у женщин с бесплодием при наруж-

ном генитальном эндометриозе //Russian Journal of Immunology.- 2005.-V. 9, Suppl 2.-P 213-214

3. Анциферова Ю С , Шишков Д Н, Полумисков Д М. Изменения фенотипа и уровня активации иммунокомпетентных клеток периферической крови и перитонеальной жидкости у женщин с наружным эндометриозом в зависимости от наличия у них бесплодия// Сборник материалов VII Российского форума «Мать и дитя» - Москва, 11-14 октября 2005 г - С.323-324

4 Анциферова Ю С., Сотникова Н Ю , Посисеев Д.В , Шишков Д Н. Роль цитокинов, продуцируемых МНК эндометриоидного очага, в регуляции роста эндометриоидных гетеротопий // Russian Journal of Immunology.-2006.-V. 9, Suppl 3 -P 111.

5 Шишков Д.Н., Анциферова Ю С , Сотникова Н Ю, Посисеева Л.В., Полумисков Д.М. Диагностика наружного генитального эндометриоза по иммунологическим показателям периферической крови // Russian Journal of Immunology - 2006 -V 9, Suppl 3 - P 118

6. Полумисков Д M., Посисеева Л.В., Сотникова H Ю., Шишков Д Н, Анциферова Ю С Особенности фенотипа и внутриклеточного синтеза цитокинов фагоцитами при наружном эндометриозе //Медицинская иммунология - 2006. - Том 8 -№2-3 -С 316-317

7. Шишков Д Н., Посисеева Л В , Сотникова Н Ю., Полумисков Д М, Добрынина МЛ, Анциферова Ю.С. Особенности иммунных нарушений у женщин с бесплодием при наружном генитальном эндометриозе // Медицинская иммунология - 2006 -Том8 -№2-3 - С326-327

8 Посисеева Л.В., Шишков Д Н, Сотникова Н Ю , Анциферова Ю С , Полумисков Д М Роль локальных иммунных факторов в развитии бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом // Ж Проблемы репродукции -2006 (специальный выпуск) - С 85

9. Antsiferova Y., Sotmkova N., Posiseeva L, Shishkov D. Endometriosis and infertility. mechanisms of development// AmJ.Reprod.Immunol.-2007.-Vol 57.-N 6 -P 435-436.

Ю.Сотникова НЮ, Анциферова Ю.С, Посисеева ЛВ, Посисеев ДВ, Шишков ДН Изменение инвазивных свойств эндометриальных стро-мальных клеток при эндометриозе//ЖИммунология.-2007.-Т.28.-№1-С 34-37

11.Сотникова Н Ю , Анциферова Ю.С , Добрынина М Л, Шишков Д Н., Орлик И С Эндометриоз и бесплодие, взаимосвязь с аутоиммунитетом // Russian Journal of Immunology - 2007 -V. 9, Suppl 4 - P.82-83

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

EK — естественные киллеры мАТ - моноклональные антитела УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты

ЭКГ - электрокардиограмма

CD - claster of differentiation

FITC - флюоресцеин изотиоционат

IFN - интерферон

IL - интерлейкин

РЕ - фикоэритрин

TCR Sy - Т-клеточный рецептор 8у типа ТЪ - Т-хелперы

Подписано в печать 4 10 2007 Формат 60x84 1/16 Печать плоская Печ л 1 5 Уел печ л 1 4 Уч -изд л 1 16 Заказ № 490т Тираж 101 экз

Изд лицензия ЛР № 010221 от 03 04 1997

Отпечатано в ОАО «Издательство «Иваново» 153012, г Иваново, ул Советская, 49 Е-тай па1уап@та11 ги Тел 32-67-91, 32-47-43

Оглавление диссертации Шишков, Дмитрий Николаевич :: 2007 :: Иваново

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенетических механизмах развития бесплодия при наружном генитальном эндометриозе.

1.2. Особенности иммунного ответа у женщин с бесплодием при наружном генитальном эндометриозе.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация работы и объем исследований.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН.

ГЛАВА 4. ЗАКОНОМЕРНОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ ФЕНОТИПИЧЕСКО-ГО И ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ЖЕНЩИН С МАЛЫМИ ФОРМАМИ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ БЕСПЛОДИЯ

4.1. Характеристика фенотипического профиля лимфоцитов периферической крови у женщин с малыми формами наружного ге-нитального эндометриоза и бесплодием.

4.2. Особенности внутриклеточного синтеза цитокинов лимфоцитами периферической крови женщин с малыми формами наружного генитального эндометриоза и бесплодием.

ГЛАВА 5. ЗАКОНОМЕРНОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ ФЕНОТИПИЧЕСКОГО И ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИТОНЕ-АЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ У ЖЕНЩИН С МАЛЫМИ ФОРМАМИ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ БЕСПЛОДИЯ

5.1. Характеристика фенотипического профиля и активации лимфоцитов перитонеальной жидкости у женщин с малыми формами наружного генитального эндометриоза и бесплодием.

5.2. Особенности внутриклеточного синтеза цитокинов лимфоцитами перитонеальной жидкости женщин с малыми формами наружного генитального эндометриоза и бесплодием.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Шишков, Дмитрий Николаевич, автореферат

Актуальность темы исследования

Актуальность проблемы наружного генитального эндометриоза определяется высокой частотой этого заболевания у женщин репродуктивного возраста и его ассоциацией с бесплодием. В целом считается, что в общей популяции эндометриозом страдают приблизительно 7-12% женщин репродуктивного возраста (4, 99). При этом эндометриоз диагностируется у 40-90% женщин с бесплодием (97, 141). Однако до сих пор не получены прямые доказательства того, что эндометриоз является непосредственной причиной нарушения фертильно-сти.

Несмотря на большое число исследований, посвященных различным аспектам эндометриоза, до сих пор остаются невыясненными многие вопросы этиологии и патогенеза данного заболевания (13, 18, 99, 147). На данный момент в работах многих авторов дискутируется вопрос о роли иммунных нарушений в развитии эндометриоидных гетеротопий (64, 75, 99, 175). Показано, что у женщин с наружным генитальным эндометриозом нарушена функция, клеток с ци-тотоксической активностью (76, 179, 227), усилена активация перитонеальных макрофагов и продукция ими ряда провоспалительных цитокинов и факторов роста (54, 143, 112, 116, 160, 161,162), однако к настоящему времени остаются мало изученными особенности экспрессии адгезионных молекул в различных популяциях клеток иммунной системы. Практически отсутствуют данные об особенностях популяционного состава В-лимфоцитов при наружном гениталь-ном эндометриозе. Известно, что у женщин с эндометриозом усилена продукция аутоантител (77, 104, 155, 220) и этот феномен многие авторы связывают с высокой частотой бесплодия у женщин с эндометриозом (204, 175). Однако механизмы, регулирующие активность реакций гуморального звена иммунитета при наружном генитальном эндометриозе и бесплодии, до конца не изучены. Особый интерес представляет проведение дифференцированного анализа иммунных нарушений при наружном генитальном эндометриозе в зависимости от состояния репродуктивной функции женщин, так как до сих пор остается не выясненным вопрос, одинаковые ли иммунные нарушения ведут к возникновению эндометриоидных гетеротопий и развитию бесплодия у женщин с эндо-метриозом.

Таким образом, выяснение закономерностей изменения фенотипического профиля, уровня активации и дифференцировки лимфоцитов, а также особенностей содержания ТЫ и ТЫ лимфоцитов на системном и локальном уровнях, у женщин с наружным генитальным эндометриозом с учетом состояния у них репродуктивной функции существенно расширит наши знания о патогенезе наружного генитального эндометриоза и бесплодия при нем, а также позволит разработать новые подходы к диагностике и лечению данной патологии.

Цель исследования:

Задачи исследования

2. Установить закономерности изменения фенотипического профиля, уровня активации и дифференцировки лимфоцитов периферической крови и перитонеальной жидкости у женщин с наружным генитальным эндометриозом в зависимости от наличия или отсутствия у них бесплодия.

3. Выявить особенности содержания ТЫ и ТИ2 лимфоцитов на системном и локальном уровнях у женщин с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием.

Научная новизна исследования

Цитокиновый профиль перитонеальных лимфоцитов у женщин с бесплодием при наружном генитальном эндометриозе характеризуется увеличением уровня 1Ь-6+ клеток.

Впервые установлено, что при бесплодии, ассоциированном с наружным генитальным эндометриозом, повышается количество В-1 лимфоцитов как на системном, так и на локальном уровнях.

Показано, что отличительной характеристикой женщин с первичным бесплодием и малыми формами наружного генитального эндометриоза является повышенное содержание периферических В-1 клеток и 1Ь-4+ лимфоцитов, тогда как для женщин со вторичным бесплодием характерно увеличение по сравнению с показателями здоровых женщин периферического пула ТСК8у+ лимфоцитов и ЦТЛ при одновременном усилении внутриклеточной продукции №N7 и 1Ь-6 перитонеальными лимфоцитами.

Практическая значимость работы

Гинекологической практике предлагается использовать новый способ прогнозирования эффективности хирургического лечения бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом, основанный на определении содержания в периферической крови С020+С05+ лимфоцитов.

Основные положения, выносимые на защиту

Развитие бесплодия при малых формах наружного генитального эндомет-риоза ассоциировано с дополнительными иммунными изменениями, проявляющимися в индукции развития ТЬ2-типа иммунного ответа с повышением содержания В-1 лимфоцитов как на системном, так и на локальном уровнях.

Реализация результатов работы

Разработанный способ прогнозирования эффективности хирургического лечения бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом (приоритетная справка на изобретение № 2006129735 от 16.08.2006, положительное решение о выдаче патента от 17.07.2007 г.) внедрен в практику гинекологической клиники Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н.Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Республиканской конференции «Иммунология репродукции» (Иваново, 2005), на IX Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005), на VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005), на Российской научно-практической конференции «Современные технологии в иммунологии: иммунодиагностика и иммунотерапия» (Курск, 2006), на 2-ой Республиканской конференции «Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты» (Сочи, 2007), на X Международном конгрессе по иммунологии репродукции " (Хорватия, 2007).

Личное участие автора

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объем работы

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль иммунных нарушений в развитии бесплодия при малых формах наружного генитального эндометриоза"

ВЫВОДЫ

2! Женщины с малыми формами наружного генитального эндометриозаимеют ряд независящих отсостояния фепродуктивной функции иммунных нарушений, которые проявляются на системном; и локальном уровнях увеличением количества ЕК клеток; и угнетением экспрессии GD11Ь молекул на поверхности лимфоцитов, в периферической; крови - снижением уровня GDI6+GD11 b+ лимфоцитов и зрелых клеток в общей популяцией; лимфоцитов и в пуле Т-хелперов и ЦТ Л, а в перитонеальной жидкости - повышением содержания TCRSy+ и IFNy+ лимфоцитов, CD56+ ЕК и коммитиро-ванных ЦТЛ при уменьшении количества наивных CD8+ лимфоцитов. 3. У женщин с наружным генитальным эндометриозом и ненарушенной фертильностью в ■ перитонеальной жидкости * отмечается? увеличение уровня Т-лимфоцитов и ЦТЛ при повышенном содержании коммитированных CD45RO+ лимфоцитов. У больных с бесплодием имеет место снижение уровня Т-хелперов и повышение В-1 лимфо-. цитов (CD20+CD5+) как на системном, так и на локальном уровнях; увеличение содержания TCRSy+, IL-4+, CD4+IL-4+ лимфоцитов, а также снижение соотношения Thl/Th2 в периферической крови и усиление внутриклеточного синтеза IL-6 лимфоцитами пе-• ритонеальной жидкости.

4. Развитие первичного бесплодия у-женщин с малыми формами наружного генитального эндометриоза связано с развитием системных аутоиммунных реакций, проявляющихся в повышении уровня В-1 лимфоцитов и IL-4+ клеток в периферической крови. Развитие вторичного бесплодия при данной патологии сопровождается иммунными нарушениями воспалительного характера с увеличением периферического пула ТСЯ5у+ лимфоцитов и ЦТЛ и усилением внутриклеточной продукции ПТЧу и 1Ь-6 перитонеальными лимфоцитами.

5. Низкие значения (2,6% и менее) В-1 лимфоцитов (С020+СБ5+) в периферической крови женщин с бесплодием, ассоциированным с малыми формами наружного генитального эндометриоза, позволяют с точностью 77,8% прогнозировать наступление беременности у женщин в течение года после проведения им хирургического лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проводить иммунологическое обследование бесплодных женщин с подозрением на наружный генитальный эндометриоз с определением содержания в периферической крови СЭ16+, СЭ56+, С011Ь+, С045Я0+, ТСК5у+, 1Ь-4+ и С04+1Ь-4+ лимфоцитов для уточнения диагноза эндометриоза.

2. В периферической крови женщин с бесплодием, ассоциированным с малыми формами наружного генитального эндометриоза, до проведения хирургического лечения эндометриоза рекомендуется определять уровень В-1 (С020+С05+) лимфоцитов, и при значениях этого показателя 2,6% или менее прогнозировать наступление беременности в течение года после проведения операции.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Шишков, Дмитрий Николаевич

1. Абашова Е.И. Наружный генитальный эндометриоз и гормональная недостаточностьяичников//Автореф. дис. кан. мед. наук. -С-Петербург, 1999.-23 с.

2. Адамян Л.В. Состояние репродуктивной системы больных доброкачественными опухолями внутренних половых органов и принципы ее восстановления после хирургического*лечения//Автореф. дис. .д-ра мед.наук Москва,1985.-30с.

3. Адамян Л.В. Диагностика и лечение бесплодного брака.-М.:Медицина 1998- С.69-75.

4. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы: Руководство для врачей.-М.Медицина, 1998. 320 с.

5. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Распространенные формы генитального эндометриоза // Тр. межд. конгр. по эндометриозу с курсом эндоскопии -Москва, 1996. С.30-36.

6. Андреева E.H. Распространенные формы генитального эндометриоза: Медико-генетические аспекты, диагностика, клиника, лечение и мониторинг больных// Автореф. .д-ра. мед. наук.-Москва, 1997 41 с.

7. Анциферова Ю.С. Иммунные механизмы формирования эндометриоидных гетеротопий различной локализации //Автореф. дис. д-ра. биол. наук Москва, 2004. - 44 с.

8. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза.- Ленинград: Медицина, 1990. 240 с.

9. Баскаков В.П. Эндометриоз, Москва: Медицина, 1990. С.67-68.10: Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Диагностика и лечение эндометриоза на современном этапе// Пособие для врачей С-Петербург-1998.- 32 с.

10. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь.-С-Петербург: Научная литература, 2002 452 с.

11. Бурлев В.А., Волков H.И., Стыгар Д.А., Гаспаров A.C. Значение факторов роста в патогенезе эндометриоза//Вестн. Росс, ассоц. акуш. гин. 1999.- №1 - 65-69 С.

12. Бурлев В.А., Лец Н.И. Роль брюшины в патогенезе наружно-генитального эндометриоза (обзор литературы). //Проблемы репродукции 2001. - №1- С.25-29.

13. Бурлев В.А., Павлович C.B. Ангиогенез в развитии перитонеального эндометриоза//Проблемы репродукции 2003.- №2.- С. 47-55.

14. Буянова С.Н., Сенчакова Т.Н., Булычева Е.С. Тактика ведения больных с наружновнутренным эндометриозом. //Гинекология.-2001 .-Т.З.-№2.-С.58-60.

15. Варданян Л.Х., Пшеничникова Н.И., Волков Н.И. Иммунологические аспекты наружного генитального эндометриоза. //Акуш. и гин.-1992.-№2.-С.6-9.

16. Волков Н.И. Бесплодие при наружном генитальном эндометриозе (клиника, диагностика, патогенез, лечение)//Автореф. дис.д-ра мед. наук.-М.,1996.- 44 с.

17. Волков Н.И. Патогенез бесплодия при наружном генитальном эндометриозе. //Проблемы репродукции 1999.-№2.-С.56-58.

18. Вихляева Е.М., Пшеничникова Т.Я. Роль специальной программы ВОЗ по репродукции человека в решении актуальных проблем бесплодного брака. //Акуш. и гин. 1988. - №6.- С.3-4.

19. Герасимов A.M. Одно из звеньев патогенеза бесплодия при наружном эндометриозе//Проблемы репродукции.- 2004.-№4.-С. 35-40.

20. Говалло В.И. Иммунология репродукции.-М.: Медицина, 1987.-304с.

21. Горбушин С.М. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие: клинико-морфологические параллели//Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1998.-22с.

22. Горбушин С.М. О патогенезе бесплодия при перитонеальном эндометриозе //Акушерство и гинекология. 1999. - №6. - С.8-10.

23. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Внутриутробные гематогенные инфекции.-С.-Петербург.: Научная литература, 1999.- 190 с.

24. Давыдов А.И., Пашков В.М. Генитальный эндометриоз: нерешенные вопросы//Ж. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2003.-№.2.-С. 13-14.

25. Давыдов А.И., Стрижаков А.Н. Клиническая оценка вероятных причин бесплодия при эндометриозе //Международный конгресс по эндометриозу с курсом эндоскопии. М., 1996. - С.200-201.

26. Железнов Б.И. Морфологический аспект эндометриоза матки // Акуш. и гин. 1980.-N.10.- С.17-23.

27. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Генитальный эндометриоз -М.:Медицина, 1985.- 350 с.

28. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н., Талина Н.С. Клинико-морфологические особенности внутреннего эндометриоза тела матки в постменопаузе // Акуш. и гин. 1990. - N.6. - С.37-42.

29. Иванов Н.С. К вопросу об аденомиомах матки//Автореф. дис.канд. мед наук С.Петербург, 1987.- 24 с.

30. Иванян А.Н., Абузяров Р.Р., Вельская Г.Д., Густоварова Т. Эндометриоз. -Учебно-метод. пособие Смоленск, 2002. - 73 с.

31. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология: (Лекция) // Пат. физиология и экспериментальная терапия.- 1997. №4. - С.26-37.

32. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике (под ред. МитьковаВ.В, Медведева М.В.) М.:Медицина, 1996. - С. 11-13.

33. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Иммунорегуляторная роль моноцитов в норме и иммунопатологии // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Иммунология. 1991. - т.27.-217 с.

34. Коновалов В.И., Орлов Е.Ю., Мазур А.Е. Оценка гормонального статуса больных эндометриозом без лечения и после гормональной терапии.// Гинекология. 2001:3 ;4.С. 144-146.

35. Корняева З.С., Филимонова А.А.//Функция почек у больных генитальным эндометриозом. Горький, 1980.- с.54-56.

36. Коршунов М.Ю. Бесплодие при малых формах эндометриоза: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1993. - 18с.

37. Краснопольский В.И., Ищенко А.И., Кудрина Е.А., Гадаева И.В., Бабурина И.П. Принципы хирургического лечения распространенных форм генитального эндометриоза с поражением соседних органов// Акуш. и гин.-2000.-№3.-С.31-35.

38. Кузьмичев J1.H., Леонов Б.В., Смольникова В.Ю. и др. Эндометриоз: этиология и патогенез, проблема бесплодия и современные пути ее решения в программе экстракорпорального оплодотворения//Акуш. и гин. -2001.-№2.- С.8-10.

39. Кулаков В.И., Адамян Л.В. Дискуссионные вопросы современной гинекологии// Тр. межд. конгр. по эндометриозу с курсом эндоскопии.-Москва,1996,- С. 10-15.

40. Кулаков В.И., Гаспаров A.C. Эндоскопия в сохранении и восстановлении репродуктивной функции. Практическое руководство.-М.: Медицина, 2000 380 с.

41. Лесков В.П., Гаврилова Е.Ф., Пищулин A.A. Изменения иммунной системы при эндометриозе // Тез. докл. 2-го Национального Конгресса РААКИ "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии".- Москва,1998.- С.633.

42. Махмудова Г.М., Попов A.B. Роль некоторых факторов перитонеальной жидкости в патогенезе эндометриоза//Рос. вестник акушера-гинеколога. -2004.-т.4.-№2.- С. 29-30.

43. Методика статистической обработки эмпирических данных. // Изд. Комитета стандартов, мер и измерительных приборов при Совете Министров СССР.-М.-1966.-92с.

44. Митькин В.В., Кулаков В.И., Сухих Г.Т. Особенности иммунологических параметров перитонеальной жидкости при эндометриозе // Акуш. и гин.-1991.-.Ч.6.-С.6-10.

45. Назарова А.О. Плацентарные белки, показатели перекисного окисления липидов и макрофагов перитонеальной жидкости у женщин с нормальной репродуктивной функцией и бесплодием в супружеских парах//Автореф. дис. .канд.мед.наук. Иваново, 1998.- 24 с.

46. Нестерчук С. Л., Сулейманова Н.С., Ткаченко Е.П. Выделение и характеристика популяций лейкоцитов эндометрия методом проточной цитометрии//Бюлл.экспер. биол. мед.-1994.-№1.-С.68-71.

47. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия. -М.:Медицина, 1995.- 224 с.

48. Поликлиническая гинекология. /Под ред. проф. В.Н. Прилепской.-М., "МЕДпресс-информ".-2004.-С.202-212.

49. Посисеев Д.В. Иммунные механизмы инвазивности эндометриальных клеток при эндометриозе// Автореф. дисс.к.б.н.-Москва, 2006.- 22 с.

50. Посисеева Л.В., Герасимов A.B. Роль перитонеальной жидкости в фертильности женщин.// Сборник научных трудов "Новые технологии охраны здоровья семьи"-Иваново,1997.-СЛ09.

51. Посисеева Л.В., Назаров С.Б., Татаринов Ю.С. Белки репродуктивной системы человека в акушерстве и гинекологии Иваново: ОАО "Издательство "Иваново".-2006.-с. 109-110.

52. Посисеева Л.В., Шохина М.И., Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С. Изменение содержания эпидермального фактора роста в перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом// Ж. "Акушерство и гинекология".,- №1.- 2002.- с.40-42.

53. Репродуктивная эндокринология: в 2-х т. Т.1. Пер. с англ./ Под ред. С.К. Йена, Р.Б. Джаффе.- М.: Медицина, 1998.- 704 с.

54. Ротанова Т.В. Энегрозависимый селективный внутриклеточный протеолиз.//Структура и функция протеолитических ферментов: Материалы конференции. Москва., 2000.-С.6.

55. Руководство по эндокринной гинекологии./Под ред. Е.М.Вихляевой-М.ЮОО "Медицинское информационное агентство", 2000.-768 с.

56. Рязанцев E.JI. Эндометриоидный рак яичников// Материалы IV Российского форума "Мать и дитя" (часть 2).-М.:МИК,2002.-С.329-330.

57. Савицкий Г.А., Горбушин С.М. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие (клинико-морфологические исследование). СПб.:Элби-СПб, 2002.- 170с.

58. Савицкий Г.А., Скопичев В.Г., Горбушин С.М. Материалы к изучению патогенеза перитонеального эндометриоза. //Вест. Росс, ассоц. акушеров-гинекологов.-1999.-№.-С.90-94.

59. Саидов P.A. Эндометриоз: клиника, диагностика и лечение. М.: Медицина, 2000.- 269 с.

60. Сметник В.П. Фармакотерапия генитального эндометриоза. //Consilium medicum.-2002.-T.4.-№10.-C.8-12.

61. Сметник В.П., Тумилович JI.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей.-М.:Мед. информ. агенство, 1999.- С.408-434.

62. Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Шохина М.Н. Продукция эпидермального фактора роста у женщин с эндометриозом. //Russian Journal of Immunology. -2001.-Vol.6.-№1.-P.55-60.

63. Старцева H.B. Клинико-иммунологические аспекты генитального эндометриоза //Акуш. rhh.-1980.-N.3.-C.23-26.

64. Старцева Н.В. Эндометриоз как новая болезнь цивилизации.- Пермь, 2001.-217 с.

65. Старцева Н.В., Швецов М.В. Лимфоидная система как регулятор морфогенеза при эндометриозе // Тр. межд. конгр. по эндометриозу с курсом эндоскопиию Москва, 1996.-С.63-64.

66. Стрижаков А.Н. Патогенез. Клиника и терапия генитального эндометриоза//Автореф. дис. д-ра мед. наук. М. - 1977.- 24с.

67. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. М.: Медицина, 1996.- 330 с.

68. Стрижаков А.Н., Дрампян А.Ф., Аконов С.Э., Бонто Ж. Клиническое значение цитокинов перитонеальной жидкости в патогенезе перитонеального эндометриоза // Тр. межд. конгр. по эндометриозу скурсом эндоскопии Москва, 1996.-С.55-57.

69. Филиппова Р.Д.Состояние антиспермального иммунитета у женщин с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом //Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Москва, 1993.-21с.

70. Шор A.JI. Состояние иммунитета и влияние на его фагоцитарное звено препаратов плацентарных белков у женщин с бесплодием при наружном генитальном эндометриозе//Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Иваново, 1999.-20с.

71. Ярилин А.А. Основы иммунологии.- М.: "Медицина", 1999.- 608 с.

72. Antsiferova Y., Sotnikova N., Posiseeva L., Shishkov D. Endometriosis and infertility: mechanisms of development/Mm. J.Reprod.Immunol.-2007.-Vol.57.-№6.-P.435-436.

73. Arici A. Immunology of endometriosis //Am.J.Reprod.Immunol.-2007.-Vol.57.-№6.-P.400.

74. Badway S.Z., Cuenca V., Stitzel A., Tice D. Immune rosettes of T and' В lymphocytes in infertile women with endometriosis // J.Reprod.Med.-1987.-Vol.32.-P.194-197.

75. Bediwy M.A., Falcone T., Sharma R.K., Goldberg J.M., Attaran M., Nelson D.R., Agarwal A. Prediction of endometriosis with serumand peritoneal fluid markers: a prospective controlled trial // Hum. Reprod.-2002.-Vol. 17.- N.2.-P.426-431.

76. Berkkanoglu M., Arici A. Immunology and endometriosis // Am.J.Reprod.Immunol.-2003.-Vol.50.-P.48-59.

77. Boyum A. Isolation of mononuclear ceel and granulocytes from human blood and bone marrow.//Scand. J. Clin. Lab. Invest.-1968.-Vol.21,№97.-P.77.

78. Bronsens I. A., Bronsens J J. Endometriosis // Eur. J. Obstet.Gynecol. Reprod. Biol.-2000.- Vol.90.- P. 159-164.

79. Bulun S.e., Zeitoun K.M., Takayama K., Sasano H. Molecular basis for treating endometriosis with aromatase inhibitors //Hum.Reprod.Updat.-2000.-Vol.6.-P.413-418.

80. Carding S.R., Egan P.J. y5 T cells: functional plasticity and heterogeneity // Nature Reviews, Immunology.-2002.-Vol.2.-P.336-345.

81. Carolain E.,Cargett, Peter A.W. Rogers. Human endometrium angiogenesis// Reproduction.- 200 r.-Vol. 121 .-P. 181-186.

82. Chew P.C., Peh K.L. et al. Elevated peritoneal fluid luteinizing hormon and prolactin concentration in infertile women with endometriosis. //Inf. J. Gynaecol. Obstet.-1990.-Vol.33,№l.-P.35-39.

83. Confino E., Harlow L., Gleicher N. Peritoneal fluid and serum autoantibody levels in patients with endometriosis //Fértil.Steril.-1990.-Vol.53 .-P.242-245.

84. Conlon K., Osborne J., Morimoto C., Ortaldo J.R., Yong H.A. Comparison of lymphokine secretion and mRNA expression in the CD45RA+ and CD45RO+ subsets of human peropheral blood CD4+ and CD8+ lymphocytes/ /Eur.J.Immunol.-1995.-Vol.25.-N.3.-P.644-648.

85. Craig A., Witz M.D. Current concerts in the patogénesis of endometriosis// Clin. Obstet. Gynecol.- 1996.-Vol.42.-№3.-P.566-585.

86. Croxatto H.B., Ortiz V., GuiloffE. Et al. Effect of 15(S)-15-metyl prostaglandint

87. F2alpha on humen oviductal motility and ovum transport.//Fertil. And Steril. 1978. - Vol.30, №4 .- P.408-414.

88. D'HoogheT.M., Bambra C.S., SulemanM.A., Dunselman G.A., Evers J.H.L. KoninckxP.R. Development of a model of retrograde menstruation in baboons (Papio anubis) //Fértil. Steri.- 1994.- Vol.62.- P.635-638.

89. Dmowski W.P., Braun D.P. Immunology of endometriosis // Best Practice &Research Clinical Obstetrics andGynecology.-2004.-Vol.l8.-№2.-P.245-263.

90. Dunselman G.A., Hendrix M.G., Bouckaert P.X., Evers J.L. Functional aspaects of peritoneal macrophages in endometriosis of women// J.Reprod.Fertil.-1988.-Vol.82.-P.707-710.

91. Eisermann J., Gast M.J., Pineda J., Odem R.R., Collins J.L. Tumor necrosis factor in peritoneal fluid of women undergoimg laparoscopic surgery // Fertil.Steril.-1988.-Vol.50.-P.573-579.

92. Faguer C., Fai R., Maghioracos P. Endometriose et sterilite.//Contracept. Fertil. Sex.- 1983.- Vol. 11 .-№9.- P. 1029-1034.

93. Fakin H., Baggett G., Holtz G., Tsang K.Y., Lee J.L., Willianson H.O. Interleukin-1: a possible role in the infertility associated with endometriosis// Fertil. Steril.-1987.-Vol.47.-P.213-217.

94. Ferquhar C.M. Extracts from the "clinical evidence'V/Endometriosis.- Br. Med. J.- 2000.- Vol.3 20.- P. 1149-1152.

95. Garza D., Mathur S., Doxd M.M., Smith L.F., Williamson H.O. Antigenic difference between the endometrium of women with and without endometriosis/ /J.Reprod.Fertil.-1991 .-Vol.36.-P. 177-182.

96. Gazvani R., Templeton A. New considerations for the pathogenesis of endometriosis // International Journal of Gynecology & Obstetrics.- 2002a.-Vol.76.-P. 117-126.

97. Gazvani R., Templeton A. Peritoneal environment, cytokines and angiogenesis in the pathophysiology of endometriosis //Reproduction.-2002b.-Vol. 123.-P.217-226.

98. Geist S.H., The viability of fragments of menstrual endometrium //Am. J. Obstet. Gynecol.-1933.-Vol.25.-P.751.

99. Gescher D.M., Haensel A., Mezhofer-MalikA., Malik E. Die bedeutung der angiogenese fur die Patogenese der endometriose//Zentra Gynecol.- 2003.-P. 243-346.

100. Gleicher N., el-Roeiy A., Conflno E., Friberg J. Reproductive failure because of autoantibodies: unexplained infertility and pregnancy wastage// Am.J.Obstet.Gynecol.-1989.-Vol.l60-P. 1376-1380.

101. Gleicher N., el-Roeiy A., Confino E., Friberg J. Is endometriosis anautoimmune disease?//Obstet. Gynecol.- 1987.-Vol.70.-P. 115-122.

102. Gomez-Torres M.J., Acien P., Campos A., Velasco I. Embriotoxicity of peritoneal fluid in wome with endometriosis. Its relation with cytokines and lymphocytes populations // Hum.Reprod.-2002.-Vol. 17.-N.3.-P.777-781.

103. Halban J. Hysteroadenosis metaplastica // Wien.Klin.Wochenschr.- 1924.-Vol.23.- P. 1205-1206.

104. Halme J., Becker S., Hammond M.G., Raj M.H., Raj S. Increased activation of pelvic macrophages in infertile women with mild endometriosis // Am.J.Obstet.Gynecol.-1983.-Vol.l45.-P.333-337.

105. Halme J., Becker S., Hammomd M.G., Raj S.G., Taibert L.M. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis // Obstet. Gynecol.- 1984.-Vol.64.-P. 151-154.

106. Halme J., Becker S.,Haskill S. Altered maturation and function of peritoneal macrophages: possible role in pathogenesis of endometriosis //Am. J. Obstet. Gynecol.-1987.-Vol.l56.-P.783-789.

107. Haney A.F., Mascato J.J., Weinberg J.B. Peritoneal fluid cell populations in infertility patients //Fertil.Steril.-1981 .-Vol.35.-P.696-698.

108. Hang L., Slack J.H., Amundson C., Izui S., Theofilopoulos A.N., Dixon F.J., Induction of murine autoimmune disease by chronic polyclonal B cell activation //J.Exp.Med.-1983.-Vol.l57.-P.874-883.

109. Harada T., Iwabe T., Terakawa N. Role of cytokines in endometriosis// Fertil.Steril.-2001 .-Vol.76.-N. 1 .-P. 1-10.

110. Harada T., Yoshioka H., Yoshida S., Iwabe T., Onohara Y., Tanikawa M., Terakawa N. Increased interleukin-6 levels in peritoneal fluid of infertile patients with active endometriosis//Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.176.-N3.-P.593 - 597.

111. Hill J.A., Faris H.M., Schiff I., Anderson D.J. Characterization of leukocyte subpopulations in peritoneal fluid of women with endometriosis //Fertil Steril.-1988.-Vol.50.-P.216-222.

112. Ho H.N., Wu M.Y., Chao K.H., Chen C.D., Chen S.U., Yang Y.S. Peritoneal interleukin-10 increases with decrease in activated CD4+ T-lymphocytes inwomen withendometriosis//Hum.Reprod.-1997.-Vol.l2.-N.ll.-P.2528-2533.

113. Ho H.W., Wu M.Y., Yang Y.S. Peritoneal cellular immunity and endometriosis //Am.J.Reprod.Immunol.-1997.-Vol.38.-P.400-412.

114. Hornung D., DohrnK., Sorlar K., Greb R.R., Wallwiener D., Kiesel L., Taylor R.N. Localization in tissues and secretion of eotaxin by cells fron normal endometrium and endometriosis //J.Clin.Endocrin.Metab.-2000.-Vol.85.-N.7.-P.2604-2608.

115. Hsu C., Lin Y., Wang S., Huang K. Immunomodulation in women with endometriosis receiving GhRH agonist //Obstet. Gynecol.-1997.-Vol.89.-P.993-998.

116. Hsu C.C., Yang B.C., Wu M.H., Huang K.E. Enhanced interleukin-4 expression in patients with endometriosis //Fertil.Steril.-1997.-Vol.67.-N.6.-P. 1059-1064.

117. Huang J.C., Papasakelariou C., Dawood M.Y. Epidermal growth factor and basic fibroblast growth factor in peritoneal fluid of women with endometriosis //Fertil.Steril.- 1996.-Vol.65 .-P.931 -934.

118. Huang J.C., Yeh J. Quantitative analysis of epidermal growth factor receptor gene expression in endometriosis// J. Clin. Endocrinol. Metab.-1994.-Vol.79.-P.1097-1101.

119. Ilikorkala O., Koskimies A. et al. Peritoneal fluid prostaglandins in endometriosis,tubal disorders, and unexplained infertiliti.//Obstet. Gynec.-1984.-Vol.63.-№5.-P.616-620.

120. Inagaki J., Kondo A., Lopez L.R., Shoenfeld Y., Matsuura E. Pregnancy loss and endometriosis: pathogenic role of anti-laminin-1 autoantibodies//Ann N Y Acad Sci.-2005 .-Vol. 1051 .-P. 174-184.

121. Iwabe T., Harada T., Tsudo T., Tanikawa M., Onohara Y., Terakawa N. Pathogenetic significance of increased levels of interleukin-8 in the peritoneal fluid of patients with endometriosis//Fertil.Steril.-1998.-Vol.69.-N.5.-P.924-930.

122. Iwanoff N.S. Drusiges cystenhaltiges Uterusfibromyom compliciert durch Sarcom and Cacinom (Adenofibromyoma cysticum sarcomatodes carcinomatosum // Monatschr Geburtshilfe Gynakol.- 1898.- Vol.7.-P.295-300.

123. Jenkins S., Olive D.L., Haney A.F. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution // Obstet. Gynecol.- 1986.- Vol.67.- P.355-358.

124. Jertak M., Baranowski W., Rachberger T., Gorski A. Enhanced T cells interactions with extracellular matrix proteins in infertile women with endometriosis//Immunology Letters.-2001 .-Vol.81 .-P.65-70.

125. Jha P., Faroog A., Aggarwal N., Buckshee K. Ceel mediated immuniti in endometriosis. //Abstracts of 4 Int.Congr. of Reproductive Immunology. -Keil, 1989.-P.192.

126. Kanzaki H., Wang H.S., Kariya M., Mori T. Suppression of natural killer cell activity by sera from patients with endometrioses // Am.J.Obstet.Gynecol.-1992.-Vol. 167.-P.257-261.

127. Kathi L. Sharpe-Timms. Endometrial Anomalies in women with Endometriosis/ /Ann NY Acad Sci.- 2001 .Vol.943 .-P. 131 -147.

128. Keenan J.A., Chen T.T., Chadwell N.L., Torry D.S., Caudle M.R. IL-1 beta, TNF-alpha, and IL-2 in peritoneal fluid and macrophage-condition media of women with endometriosis//Am.J.Reprod.Immunol.-1995.-V61.34.-N.6.-P.381-385.

129. Kennedy S. The genetics of endometriosis // J.Reprod. Med.- 1998,- Vol.43.-P.263-268.

130. Kennedy Stephen M.A. Genetics of endometriosis: a review of the positional cloning approaches//Semin. Reprod. Med.- 2003.-Vol. 21.-P. 111-118.

131. Kennedy S.H., Sargent I.L., Starkey P.M., Hicks B.R., Barlow D.H. Localization of anti-andometrial antibody binding in women with endometriosis using a double-labeling immunohistochemical method //BrJ.Obstet.Gynecol.-1990.-Vol.97.-P.671-674.

132. Kitawaki J., Noguchi T., Amatsu T., e.a. Expression of aromatase cytochrom P450 protein and messenger ribonucleic acid in human endometriotic and adenomyotic tissues but not in normal endometrium // Biol.Reprod.-1997.-V61.57.-P.514-519.

133. Koninckx P.R., Barlow D., Kennedy S. Implantation versus infiltration: the Sampson versus the endometriotic disease theory //Gynecol.Obstet.Invest.-1999.-Vol.47 Suppl 1.-P.3-9.

134. Koninckx P.R., Kennedy S.H., Barlow D.H. Endometriotic disease: the role of peritoneal fluid // Hum.Reprod.Update.-1998.-Vol.4.-P.741-751.

135. Lebovic D.I., Mueller M.D., Taylor R.N. Immunobiology of endeometriosis // Fertil.Steril.-2001 .-Vol.75 .-N. 1 .-P. 1-10.

136. Ledger W.L. Endometriosis and infertility: an integranted approach//Int. J. Gynecol. Obstet.- 1999.-Vol. 64, Suppl l.-P. S33-S40.

137. Lui D.T.Y., Hitchcock A. Endometriosis: its association with retrograde menstruation, dysmenorrhea and tubal pathology // Br. J.Obstet. Gynecol.-1986.-Vol.93.-P.859-862.

138. Maeda N., Izumiya C., Yamamoto Y., Oguri H., Kusume T., Fukaya T. Increased killer inhibitory receptor KIR2DL1 expression among natural lillercells in women with pelvic endometriosis //Fertil.Steril.-2002.-Vol.77.-N.2.-P.297-302.

139. Mahmood T.A., Templeton A. Prevalence and genesis of endometriosis // Hum. Reprod.- 1991.- Vol.6.- P.544-549.

140. Mahmood T.A., Templeton A. Folliculogenesis and ovulation in infertile women with mild endometriosis.//Hum. Reprod.-1991 .-V61.6.-P.227-231.

141. Mahnke J.L., Dawood M.Y., Huang J.C. Vascular endothelial growth factor and interleukin 6 in peritoneal fluid og women with endometriosis // Fertil.Steril.-2000.-Vol.73.-P. 179-183.

142. Mak T.W., Ferrick D.A. The gdT-cell bridge: Linking innate and acquired immunity/ZNature.-1998.-Vol.4.-P.764.765.

143. Mathur S.P. Autoimmunity in endometriosis: relevance to infertility//Am J. Reprod Immunol. -2000.- Vol.44.- №2.-P.89-95.

144. Mathur S., Peres M.R., Williamson H.O., Youmans C.D., Maney S.A., Garvin A.J., e.a. Autoimmuniy to endometrium and ovary in endometriosis// Clin.Exp.Immunol.-1982.-Vol.50.-P.259-266.

145. MatsuuraK., Ohtake H., Katabuchi H., Okamura H. Celomic metaplasia theory of endometriosis: evidence from in vivo studies and an in vitro experimental model // Gynecol. Obstet. Invest.-1999.-Vol.47 (Suppl 1).- P. 18-22.

146. Maxwell C., KilpatrickD.C., Haining R., Smith S.K. No HLA-DR specificity is associated with endometriosis// Tissue Antigens.- 1989.-Vol.34.-P. 145-147.

147. Mayani A., Barel S., Soback S., Almagor M. Doixin concentrations in women with endometriosis //Hum.Reprod.- 1997.- Vol.12.- P.373-375.

148. McLaren J. Vascular endothelial growth factor and endometriotic angiogenesis // Hum.Reprod.Update-2000.-Vol.6.-P. 45-55.

149. McLaren J., Prentice A., Charnock-Jones D.C., e.a. Vascular endothelial growth factor is produced by peritoneal fluid macrophages in endometriosis and is regulated by ovarian steroids // J.Clin.Invest.-1996.-Vol.98.-P.482-489.

150. Merrill J.A. Endometrial induction of endometriosis across Millipore filters // Am. J.Obstet.Gynecol.-1966.-Vol.94.-P.780-790.

151. Metzger D.A., Haneu A.F. Endometriosis: Etiologi and pathophysiologi of infertility//Clin. Obstet. Gynecol.- 1988.-Vol.31.-№.4.- p.801-812.

152. Mizumoto Y. Changes in NK activities and TGF-beta concentrations in the peritoneal cavity in endometriosis and their interaction related with infertility // Nippon SankaFujinkaGakkaiZasshi.-1996.-Vol.48.-№.6.-P.379-385.

153. Moen M.N. Is a long period without childbirth a risk factor for developing endometriosis.//!. Hum. Reprod. 1991.- Vol.6.- №10. - P.1404-1407.

154. Mori T., Kyokuwa M., Nagasawa H. Animal model of uterine adenomyosis: induction of the lesion in rats by ectopic pituitary isografting //Lab. Anim.Sci.-1998.-V61.48-.P.64-68.

155. Mori H., Sawairi M., Nakagawa M., Ithon N., Wada K., Tamaya T. Peritoneal fluid interleukin-1 bets and tumor necrosis factor in patients with benigh gynecologic disease //Am.J.Reprod.Immunol.-1991 .-Vol.26.-N.2.-P.62-67.

156. Murakami M., Honjo T. Involvement of B-l cells in mucosal immunity and autoimmunity//Immunology Today.-1995.-Vol. 16.-№. 11 .-P.534-539.

157. Murphy A. A., Santanam N., Parthasarathy S. Endometriosis: a role of oxidative stress? //Semin. Reprod. Endocrinol. 1998.-Vol.l6.-№4.-P.263-273.

158. Muse K. Clinical manifestations and classification of endometriosis. //Clin. Obstet. Gynec. 1988.- Vol.31.-№4.- P.813-822.

159. Nakamura M., Katabuchi H., Tohya T., Fukumatsu Y., Matsuura K., Okamura H. Scanning electron microscopic and immunohistochemical studies of pelvic endometriosis // Hum.Reprod.- 1993.- Vol.8.- P.2218-2226.

160. Nisolle M., Casanas-roux F., Donnez J. Early-stage endometriosis: adhesion and growth of human menstrual endometrium in nude mice // Fertil.Steril.-2000.- Vol.74.-№2.- P.306-312.

161. Noble L.S., Simpson E.R., Johns A., Bulun S.E. Aromatase expression in endometriosis // J.Clin.Endocrinol. Metabol.-1996.-Vol. 81.- P. 174-179.

162. Nothnick W.B. Treating endometriosis as an autoimmune disease // Fertil. Steril.-2001.-Vol.76.-№2.-P.223-231.

163. Oehninger S., Acosta A.A., Kreiner D. et al. In vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET); an established and successful therapy for endometriosis// J. In Vitro Fert. Embryo Transf.- 1988.-Vol.5.-№5.-P.249-256.

164. Olive D.L., Henderson D. Y. Endometriosis and Mullerian anomalies // Obstet. Gynecol.-1987.- Vol.69.- P.412-415.

165. Olive D.L., Weinberg J.B., Haney A.F. Peritoneal macrophages and infertility: the association between cell number and pelvic pathology // Fertil. Steril.-1985.-Vol.44.-P.772-777.

166. Oosterlynck D.J., Cornillie F.J., Waer M., Vandeputte M., Koninckx P.R. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in decreased cytotoxicity to autologous endometrium // Fertil.Steril.- 1991.-Vol.56.-P.45-51.

167. Oosterlinck D.J., Meuleman C., Lacquer F.A., Waer M., Koninckx P.R. Flow cytometry analysis of lymphocyte subpopulations in peritoneal fluid of women with endometriosis//Am.J.Reprod.Immunol.-1994.-Vol.31 .-№. 1 .-P.25-31.

168. Oosterlynck D.J., Meuleman C., Waer M., Koninckx P.R., Vandeputte M. Immunosuppressive activity of peritoneal fluid in women with endometriosis // Obstet. Gynecol.-1993 .-Vol.82.-P.206-212.

169. Oosterlilynck D.J., Meuleman C., Waer M., Koninckx P.R. Transforming growth factor (3 activity is increased in peritoneal fluid from women with endometriosis //Obstet. Gynecol.-1994.-Vol.83.-P.287-292.

170. Oral E., Olive D.L., Atici A. The peritoneal environment in endometriosis. // Hum.Reprod. Update.- 1996.- Vol.2.- p.385-398.

171. Ory S.J. Pelvic endometriosis //Obstet. Gynecol. Clin. J. Amer. 1987.-Vol.l4.-№4.- P.999-1014.

172. Parrot E., Butterworth M., Green A., White I., Greaves P. Adenomyosis a result of disordered stromal differentiation //Am. J. Pathol. -2001.-Vol. 159.-№.2.- P. 623-630.

173. Pervulov M., Terzic M.M. The influence of ovarian endometriosis in reproductive function//Acta Obstet. Gynecol. 1997,- Vol. - 76, Suppl. 167(4). - P. 63.

174. Pizzo A., Salmeri F.M., Ardita F.V., Sofo V., Tripepi M., Mariso S. Behavior of cytokine levels in serum and peritoneal fluid of women with endometriosis // Gynecol.Obstet.Invest.-2002.-Vol.54.-N.2.-P.82-87.

175. Prud'homme G.J., Balderas R.S., Dixon F.J., Theofilopoulos A.N. B cell dependence on and response to accessory signals in murine lupus strains// J.Exp.Med.-1983 .-Vol. 157.-P. 1815-1827.

176. Punnonen J., Teisala K., Bennett B., Punnonen R. Increased levels of interleukin-6 and interleukin-10 in the peritoneal fluid of patients with endometriosis//Am.J.Obstet.Gynecol.-1996.-Vol.l74.-N.5.-P. 1522-1526.

177. Raiter-Tenenbaum A., Baranao R.I., Etchepareborda J.J., Meresman G.F., Rumi L.S. Functional and phenotypic alterations in peritoneal macrophages from patients with early and advanced endometriosis//Arch.Gynecol.Obstet.-1998.-Vol.261.-N.3.-P. 147-157.

178. Rapkin A., Margan M., Bonpane C., Martinez-Maza O. Peritoneal fluid inetrleukin 6 in women with chronic pelvic pain //Fertil.Steril.-2000.-Vol.74.-P.325-328.

179. Rawson J.M.R.: Prevalence of endometriosis in asymptomatic women.// Reprod. Med. 1991. - Vol.36. - P.513-515.

180. Ridley J.H. The histogenesis of endometriosis // Obstet. Gynecol. Surv.-1968.-Vol.23.-P. 1-35.

181. Ridley J.H., Edwards I.K. Experimental endometriosis in the human // Am. J.Obstet. Gynecol.-1958.-Vol.76.-P.783-790.

182. Rier S.E., MartinD.C., Bowman R.E., Dmowski W.P., BeckerJ.L. Endometriosis in rhesus monkey (Macaca mulatta) chronically exposed to 2,3,7,8,-therachlordibenzo-p-dioxin// Fundam. Appl.Toxicol.-1993 .-Vol.21 .-P.433-441.

183. Robert Z., Spaczvnski M.D., Ph D., Antoni J., Duleba M.D. Diagnosis of Endometriosis//Semin. Reprod. Med.- 2003.-Vol. 35.-P. 193-208.

184. Saito H. et al. Endometriosis and oocyte quality//Gynecol. Obstet. Invest.-2002.-Vol.53, Suppl l.-P. 46-51.

185. Sampson J. A. Peritoneal endometriosis due to the menstrual dissemination of endometriosis tissue into the peritoneal cavity // Am. J. Obstet. Gynecol.-1927.-Vol.14.-P.422-469.

186. Sanfilippo J.S. Endometriosis: Pathophysiology//Intern. Congreses of Gin. Endoscopy.-AAGL, 1994.- p.115-130.

187. Schinda Monika M.D., Birner Peter M.D. et al. Increased microvesse? Density in adenomiosis uteri//Fertil. Steril.-2001 .-Vol.75.-P. 11-15.

188. Schroder W., Gaetje R., Baumann R. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptor in peritoneal fluid and serum of patients with endomertriosis// Clin.Exp.Obstet.Gynecol.-1996.-Vol.23 .-N. 1 .-P. 10-14.

189. Senturk L.M., Arici A. Immunology of endometriosis // J.Reprod.Immunol.-1999.-Vol.43 .-P.67-83.

190. SharmaR.K., Wang Y., Falcone T., Goldberg J., Agarwal A. Effect of peritoneal fluid from endometriosis patients on sperm motion characteristics and acrosome reaction//Int.J.Fertl.Womens. Med.-1999.-Vol.44.-P.31-37.

191. Shin J.C., Ross H.L., Nguen D.D., Mitchell-Lttf D., Simpson J.L., Bischoff F.Z. Detection of chromosomal aneuploidy in endometriosis by multi-color fluorescence in situ hybridization.//Hum. Genet. 1997. - Vol. 100.- №3-4. -P. 401-406.

192. Show R.W. Endometriosis: current understanding and management.- Qr. Brit, 1995.-302 p.

193. Shu-Hunei Kao, Hsieng-Chiang Huang, Rong-Hong Hsieh, Su-Chee Chen et al. Oxidative Damage and Mitochondrial DNA Mutations with Endometriosis// Ann NY Acad Sei.- 2005.-Vol.1042.-P. 186-194.

194. Starzinski-Powitz A., Zeitvogel A., Schreiner A., Baumann R. In search of pathogenic mechanisms in endometriosis: the challenge for molecular cell biology//Current Molecular Medicine.- 2001.- Vol.1- № 6.- P.655-664.

195. Steele R.W., Dmowski W.P., Mormer D.J. Immunologic aspects of human endometriosis//Am.J.Reprod.Immunol.-1984.-Vol.6.-P.33-3 6.

196. Suganuma N., Harada M., Furuhashi M., Nawa A., Kikkawa F. Apoptosis in human endometrial and endometriotic tissue//HormRes.-1997.-Vol.48, Suppl.3.-P.42-47.

197. Swiersz L.M. Role of endometriosis in cancer and tumor development//Ann. N.Y. Acad. Sci.-2002.-Vol.955.-P.281-292.

198. Sypor C.N., Halme J. Cyclic changes of peritoneal fluid parameters in normal and infertile patients.//Obstet. Gynec.-1987.-Vol.69.-№3.-P.416-418.

199. Szczepanska M., Skrzypczak J., Kamieniczna M., Kurpisz M. Antizona amd antisperm antibodies in women with endometriosis and/or infertility// Fertil.Steril.-2001 .-Vol.75 .-P.97-105.

200. Takahasi K., Nagata H., Kitao M. Clinical usefulness of determination of oestradiol levels in the menstrual blood of patients with endometriosis // Acta.Obstet. Gynecol. Jpn.-1989.- Vol.41.- P.1849-1850.

201. Taylor P. V., Maloney M.D., Campbell J.M., Skerrow S.M., NipM.M., Parmar R., Tate G. Autoreactivity in women with endometriosis //Br.J.Obstet.Gynecol.-1991.-VÓ1.98.-P.680-684.

202. Tomassetti C, Meuleman C, Pexsters A, Mihalyi A, Kyama C, Simsa P, D'Hooghe TM. Endometriosis, recurrent miscarriage and implantation failure: is there an immunological link?//Reprod Biomed Online.- 2006 .- Vol. 13.№1 .-P.58-64.

203. Treloar S.A., O'Connor D.T., O'Connor V.M., Martin N.G. Genetic influence on endoetrmiosis in an Ausrtalian twin sample //Fértil. Steril.-1999.-Vol.71 .-P.701-710.

204. Ulcova-Galova Z., Bouse V., Svabek L., Turek J., Rokyta Z. Endometriosis in reproductive immunology//Am.J.Reprod.Immunol.-2002.-Vol.47.-№.5.-P.269-274.

205. Vanko L.V., Kolaeva M.A., Volkov N.I., Suleimanova N.S., Pshenichnikova T.Ya., Sukhikh G.T. Peritoneal-fluid cell-mediated and humoral factors in infertile women.//Abst. Of 4 Int. Congr. of Repeoductive immunology.- Kiel, 1989.-P.195.

206. Verkauf B.S. Incidence, symptoms and sings of endometriosis in fertile and infertile women.//! Florida Med. Ass. 1987.- Vol.74.- №9. - P.671-675.

207. Vernov M., Beard J., Graves K., Wilson E. Classification of endometriotic implants by morphologic appearance and capacity to synthesize prostaglandin F// Fértil. Steril.- 1986.-Vol. 46. № 5. - P. 801 - 806 .

208. Vinatier D., Orazi G., Cosson M., Dufour P. Theories of endometriosis // EurJ.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol.-2001.-Vol.96.-P.21-34.

209. Waller K.G., Lindsay P., Curtis P., Shaw R. W. The prevalence of endometriosis in women with infertile partners// Eur. J. Obstet. Gynecol.- 1993.- Vol.48.-P.135-139.

210. Weed J.C. Arquembourg P.C. Endometriosis: can it produce an autoimmune response resulting in infertility?//Clin. Obstet. Gynecol.-1980.- Vol.23.-P.885-893.

211. Wilson T.J., Hertzog P,J., Angus D., Munnery L., Wood E.C., Kola I. Decreased natural killer cell activity in endometriosis patients: relationship disease pathogenesis // Fertil.Steril.-1994.-Vol.62.-P. 1086-1088.

212. Wu M.Y., Ho H.N. The role of cytokines in endometriosis //Am. J. Reprod. Immunol.-2003.-Vol.49.-P.285-296.

213. Wu M.Y, Yang J.H., Chao K.H., Hwang J.L, Yang Y.S., Ho H.N. Increase in the expression of killer cell inhibitory receptors on peritoneal natural killer cells in women with endometriosis //Fertil.Steril.-2000.-Vol.74.-№.6.-P. 1187-1191.

214. Yamamoto T., Noguchi T., Tamura T., e.a. Evidence for estrogen synthesis in adenomyotic tissues //Am.J.Obstet.Gynecol.- 1993.- Vol.169.- P.734-738.

215. Zeneloglu H.B., Sentruk L.M., Seli E., e.a. The peritoneal fluid levels of interleukin-12 in women with endometriosis //Sm. J. Reprod.Immunol.-1998.-Vol.39. N.2. - P. 152-156.