Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль гормонозаместительной терапии в коррекции метаболических нарушений у женщин в пери- и постменопаузе

На правах рукописи

ЛАУРА НАТАЛЬЯ БОРИСОВНА

РОЛЬ ГОРМОНОЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У ЖЕНЩИН В ПЕРИ- И ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2004

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском университете

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Крыжановская Ирина Олеговна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор,

Юровская Валентина Петровна

доктор медицинских наук, профессор Салов Игорь Аркадьевич

Ведущая организация: Кубанская государственная медицинская академия

Защита состоится

_2004 года вТ'Ч'а сов на заседании

диссертационного совета Д 208 082 05 при Ростовском государственном медицинском университете (344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «.

„ , ■ ° п " 4 года.

Ученый секретарь диссертационного с«»нета, доцент

Шовкун В.А.

Список сокращений

Ег - эстрадиол

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИМТ - индекс массы тела

ИА - индекс атерогенности

ИР - инсулинорезистентность

ИС -индекс Саго

ИРИ - иммунореактивный инсулин КС - климактерический синдром ЛГ - лютеинизирующий гормон

ММИ - модифицированный менопаузальный индекс

ММС - менопаузальный метаболический синдром

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОПТ - оральный глюкозотолерантный тест

ОБ - обхват бедер

ОТ - обхват талии

СД 2 типа - сахарный диабет 2 типа

ТНФ-а - туморнекротический фактор альфа /(ФНО-а) - фактор некроза опухоли альфа ТГ -триглицериды

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ХС - холестерин

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеиды низкой плотности ХС-ЛПВП - холестерин липопротеиды высокой плотности

Основными стратегически мим целями Всемирной Организации Здравоохранения являются: обеспечение справедливости в отношении здоровья, улучшение качества жизни, увеличение продолжительности здоровой жизни и продление сроков жизни (ВОЗ, 1997).

Повышение продолжительности жизни будет бесплодным достижением, если оно не будет сопровождаться эквивалентным или даже более выраженным увеличением числа лет жизни с хорошим состоянием здоровья и с неограниченными физическими, психическими и интеллектуальными возможностями (ВОЗ, 1997). Поэтому, показатели продолжительности жизни должны быть дополнены оценкой среднего числа лет здоровой жизни, когда люди могут ею наслаждаться.

Развитие патологических процессов в каждом конкретном случае происходит на фоне изменений реактивности основных гомеостатических систем. Нормальное функционирование организма невозможно, если адаптационные системы находятся в состоянии истощения. Особенно важно оценивать состояние этих систем, в так называемом, переходном периоде жизни женщины - перименопаузе, представляющем собой пограничное состояние между нормой и патологией и сопровождающемся напряжением регуляторных механизмов по поддержанию гомеостаза (И.О. Крыжановская, 2000).

Качество жизни женщин в пери- и постменопаузе страдает не только из-за

Актуальность проблемы

как сердечно-сосудистые, сахарный диабет 2 типа, ожирение. Для женщин в пери-и постменопаузе характерны некоторые черты метаболического синдрома, а именно, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, прибавка массы тела с формированием абдоминального ожирения, дислипидемия и др. (В.П. Сметник и соавт., 2001; Spencer C.P., et al., 1997; Genazzani A.R., 2001). В связи с этим, в литературе появился термин "менопаузальный метаболический синдром" (ММС) (В.П. Сметник, 2001; Н.Г. Шестакова, 2001; Despres J.P., 1993; Spencer СР., et al., 1997). Обращает на себя внимание тесная взаимосвязь сердечно-сосудистых и метаболических нарушений, прогрессирующих у женщин в менопаузе.

Поскольку пик заболеваемости сердечно-сосудистой патологией, сахарным диабетом, ожирением приходится на период угасания гормональной функции яичников, можно полагать, что этиологическим фактором возникновения всех обменных нарушений является снижение уровня половых гормонов. В связи с этим, логично использовать заместительную гормональную терапию в комплексном лечении этих заболеваний у женщин в пери- и постменопаузе (О.Д. Стекольщикова, 1999; В.П., В.П. Сметник, В.П. Кулаков, 2001; Eaker E.D. et al., 1993; Genazzani A.R.,2001).

Заместительная гормональная терапия, применяемая для коррекции климактерических расстройств, приводит также к улучшению физического и психологического состояния женщин, повышает их качество жизни (Е.М. Вихляева, 2000; И.О. Крыжановская, 2000; СБ. Маличенко, 2000; ЯЗ. Зайдиева, 2001; А.А. Кириченко и соавт., 2001; И.А. Краснова и соавт., 2001; О.Е. Локтионова и соавт., 2001; В.П. Сметник, Kloosterboer H.J., 2003; М.А. Репина, 2001; Genazzani A.R., 2001).

Дальнейшее изучение патогенетических аспектов менопаузального метаболического синдрома позволит уточнить механизмы развития ММС и разработать адекватные схемы для его комплексной терапии у женщин в пери- и постменопаузе.

Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования, целью которого явилось изучение особенностей течения климактерического синдрома и оценка эффектов различных режимов заместительной гормональной терапии у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ особенностей течения климактерического синдрома у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом и без метаболических нарушений,

2. Исследовать особенности психоэмоциональных расстройств у женщин с ме-нопаузальным метаболическим синдромом.

3. На основании изучения состояния углеводного и липидного обменов, а также чувствительности тканей к инсулину, выявить наиболее ранние маркеры ме-нопаузального метаболического синдрома.

4. Выявить закономерности выработки провоспалительных цитокинов, синтезируемых в абдоминальной клетчатке (интерлейкина-6 и туморнекротического фактора- у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

5. Провести сравнительный анализ эффектов различных режимов ЗГТ у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

Научная новизна работы

Впервые показана значимость определения стимулированного глюкозой иммунореактивного инсулина, а также расчета стимулированного индекса Саго в ранней диагностике инсулинорезистентности у женщин в пери- и постменопаузе.

Впервые оценено значение провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6 и туморнекротического фактора-а) в патогенезе менопаузального метаболического синдрома.

Впервые изучено влияние монотерапии эстрогенами (17р-эстрадиол) и комбинированной ЗГТ (17 Р-эстрадиол + дидрогестерон) на стимулированную глюкозой концентрацию иммунореактивного инсулина в крови и на стимулированный индекс Саго у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

Впервые изучено влияние монотерапии эстрогенами (17|}-эстрадиол) и комбинированной ЗГТ (17 Р-эстрадиол + дидрогестерон) на концентрацию интер-лейкина-6 и туморнекротического фактора- в сыворотке крови у женщин с ме-нопаузальным метаболическим синдромом.

Практическая значимость работы

Наличие менопаузального метаболического синдрома у женщин, включенных в исследование по антропометрическим параметрам, полностью подтвердилось уровнем концентрации иммунореактивного инсулина и величиной индекса Саго.

Для выявления скрытых нарушений в углеводном обмене у женщин в пери-и постменопаузе необходимо выполнение орального глюкозотолерантного теста, который позволяет на ранних этапах выявить нарушение толерантности к глюкозе в группе высокого риска по развитию сахарного диабета. Ранняя диагностика определяет своевременное начало коррекции нарушений углеводного обмена и профилактирует диабетические осложнения.

Для более раннего выявления инсулинорезистентности необходимо проведение орального глюкозотолерантного теста с определением инсулина через 2 часа после нагрузки глюкозой.

Комбинированная заместительная гормональная терапия, содержащая 17р-эстрадиол и дидрогестерон, способствует уменьшению висцерального ожирения, снижению гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, а также положительно влияет на углеводный и липидный обмен, в связи с чем этот режим ЗГТ может быть рекомендован женщинам с менопаузальным метаболическим синдромом в перименопаузе и после субтотальной гистерэктомии.

Реализация результатов работы

Результаты исследования внедрены в работу отделения эндокринологии областной клинической больницы г. Ростова-на-Дону, женской консультации поликлиники № 16 г. Ростова-на-Дону.

Основные положения диссертации используются в лекционных курсах, практических и семинарских занятиях на кафедре акушерства и гинекологии № 3 ФПК РостГМУ.

Результаты исследования использовались при подготовке клинико-диагностических стандартов в гинекологии.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Основные положения работы представлены на Научно-практической конференции терапевтов ЮФО «Формулярная система, Стандарты России в клинике внутренних болезней» (Ростов-на-Дону, 2003г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 2003), на международном конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» (Москва, 2003).

В завершенном виде диссертация апробирована на конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии № 3 ФПК РостГМУ и на заседании Ростовского общества акушеров-гинекологов, эндокринологов.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

Результаты исследования показали высокую информативность ОПТ с исследованием иммунореактивного инсулина натощак, и через 2 часа после нагрузки глюкозой, что способствует ранней диагностике нарушений в углеводном обмене и инсулинорезистентности.

Показана роль провоспалительных цитокинов ТНФ- а и ИЛ-6 и значение «адипозо-инсулиновой оси» в развитии менопаузального метаболического синдрома.

Применение монотерапии эстрогенами в течение шести месяцев не приводит к изменению антропометрических параметров, отражающих абдоминальное ожирение, не усугубляет инсулинорезистентность, улучшает показатели углеводного обмена, способствуя переходу нарушенной толерантности к глюкозе в норму, снижает уровень триглицеридов в крови.

Патогенетически обоснованной терапией климактерических расстройств у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом в перименопаузе и после субтотальной гистерэктомии является комбинированная ЗГТ, в составе 17- р эст-радиола и дидрогестерона, которая способствует уменьшению выраженности абдоминального ожирения, снижению гиперинсулинемии, уменьшению инсулино-резистентности, благоприятно влияет на углеводный обмен, нивелируя нарушение толерантности к глюкозе и липидный обмен, повышая уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и снижая гипертриглицеридемию и уровень холестерина липопротеидов низкой плотности.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалов и методов обследования (глава 2), трех глав собственных исследований (главы

3,4,5), обсуждения полученных результатов (глава 6), выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 72 работы на русском и 130 на иностранных языках, приложения. Работа изложена на 169 машинописных страницах, содержит 29 таблиц, 14 рисунков.

Материалы и методы исследования.

В основу работы положены результаты наблюдения за 97 женщинами с менопаузальным метаболическим синдромом в возрасте от 41 до 57 лет. Критерии включения женщин в исследование: перименопауза или хирургическая менопауза, длительностью не более 5 лет, отсутствие указаний на применение заместительной гормональной терапии в течение года, наличие менопаузального метаболического синдрома. Обследуемые пациентки были разделены на две группы в зависимости от вида назначаемой терапии.

В первую группу вошли 27 женщин после перенесенной тотальной гистерэктомии, получающие только эстрогены трансдермально - пластырь климара (17 р-эстрадиол 50 мкг/день). Во вторую группу вошли 44 пациентки в перимено-паузе или после субтотальной гистерэктомии с менопаузальным метаболическим синдромом, получающие комбинированную эстроген-гестагенную терапию фе-мостоном (17Р-эстрадиол 2мг/день; дидрогестерон 10 мг/день). Контрольная группа (группа III) представлена 26 пациентками, не получающими заместительную гормональную терапию. Возрастной состав, параметры гормонального профиля на фоне климактерического синдрома и характер менопаузы обследованных пациенток представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Возрастной состав и параметры гормонального профиляу обследуемых пациенток (М±т).

Показатели Группа I Группа II Группа III (контроль)

Средний возраст 46,8±5,06 49,1±1,71 49,1±1,87

Параметры гормонального профиля'

ФСГ (МЕ/л) 42,7±8,9 43,6±6,2 42,9±6,0

ЛГ (МЕ/л) 40,8+5,6 40,0±5,9 39,6±6,7

Эстрадиол (мкг/л) 0,11+0,01 0,12±0,3 0,11 ±0,02

Таблица 2. Характер менопаузы у обследованных пациенток.

Отношение к менопаузе Группа I Группа II Группа III

абс. % абс. % абс. %

Перименопауза - - 31 70% 13 50%

Хирургическая менопауза 27 100% 13 30% 13 50%

Длительность хирургической менопаузы, лет, (М±ш) 2,8+0,8 (1-5) 2,29±0,8 (0,1-5) 1,86±0,8 (0,2-5)

Пациентки, участвующие в исследовании исходно имели метаболические расстройства, укладывающиеся в метаболический синдром: ожирение (среднее значение ИМТ = 30,27±5,41 кг/м2), абдоминальное ожирение (ОТ = 96,32±2,39 см, ОТ/ОБ = 0,88±0,04), нарушение толерантности к глюкозе у 44,32 %, гиперинсу-линемию (тощаковый ИРИ 24,5 ±3,4 мкЕД/мл, стимулированный глюкозой ИРИ 59,4 ±6,1 мкЕД/мл), инсулинорезистентность (индекс Саго тощаковый 0,22 ±0,06, индекс Саго стимулированный 0,12 ±0,04), дислипидемию (ХС-ЛПВП 1,13 ±0,23 ммоль/л, ТГ 3,11 ±0,79 ммоль/л), артериальную гипертензию (АД систолическое 149 ±27,7 мм рт. ст., АД диастолическое 95,95±9,95 мм рт. ст). Группы были конгруэнтны по наличию маркеров метаболического синдрома (таблица 3).

Избыточная масса тела или ожирение I, II и III степеней выявлено у 80% (78) женщин. 20% женщин с нормальной массой тела имели показатель ОТ/ОБ > 0,85, а ОТ > 80 см, что свидетельствовало о наличии у них абдоминального ожирения и послужило основанием для включения их в исследование.

Таблица 3. Маркеры метаболического синдрома у обследуемых пациенток (М±т)

Показатели Группа I Группа II Группа III

Ожирение

ИМТ, кг/м2 29,32±5,65 30.36±6,20 29,13±5,93

Абдоминальное ожирение

ОТ, см 94,62 ±3,56 96,67 ± 2,58 96,74±4,39

ОТ/ОБ 0,85 ±0,01 0,88 ±0,01 0,88±0,02

Нарушение толерантности к глюкозе

% женщин с НТГ У 55 % женщин У 41 % женщин У 38% жен-шин

Глюкоза натощак, ммоль/л 5,30+1,04 5,3±0,38 6,03±0,58

ОПТ ммоль/л 8,36+0,69 8,7±0,98 8,3±0,81

Гиперинсулинемия

ИРИ тощаковый (мкЕД/мл) 24,64 + 3,8 24,9 ±3,2 24,71 ±3,0

ИРИ стимулированный (мкЕД/мл) 57,00 + 5,4 63,66 ± 6,8 53,22 + 5,7

Инсулинорезистентность

Индекс Саго тощаковый 0,22 ± 0,07 0,21 ±0,07 0,22 ± 0,05

Индекс Саго стимулированный 0,12 ±0,03 0,10 ±0,02 0,13 ±0,03

Дислипидемия

ХС-ЛПВП (ммоль/л) 1,17±0,29 1,13±0,20 1,27±0,27

ТГ (ммоль/л) 3,44±1,01 3,04±0,55 2,59±0,69

Артериальная гипертензия

АД систолическое (мм рт. ст.) 147.5+18,32 148,2±25,39 150,0+32,91

АД диастолическое (мм рт.ст.) 96,43+6,26 97,0±12,74 97,08±8,65

Наблюдение за пациентками проводилось в течение 6 месяцев. При первичном обращении пациентки обследовались по общепринятой схеме: сбор

анамнеза, осмотр, гинекопогическоеобследование, цитологическое исследование мазков из эндо- и экзолервикса, УЗИ органов малого таза, маммография, исследование гормонального профиля (определение уровня ФСГ. ЛГ. Е)_

Исходно и в динамике наблюдения (через один, три и шесть месяцев) использовались следующие общеклинические и специальные методы исследования:

Оценка тяжести климактерического синдрома по шкапе модифицированного менопаузального индекса (ММИ) в модификации Е.В.Уваровой (1983). При сумме баллов 12-34 степень выраженности синдрома трактовалась как слабая, 3558 — умеренная, при сумме баллов > 58 — тяжелая.

Ддя оценки психоэмоционального статуса использовали психометрические шкалы: шкалу Спилбергера-Ханина, шкалу самооценки депрессии Цунга, шкалу самооценки тревоги Цунга.

Для оценки степени и вида ожирения проводили антропометрические исследования (ОТ, ОБ, ОТ/ОБ, вес, рост, ИМТ). Для оценки степени избыточной массы тела или ожирения вычисляли индекс массы тела по формуле:

Масса тела (кг )

ИМТ = --

Рост (м )

Вид ожирения определялся по отношению ОТ к ОБ. Коэффициент ОТ/ОБ>0,85 расценивали как признак абдоминального ожирения. При величине окружности талии > 80 см косвенно устанавливали висцеральное ожирение (ВОЗ, 1997).

Артериальное давление (АД) измерялось аускультативным сфигмомано-метрическим методом по Короткову.

Показатели углеводного обмена исследовали с помощью 2-х часового орального глюкозотолерантного теста. Углеводный обмен считался нормальным, если уровень содержания глюкозы в плазме венозной крови натощак составлял менее 6,1 ммоль/л, а через 2 ч. после нагрузки 75 г глюкозы - менее 7,8 ммоль/л. При уровне глюкозы натощак менее 6,1 ммоль/л, но через 2 ч. в пределах от 7,8 до 11,1 ммоль/л, состояние классифицировали как нарушение толерантности к глюкозе (О.М.Смирнова, 2000).

Для диагностики гиперинсулинемии определяли концентрацию тощакового инсулина и инсулина, стимулированного 75 г. глюкозы в сыворотке крови. Полученные данные сравнивали с физиологической нормой, предлагаемой в наборе для определения гормонов, которая составила от 19,2 до 160 пмоль/л (натощак). За опорные критерии диагностики гиперинсулинемии были взяты следующие (при наличии хотя бы одного): иммунореактивный инсулин (ПРИ)-базальный > 25 мкЕД/мл (160 пмоль/л), ИРИ через 2 часа после нагрузки глюкозой > 28 мкЕД/мл (180 пмоль/л) (М.Н. Мамедов и соавт., 1997; Ю.В. Зимин, 1998; Саго Б., 1991).

Для оценки инсулинорезистентности использовали индекс Саго, который является достаточно достоверным критерием наличия инсулинорезистентности и расчитывается как отношение концентрации глюкозы в крови (в ммоль/л) к уровню ИРИ (в мкЕД/мл) и превышающий в норме 0,33 (Саго Б., 1991). Индекс Саго

рассчитывали как для тощаковых, так и для стимулированных концентраций глюкозы и ИРИ.

Для оценки липидного спектра крови определят: общий холестерин, холестерин пипопротеидов высокой плотности, холестерин липопротеидов низкой плотности. триглииериды. индекс атерогенности. Содержание общего холестерина в плазме периферической крови (определяли на автоанализаторе «Airone 200») исследовали общепринятым ферментативным методом с помощью стандартных наборов - Холестерин ферментативный «ЭКОлаб». Концентрацию холестерина липопротеидов высокой плотности определяли ферментативным методом с помощью стандартных наборов a-Холестерин HDL (2x50 мл) фирмы «Витал» (Россия). Расчетным путем определяли концентрацию холестерина липопро-теидов низкой плотности в плазме периферической крови по формуле priedwald. Расчет индекса атерогенности (ИА) проводился по стандартной формуле:

Концентрацию триглицеридов в плазме периферической крови определяли с помощью стандартных наборов TG 50 фирмы «Lachema Diagnostica» (Чехия). Полученные критерии выражали в ммоль/л. Отклонения от нормы в липопротеи-новом спектре крови оценивали с помощью классификации типов гиперлипиде-мий, предложенной в 1967 году Фредриксоном, и принятой в 1970 году ВОЗ (Л.А. Чугунова, 2000).

Концентрацию интерлейкцна-6 в сыворотке крови пациентов определяли иммуноферментным методом с помощью иммуноферментного набора ProCon IL-6, предназначенного для определения интерлейкина-6 человека (IL-6) в сыворотке крови, плазме, культуральных жидкостях в интервале концентраций 10 - 1000 пкг/мл.

Концентрацию ту.морнекротического фактора-а в сыворотке крови пациентов определяли иммуноферментным методом с помощью иммуноферментного набора РгоСоп TNFa, предназначенного для количественного определения фактора некроза опухолей альфа человека в сыворотке крови, плазме, культуральных жидкостях в интервале концентраций 40 - 1000 акт/эффективности проводимой заместительной гормональной терапии. а также оценка адаптационных реакций у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом осуществлялась с помощью коэффициента стабильности гомеостаза (В.Х.Хавинсон и соавт., 1998). Наиболее информативные показатели «адипозо-инсулиновой оси» (тощаковый и стимулированный глюкозой иммуно-реактивный инсулин, туморнекротический фактор-a и интерлейкин-6) были использованы нами для разработки формулы, представляющей собой отношение суммы этих показателей в норме к их сумме у обследуемых пациенток. Коэффициент получил название коэффициент адипозо-инсулинового гомеостаза (КАИГ). У здоровых женщин значение КАИГ сопоставимо с коэффициентом стабильности гомеостаза и приближается к 100% (100± 10).

Статистическую обработку данных проводили по методике, принятой для медико-биологических исследований (С. Гланц, 1999), с помощью специализированной программы «Биостатистика» для ОС Windows. В работе использовал-

ся критерий Стыодента для сравнения внутри группы до и после лечения, одно-факторный дисперсионный анализ, метод множественных сравнений - критерий Ньюмена-Кейлса. Достоверным считались различия при уровне значимости р < 0,05. Для измерения тесноты связи между показателями рассчитывали коэффициент корреляции - г.

Результаты исследования

В нашей работе климактерический синдром (КС) различной степени тяжести у женщин с ММС выявлен в 100% случаев: слабая степень выраженности КС - у 14% женщин, умеренная степень - у 78%, тяжелая степень - у 7%.

Исследованиями, ранее проведенными на кафедре акушерства и гинекологии № 1 РостГМУ, было установлено другое распределение женщин по степеням тяжести КС в пери- и постменопаузе. Так, в работе И.О. Крыжановской (2000) у женщин такой же

возрастной группы 41-50 лет слабая степень КС установлена у 9%, средняя у 10%, тяжелая у 64% женщин. В работе Е.Г. Фардзиновой (2001) легкое течение КС установлено у 26,2%, средняя степень у 28,3%, тяжелое течение синдрома у 45,5% обследованных женщин в перименопаузе. Результаты исследований Ростовских ученых совпадают с данными других Российских авторов, согласно которым почти у половины женщин с КС отмечается тяжелое течение заболевания (51%), у каждой третьей (33%) его проявления носят умеренный характер и только в 16% КС сопровождается легкими проявлениями (Е.М. Вихляева, 1996: В.И. Кулаков, 1996). Факт преобладания в нашем исследовании у женщин с менопау-зальным метаболическим синдромом слабой и умеренной степени выраженности КС и малый процент женщин с тяжелой степенью позволил предположить, что женщины обратившиеся к нам по поводу синдромообразующих заболеваний, таких как ожирение и артериальная гипертензия, на момент обращения имели только начальные признаки КС. Это послужило поводом к тому, чтобы говорить об активном выявлении КС из-за наличия синдромообразующих заболеваний.

Мы полагаем, что активное выявление КС помогает предотвратить дальнейшее прогрессирование патологического климакса и развитие его тяжелых форм, а своевременно начатое лечение в свою очередь позволит дольше сохранить физическое и психическое здоровье.

На фоне монотерапии эстрогенами выраженность нейровегетативных симптомов через три месяца уменьшилась на 46% ( < 0,05), а на фоне комбинированной ЗГТ на 53,6% ( р^ < 0,05) (таблица 4). Результаты нашего исследования показали, что заместительная гормональная терапия эффективно купирует КС, в первую очередь за счет нейровегетативных симптомов, что приводит к значительному снижению тяжести КС и, соответственно, к улучшению качества жизни женщин.

Следует отметить, что оценка тяжести КС по шкале Куппермана хорошо отражает вегето-сосудистую симптоматику, но недостаточно информативна в плане оценки психоэмоциональной симптоматики (М.А. Репина, 2001). В то же время; именно психоэмоциональные симптомы являются более стойкими, труднее купируются различными видами терапии, в том числе и ЗГТ (М.А. Репина,

2001). На наш взгляд целесообразно одномоментное определение степени тяжести КС по шкале ММИ и психоэмоционального состояния женщин с помощью психометрических шкал, поскольку психоэмоциональные расстройства вносят существенный вклад в клиническую картину КС.

Положительный эффект используемых режимов заместительной гормональной терапии был получен нами и в отношении психопатологических проявлений. Так, уже на 3-м месяце применения комбинированной ЗГТ было выявлено улучшение психоэмоционального статуса и уменьшение симптомов депрессии ( < 0,05) (таблица 4). В то же время, на фоне монотерапии эстрогенами положительный эффект получен только через шесть месяцев ( Рб < 0,05).

На наш взгляд, более ранний позитивный эффект комбинированной замес -тительной гормональной терапии на психоэмоциональный статус и депрессивную симптоматику, по сравнению с монотерапией эстрогенами, может быть обусловлен положительным влиянием гестагенного компонента.

Известно, что рецепторы эстрогенов представлены в коре головного мозга, лимбической системе, гипоталамусе. В этих областях эстрогены могут влиять на синтез, высвобождение и метаболизм нейротрансмиттеров. С другой стороны, также установлено, что нейротрансмиттерные системы, играющие роль в развитии нарушений настроения и тревоги, подвержены влиянию не только эстрогенов, но и прогестерона. Взаимодействие между половыми гормонами, а также колебания их концентрации, по-видимому, являются пусковыми факторами депрессивного состояния у женщин старшего возраста (НаШгегсЬ и., 1995). В связи с этим, можно предположить, что непрямое действие прогестеронового компонента в составе комбинированной «гормональной диеты» на нейротрансмиттеры приводит к уменьшению депрессивной симптоматики. Также, здесь не исключен эффект «домино», при котором редукция симптомов вазомоторной нестабильности за счет адекватной комбинации гормонов улучшает настроение и способствует уменьшению симптомов депрессии.

При проведении психопатологического обследования было выявлено наличие тревожных расстройств средней степени выраженности у подавляющего большинства женщин обследуемых групп (77%), личностная и реактивная тревожность была выше нормы у 100% пациенток. Такие изменения психопатологического статуса без своевременной коррекции, будут прогрессировать и способствовать переходу пограничного состояния функциональных изменений в сома-тогенно-органические. Полученное достоверное снижение тревожных расстройств (рб < 0,05) на фоне монотерапии эстрогенами и комбинированной ЗГТ через шесть месяцев, обосновывает необходимость патогенетической терапии (таблица 4).

В период перименопаузы происходит адаптация организма к гормональному дистрессу (И.О. Крыжановская, 2000). Выявленные в нашем исследовании у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом психоэмоциональные нарушения, депрессивные и тревожные расстройства свидетельствуют о нарушении адаптационных реакций у этой категории пациенток. Применение ЗГТ сопровождается снижением выраженности психоэмоциональных нарушений, уменьшением степени депрессивных и тревожных расстройств, что можно интерпретиро-

вать как адаптационные эффекты используемых режимов ЗГТ Позитивная динамика психопатологических расстройств свидетельствует о том, что под влиянием гормональной терапии происходит переход на режим долговременной адаптации, причем в группе женщин, получающих комбинированную ЗГТ адаптационные реакции наступают раньше

Таблица 4 Динамика климактерических и психопатологических симптомов на фоне ионотерапии эстрогенами, комбинированной ЗГТ и в контрольной группе

Методики Время исследования Группы

I группа И группа 111 группа

Исходно 43 0±4 9 46 39±87 39 38±98

ММ11 (баллы) ) мес 33 78±4 5 32 86±52 40 58±96

3 мес 25 67±3 6* 24 0±4 8* 40 12±9 9

6 мес 20 74±2 6**" |9 55±4 2**" 40 65±95

Исходно 21 11±3 8 24 27±4 8 23 08±50

Нейро вегетативные 1 мес 17 56±3 7 16 32±4 6 23 65±59

симптомы (балчы) 3 мес 12 5±2 1»* 10 85±3 27*' 23 42±5 0

6 мес 9 8±2 5**" 9 2±2 8**" 25 0±3 8

Исходно 8 0±1 4 7 81±2 2 6 96±20

Метаболические сим- 1 мес 6 6±0 8 7 31±19 7 3±1 7

птомы (баллы) 3 мь.с 5 4±0 5 5 68±14 715±18

6 мес 5 2±0 6 4 77±| 1 7 34±19

Исходно 11 89±2 2 12 0±2 0 11 85±2 0

Психоэмоциональные 1 мес 9 67+18 9 22±23 10 79±2 4

симптомы (баллы) 3 мес 6 9±1 5 7 1±1 I* II 31±23

6 мес 5 7±0 9«" 5 1±1 15*" 11 79±2 0

Исховдо 48 57±5 53 48 19±4 99 44 54±6 46

Депрессия(бал 1ы) 1 мес 43 44±6 59 42 36±5 05 44 88±6 17

3 мес 40 22±6 86 35 62±2 18* 45 00±6 09

6 мес 33 38±2 76*" 34 26±3 57*" 46 96±4 44

Депрессия Исходно 0 58±0 07 0 59±006 0 57±0 07

(индекс репрессии) 1 мес 0 54±008 0 53±006 0 56±0 08

3 мес 0 50±0 09 0 44±0 03* 0 56±0 07

6 М1С 0 42±0 04** 0 42±0 04*" 0 59±0 05

Тревога Исходно 49 22±4 55 46 42±3 32 49 42±6 46

(баллы) 1 мес 42 44±4 22 41 95±5 27 48 77±6 40

3 мес 41 33±3 57 39 32±5 52 48 81 ±6 32

6 мес 38 17±2 72*" 33 97±4 21*" 49 98±5 22

Тревога Исходно 0 58±0 07 0 58±0 05 0 56+007

(индекс тревоги) 1 мес 0 53±0 05 0 53±0 06 0 55±0 07

3 мес 0 52±0 04 0 49±0 07 0 55±008

6 мес 043+0 02*" 0 43±0 05** 0 58±0 06

Реактивная Исхочно 43 0±6 0 38 49+7 3 39 47±58

тревожность (баллы) 1 мес 400±7 5 27 21±53 38 3+7 3

3 мес 30 22±8 5 26 0±7 4 39 5±6 5

6 мес 25 59±4 4* * 21 2±4 4*" 38 7±4 7

Личностная Исходно 51 18±3 0 51 88±4 7 51 62±2 4

тревожность (баллы) 1 мес 50 0±2 0 51 11±3 5 52 81±3 9

3 мес 47 22+1 9 46 61±2 9 52 73±42

6 мес 39±2 6*" 38 0±3 8*" 50 58±4 2

* (р<0 05), •* (р<0 01)-достоверность отличия показателей в динамике от исходных значений в группе, " (р<0 05)-достоверность отличий по сравнению с контрольной группой

В исследованиях, проведенных раннее на кафедре акушерства и гинекологии № 1 РостГМУ, было получено быстрое купирование КС за счет уменьшения нейро-

вегетативной и психоэмоциональной симптоматики у женщин без метаболических нарушений (Е.В.Меньшикова, 2000; Е.Г.Фардзинова, 2001; Хайдар Кассем Али. 2000). По нашим данным, темпы снижения нейровегетативных симптомов не имеют различий у женщин с метаболическими нарушениями и без них. В то же время, коррекция психоэмоциональных нарушений препаратами ЗГТ у женщин без метаболического синдрома происходит эффективнее, по сравнению с женщинами с ММС.

В проведенном нами исследовании изучено влияние различных режимов ЗГТ на ожирение у женщин с ММС. Динамика веса, на наш взгляд, представляется важной, так как, во-первых, в подавляющем большинстве случаев именно абдоминальное ожирение является причиной инсулинорезистентности и развития метаболического синдрома. Во-вторых, существует устойчивое представление о том, что ЗГТ способствует увеличению веса, причем, преимущественно в абдоминальной области.

Наши результаты показали, что у женщин I, II, III клинических групп через один, три и шесть месяцев среднее значение ИМТ достоверно не изменилось. Изучаемые режимы ЗГТ по-разному влияют на абдоминальное ожирение. Так, у женщин, использующих монотерапию эстрогенами, за шестимесячный период не происходит изменений антропометрических параметров, отражающих абдоминальное отложение жира, так же, как и у женщин в группе контроля. Применение комбинированной ЗГТ в течение шести месяцев сопровождается достоверным снижением ОТ на 7,3% ( р6 < 0,05) и коэффициента ОТ/ОБ на 4,4% ( р^ < 0,05), что свидетельствует о том, что этот режим ЗГТ не только не приводит к увеличению массы тела, но и способствует уменьшению абдоминального ожирения в течение короткого времени.

В нашем исследовании базальная гиперинсулинемия обнаружена только у 25% (24) женщин с ММС, в то время как гиперинсулинемия после орального глюко-зотолерантного теста у 93% (90) пациенток. Этот факт свидетельствует о том, что для диагностики инсулинорезистентности определение лишь базального уровня инсулина не является достаточным. По нашим данным, для выявления гиперинсули-немии более информативным является проведение орального глюкозотолерантного теста и исследование уровня инсулина до и после нагрузки глюкозой.

При проведении корреляционного анализа установлено, что стимулированный ИРИ теснее коррелирует с наличием ожирения, чем тощаковый ИРИ. Так, в исследовании была обнаружена высокая положительная корреляционная зависимость между ИМТ и стимулированным ИРИ ( г имт/стимири=0,649), более тесная, чем между ИМТ и тощаковым ИРИ ( г имт/гошири =0,478). Аналогичная тенденция получена при сравнении корреляционной связи между ОТ и ИРИ (г от/тощИрн =0,435, г от/стимири =0,756). При выявлении корреляционной связи между показателем ОТ/ОБ и ИРИ, более тесная связь обнаружена со стимулированным ИРИ ( г от/об/стимИРИ =0,404; г

ОТ/ОБ/тошИРИ =0,284).

Полученные результаты, свидетельствующие о более высокой корреляционной зависимости между ожирением и стимулированным ИРИ, еще раз указывают на то, что для диагностики ММС недостаточно определения только базального ИРИ, а необходимо выполнение ОПТ с определением ИРИ, как натощак, так и через 2 часа. после стимуляции глюкозой.

Нами было установлено, что изучаемые режимы ЗГТ оказывают различное влияние на гиперинсулинемию. В случае монотерапии эстрогенами статистически значимое снижение стимулированного ИРИ происходит только через шесть

месяцев ( р6 < 0,05), в то время как при использовании комбинированной ЗГТ че рез шесть месяцев отмечается достоверное снижение не только стимулированного ИРИ ( рб < 0,05), но и тощакового ИРИ (рб < 0,05) (таблица 5)

Табчица 5 Динамика метаболических параметров па фоне монотерапии эстрогенами, комбинированной ЗГТи в контрочьной группе

Параметры Время исследования Группы

I группа И группа III группа

ИРИ ТОШ1КОВЫИ (мкГД мл) Исходно 24 64±3 8 24 9±3 2 24 71 ±3 0

1 мес 2102±5 1 20 16±2 5 22 9Ч±3 0

3 мес 22 66±4 2 17 53±1 2» 22 65±2 7

6 мес 22 60±4 0 13 56±1 5'" 25 1±1 9

ИРИ стичулир (мкЕД/мч) Исходно 57 00±5 4 63 66±6 8 53 22±5 7

1 мес 54 04±7 А 51 31±5 4 51 99±5 4

3 мес 5035±6 4 49 64±76 52 74±6 3

6 мес 43 25±3 2* 36 75±3 9*" 51 45±6 0

Индекс Giro тощаковый Исходно 0 22±0 07 021±0 07 022±0 05

1 мес 0 23 ±0 05 0 25±006 0 24±0 05

3 мес 021±0 06 03|±006 0 23±0 06

6 мес 0 24±0 05 0 42-Ю 07*" 0 24±0 05

Индекс Саго стимулир Исхочно 0 !2±003 0 10±002 0 13±0 03

1 мес 014±0 04 0 12±0 02 0 12±0 03

3 мес 0 13±0 04 0 13±0 04 0 |4±0 05

6 мес 0 13±003 0 18±0 03* 0 13±003

Общий ХС (ммоль/л) Исходно 616±1 52 5 92±0 97 5 91±1 53

1 мес 581±1 17 5 87±0 92 5 98±1 02

3 мес 5 44±0 79 5 55±1 08 5 72±1 25

6 мес 5 61±107 5 34t0 73 621±1 53

ХС ЛПВП (ммоль/л) Исходно 1 17±0 29 1 13±0 20 1 27±0 27

1 мес 1 2±0 27 1 32±0 38 1 42±0 28

3 мес 1 16±0 27 1 48±0 42 1 35±0 32

6 мес 1 19±0 22 1 85±0 30** 1 15±0 19

ХС ЛПНП (ммопь/л) Исходно 495±1 36 461±0 68 4 47±1 35

1 мес 4 62±1 35 4 53±0 90 4 50±1 10

3 мес 4 28±073 4 12±0 91 4 33tl 12

6 мес 4 42±1 35 306±()3|** 4 80±1 16

ИЛ >сл ед Исхочно 4 15±] 19 3 38±10 3 42±1 08

1 мес 4 29±1 17 3 38±1 10 3 2±1 14

3 мес 3 85±1 02 3 07±0 93 3 4±1 15

6 мес 371±1 08 2 1±0 70 3 7±1 15

ТГ(мчоть/т) Исхопно 3 44±1 01 3 04±0 55 2 59±0 69

1 ми 2 67±0 52 2 56-Ю 83 2 85±0 50

3 мес I 39±0 47 1 72±0 55 3 04±0 52

6 мес 1 32±0 34»* 1 48±053** 3 23±0 54

ИЛ 6 (пкг/мл) Исходно 21 41±3 95 20 29±621 21 12±604

1 мес 23 43±6 05 20 50±6 68 22 6±5 58

3 мес 21 25±4 96 21 79±6 77 23 0±5 8

6 мес 22 86±7 20 20 65*5 86 219+645

ТИФ а (пкг/мл) Исхотно 42 5±4 99 47 27±9 26 42 !2±6 39

1 мес 35 0±8 71 35 13±7 14 44 2±7 61

3 мес 30 17±5 82 31 93±8 05 44 54±6 51

6 мес 25 0±4 68* * 23 88±320** 48 7±4 92

• (р<0 05) ** (р<0 01 >- достоверность отличия показателей в динамике от исходных значений в гр>ппе "(р<0 05)-достоверность отличий по сравнению с контрольной группой

На наш взгляд, благоприятный эффект комбинированной ЗГТ на уровень ИРИ может быть объяснен положительным влиянием дидрогестерона на инсули-норезистентность.

Несмотря на то, что именно гиперинсулинемия является ведущим патогенетическим звеном в развитии дислипидемии, нарушении углеводного обмена, повышении артериального давления и т.д., судить об инсулинорезистентности только по концентрации инсулина не рекомендуется (В.А. Диденко, 1999, Ж.Д. Кобалава, 2000). Одним из наиболее простых, и в то же время достоверных критериев инсулинорезистентности является индекс Саго (В.А. Диденко, 1999; Саго Е 1991).

У наших пациенток при первичном обследовании инсулинорезистентность по тощаковому индексу Саго выявлена у 75% (73) женщин, по стимулированному индексу Саго - у 100% женщин (рисунок 1).

Рисунок ]. Инсулинорезистентность у женщин с ММС при первичном обследовании

Корреляционный анализ выявил отрицательную связь между параметрами ожирения и стимулированным индексом Саго: г имт/пимис = - 0,611, гот/стимис =-0,722; В то же время корреляционная зависимость между

параметрами ожирения тощаковым индексом Саго отсутствовала.

Таким образом, наличие менопаузального метаболического синдрома у женщин, включенных в исследование по антропометрическим параметрам, подтвердилось гиперинсулинемией и инсулиновой резистентностью, оцениваемой по индексу Саго.

На фоне монотерапии эстрогенами (через один, три и шесть месяцев) не отмечено изменений тощакового индекса Саго, так же как и у женщин контрольной группы. У пациенток, принимающих комбинированную ЗГТ, через шесть месяцев индекс Саго достоверно увеличился ( < 0,05) (таблица 5).

В отношении стимулированного индекса Саго получены аналогичные результаты. У женщин, получающих комбинированную ЗГТ через шесть месяцев

индекс Саго также достоверно увеличился (р6 < 0,05), что свидетельствовало об уменьшении инсулинорезистентности (таблица 5). На фоне монотерапии эстрогенами стимулированный индекс Саго не изменился и достоверно не отличался от такового в контрольной группе.

Полученные результаты показали, что применение комбинированной заместительной гормональной терапии в составе 17 -эстрадиола и дидрогестерона у женщин в пери- и постменопаузе с менопаузальным метаболическим синдромом сопровождается снижением базального и стимулированного глюкозой уровня ИРИ, а также увеличением индекса Саго, и, следовательно, приводит к уменьшению инсулинорезистентности.

При первичном обследовании у 44%(43) женщин было выявлено нарушение углеводного обмена - нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), которое является одним из маркеров метаболического синдрома (рисунок 2). Женщинам, у которых впервые было выявлено НТГ, после консультации с эндокринологом, была назначена диетотерапия и дозированные физические нагрузки.

Рисунок 2. Состояние углеводного обмена у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом при первичном обследовании.

Результаты проведенного исследования показали, что монотерапия эстрогенами и комбинированная ЗГТ положительно влияет на углеводный обмен у женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе. Через три и шесть месяцев у женщин I и II групп отмечено достоверное снижение уровня глюкозы после ОПТ. Концентрация глюкозы после ОГТТ у женщин на фоне монотерапии эстрогенами через три месяца достоверно уменьшилась с 8,36 ±0,69 до 4,85 ±0,83 ммоль/л (рз < 0,05), на фоне комбинированной ЗГТ с 8,7±0,98 до 6,05 ±0,65 ммоль/л ( рз <0,05).

Следует особо отметить, что нарушение толерантности к глюкозе у обследуемых пациенток было выявлено впервые. Таким образом, обследование женщин перед назначением ЗГТ, включающее проведение глюкозотолерантного теста, позволяет на ранних этапах выявить нарушение толерантности к глюкозе в группе высокого риска по развитию сахарного диабета. Своевременная диагно-

стика способствует раннему началу коррекции нарушений углеводного обмена и профилактике диабетических осложнений.

Одним из факторов, влияющих на увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний в менопаузе, является дислипидемия (А.А.Лякишев 2001, Р.И.Стрюк, 2002).

В нашем исследовании у 91%(88) женщин с ММС выявлены нарушения липидного спектра крови различного типа. Наиболее часто в нашем исследовании определялся Пб тип дислипидемии (54,5%), нарушение липидного обмена, характерное для метаболического синдрома (Р.И.Стрюк, 2002). На фоне монотерапии эстрогенами (I группа) через шесть месяцев уменьшился процент женщин с Пб типом дислипидемии, и увеличился с На типом, менее атерогенным. Во II группе на фоне применения комбинированной заместительной гормональной терапии через шесть месяцев отмечались более существенные изменения в липид-ном спектре крови: снизился процент пациенток с атерогенными типами дисли-пидемии, возрос процент женщин с нормолипидограммой.

Несмотря на множество работ, посвященных изучению липидного обмена у женщин в менопаузе, в литературе имеется недостаточно сведений об адаптационных реакциях у женщин в пери- и постменопаузе, реализующихся метаболизмом липидов. Мы рассматривали липидный обмен, как составляющую часть развития общебиологических реакций организма у женщин с сочетанием двух синдромов: климактерического и менопаузального метаболического. По современным представлениям процесс перестройки обмена липидов клеточных мембран в экстремальных условиях рассматривается как составляющая часть «биохимической адаптации» (В.В. Мороз и соавт., 2003).

При первичном обследовании у женщин выявлены умеренная гиперхолестеринемия ОХ - 5,94 ± 1,2 ммоль/л, выраженная гипертриглицеридемия (3,11 ±0,79 ммоль/л), высокий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (4,70 1,14 ммоль/л) на фоне низких значений холестерина липопротеидов высокой плотности (1,13 ±0,23 ммоль/л).

Холестерин липопротеиды высокой плотности и триглицериды важны в обеспечении краткосрочной адаптации, поэтому можно предположить, что длительное (хроническое) повышение фракции триглицеридов в плазме и понижение уровня ХС-ЛПВП будет способствовать развитию хронической гипоксии клеток и нарушению гомеостаза. В связи с этим, мы рассматриваем снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности и повышение триглицеридов у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом как объективные маркеры метаболической дизре|уляции, свидетельствующие о низкой адаптационной реакции в условиях стрессорного действия внутренних и внешних факторов. В нашем исследовании в роли таких факторов может выступать дефицит половых стероидных гормонов.

Учитывая роль липидов в обеспечении постоянства внутренней среды организма, интересен вопрос влияния ЗГТ на липидный обмен.

На фоне монотерапии эстрогенами через шесть месяцев отмечено достоверное снижение уровня триглицеридов на 62% ( рб<0,05), в то время как на фоне комбинированной ЗГТ через месяцев отмечено снижение ТГ на 51% ( р6<0,05),

ХС-ЛПНП на 34% ( р6<0,05) повышение ХС-ЛПВП на 41% ( р6<0,05) (таблица 5). Положительное влияние заместительной гормональной терапии на ТГ и ХС-ЛПВП свидетельствует о повышении адаптационных возможностей организма при использовании ЗГТ. При этом, комбинированная ЗГТ влияет на два адаптационных параметра.

Принимая во внимание возрастающую роль продуктов, выделяемых самой жировой тканью в феномене ожирения и инсулинорезистентности, нам представилось интересным оценить значение наиболее значимых провоспалительных цитокинов: ТНФ-а и ИЛ-6 в патогенезе менопаузального метаболического синдрома.

Определение исходных концентраций ТНФ-а и интерлейкина-6 в сыворотке крови у женщин с ММС показало, что среднее значение интерлейкина-6 (21,26 ±6,05 пкг/мл) превышает норму в 7 раз, среднее значение ТНФ-а (45,21 ±5,34 пкг/мл) выше нормы в 9 раз.

Положительные коррелятивные связи между параметрами, оценивающими ожирение и изучаемыми цитокинами, указывают на возможную роль последних в развитии ожирения у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом: Гцмт/тнф-а = 0,319, Г от/ тиф-о = 0,342, и в меньшей степени Г имт/ил-6 = 0,229 и Г от'ил-6 =0,275.

Высокие концентрации ИЛ-6 и в сыворотке крови у женщин с под-

твержденной инсулинорезистентностью подтверждают факт патогенетической взаимосвязи между инсулинорезистентностью и экспрессией провоспалительных цитокинов у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

Отмеченные корреляционные связи между и индексом Саго (

о/тощИС = - 0,326 и г тнф-о/сткмис = - 0,373), между ИЛ-6 и индексом Саго (г ил-б/ющис = - 0,322 и г ил-б/стимис = - 0,373), также свидетельствуют о взаимосвязи между ин-сулинорезистентностью и экспрессией провоспалительных цитокинов у женщин с ММС.

Таким образом, наше предположение об участии цитокинов в развитии ме-нопаузального метаболического синдрома подтверждается следующими положениями. Во-первых, у всех женщин с менопаузальным метаболическим синдромом получены высокие концентрации цитокинов, в несколько раз превышающие норму. Во-вторых, выявлены корреляции между уровнем цитокинов и рядом параметров инсулинорезистентности. В третьих, определена четкая взаимосвязь между абдоминальным ожирением и уровнем цитокинов.

Следовательно, если роль цитокинов существенна в развитии ММС, то лечебные мероприятия, направлгнные на коррекцию ММС должны снижать уровень цитокинов в сыворотке крови.

На фоне монотерапии эстрогенами и комбинированной ЗГТ через шесть месяцев получено достоверное снижение концентрации туморнекротического фактора-а на 41% и 49% соответственно (р6 < 0,05), в то время как у женщин в группе контроля уровень ТНФ-а достоверно не изменился (таблица 5). Объяснить снижение уровня ТНФ-а уменьшением абдоминального ожирения не представляется возможным, так как между темпами снижения ОТ и получена низкая корреляция (г = 0, 076).

В отличие от уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови на фоне

монотерапии эстрогенами и комбинированной терапии не изменился. Отсутствие эффекта заместительной гормональной терапии на интерлейкин-6 в сыворотке крови возможно связано со следующим. Во-первых, в проведенном исследовании показано, что концентрация интерлейкина-6 в сыворотке крови у женщин с метаболическим менопаузальным синдромом превышает норму, однако уровень ин-терлейкина-6 в сыворотке крови значительно меньше, чем концентрация Учитывая, что исследование уровня цитокинов проведено у женщин, имеющих абдоминальное ожирение, можно думать, что в адипоцитах абдоминальной жировой ткани секреция выражена существеннее, чем экспрессия интерлей-кина-6. Во-вторых, вероятно интерлейкин-6 менее чувствителен к действию монотерапии эстрогенами и комбинированной ЗГТ. Этот факт может свидетельствовать о том, что ЗГТ оказывает влияние на адипоциты висцеральной жировой клетчатки, поэтому при использовании монотерапии эстрогенами и комбинированной ЗГТ происходит быстрое снижение концентрации ТНФ-а в сыворотке крови. Несмотря на то, что в нашей работе не получено изменения уровня интер-лейкина-6, мы рассматриваем этот факт как положительный, свидетельствующий о том, что на фоне ЗГТ не происходит увеличения концентрации одного из важных провоспалительных цитокинов, участвующих в развитии ожирения и инсу-линорезистентности.

Учитывая возрастающую роль «адипозо-инсулиновой оси» в патогенезе инсулинорезистентности, с целью количественной оценки степени устойчивости состояния внутренней среды организма и выраженности дизрегуляции метаболических процессов у женщин с ММС, мы определяли коэффициент адипозо-инсулинового гомеостаза (КАИГ). Расчет интегрального показателя КАИГ, позволил сделать вывод, что у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом, адаптационные возможности «адипозо-инсулиновой оси» резко снижены. Исходное значение КАИГ - 40±8 усл. ед., соответствует низкой резистентности адаптационно-приспособительных процессов.

Через шесть месяцев у женщин обеих групп, получающих ЗГТ, получено достоверное повышение КАИГ, на фоне монотерапии эстрогенами на 33 %(рб<0,05), на фоне комбинированной ЗГТ на 39% ( р&<0,05). При этом, в контрольной группе значение КАИГ осталось на прежнем уровне. Рост показателя КАИГ на фоне проведения ЗГТ свидетельствует о повышении адаптационных возможностей адипозо-инсулиновой оси, основного звена в развитии ожирения, инсулинорезистентности и менопаузального метаболического синдрома.

Таким образом, подводя итоги, можно заключить следующее.

В период перименопаузы происходит адаптация организма к изменяющимся условиям существования, которые связаны с первичными изменениями функции периферических эндокринных желез, обмена веществ, подвижности нервных процессов и направлены на восстановление физиологического равновесия организма на новом уровне. Выявленные в нашем исследовании у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом психоэмоциональные нарушения, депрессивные и тревожные расстройства свидетельствует о напряжении адаптационных реакций у этой категории пациенток. По нашему мнению, это погра-

ничное состояние психоэмоциональной нестабильности будет усугубляться и, без адекватной и своевременной коррекции, возможен переход функциональных изменений в органические.

Полученные результаты, убедительно доказывают, что заместительная гормональная терапия оказывает не только выраженный клинический эффект в отношении ряда симптомов климактерического синдрома, но и существенно оптимизирует психоэмоциональный статус, снижая степень выраженности депрессии и тревоги, одновременно улучшая качество жизни женщин после хирургической менопаузы и продлевая активный период их жизни. При этом более выраженный эффект в коррекций психоэмоциональных нарушений и депрессивной симптоматики у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом, получен при назначении комбинированной ЗГТ.

Результаты проведенного нами исследования подтвердили настороженность многих исследователей в отношении высокого риска развития артериальной гипертензии, сахарного диабета и атеросклероза у женщин в пери- и постменопаузе, поскольку выявили нарушение углеводного обмена у 44% женщин, нарушение липидного обмена у 91% при первичном обследовании. Существенным является также выявление гиперинсулинемии, как тощаковой (у 25% женщин), так и после нагрузки глюкозой (у 93% обследуемых), при этом показатель инсу-линорезистентности - индекс Саго соответствовал ИР у 100% женщин.

У обследуемых нами пациенток, развитие метаболического синдрома совпадало с угасанием функции яичников. Учитывая, что пусковым механизмом развития метаболического синдрома является инсулинорезистентность, термин «менопаузальный метаболический синдром» является обоснованным и правомочным для характеристики проблем здоровья наших пациенток. По нашим данным, у женщин с сочетанием двух синдромов: менопаузального метаболического и климактерического, были выявлены нарушения параметров липидного обмена: повышение уровня триглицеридов и холестерина липопротеидов высокой плотности, которые являются объективными маркерами метаболического неблагополучия и свидетельствуют об уровне адаптационных реакций в условиях стрес-сорного действия внутренних и внешних факторов. Учитывая роль холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов в механизмах биохимической адаптации, положительное влияние комбинированной ЗГТ на эти параметры, полученное нами, свидетельствует о повышении адаптационных реакций организма у женщин с ММС.

При оценке роли цитокинов в развитии менопаузального метаболического синдрома, были исследованы уровни ТНФ-а и ИЛ-6, экспрессия которых резко повышается при ожирении. Полученная корреляционная зависимость между уровнем цитокинов и рядом параметров инсулинорезистентности и абдоминальным ожирением подтвердило предположение об участии цитокинов в развитии менопаузального метаболического синдрома. При этом, влияние комбинированной ЗГТ может быть расценено с позиций корригирующего действия на адипозо-инсулиновую систему, участвующую в поддержании метаболического гомеоста-за.

22

ВЫВОДЫ

1. Синдромообразующие заболевания у женщин, развивающиеся в период пе-рименопаузы и входящие в состав менопаузального метаболического синдрома (абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия) являются информативными маркерами, позволяющими диагностировать климактерический синдром на ранних этапах его развития.

2. Менопаузальный метаболический синдром сопровождается депрессивными и тревожными расстройствами средней степени выраженности, то есть нарушением психической адаптации. Заместительная гормональная терапия приводит к плавной коррекции психоэмоциональных нарушений у женщин с менопаузаль-ным метаболическим синдромом.

3. У женщин с менопаузальным метаболическим синдромом в 44% случаев отмечено нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия в 91% случаев, ба-зальная гиперинсулинемия в 25% случаев, стимулированная гиперинсулинемия в 93% случаев. Наиболее ранним и информативным маркером менопаузального метаболического синдрома является стимулированный индекс Саго, который тесно коррелирует с окружностью талии (г= - 0,722), с коэффициентом ОТ/ОБ (г= -

0.604., и с индексом массы тела (г= - 0,611).

4. Менопаузальный метаболический синдром сопровождается существенным повышением концентрации туморнекротического и интерлейкина-6 в сыворотке крови, в 9 и 7 раз соответственно. При этом, под воздействием заместительной гормональной терапии уровень туморнекротического фактора-а снижается: на фоне монотерапии эстрогенами на 41%, на фоне комбинированной ЗГТ на 49%, а уровень интерлейкина-6 не изменяется.

5. Комбинированная заместительная гормональная терапия (17Р-эстрадиол+дидрогестерон) является патогенетически оправданной у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом в перименопаузе и после субтотальной гистерэктомии, так как приводит к уменьшению абдоминального ожирения, снижению инсулинорезистентности, улучшению показателей углеводного и липидного обменов, тем самым повышая адаптационные возможности организма по преодолению метаболического и гормонального дистресса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью раннего выявления климактерического синдрома при обращении женщин, находящихся в возрасте перименопаузы к врачу с любыми жалобами, не обязательно касающимися патологического климакса, необходимо тестирование женщин, с помощью шкалы модифицированного менопаузального индекса.

2. С целью раннего выявления менопаузального метаболического синдрома возможно проведение скриннинговых антропометрических исследований: ИМТ, ОТ и коэффициента ОТ/ОБ, и при значениях ИМТ >25,0 кг/м2, ОТ >80 см, ОТ/ОБ

>0,85, необходимо определение концентрации инсулина натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой, с расчетом тощакового и стимулированного индексов Саго.

3. Для выявления скрытых нарушений в углеводном обмене у женщин в пери-и постменопаузе необходимо проведение стандартного орального глюкозотоле-рантного теста, которое позволяет на ранних этапах выявить нарушения толерантности к глюкозе в группе высокого риска по развитию сахарного диабета.

4. Для коррекции климактерических симптомов у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом в перименопаузе и после субтотальной гистерэктомии оптимальным является комбинированная ЗГТ, содержащая 17 Р-эстрадиол и дидрогестерон.

4. Для коррекции климактерических симптомов у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом после тотальной гистерэктомии препаратами выбора являются трансдермальные системы, содержащие 17 р-эстрадиол.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Крыжановская И.О., Лаура Н.Б., Волкова Н.И. Состояние здоровья женщин после оперативных вмешательств на органах малого таза //Тез. Все-росс. науч.-практич. конф. «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы». Санкт-Петербург, 2003. - С.325-326.

2. Крыжановская И.О., Лебеденко Е.Ю., Волкова Н.И., Абрамчук В.А., Тра-чук Ю.С., Лаура Н.Б. Оценка адаптационных реакций и анализ эффективности гормонозаместительной терапии климактерических расстройств у пациенток в постменопаузе //International Journal on Immunoreabilitation. Матер-VII Международного конгресса по иммунореабилитации «Аллергия, иммунология и глобальная сеть». - М., 2002. - Т. 4, № 1. - С. 162.

3. Крыжановская И.О., Лаура Н.Б., Волкова Н.И., Лебеденко Е.Ю. Синдром хирургической менопаузы в современной врачебной практике //Сб. науч. тр., посвященный 50-летию Ростовской областной больницы. Актуальные проблемы медицины Дона. - Ростов-на-Дону, 2003. - С.91-92.

4. Захбар Мухаммед Риад, Волкова Н.И., Крыжановская И.О., Лаура Н.Б. Эффективность комбинированной сахароснижающей терапии и ее влияние на липидный обмен у женщин с сахарным диабетом 2 типа в пери- и постме-нопаузальном периоде //Науч.-практич. конф.терапевтов ЮФО «Формулярная система, Стандарты России в клинике внутренних болезней» Сб.докл. и тез. Ростов-на-Дону, 2003. - С.73-74.

5. Крыжановская И.О., Лебеденко Е.Ю., Абрамчук ВА, Перехов А.Я., Лаура Н.Б. Ретроспективный анализ нарушений нейромедиаторных систем у пациенток после гистерэктомии //Тез. международного конгресса «Профилак-

тика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний». М., 2003. -С.47.

6. Крыжановская И.О., Лебеденко Е.Ю., Абрамчук В.А., Перехов А.Я., Лаура Н.Б. Возможности заместительной гормональной терапии в профилактике эмоционально-психических нарушений у женщин после гистерэктомии // Тез. международного конгресса «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний». М., 2003. - С.48.

7. Крыжановская И.О., Лебеденко Е.Ю., Волкова Н.И., Лаура Н.Б., Курочка М.П., Вилков Г.А. Адаптационные системы универсального регулирования в оценке здоровья женщин в пери- и постменопаузе //Вестник Российского университета дружбы народов. М., 2003. -№ 1.-С. 170-175.

8. Крыжановская И.О., Волкова Н.И., Лаура Н.Б., Лебеденко Е.Ю. Заместительная гормональная терапия у женщин с метаболическим синдромом в пери- и постменопаузе //Вестник Российского университета дружбы народов. М., 2003. - № 4 (23). - С. 143-149.

Сдано в набор 22.04.04г. Подписано в печать 22.04.04г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Гарнитура прагматика. Усл. печ. л. 3. Усл. кр. отт. 3. Тираж 100 экз. Заказ № 63.

Отпечатано в типографии ФГУП «РГНИИГЭС». г.Ростов-на-Дону, ул. 36-я линия, д. 25 тел. 51-63-83,51-62-57.

1-8578

Современные демографические тенденции таковы, что при низкой рождаемости остается высоким показатель смертности, а в итоге сохраняется отрицательным прирост населения. Население Земного шара постепенно уменьшается, при этом, растет процент пожилых людей, в том числе женщин. По данным прогнозов ВОЗ в XXI веке намечается значительное постарение населения (ВОЗ, 1997). В России с 1939 года продолжительность жизни женщин выросла с 49,6 лет до 72,2 лет в 1999 году (Е.А. Тишук, 2001). Рост продолжительности жизни привел к тому, что современная популяция женщин проводит одну треть жизни в периодах пери- и постменопаузы (В.И. Кулаков, 1996; Г.М. Савельева и соавт., 1997; Е.М. Вихляева, 2000). Показатели вероятной продолжительности жизни должны быть дополнены оценкой среднего числа лет здоровой жизни, когда люди могут ею наслаждаться (ВОЗ, 1997). Важность этого положения достигается тем, что повышение продолжительности жизни будет бесплодным достижением, если оно не будет сопровождаться эквивалентным или даже более выраженным увеличением числа лет жизни с хорошим состоянием здоровья и с неограниченными физическими, психическими и интеллектуальными возможностями (ВОЗ, 1997). Четырьмя основными целями стратегии достижения здоровья для всех, по данным региональной публикации ВОЗ «Здоровье населения в Европе - 1997г.», являются: обеспечение справедливости в отношении здоровья, улучшение качества жизни, увеличение продолжительности здоровой жизни и продление сроков жизни.

Поэтому, в настоящее время вопрос здоровья женщин переходного периода по своей актуальности в обществе стоит в одном ряду, с такими проблемами, как охрана репродуктивного здоровья женщин и детей, наркомания и СПИД. В связи с этим становится крайне важным расширение знаний о физиологических и патологических процессах, протекающих в переходном, климактерическом периоде женщины, так как это позволит обоснованно проводить профилактику и лечение заболеваний, характерных именно для этого периода. В результате, станет возможным достижение важнейшей цели — улучшение качества жизни, увеличение продолжительности здоровой жизни и продление сроков жизни женщин, выполнивших репродуктивную функцию, но продолжающих активно участвовать в социальной жизни общества.

В переходном периоде женщины возникает каскад изменений в органах и системах, приводящих к резкому увеличению заболеваемости сердечно-сосудистой патологией, которая является основной причиной смертности в данной возрастной группе (ВОЗ, 1997; С.Б. Маличенко и соавт., 2000; В.П. Сметник 2001; Genazzani A.R., 2001). В возрасте 45—65 лет какой-либо формой сердечно-сосудистых заболеваний страдает каждая девятая женщина, в то время как после достижения 65 лет эта патология отмечается уже у каждой третьей. Разделение женщин, находящихся в пременопаузальной и по-стменопаузальной фазах, выявило, что у последних в 2 раза чаще выявляется заболеваемость сердца и сосудов после достижения этого физиологического рубежа (Kannel W.B. et al., 1976). Для женщин в постменопаузе характерны некоторые черты метаболического синдрома, а именно, инсулинорезистент-ность, гиперинсулинемия, прибавка массы тела с формированием абдоминального ожирения, дислипидемия и др. (С.Б.Маличенко, 1998; В.П. Сметник и соавт., 2001; Spencer С.Р. et al., 1997; Genazzani A.R., 2001). В связи с этим, появился термин "менопаузальный метаболический синдром" (ММС) (В.П. Сметник, 2001; Н.Г. Шестакова, 2001; Despres J.P., 1993; Spencer С.Р. et al., 1997). Обращает на себя внимание тесная взаимосвязь сердечно-сосудистых и метаболических нарушений, прогрессирующих у женщин в менопаузе. Все это диктует необходимость профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических расстройств у женщин старшей возрастной группы.

Развитие патологических процессов в каждом конкретном случае происходит на фоне изменений реактивности основных гомеостатических систем. Нормальное функционирование организма невозможно, если адаптационные системы находятся в состоянии истощения. Особенно важно оценивать состояние этих систем, в так называемом, переходном периоде жизни женщины - пе-рименопаузе, представляющем собой пограничное состояние между нормой и патологией и сопровождающемся напряжением регуляторных механизмов по поддержанию гомеостаза (И.О. Крыжановская, 2000).

В полном объеме характер патогенетических взаимодействий при ме-нопаузальном метаболическом синдроме пока не изучен, но, можно полагать, что этиологическим фактором возникновения всех обменных нарушений является снижение уровня половых гормонов. В связи с этим для коррекции метаболических нарушений в состав комплексной терапии является логичным включение препаратов заместительной гормональной терапии (О.Д. Стекольщикова, 1999; В.П. Сметник, 2001). Заместительная гормональная терапия, применяемая с целью коррекции дефицита эстрогенов, возникающих в результате естественной или хирургической менопаузы, позволяет достичь реального улучшения физического и психологического состояния женщин и способствует значительному улучшению их качества жизни (Е.М. Вихляева, 2000; И.О. Крыжановская, 2000; С.Б. Маличенко, 2000; ЯЗ. Зай-диева, 2001; А.А. Кириченко и соавт., 2001; И.А. Краснова и соавт., 2001; О.Е. Локтионова и соавт., 2001; В.П. Сметник и соавт., 2002; В.П. Сметник, Kloosterboer H.J., 2003; Genazzani A.R., 2001).

Дальнейшее изучение патогенетических аспектов ММС позволит лучше разобраться в механизмах метаболической дисрегуляции и разработать адекватные схемы комплексной терапии обменных нарушений у женщин в пери- и постменопаузе.

Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования, цслыо которого явилось изучение особенностей течения климактерического синдрома и оценка эффектов различных режимов заместительной гормональной терапии у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задами:

1. Провести сравнительный анализ особенностей течения климактерического синдрома у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом и без метаболических расстройств.

2. Исследовать особенности психоэмоциональных расстройств у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

3. На основании изучения состояния углеводного и липидного обменов, а также чувствительности тканей к инсулину выявить наиболее ранние маркеры менопаузального метаболического синдрома.

4. Выявить закономерности выработки провоспалительных цитокинов, синтезируемых в абдоминальной клетчатке (ТНФ-а и ИЛ-6) у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

5. Провести сравнительный анализ эффектов различных режимов ЗГТ у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

Научная новизна работы

Впервые показана значимость определения стимулированного глюкозой иммунореактивного инсулина, а также расчета стимулированного индекса Саго в ранней диагностике инсулинорезистентности у женщин в пери- и постменопаузе.

Впервые оценено значение провоспалительных цитокинов (интерлей-кина-6 и туморнекротического фактора-а) в патогенезе менопаузального метаболического синдрома.

Впервые изучено влияние монотерапии эстрогенами (17р-эстрадиол) и комбинированной ЗГТ (17[}-эстрадиол + дидрогестерон) на стимулированную глюкозой концентрацию иммунореактивного инсулина в крови и на стимулированный индекс Саго у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

Впервые изучено влияние монотерапии эстрогенами (17|3-эстрадиол) и комбинированной ЗГТ (17Р-эстрадиол + дидрогестерон) на концентрацию интерлейкина-6 и туморнекротического фактора-а в сыворотке крови у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

Практическая значимость работы

Наличие менопаузального метаболического синдрома у женщин, включенных в исследование по антропометрическим параметрам, полностью подтвердилось при исследовании иммунореактивного инсулина и расчете индекса Саго.

Для выявления скрытых нарушений в углеводном обмене у женщин в пери- и постменопаузе необходимо проведение глюкозотолерантного теста, которое позволяет на ранних этапах выявить нарушение толерантности к глюкозе в группе высокого риска по развитию сахарного диабета. Своевременная диагностика способствует раннему началу коррекции нарушений углеводного обмена и профилактике диабетических осложнений.

Для максимально раннего выявления инсулинорезистентности необходимо проведение орального глюкозотолерантного теста с определением инсулина через 2 часа после нагрузки глюкозой.

Применение комбинированной заместительной гормональной терапии, содержащей 17Р-эстрадиол и дидрогестерон, способствует уменьшению висцерального ожирения, снижению гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, положительно влияет на углеводный и липидный обмен, поэтому этот режим ЗГТ может быть рекомендован женщинам с менопаузальным метаболическим синдромом в перименопаузе и после субтотальной гистерэктомии.

Реализация результатов работы

Результаты исследования внедрены в работу отделения эндокринологии областной клинической больницы г. Ростова-на-Дону, женской консультации поликлиники № 16 г.Ростова-на-Дону.

Основные положения диссертации используются в лекционных курсах, практических и семинарских занятиях на кафедре акушерства и гинекологии № 3 ФПК и кафедре внутренних болезней № 1 РостГМУ.

Результаты исследования использовались при подготовке клинико-диагностических стандартов в гинекологии. 1

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ. В завершенном виде диссертация апробирована на конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии № 3 ФПК РостГМУ и на заседании Ростовского общества акушеров-гинекологов, эндокринологов.

Положении диссертации, выносимые на защиту:

Результаты исследования показали высокую информативность ОГТТ с исследованием иммунореактивного инсулина натощак, и через 2 часа после нагрузки глюкозой, что способствует ранней диагностике нарушений в углеводном обмене и инсулинорезистентности.

Показана роль провоспалительных цитокинов ТНФ-а и HJ1-6 и значение «адипозо-инсулиновой оси» в развитии менопаузального метаболического синдрома.

Применение монотерапии эстрогенами в течение шести месяцев не приводит к изменению антропометрических параметров, отражающих абдоминальное ожирение, не усугубляет инсулинорезистентность, улучшает показатели углеводного обмена, способствуя переходу нарушенной толерантности к глюкозе в норму, снижает уровень триглицеридов в крови.

Патогенетически обоснованной терапией климактерических расстройств у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом в периме-нопаузе и. после субтотальной гистерэктомии является комбинированная ЗГТ, в составе 17-J3 эстрадиола и дидрогестерона, которая способствует уменьшению выраженности абдоминального ожирения, снижению гиперини сулинемии, уменьшению инсулинорезистентности, благоприятно влияет на углеводный обмен, нивелируя нарушение толерантности к глюкозе и липид-ный обмен, повышая уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и снижая гипертриглицеридемию и уровень холестерина липопротеидов низкой плотности.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалов и методов обследования (глава 2), трех глав собственных исследований (главы 3,4,5), обсуждения полученных результатов (глава 6), выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 72 работы на русском и 130 на иностранных языках, приложения. Работа изложена на 169 машинописных страницах, содержит 29 таблиц, 14 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Синдромообразующие заболевания у женщин, развивающиеся в период пе-рименопаузы и входящие в состав менопаузального метаболического синдрома (абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия) являются информативными маркерами, позволяющими диагностировать климактерический синдром на ранних этапах его развития.

2. Менопаузальный метаболический синдром сопровождается депрессивными и тревожными расстройствами средней степени выраженности, то есть нарушением психической адаптации. Заместительная гормональная терапия приводит к плавной коррекции психоэмоциональных нарушений у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

3. У женщин с менопаузальным метаболическим синдромом в 44% случаев отмечено нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия в 91% случаев, базальная гиперинсулинемия в 25% случаев, стимулированная гиперинсулинемия в 93% случаев. Наиболее ранним и информативным маркером менопаузального метаболического синдрома является стимулированный индекс Саго, который тесно коррелирует с окружностью талии (г= - 0,722), с коэффициентом ОТ/ОБ (г= - 0,604), и с индексом массы тела (г= - 0,611).

4. Менопаузальный метаболический синдром сопровождается существенным повышением концентрации туморнекротического фактора-а и интерлейкина-6 в сыворотке крови, в 9 и 7 раз соответственно. При этом, под воздействием заместительной гормональной терапии уровень туморнекротического фактора-а снижается: на фоне монотерапии эстрогенами на 41%, на фоне комбинированной ЗГТ на 49%, а уровень интерлейкина-6 не изменяется.

5.Комбинированная заместительная гормональная терапия (17(3-эстрадиол+дидрогестерон) является патогенетически оправданной у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом в перименопаузе и после субтотальной гистерэктомии, так как приводит к уменьшению абдоминального ожирения, снижению инсулинорезистентности, улучшению показателей углеводного и липидного обменов, тем самым повышая адаптационные возможности организма по преодолению метаболического и гормонального дистресса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью раннего выявления климактерического синдрома при обращении женщин, находящихся в возрасте перименопаузы к врачу с любыми жалобами, не обязательно касающимися патологического климакса, необходимо тестирование женщин с помощью шкалы модифицированного менопаузального индекса.

2. С целью раннего выявления менопаузального метаболического синдрома возможно проведение скриннинговых антропометрических исследований: ИМТ, ОТ и коэффициента ОТ/ОБ, и при значениях ИМТ >25,0 кг/м , ОТ >80 см, ОТ/ОБ >0,85, необходимо определение концентрации инсулина натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой, с расчетом тощакового и стимулированного индексов Саго.

3. Для выявления скрытых нарушений в углеводном обмене у женщин в пери- и постменопаузе необходимо проведение стандартного орального глюкозотолерантного теста, которое позволяет на ранних этапах выявить нарушения толерантности к глюкозе в группе высокого риска по развитию сахарного диабета.

4. Для коррекции климактерических симптомов у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом в перименопаузе и после субтотальной гистерэктомии оптимальным является комбинированная ЗГТ, содержащая 17(3-эстрадиол и дидрогестерон.

4. Для коррекции климактерических симптомов у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом после тотальной гистерэктомии препаратами выбора являются трансдермальные системы, содержащие 17Р-эстрадиол.