Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Региональные особенности фармакоэпидемиологии нестероидных противовоспалительных препаратов и возможности оптимизации их потребления

На правах рукописи

ХУЦИШВИЛИ МАРИНА ШАЛВОВНА

РЕГИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИИ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ И ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ ИХ ПОТРЕБЛЕНИЯ (НА ПРИМЕРЕ ПРАВОБЕРЕЖНОГО РАЙОНА РЕСПУБЛИКИ СЕВЕРНАЯ ОСЕТИЯ-АЛАНИЯ)

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

иил гв15е

Волгоград 2007

003176156

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Владимир Александрович БАТУРИН

доктор медицинских наук, профессор Алексей Валерьевич САБАНОВ

доктор медицинских наук, профессор Юрий Степанович МАКЛЯКОВ

Ведущая организация

Кубанский государственный медицинский университет

Защита состоится 10 декабря 2007 г в

часов на заседании

диссертационного совета Д 208 008 02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу 400131, г Волгоград, пл Павших борцов 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан 3 ноября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

АР Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Бурное развитие фармацевтического рынка России в последнее десятилетие определило масштабное проведение в стране фармакоэпидемиологических исследований Результаты таких работ позволяют объективно оценить качество фармакотерапии, выяснить рациональность использования лекарственных средств (JIC), наметить пути оптимизации потребления медикаментов [Флетчер Р и др, 1998, Гурович И Я, Лобов Е П , 2003, Петров В И , 2005] Большинство работ в области фармакоэпидемиологии посвящено изучению сердечно-сосудистых и антимикробных JIC [Козлов СН и др, 2004, Петров В И, Решетько OB, 2004, Лопухова В А. и др , 2006] Вместе с тем несомненный интерес представляет исследование фармакоэпидемиологии нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) Во-первых, это обусловлено высоким потреблением НГТВП, как обезболивающих лекарственных средств Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВС, причем 40% этих пациентов имеют возраст старше 60 лет [Бородин А Г , Канавина М Е , 2006, Hills W , 2002] Во-вторых, это высокая распространенность в популяции хронического болевого синдрома (ХБС), как основного показания к длительному применению НПВП, реально улучшающих качество жизни пациентов [Butin Dea, 1998, Evans R W., Mathew N T , 2000] По данным международной статистики частота поражений суставов и позвоночника сопоставима по частоте с артериальной гипертонией (АГ) и ишемиче-ской болезнью сердца (ИБС) [Adams Р F е а , 1999] В-третьих, важным фактором является то, что ХБС страдают пациенты старшей возрастной группы, имеющие, как правило, различные сопутствующие заболевания, в частности, сердечнососудистой системы Число пациентов, имеющих такую сочетанную патологию, возросло в России с 1995 по 2005 гг более чем на 40% [Хохлов АЛ и соавт, 2005] В связи с этим, нарастает актуальность проблемы негативного влияния НПВП на органы и системы Крайне важно учитывать также возможность взаимодействия НПВП с такими лекарственными средствами, как диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), ß-адреноблокаторы (БАБ) и сердечные гликозиды [Марусенко И М и соавт, 2004, Муравьев Ю В , 2007]

В доступной нам литературе данные по потреблению НПВП в России и в ее регионах представлены крайне ограничено Не изучены также вопросы распространенности среди больных, длительно принимающих НПВП, сопутствующей патологии Соответственно, требует осмысления проблема взаимодействия НПВП с другими ЛС в реальной клинической практике Наконец, отсутствуют данные о

частоте развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) в их связи со сложившейся практикой использования НПВП в конкретных клинических ситуациях Поэтому, представлялось интересным изучить особенности потребления НПВП до и после введения формулярной системы (формуляра и стандартов лечения) на различных этапах оказания медицинской помощи населению Правобережного района РСО-Алания Цель исследования

Повысить эффективность и безопасность применения НПВП на этапах амбулаторной, скорой и неотложной помощи и при стационарном лечении на основании анализа сложившейся практики использования НПВП в Правобережном районе РСО-Алания, изучения их фармакоэпидемиологии и оценки влияния на потребление НПВП формулярной системы

Задачи исследования Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи.

1 Изучить потребление НПВП при безрецептурном отпуске ЛС с помощью оценки объемов продаж, DDD — анализа и анкетирования посетителей аптек

2 Изучить потребление НПВП в амбулаторной практике до и после введения формулярной системы посредством ретроспективного фармакоэпидемиологиче-ского анализа сложившейся практики применения НПВП и оценки объемов потребления с использованием методологии DDD (Defined Daily Doses).

3 Оценить потребление НПВП при лечении больных в стационаре до и после введения формулярной системы Изучить сложившуюся практику применения НПВП в общей совокупности стационарных больных и у пациентов с ХБС Определить долю госпитализированных больных, у которых острое желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК) развилось в связи с длительным приемом НПВП

4 Изучить использование НПВП при оказании населению района скорой и неотложной помощи до и после внедрения формулярной системы

5 Провести проспективный анализ эффективности, безопасности и экономической целесообразности применения селективного и неселективного ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ-2) при лечении больных с остеоартрозом (OA) в условиях поликлиники

Научная новизна работы

В ходе исследования впервые - проведено ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование сложившейся практики потребления НПВП на различных этапах оказания медицинской помощи населению, в том числе посредством методологии DDD,

- на основе анкетирования, определены масштабы самолечения населения, изучена реальная структура потребления НПВП, используемых жителями района с целью облегчения ХБС, а также выявлены основные причины, побуждающие пациентов выбирать тот или иной препарат,

- на уровне района одного из регионов России выявлена частота и структура развития НЛР НПВП среди больных, вынужденных длительно применять данные препараты, выявлена зависимость НЛР от сопутствующей патологии у данного контингента пациентов и лекарственных взаимодействий НПВП с другими ЛС,

- изучено влияние формулярной системы ЛПУ на эффективность и безопасность применения НПВП на различных этапах оказания медицинской помощи населению, с учетом проведенного анализа определены пути оптимизации применения НПВП и усовершенствованы стандарты фармакотерапии,

- проведена фармакоэкономическая оценка применения селективного и неселективного ингибиторов ЦОГ-2 при амбулаторном лечении больных с ОА

Научно-практическая значимость исследования и внедрение результатов

Результаты работы позволили проанализировать региональные особенности сложившейся практики применения НПВП на различных этапах оказания медицинской помощи населению Оценены масштабы применения НПВП с целью самолечения Выявлена зависимость развития НЛР от сопутствующей патологии пациентов и лекарственных взаимодействий НПВП с другими ЛС среди больных, длительно применяющих НПВП

Изучение динамики потребления НПВП позволило выявить роль внедрения формулярной системы в ЛПУ для оптимизации применения этих ЛС в поликлинике, стационаре и при оказании скорой и неотложной помощи населению района.

Изучены факторы риска развития НЛР в различных сферах потребления НПВП, ассортимент потребляемых ЛС и «интенсивность» применения их, в том числе посредством БОБ - анализа

Проведен клинико-экономический анализ целесообразности применения селективного и неселективного ЦОГ-2 ингибиторов у больных с ОА

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии и кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии Северо-Осетинской государственной медицинской академии По материалам исследования подготовлено методическое письмо «Пути повышения эффективности применения НПВП

в клинической практике, посредством совершенствования формулярной системы ЛПУ», утвержденное Министерством здравоохранения РСО-Алания Основные положения, выносимые на защиту

1 НПВП являются ЛС широко потребляемыми на всех этапах оказания медицинской помощи населению Правобережного района РСО-Алания, причем, имеет место тенденция к росту потребления этих препаратов Масштабы потребления НПВП определяют высокую частоту НЛР, а также вероятность взаимодействия с другими ЛС

2 Безрецептурный отпуск НПВП в аптечной сети приводит к самолечению населения, выбору пациентами препаратов не с лучшим профилем безопасности и, как следствие, повышению риска развития НЛР

3 Высокий уровень заболеваемости АГ и широкая распространенность использования у пациентов, наряду с антигипертензивными препаратами, НПВП приводит к возрастанию риска развития НПВП - гипертензии, что снижает эффективность терапии АГ, увеличивает стоимость лечения

4 Внедрение формулярной системы в ЛПУ приводит к оптимизации применения НПВП сдерживается рост потребления этих ЛС вследствие сокращения количества «недоказанных» назначений при лечении пациентов на всех этапах оказания медицинской помощи, что, в свою очередь, уменьшает риск развития НЛР

Апробация материалов диссертации

По результатам исследования опубликовано 8 печатных работ Фрагменты исследования были представлены на XIII и XIV Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва) Результаты исследования доложены на научно-практической конференции «Клиническая фармакология - практическому здравоохранению» (Ставрополь, 2005), на Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы клинической фармакологии моделирования в фармакологии и биомедицине» (Ростов-на-Дону, 2006) Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 146 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы из 104 отечественных и 100 зарубежных источников Работа проиллюстрирована 18 рисунками и содержит 31 таблицу

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Работа была выполнена в два этапа

На первом этапе проводилось ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование различных сфер потребления НПВП в Правобережном районе РСО-Алания Безрецептурные продажи НПВП в аптечной сети анализировались в сравнении с амбулаторной практикой потребления этих JIC за 2002 и 2005гг путем изучения материалов накладных аптеки № 9 РГУП «Фармация», осуществляющей безрецептурные продажи НПВП, и аптечного киоска при ПМЦРКБ, через который отпускаются медикаменты декретированным категориям граждан Проанализирован ежемесячный и ежегодный объем поступлений НПВП в 2002 и 2005гг Высчитывалась доля НПВП в стоимостном и натуральном выражении в отношении ко всему объему реализованных медикаментов, определялись показатели DDD на 1000 жителей в день по каждому JIC и в целом по группе

Анализ 200 карт амбулаторных больных с ХБС был проведен с целью изучения сложившейся практики применения НПВП при лечении в поликлинике Особое внимание уделялось структуре сопутствующей патологии и лекарственных взаимодействий НПВП у этой категории пациентов Изучены предпочтения врачей первичного звена среди НПВП, рациональность назначений и наличие контроля безопасности лечения, в соответствии с утвержденным стандартом [Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств, 2002, Насонова В А , Насонов Е JI, 2003]

Для изучения масштабов самолечения населения, ассортимента реально используемых жителями района НПВП, их потребительских предпочтений, определения субъективной оценки пациентов относительно эффективности и побочных эффектов получаемой ими терапии, а также факторов, влияющих на приверженность к проводимому лечению, был проведен опрос 300 покупателей в аптеках, приобретающих JIC для лечения болевого синдрома Специально разработанные нами анкеты заполнялись провизорами со слов респондентов в трех крупных аптеках г Беслана при отпуске НПВП кроме метамизола натрия и ацетаминофена, поскольку эти JIC отпускаются без рецептов во всех лекарственных формах [Приказ МЗ РФ № 578 от 13 09 2005] и являются лидерами продаж Помимо вопросов о поле, возрасте, в анкету были включены вопросы о том, как часто и по какому поводу респонденты принимают НПВП, о наличии сопутствующей патологии Выяснялось, какие именно препараты, и в каких дозах потребляют анкетируемые, отмечаются ли на фоне приема препаратов признаки HJIP Отдельно выяснялось

приобретались ли НПВП по рекомендации врачей или опрошенные применяли препараты в порядке самолечения

Оценка потребления НПВП в госпитальной сфере производилась по данным сравнительного ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования применения НПВП в стационаре до и после введения формулярной системы Проанализированы оборотные ведомости по закупкам медикаментов ПМЦРКБ за 2002 и 2005 гг Высчитывалась доля в стоимостном и процентном выражении всех НПВП, а также доля каждого ЛС Определялась динамика показателя ВВЦ/100 койко-дней по каждому ЛС и в целом по группе Выявлялось влияние формулярной системы на структуру и объемы потребления НПВП для лечения стационарных пациентов

Исследование включало экспертизу карт стационарных больных, пролеченных в стационаре за 1 месяц (май) в 2002 и в 2005гг Количество медицинских карт и койко-дней за сравниваемые годы было примерно одинаковым 582 законченных случая (7661 к/д ) в 2002 г и 569 случаев (6776 к/д ) в 2005 г Определялось, как часто назначаются НПВП пациентам на стационарном лечении, рациональность назначений, в соответствии с утвержденным стандартом [Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств, 2002, Насонова В А., Насонов Е Л , 2003], частота развития НЛР на фоне назначения различных НПВП

Ретроспективный анализ 200 карт стационарных больных, пролеченных в отделениях стационара с ХБС, был проведен для определения сложившийся практики применения НПВП у госпитальных пациентов Анализировалась частота НЛР, в том числе отдельно по ЛС, факторы, влияющие на развитие НЛР, наличие адекватного контроля безопасности применения НПВП со стороны врачей [Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств, 2002, Насонова В А , Насонов Е Л , 2003]

Для оценки взаимосвязи госпитализации по поводу развития острого ЖКК с длительным приемом НПВП у пациентов был проведен анализ 100 медицинских карт стационарных больных, поступивших в стационар ПМЦРКБ с диагнозом. ЖКК в течение 2004 - 2005 гг

Определялась доля больных, принимавших НПВП, среди поступивших в стационар с острым ЖКК, их возрастной, половой состав, наличие сопутствующих заболеваний, принимаемые НПВП и другие ЛС, имеющие с НПВП значимые лекарственные взаимодействия, а также факторы, способствующие развитию этой тяжелой НЛР

В рамках ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования потребления НПВП при оказании населению Правобережного района скорой и неотложной помощи проведена экспертиза карт вызовов «скорой помощи» за один месяц (май) в 2002 и 2005 гг - 3457 случаев Определялась обоснованность назначений НПВП, ассортимент применяемых JIC, потребление каждого JIC до и после введения стандартов оказания скорой и неотложной помощи, лекарственные взаимодействия с другими препаратами, а также влияние формулярной системы на рациональность терапии болевого синдрома.

Второй этап был выполнен в дизайне проспективного клинического исследования сравнительной эффективности, безопасности и экономической целесообразности применения «классического» НПВП — диклофенака натрия и селективного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама при амбулаторном лечении больных с ОА

В исследование были включены 66 амбулаторных больных с ОА Длительность исследования была 4 недели Первая группа (34 человека) для лечения ХБС получала в качестве средства сравнения диклофенак натрия (Вольтарен, «Novartis Pharma») Вторая группа (32 пациента) - селективный ингибитор ЦОГ-2 мелокси-кам (Мовалис, «Boehringer Ingelheim») Препараты назначались в виде ступенчатой терапии внутримышечно, а затем внутрь Кроме того, обе группы пациентов получали одинаковое лечение, включающее хондропротекторы, физиопроцедуры и ЛФК [Насонова В А , Насонов Е JI, 2003, Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств, 2003]

Диагноз верифицировался рентгенологически по Штейнброкеру Отмечалась стадия, локализация и давность заболевания Активность процесса определялась интенсивностью болевого синдрома по 5-балльной шкале (1 - нет боли, 2 - слабая боль, 3 - умеренная боль, 4 - сильная боль, 5 - невыносимая боль) [Верткин А Л., Тополянский А В, 2005], выраженностью отека (да/нет) и функциональной способностью тазобедренных и коленных суставов в баллах [Lequesne М G, 1997], а также субъективной оценкой общего состояния по 3-балльной шкале (1— неудовлетворительно, 2 — удовлетворительно, 3 - хорошо)

Критериями включения в исследование являлись письменное информированное согласие больных, возраст старше 45 лет, рентгенологически подтвержденный диагноз ОА любой стадии, обострение заболевания с выраженным болевым синдромом и необходимость в приеме НПВП

В исследования не включались пациенты моложе 45 лет, при наличии выраженной недостаточности функции сердечно-сосудистой системы, печени, почек и патологии кроветворной системы, имеющие язвенную болезнь желудка и двена-

дцатиперстной кишки в стадии обострения

Эффект от проводимой терапии и контроль безопасности проводился во время трех визитов к врачу через 5, 15 и 28 дней (визиты 2, 3 и 4) от начала терапии Критериями эффективности лечения были определены динамика регресса болевого синдрома и отека суставов, изменение функциональной активности суставов, а также субъективная оценка пациентов относительно общего состояния здоровья Контроль безопасности применения НПВП включал клинические данные, контроль уровня АД во время визитов. Лабораторный и ЭГДС контроль проводился в начале и конце курса лечения, при отсутствии осложнений терапии [Насонова В А , Насонов Е Л , 2003, Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств, 2003]

Наиболее целесообразными для фармакоэкономической оценки результатов исследования был признан анализ «минимизации затрат», поскольку эффективность применения обеих схем лечения была практически одинаковой в обеих исследуемых группах [Воробьев П А и соавт, 2000, Гурович И Я , Лобов Е П , 2003, Петров В И , 2005]

Дизайн исследования также предполагал одинаковое количество визитов пациентов к врачу и выполнение каждому из них лабораторно-диагностических исследований по одной и той же схеме Поэтому различия в прямых затратах выражались лишь в размере средств, затраченных на необходимое количество лекарственных препаратов Для расчета «стоимости заболевания» в настоящем исследовании использовались средние розничные цены на препараты в аптечной сети

Результаты подвергали компьютерному статистическому анализу с применением стандартного пакета программ Microsoft Exel с расчетом критериев Стью-дента и Фишера [Флетчер Р и соавт ,1998, Реброва О Ю , 2002]

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование потребления НПВП в 2002 и 2005 гг. в розничной продаже и при регламентированном отпуске препаратов в условиях формулярной системы

При потреблении НПВП в рамках формулярной системы стоимостная доля этих ЛС среди всех отпущенных медикаментов составила 1,6% в 2002г и 2,3% в 2005г При безрецептурном отпуске эти цифры составили 7,5% и 12,7%, соответственно

Показатель DDD/жителя в день среди населения, имеющего льготы, составил за эти годы 30,1 и 35,1, а DDD/человека в год 11,1 и 14 Среди населения рай-

она, покупающего НПВП без рецептов, ООО/жителя/день составил 51,2 в 2002г. и 75,6 в 2005г.

По ассортименту ЛС в сфере амбулаторной практики первые три позиции в 2002г. заняли ацетилсалициловая кислота (АСК) - 15,6 БОО/жителя/день, индоме-тацин (3,1) и метамизол натрия в виде раствора для инъекций (2,7). В 2005г. самыми потребляемыми НПВП при лечении в поликлинике стали нимесулид (7,4), АСК (7,1) и кеторолак таблетки (4,2).

В сфере безрецептурных продаж НПВП в 2002г. лидировали метамизол натрия раствор для инъекций (12,5), метамизол натрия таблетки (14,7) и ацетамино-фен (10,1). В 2005г. самыми востребованными населением стали ацетаминофен (15,2), метамизол раствор для инъекций (13,2) и метамизол таблетки (20,7).

Следовательно, в сфере свободных продаж НПВП и в амбулаторной практике потребление этих ЛС достаточно высокое и имеет тенденцию к дальнейшему росту. При этом, если при ограничении формуляром рост потребления на жителя/день составил 0,5% с 2002 по 2005гг., то при свободной продаже - 2,4%, то есть в 4,8 раз больше (рисунок 1).

Рисунок 1. Потребление НПВП в амбулаторной практике и при безрецептурных продажах в 2002 и 2005гг. (ООО/жителя/день)

За 2002-2005гг. при регламентации формуляром выросло потребление НПВП за счет селективных ЦОГ-2 ингибиторов. В свободной же продаже население предпочитало устаревшие ЛС, с невысокой ценой и низким профилем безопасности.

2. Ретроспективный анализ применения НПВП у больных с хроническим болевым синдромом при амбулаторном лечении

В исследуемой выборке пациенты женского пола составляли 66%, мужского - 34% Преобладали больные в возрасте старше 65 лет (64%) При этом средний возраст больных составил 67,0+5,3 года. В 26% случаев больные получали комбинации НПВП, еще в 23,5% был назначен диклофенак натрия и в 21,5% - кеторо-лак Показаниями к применению были остеохондроз в 34%, ОА в 32%, онкозаболевания в 15%, ревматоидный артрит (РА) - в 10% При этом 48% больных страдали также АГ, у 6% больных имели место признаки сердечной недостаточности (СН) и у 7,5% пациентов - патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Помимо НПВП 78% пациентов принимали также другие ЛС, например, ИАПФ - 49%, БАБ - 22%, диуретики - 19%, антагонисты кальция (АК) - 11%

НЛР выявлены в 36% карт пациентов в 26,4% случаев отмечено прогипер-тензивное действие НПВП, в 19,9 % - усиление отеков и в 18,1% признаки НПВП-гастропатии Описание симптомов ЖКК было выявлено в 4,2% случаев В основном осложнения терапии отмечены при приеме индометацина (67% от числа случаев назначения ЛС), применения двух и более НПВП (48%) и нимесулида (37,5%) Частота НЛР была достоверно выше среди больных старше 65 лет, по сравнению с пациентами до 45 лет (39,3% и 15,2%,*р<0 05).

Таким образом, в амбулаторной практике основными потребителями НПВП являются женщины, старше 65 лет, 67% амбулаторных пациентов, получающих НПВП, страдают также АГ и СН Эти больные принимают ИАПФ, БАБ и диуретики, в результате чего у 46% из них отмечается усиление отеков и ослабление контроля АГ Признаки НПВП-гастропатии, включая ЖКК, отмечаются значительно реже — в 22,3% случаев

3. Результаты анкетирования посетителей аптек, приобретавших НПВП в условиях безрецептурного отпуска

Среди покупателей НПВП в аптеках 67% было женщин, 57% респондентов имели возраст до 65 лет Средний возраст опрошенных составил 53,1 +7,5 лет

Поводом для приобретения НПВП в 61% случаев были суставные боли и в 20% «боли в нижней части спины» Около половины покупателей (с их слов) страдали АГ (47%) и СН (20%) Патологию ЖКТ в анамнезе отмечали 4,5% анкетируемых граждан Лекарственные взаимодействия НПВП с другими ЛС, в связи с их совместным приемом на момент опроса, были установлены, в 45% случаев с антигипертензивными препаратами, с другими обезболивающими средствами (28%) и с сахаропонижающими ЛС (10%) При этом более половины респондентов (59%) принимали НПВП в порядке самолечения

По популярности среди населения ЛС ранжировались следующим образом диклофенак натрия (33%) и индометацин (13%) во всех лекарственных формах, а также кетопрофен для наружного применения (по 10%)

По субъективной оценке респондентов, признаки НЛР отмечены в 19% случаев Причем, среди населения, приобретающего НПВП в порядке самолечения, риск развития осложнений терапии оказался в 1,3 раза выше, чем при покупке препаратов по назначению врача (21,3% и 16,2%) В 49 % анкет респонденты отметили признаки НПВП-гастропатии Среди опрошенных посетителей аптек 21% отмечали усиление отеков и у 11% имели место подъемы артериального давления (АД) на фоне приема антигипертензивных препаратов Среди респондентов старшей возрастной группы НЛР возникали достоверно чаще, чем среди опрошенных до 45 лег (35,9% и 11,5%,*р<0,05)

В сфере свободных продаж НПВП в аптечной сети, отражающей в основном практику самолечения населения, основные потребители имели сходные клинико-демографические характеристики с потребителями в амбулаторной практике женщины от 45 до 65 лет, имеющие в анамнезе АГ (47%) и СН (20%), и принимающие НПВП по поводу болей в суставах и спине Практически половина опрошенных граждан страдали АГ и принимали наряду с НПВП антигипертензив-ные препараты В отличие от амбулаторных карт пациентов, НЛР при анализе анкет выявлены в меньшем числе случаев, что отражает субъективное мнение анкетируемых Признаки НПВП-гастропатии отмечены почти у половины респондентов, а НПВП-гипертензии — в 11% анкет Риск осложнений терапии возрастает в 1,3 раза при применении НПВП с целью самолечения Выбор препарата среди респондентов, принимающих НПВП в порядке самолечения, определялся собственным опытом в 52 %, рекомендациями знакомых и работников аптечных учреждений в 10 %, рекламой в СМИ в 3 % случаев

4. Ретроспективное исследование потребления НПВП в стационаре в 2002 и 2005 гг. по данным закупок медикаментов

Стоимостная доля НПВП среди медикаментов, закупаемых для стационара, составила в 2002г 1,7% ив2005г—2,3% Определение показателя ПШО/ЮО кой-ко-дней выявило, что потребление НПВП стационаром за период с 2002 по 2005гт снизилось с 93,2% до 70,6%, что явилось следствием введения формулярной системы в ПМЦРКБ

В 2002г. три первые позиции выглядели следующим образом метамизол натрия, раствор для инъекций (ШХ)/100/койко-дней 30,2), диклофенак натрия, рас-

твор для инъекций (25,6) и АСК (19,3) В 2005г, после введения формуляра ЛС, эти позиции заняли нимесулид (15,3), АСК (14,4) и кеторолак (14,2) 5. Сложившаяся практика применения НПВП в стационаре

По данным экспертизы медицинской документации больных, пролеченных в течение месяца в стационаре, количество «непоказанных» назначений НПВП, согласно стандартам, утвержденным в ПМЦРКБ [Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств, 2002, Насонова В А, Насонов Е Л , 2003], после внедрения формулярной системы сократилось с 21,8% до 8,4%, а количество случаев «показано, но не назначено» с 9,7% до 6,7% Самыми назначаемыми в стационаре НПВП в 2002 г были метамизол натрия раствор для инъекций (60,4%), АСК (21,4%) и комбинации НПВП (15,1%) В 5% случаев был назначен индометацин В 2005 г в картах стационарных больных эти ЛС сохранили первые три места. Однако уменьшилось число их назначений (22,2%, 13,8%, 11,8%) Перестал использоваться индометацин, появились кеторол (10,1%), ацетаминофен (9%), нимесулид (4,2%)

НЛР отмечены среди госпитальных больных в 2002 г в 8,1% случаев и в 2005 г в 6,2% В частности, тяжелые НЛР (ЖКК, острые язвы) наблюдались в 0,7% и 0,5% случаев, соответственно В структуре НЛР наиболее часто отмечались в 2002 г прогипертензивный эффект НПВП - 29,9%, НПВП-гастропатия - 11,5% В 2005г признаки НПВП-гипертензии отмечены в 81% случаев осложнений терапии и НПВП-гастропатии в 13% случаев Это, очевидно, связано с использованием в 2005г НПВП с меньшим ульцерогенным потенциалом и ростом комбинированного назначения НПВП (за счет АСК)

По данным за 2002 г наиболее часто НЛР возникали при назначении комбинации НПВП (26,6%), использовании АСК (12%) и метамизола натрия - для инъекций (3%) В 2005г в 50% случаев НЛР были вызваны назначением лорноксика-ма В 18,3% случаев они возникали при назначении АСК и в 14,2% случаев при назначении комбинации НПВП

Таким образом, по данным проведенного анализа, наиболее вероятным осложнением применения НПВП у госпитальных больных является их прогипертензивный эффект, признаки поражения ЖКТ встречаются реже Обращало на себя внимание достоверное увеличение риска развития любых НЛР при назначении двух и более НПВП одновременно (таблица 1)

У стационарных больных с ХБС НПВП достаточно часто назначались одновременно с другими ЛС в 60% случаев с ИАПФ, в 30% - с диуретиками и в 29% -с БАБ У 52,5% больных были назначены два и более НПВП

НЛР при применении НПВП выявлены в 35% карт стационарных больных с ХБС Применение комбинации НПВП вызывало развитие осложнений терапии в 70% случаев от числа случаев назначений Затем по частоте развития НЛР шли нимесулид (55%) и диклофенак натрия (45%) Среди НЛР у этих больных чаще всего отмечалось прогипертензивное действие НПВП (43,6%), затем явления НПВП-гастропатии и усиление отеков по 14,3% и ЖКК в 5,2% случаев

Адекватный длительному приему НПВП мониторинг безопасности [Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств, 2002, Насонова В А., Насонов Е Л , 2003] отмечен в 67% карт

Таблица 1.

Частота НЛР при назначении НПВП больным в стационаре

ЛС 2002 г. 2005 г.

число число число число

больных, больных с больных, больных с

получавших ЛС НЛР (%) получавших ЛС НЛР (%)

АСК,таб п=64 8 (12,5%) п=49 9 (18,4%)

Метамизол натрия, п=180 5 (2,8%) п=79 1 (1,3%)

р-р для инъекций

Диклофенак на- п=32 - п=27 2 (7,4%)

трия, р-р для инъ-

екций

Ацетаминофен, таб,сироп п=0 - п=32 1 (3,1%)

Нимесулид, таб п=0 - п=15 2 (13,3%)

Лорноксикам, р-р п=0 - п=2 1 (50%)

для инъекций

Комбинация НПВП п=45 12 (26,7%)*** п=42 6 (14,3%)*

*** - достоверные отличия с группами, получавшими диклофенак и метамизол натрия, при р<0,001,

* - статистически значимые различия с группой больных, получавших метамизол натрия, при р<0,05.

Частота развития НЛР среди госпитальных пациентов в возрасте старше 65 лет была достоверно выше, чем в группе до 45 лет (51,7% и 12,1%, *р<0,05) 6. Аналитическое исследование взаимосвязи госпитализации по поводу развития острого ЖКК с длительным приемом НПВП

В 17% случаев у больных, поступивших в хирургическое отделение ПМЦРКБ с диагнозом «острое ЖКК», отмечена анамнестическая связь с длитель-

ным приемом НПВП Наиболее опасным в плане развития этого осложнения терапии НПВП является длительный прием АСК (48%), затем по частоте развития идут комбинированное лечение несколькими ЛС из этой группы препаратов (28%), а также применение диклофенака натрия и индометацина (по 12 %) Летальность среди этих пациентов составила 5,9%

7. Использование НПВП при оказании населению Правобережного района скорой и неотложной помощи

Анализ карт вызовов «скорой помощи» за 2002 и 2005 гг выявил, что после введения стандартов лечения и формуляра ЛС в отделении «скорой помощи», случаи, когда НПВП были «показаны, но не назначены» (Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств, 2002, Насонова В А, Насонов Е Л , 2003), сократились с 9% до 7% Ассортимент ЛС, используемых при оказании скорой и неотложной помощи, в 2002 г включал метамизол натрия, раствор для инъекций (76,8%), ацетаминофен (13,1%), диклофенак натрия (6,4%) В 2005г, в основном, использовались тот же метамизол натрия (79,5%), кеторолак (12%) и ацетаминофен (5%).

8. Проспективное сравнительное исследование применения диклофенака натрия («Вольтарен») и мелоксикама («Мовалис») у амбулаторных больных с остеоартрозом

Средний возраст больных в группе (2), получающей «Мовалис», был несколько больше (66,0+11,73 лет), чем в группе больных, принимающих «Вольтарен» (1), - 52,2±7,1 лет В остальном, пациенты в группах сравнения были сопоставимы по клинико-демографическим характеристикам За 14 дней до начала исследования больным, с сопутствующей АГ, проводилась при необходимости коррекция лечения АГ для достижения целевых цифр АД, что контролировалось во время первого визита Во время визита 1 средние цифры АД у пациентов были приблизительно одинаковыми и составили САД 130,9±9,6 мм рт ст и ДАД -82,0±4,6 мм рт ст в 1 группе и 138,7+14,2 мм рт ст и 80,3+9,1 мм рт ст во 2 группе, что указывало на стабилизацию АГ При измерении АД у пациентов во время 2 визита средние цифры АД практически оставались прежними Во время 3 визита было отмечено увеличение средних величин АД в группах сравнения, причем, несколько большее у пациентов 2 группы (САД 162,0+2,3 мм рт ст. и ДАД 91,3+0,3 мм рт ст против 151,5+1,9 и 87,6+1,4 мм рт ст в 1 группе) Это потребовало дополнительного назначения АК и гипотензивных средств центрального действия у пациентов 2 группы

В обеих группах больных эффективность применяемых схем лечения была примерно одинаковой. Через месяц терапии отмечалось уменьшение болевого синдрома, отека, ограничения движения и улучшение общего состояния. Динамика была сопоставимой в обеих группах (таблица 2).

Таблица 2.

Динамика регресса симтомов ОА у больных, получающих _«Вольтарен» (I) и «Мовалис» (2)__

Боль Отек Индекс Общее со-

(макс 5 баллов) (да/нет 0/1) Лейкена стояние

(баллы) (макс 3 балла)

Группа 1 ¡ИИИИЯиюДНИИВВ

Визит 1 4,1 + 1,8 0,92+1,3 15,3+7,2 1,0 ± 0

Визит 4 2,5+0,1 0,79 + 0,3 7,9 ± 4,3 2,5 ± 0,5

> . ...... . " = ■ . ' Группа 2

Визит 1 4,0+1,3 0,81 ±0,6 16,2 ±2,1 1,0 + 0

Визит 4 2,1+1,6 0,74+0,1 7Д ±1,4 2,6 ± 0,8

Оценка безопасности применения препаратов основывалась на жалобах больных, сопоставлении результатов общего и биохимического анализа крови, ФГДС и оценки АД (таблица 3).

Таблица 3.

Частота НЛР в группах больных, получавших «Вольтарен» (1) и «Мовалис» (2) через 28 дней от начала терапии

Регистрируемые НЛР Группа 1 (п = 34) Группа 2 (п = 32)

Общее кол-во в группе 23 (67,6 %) 12(37,5%)*

1111В11 -гастропатия 12(35,2%) 2 (6,25 %)**

Эрозии слизистой верхнего отдела ЖКТ 5 (14,7%) 2 (6,25 %)

Резистентность АД на фоне проводимой АГ терапии 4(11,8%) 6(18,8%)

Кожная сыпь, зуд 2 (5,9 %) 2 (6,25 %)

Изменение лабораторных показателей - -

Отмена препарата 3 (8,8 %) (1 - ЖКК, 2- тошнота, боли) 2 (6,7 %) (1- крапивница, 1 - гиперт. криз)

статистически достоверные отличия между группами при р<0,05; ** - при

р<0,01.

Таким образом, «Мовалис» вызывал меньше НЛР, в частности, НПВП - гас-тропатий (35,2 % и 6,25 %) и эрозий верхних отделов ЖКТ (14,7 % и 6,25 %) Однако у больных, принимающих «Мовалис», отмечено негативное влияние препарата на уровень АД (18,8% против 11,8% при лечении «Вольтареном»)

Затраты на лечение были меньше в первой группе и разница затрат составила 7 419,8 руб У пациентов, которые страдают в основном не патологией ЖКТ, а АГ и СН (такова реальная структура больных, обращающихся в поликлинику), «Мовалис», ингибирующий ЦОГ-2, не имел экономических преимуществ перед «Вольтареном» Действительно, по негативному влиянию на течение АГ и СН он несколько «перевесил» «Вольтарен», что нивелировало его преимущества обусловленные низкой ульцерогенностью

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Во всех сферах использования НПВП с 2002 по 2005 гг прослеживался рост потребления Однако внедрение формулярной системы ограничивало этот процесс Внедрение формуляра и стандартов фармакотерапии привело также к снижению числа нерациональных комбинаций НПВП на всех этапах оказания медицинской помощи населению Вместе с тем, замена «классических» НПВП на селективные ингибиторы ЦОГ-2 не решила проблему безопасной терапии ХБС у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями Было установлено, что нимесулид и мелоксикам могут повысить АД у больных, получающих антигипертензивную терапию, точно так же как и другие НПВП. Естественно, это определяло рост затрат на лечение таких больных В проспективном исследовании был проведен сравнительный клинико-экономический анализ лечения больных ОА с применением диклофенака «Вольтарен» и мелоксикама «Мовалис» Оказалось, что «Мовалис» не имел экономического преимущества перед «Вольтареном», несмотря на достоверно меньшую гастротоксичность Это связано с тем, что больные, обращающиеся в поликлинику, имели в основном сопутствующую патологию со стороны сердечно-сосудистой системы, а не ЖКТ Поэтому целесообразно включение в формуляр ЛПУ селективных ингибиторов ЦОГ-2 только для больных, имеющих в анамнезе язвенную болезнь Однако при стандартизации терапии, необходимо ограничивать их использование в сочетании с кардиотропными препаратами у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, как впрочем, и других НПВП

Исследование потребления НПВП в Правобережном районе РСО-Алания выявило две сферы использования НПВП регламентированное формулярной сис-

темой применение ЛС этой группы по назначениям врачей на различных этапах оказания медицинской помощи пациентам и свободная безрецептурная продажа НПВП в аптечной сети, обеспечивающая процесс самолечения населения

В сфере безрецептурных продаж НПВП в аптечной сети оптимизировать потребление ЛС этой группы возможно путем ужесточения соответствующими органами контроля за соблюдением приказа МЗ РФ № 578 от 13 09 2005г «Об утверждении Перечня ЛС, отпускаемых без рецепта врача», поскольку, практически все лекарственные формы НПВП в аптеках продаются без рецептов Кроме того, необходимо информирование населения о возможных последствиях применения НПВП в порядке самолечения

В сфере регламентированного применения НПВП, то есть по назначениям врачей, обозначились две проблемы, решение которых даст возможность оптимизировать потребление НПВП в клинической практике Первая связана с лекарственными взаимодействиями НПВП и антигипертензивных ЛС, в частности, ИАПФ, БАБ и диуретиков НПВП в этом случае снижают эффективность лечения АГ и увеличивают риск развития осложнений гипертонической болезни (ГБ) у пациентов Учитывая распространенность среди населения АГ и масштабы потребление НПВП, решение данной проблемы даст возможность более полноценного лечения больных с ГБ. Вторая проблема — это значительное возрастание риска развития НЛР НПВП при одновременном назначении двух и более ЛС этой группы для потенцирования анальгетического эффекта и комбинация НПВП с АСК у больных с ИБС и ХБС Применение НПВП в виде монотерапии или, при необходимости комбинация их с анальгетиками и дезагрегантами, имеющими другой механизм действия, повысит безопасность терапии

Кроме того, оптимизации потребления НПВП в клинической практике способствует адекватный контроль безопасности применения препаратов, заключающийся в динамическом врачебном наблюдении, лабораторном и инструментальном мониторинге

ВЫВОДЫ

1 НПВП являются лекарственными средствами, широко применяемыми в амбулаторной практике Согласно анализу ВБВ/ЮОО жителей в день потребление НПВП при регламентации формуляром практически не изменилось и составляло в 2002 г - 30,1, а в 2005 г - 35,1 При этом в структуре потребляемых ЛС увеличилась доля селективных ингибиторов ЦОГ-2. Анализ применения НПВП в условиях поликлиники показал, что НЛР отмечаются у 36% больных, длительно применяющих НПВП, которые в 70% случаев имеют сопутствующую патологию и при-

меняют помимо НПВП другие ЛС Наиболее часто встречающаяся НЛР - это снижение эффективности антигипертензивной терапии, что отмечается у 26,4% пациентов

2 При анкетировании посетителей аптек района и анализе безрецептурных продаж НПВП через аптечную сеть выявлены большие, чем при регламентации, масштабы использования препаратов и значительный рост потребления НПВП с 2002 по 2005 гг (1ЮО/1000/жителей/день 51,2 и 75,6) Населением используются потенциально опасные препараты Анкетирование выявило высокий риск НПВП-гастропатии (44%) и высокую вероятность взаимодействия НПВП с антигипертен-зивными средствами (86%)

3 Оценка сложившейся практики применения НПВП в стационаре показала, что в 2002 г 93,2% госпитализированных больных получали НПВП Регламентация применения НПВП в 2005 г. (формуляр и стандарты лечения) привела к снижению доли больных, получающих НПВП, до 70,6% При этом количество необоснованных назначений снизилось с 21,8% до 8,4% НЛР у госпитализированных пациентов, получающих курсовое лечение НПВП, развивались в 35% случаев, при этом наиболее вероятным побочным эффектом явилось снижение эффективности у больных антигипертензивной терапии (43% случаев)

4 Внедрение формулярной системы позволило сократить количество непо-казанных назначений НПВП при оказании скорой и неотложной помощи с 20,6% до 17,1%

5 Сравнительная оценка эффективности и безопасности «Вольтарена» и «Мовалиса» при амбулаторном лечении больных с ОА показала сходную клиническую эффективность обоих препаратов При использовании «Мовалиса» выявлена лучшая переносимость (37,5 % НЛР), чем при использовании «Вольтарена» (67,6% НЛР) Наиболее частым побочным эффектом «Мовалиса» было снижение эффективности антигипертензивных препаратов Фармакоэкономический анализ показал, что у пациентов, имеющих сопутствующую АГ и СН, «Мовалис» по сравнению с «Вольтареном» не имел преимуществ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При формировании формуляра ЛПУ включение селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид), которые имеют одинаковую клиническую эффективность с неселективными НПВП и характеризуются преимуществом у больных с высоким ульцерогенным риском, целесообразно для пациентов, имеющих язвенный анамнез

2 У пациентов, получающих антигипертензивную терапию (ИАПФ, БАБ и диуретики), селективные ингибиторы ЦОГ-2 не имеют преимуществ по сравнению с «классическими» НПВП Они также отчетливо ослабляют действие антигипер-тензивных средств, как неселективные В связи с этим применение данных препаратов у больных с АГ должно быть ограничено

3 Комбинация нескольких НПВП для усиления анальгетического эффекта существенно увеличивает риск развития HJIP В связи с этим следует, по возможности избегать сочетанного применения НПВП Особую опасность представляет комбинация с АСК В таких случаях целесообразна замена АСК на дезагреганты с другим механизмом действия (клопидогрель, тиклопидин)

4 Необходимо ужесточить контроль за отпуском НПВП по рецептам в аптечной сети [Приказ МЗ РФ № 578 от 13 09 2005г ] Рекомендовать исключить из перечня препаратов для безрецептурного отпуска все лекарственные формы НПВП, кроме наружных лекарственных форм и парацетамола

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Опыт применения формулярной системы в Правобережной муниципальной ЦРКБ г Беслана Сборник научных трудов «Клиническая фармакология — от теории к практике» - Ставрополь, 2005 - С.77-80

2 Анализ частоты нежелательных лекарственных реакций при использовании НПВП в стационаре Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса « Человек и лекарство» - Москва, 2006 — С 768—769 (соавт Батурин В А.)

3 Анализ потребления НПВП в ЦРБ до и после введения формулярной системы Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса « Человек и лекарство» - Москва, 2006 — С 745 (соавт Батурин В А )

4 Анализ потребления НПВП при оказании скорой и неотложной помощи населению Правобережного района PCO-Алания // Биомедицина —2006 —№ 4 — С 52

5 Фармакоэпидемиология НПВП при стационарном лечении больных // Биомедицина -2006 - № 4 - С 53-55.

6 Особенности потребления НПВП в амбулаторной практике в Правобережном районе РСО-Алания Тезисы докладов XIV Российского национального конгресса « Человек и лекарство» — Москва, 2007 - С 238-239

7 Зависимость развития ЖКК от приема НПВП Тезисы докладов XIV Российского национального конгресса « Человек и лекарство» - Москва, 2007 -С 239 (соавт Батурин В А.)

8 Пути повышения эффективности применения НПВП в клинической практике, посредством совершенствования формулярной системы ЛПУ/ Хуцишвили М Ш //Методические рекомендации — Владикавказ, 2007 — 8с

Ивформационно-годательский отдел ГОУ ВПО СОГМА Росздрава Подписано в печать 30 10 07г Тираж 100 экз Формат издания 60x84 уел печ л 1,0 Заказ № 256