Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Ранние признаки нарушений функции миокарда у детей с острым лимфобластным лейкозом на разных этапах полихимиотерапии

005010393

На правах рукописи

ПАРМОН Светлана Павловна

РАННИЕ ПРИЗНАКИ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИИ МИОКАРДА У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ НА РАЗНЫХ ЭТАПАХ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ

14.01.08 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г. Ростов-на-Дону 2012 г.

005010393

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ

доктор медицинских наук, профессор

Сависько Алексей Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Дудникова Элеонора Васильевна

кандидат медицинских наук Колесниченко Лариса Викторовна

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Рост ГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета к.м.н., доцент

В. А. Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Лейкозы у детей занимают ведущее место в структуре онкологических заболеваний и составляют 30-35% всех злокачественных новообразований, из которых на острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) приходится до 80% (Румянцев А.Г., 2010; Майкова С.А., 2010). По данным ФГУ «ЦНИИОИЗ» Минздравсоцразвития РФ (Какорина Е.П., Михайлова Л.А., Огрызко Е.В., Кантеева А.Н. и Кадулина Н.А., 2010), общее число заболеваний крови, кроветворных органов и отдельных нарушений, вовлекающих иммунный механизм, у детей в Российской Федерации составило более 39 млн. в год, в Ростовской области - более 7,5 тыс. случаев в год. Более низкая заболеваемость ОЛЛ отмечается в странах Африки и Средней Азии, в то время как высокий её рост - в Китае, Японии, США, Европе (Масчан М.А., Мякова Н.В., 2011). В настоящий момент для лечения ОЛЛ у детей применяют преимущественно протоколы ALL-MB-2002 и ALL-MB-2008, в которых кардиотоксичные антрациклиновые антибиотики назначаются в минимальных дозах. Одной из идей создания новых протоколов явилось уменьшение их токсичности. Но исследование этих протоколов выявило и ряд остающихся проблем терапии ОЛЛ у детей в России. Это сохраняющийся высокий уровень индукционной и ремиссионной летальности по сравнению с ведущими зарубежными клиниками (Ю.В. Румянцева, А.И. Карачунский, А.Г. Румянцев, 2009). До настоящего времени также отсутствует единое мнение о частоте и характере повреждений сердца на разных этапах полихимиотерапии (ПХТ), возможностях предупреждения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в условиях современной онкологической практики (Балашов А.Т. и соавт., 1996; Donaldson S.S. et al., 1999; Исхаков Э.Д. и соавт., 2007).

Таким образом, вышесказанное диктует необходимость разработки новых более чувствительных методов ранней диагностики функциональных нарушений миокарда ЛЖ, приводящих впоследствии к частой инвалидизации пациентов.

С целью выявления нарушения функции миокарда в настоящее время применяют ряд инструментальных методов диагностики. Одним из них является простой и доступный для практического здравоохранения метод -допплерэхокардиография (ДэхоКГ) (Кастанаян А.А., Неласов Н.Ю., 2009; Galderisi М., 2005). Ранняя диагностика появляющейся минимальной дисфункции левого желудочка дает возможность своевременно провести активную терапию и предупредить появление угрожающих жизни осложнений. Однако стандартная ДэхоКГ позволяет выявлять нарушения функции ЛЖ в основном на развернутой стадии заболевания. Вопрос о том, как диагностировать начальные проявления дисфункции миокарда у детей с ОЛЛ с помощью обычной допплерографии, в настоящее время остаётся не решённым.

Кроме того в последнее время для диагностики поражения миокарда применяются некоторые лабораторные методы диагностики, в частности, определение содержания в крови натрийуретических пептидов. Определение предшественников предсердного (proANP) и мозгового (NT-proBNP) натрийуретических пептидов становится в настоящее время одним из стандартов диагностики сердечной недостаточности (Vettencourt Р., 2004). В работах Talwar S., Squire I.B., Downie P.F. et al. (2000) показано, что при сердечно-сосудистой патологии натрийуретические пептиды отражают сократительную функцию сердца. Особенности регуляции, условия выработки и секреции натрийуретических пептидов дают возможность использовать их в качестве маркеров заболеваний сердца. Диагностическая значимость proANP и NT-proBNP наиболее хорошо изучена при сердечной недостаточности у взрослых. Несомненный интерес представляет изучение возможности использования измерения натрийуретических пептидов для ранней диагностики кардиальных нарушений у детей с различной патологией.

В связи с этим остается актуальной проблема разработки альтернативных и в тоже время простых ДэхоКГ и лабораторных приемов диагностики, позволяющих выявлять нарушение релаксации миокарда на самых ранних стадиях ее развития у детей с OJIJI.

Цель работы

Определить частоту и характер дисфункции миокарда у детей с OJIJI на разных этапах полихимиотерапии и разработать наиболее чувствительные методы её ранней диагностики.

Задачи исследования

1. Установить частоту развития различных клинико-инструментальных признаков нарушений миокарда у детей с OJIJI на разных этапах полихимиотерапии.

2. Оценить систолическую и диастолическую функции миокарда ЛЖ у детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии традиционными допплер-эхокардиографическими методами.

3. Определить значения индекса жесткости и нового допплеро-графического временного показателя В(Е.Еа), характеризующих нарушения диастолической функции миокарда ЛЖ, в контрольной группе детей и больных ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии.

4. Проанализировать изменения содержания proANP и NT-proBNP в сыворотке крови у детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии и установить их диагностическую эффективность в обнаружении дисфункции миокарда.

5. Определить характер корреляционных связей между изученными биохимическими и допплерографическими показателями, применяемыми для диагностики начальных признаков дисфункции миокарда ЛЖ у детей с ОЛЛ.

Научная новизна результатов исследования

1. Впервые разработаны нормативы для нового допплерографического временного показателя В(Е_Еа) используемого для ранней диагностики нарушения релаксационной способности миокарда ЛЖ. При этом установлено, что величины временного показателя В(Е.Еа) достоверно отличаются у детей контрольной группы и больных ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии. Установлена высокая чувствительность и эффективность нового временного показателя В(Е_Еа) при выявлении начальных признаков диастолической дисфункции миокарда ЛЖ у детей с ОЛЛ в сравнении с традиционными допплерэхокар-диографическими методами. Впервые доказана высокая воспроизводимость нового допплерографического показателя В(Е_Еа), позволяющая использовать его для динамического наблюдения за состоянием диастолической функции миокарда ЛЖ у детей.

2. Доказана возможность использования определения уровней NT-proBNP и proANP в сыворотке крови детей больных ОЛЛ в качестве маркёров ранней диагностики начальных признаков дисфункции миокарда ЛЖ.

Практическая значимость работы

Результаты исследования подтверждают необходимость динамического наблюдения за детьми с ОЛЛ с целью обнаружения развития на ранних этапах кардиальных осложнений. Так как стандартные допплерографические методы обследования не позволяют качественно верифицировать ранние нарушения диастолической функции ЛЖ, в работе представлена возможность использования нового допплерографического временного показателя В(Е.Еа) определяемого при проведении обычной импульсной волновой допплерографии, для которого характерна простота и не требуется специальных программ анализа.

В работе доказана диагностическая значимость содержания proANP и NT-proBNP у детей больных ОЛЛ, что позволяет рекомендовать их определение в качестве одних из начальных признаков развития дисфункции миокарда при проведении полихимиотерапии. При этом установлена целесообразность определения уровня содержания proANP у детей больных ОЛЛ до начала лечения, а содержания NT-proBNP - после окончания основного курса полихимиотерапии.

Полученные данные могут служить основой для дальнейших исследований в области кардиологии и онкогематологии у детей и позволяют осуществлять наиболее оптимальный подход к разрешению проблемы ранней диагностики кардиальных осложнений у детей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У детей, больных ОЛЛ, в динамике полихимиотерапии отмечается развитие диастолической дисфункции, в диагностике которой традиционные ультразвуковые показатели характеризуются низкой информативностью.

2. При определении диастолической дисфункции у детей с OJIJI высокой чувствительностью и диагностической эффективностью характеризуется новый допплерографический временной показатель В(Е.Еа).

3. Ранним признаком развития кардиальных осложнений в дебюте ОЛЛ, отражающим изменения в миокарде предсердий, является повышенное содержание proANP, ассоциированное с развитием номотопных нарушений автоматизма.

4. Признаком кардиальных осложнений после окончания основного курса полихимиотерапии, связанным с развитием диастолической дисфункции и нарушением процессов реполяризации в миокарде желудочков, является повышенное содержание NT-proBNP.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты и способ диагностики начальных нарушений функции миокарда ЛЖ у больных детей, больных ОЛЛ, используются в детском отделении и отделении ультразвуковой диагностики клиники Рост ГМУ, в Центре детской онкологии и гематологии с химиотерапией ГБУ РО «Областная детская клиническая больница», МБУЗ «Консультативнодиагностический центр» г. Ростова-на-Дону, а также при проведении практических занятий и чтении лекций на кафедрах ультразвуковой диагностики и кардиоревматологии с курсом функциональной диагностики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Рост ГМУ.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на ICR 2010 26-м International Congress of Radiology Shanghai China (Shanghai, China, 2010); Пленуме Российского научного медицинского общества терапевтов и межрегиональной конференции, посвященной 80-летию Ростовского областного научно-медицинского общества терапевтов «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» (Ростов-на-Дону, 2010); XXV Congreso cir CHILI 2010 Sociedad Chilena de Radiologia Collegio Interamericano de Radiologia (Santiago, Chile, 2010); II Съезде лучевых диагностов Южного федерального округа (Краснодар, 2010); VII Российском симпозиуме «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний (Москва, 1—4 июня 2011); 5 Congress of Asian Society of Cardiovascular Imaging (Hong Kong, China, 2011); 13 Congress of the world federation for ultrasound in medicine and biology (Vienna, Austria, 2011).

Публикации

По результатам исследований опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 журнальные статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ диагностики начальных проявлений диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у

детей с ОЛЛ, находящихся на разных этапах полихимиотерапии» (заявка № 2010131989/14(045254) от 29.07.2010).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 28 таблицами и 38 рисунками. Библиографический список литературы содержит 230 источник, в том числе 82 отечественных и 148 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Для реализации поставленной цели было проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование 62 детей в возрасте от 3 до 15 лет, больных ОЛЛ, госпитализированных в детское отделение клиники Рост ГМУ и Центр детской онкологии и гематологии с химиотерапией ГБУ РО «Областная детская клиническая больница» в 20082011 гг. В соответствии с рекомендациями по возрастной периодизации, предложенной Научно-исследовательским институтом физиологии детей и подростков АПН СССР (1965), было проведено разделение детей, больных ОЛЛ, на возрастно-половые подгруппы, представленные в табл. 1.

Таблица 1

Возрастно-половая характеристика детей с ОЛЛ (п=62)

Пол Возраст в годах

3-7 лет 8-12(11*) лет 13(12*)—16 (15*) лет

абс. число % абс. число % абс. число %

Мальчики 20 54,0 9 60,0 7 70,0

Девочки 17 46,0 6 40,0 3 30,0

Всего 37 59,7 15 24,2 10 16,1

Примечание: * девочки.

Все больные получали полихимиотерапию по протоколам АЬЬ-МВ-2002, АЬЬ-МВ-2008. В группу обследования были включены пациенты только стандартного (Б1Ш) и промежуточного риска (М1Ш). Обследование детей проводилось в три этапа. Группу 1а составляли 62 ребёнка с ОЛЛ, обследованных до начала полихимиотерапии (1-й этап), в группу 1в вошло 58 больных детей, повторно обследованных после проведения индукции ремиссии (2-й этап) и группу 1 с составили 54 ребёнка, обследованных после окончания интенсивного курса полихимиотерапии (3-й этап). Контрольную

группу составили 130 детей, относящихся к I и II группам здоровья, сопоставимых по возрасту и полу с группами больных ОЛЛ детей.

В работе использованы следующие методы исследования:

• клиническое обследование;

• лабораторно-инструментальные обследования: биохимические исследования с определением содержания proANP и NT-proBNP в сыворотке крови исследуемых детей, стандартная ЭКГ, ультразвуковые исследования сердца, КИГ, СМАД;

• статистические методы анализа.

Комплексная трансторакальная допплерографическая эхокардиография (ДэхоКГ) выполнена с использованием сканера Aspen (Siemens-Acuson), имеющего частоту инсонации во время сканирования от 2 до 4 МГц. Во всех случаях использовалось положение пациента на левом боку. При проведении ДэхоКГ определялись стандартные показатели, используемые в повседневной практике, а также ряд новых эхопараметров/индексов, предложенных в последнее время для углубленного изучения систолической и диастолической функции ЛЖ.

Для регистрации предложенного нами нового допплерографического временного показателя В(Е.Еа> ультразвуковой кардиальный датчик располагался в апикальной позиции с 4-камерным сечением сердца и включался режим импульсноволнового допплеровского исследования. Контрольный объем размещался в точке смыкания створок митрального клапана, затем одновременно регистрировались трансмитральный кровоток и кривая высокоамплитудных отраженных сигналов движения, измеряли временной интервал Е-Еа от начала периода раннего диастолического наполнения левого желудочка по трансмитральному кровотоку до начала пика Еа ВОСД (рис. 2). Скорость развертки допплеровской кривой составляла 100 мм.

Рис. 1. Схема расположения датчика и контрольного объема для записи спектрограммы из точки смыкания створок митрального клапана и записанная кривая трансмитрального кровотока (где Е - пик раннего диастолического наполнения ЛЖ; Еа - пик ВОСД, соответствующий раннему диастолическому наполнению ЛЖ; В(Е.Еа) - временной интервал между началом пика Е и пика Еа)

Содержание proANP и NT-proBNP определяли в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем фирмы ЗАО «БиоХимМак». Данные биохимические анализы основаны на методе иммуноферментного анализа и предназначены для количественного определения proANP и NT-proBNP в образцах человеческой сыворотки и ЭДТА плазмы.

Статистическая обработка результатов

Математическая обработка данных проведена с использованием пакетов прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft, USA) и Biostat 3.03 (McGraw-Hill, Inc., USA). Все величины представлены как средние величины ±m -ошибки средней арифметической (М±ш). Для сравнения двух групп применены методика ANOVA (нормальное распределение) либо непараметрический критерий Манна-Уитмена (асимметричное распределение). Для сравнительного анализа диагностической роли изученных показателей в выявлении минимальной дисфункции ЛЖ рассчитывались значения чувствительности, специфичности, точности положительного диагноза, точности отрицательного диагноза, диагностической эффективности (точность диагностики).

Результаты и их обсуждение

В работе была представлена частота встречаемости клинических синдромов у детей, больных ОЛЛ, на разных этапах полихимиотерапии (табл. 2).

Таблица 2

Частота встречаемости клинических синдромов у детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии

Клшшческне синдромы Частота встречаемости клшшческнх синдромов

1а группа(п=62) 1в группа(п=58) 1с группа(п=54)

абс. OTII. (%) абс. отв. (%) абс. OTII. (%)

1 2 3 4 5 6 7

Интоксикационный синдром 62 100,0 41 70,7 6 11,1

Инфекционный синдром 48 77,4 17 29,3 11 20,4

Лимфопролиферативный синдром 62 100 '

Г еморрагический синдром 43 69,4 5 8,6 - -

Анемический синдром 56 90,3 5 8,6 1 1,9

Кардиоваскулярный синдром 13 20,9 35 60,3 26 48,1

В работе установлено, что до начала полихимиотерапии (группа 1а) интоксикационный синдром был выявлен у 62 детей (100% случаев). При этом наиболее выраженными были слабость, недомогание, лихорадка, снижение толерантности к физической нагрузке. Указанные симптомы в группе 1в регистрировались у 41 больного (70,7%), а после окончания основного курса полихимиотерапии (группа 1с) сохранялись лишь у 6 детей (11,1%).

Одновременно с этим был проведён анализ наиболее часто встречающихся сопутствующих заболеваний вирусного, бактериального и/или грибкового генеза ОЛЛ у детей на разных этапах полихимиотерапии. При этом чаще всего до начала полихимиотерапии (1а группа) диагностировали риносинуситы - 43 ребенка (69,3%) и стоматиты - 20 детей (32,3%). На фоне терапии основного заболевания (группа 1в) отмечено достоверное снижение количества случаев сопутствующих заболеваний. Так, число детей с инфекцией верхних дыхательных путей сократилось в 3,5 раза и составило 12 человек (20,7%), с заболеваниями слизистых оболочек полости рта - в 1,5 раза и составило 13 человек (22,4%). В группе 1с стоматиты были диагностированы лишь у 11 пациентов (20,0%). Распространенность остальных сопутствующих заболеваний в группах 1в и 1с не превышала 8,0%.

Инфекционный синдром до начала полихимиотерапии был выявлен у 48 детей (77,4%). В группах 1в и 1с проявления инфекционного синдрома регистрировались у 17 (29,3%) и 11 детей (20,4%), соответственно.

Лимфопролиферативный синдром при постановке диагноза ОЛЛ в группе 1а был установлен в 100% случаев и характеризовался увеличением лимфатических узлов в виде плотных безболезненных конгломератов, а также гепатомегалией — 53 ребенка (85,5%) и спленомегалией — 41 ребёнок (66,1%). В группах 1в и 1с увеличения лимфатических узлов, печени и селезёнки при проведении пальпации выявлено не было.

Геморрагический синдром у обследованных детей с ОЛЛ проявлялся петехиями и экхимозами, как самопроизвольными, так в местах инъекций и механического трения кожи, носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями. До начала полихимиотерапии геморрагический синдром отмечен у 43 детей (69,4%), а в группе 1в сохранялся только у 5 детей (7,1%) с ОЛЛ и не наблюдался у детей после окончания полихимиотерапии (группа 1с).

Анемический синдром диагностировали в 1а группе у 56 детей (90,3%), в группе 1в - у 5 больных (8,9%) и в группе 1с только у 1 ребёнка (1,9%) (табл. 2). Тяжесть анемического синдрома оценивалась по совокупности клинических признаков, по содержанию гемоглобина и эритроцитов в гемограммах обследуемых детей.

Кардиоваскулярный синдром детей с ОЛЛ проявлялся симптомами артериальной дистонии, кардиалгиями, снижением звучности тонов, незначительным расширением границ сердца преимущественно влево, наличием клапанной дисфункции в виде появления систолического шума функционального характера. Как видно из табл. 2, кардиальные нарушения в группе 1а до начала полихимиотерапии констатировали всего у 13 детей, что

составило 21%. Но уже в группе 1в разноплановые кардиальные изменения выявлялись намного чаще - у 35 детей (63%), а на этапе окончания полихимиотерапии в группе 1с - у 26 детей (48%). Для оценки функционального состояния миокарда во всех группах обследуемых детей проводили ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях в покое. Выявленные изменения представлены в табл. 3.

Таблица 3

Результаты ЭКГ-исследования контрольной группы детей и больных ОЛЛ на разных этапах полихнмнотерапин

Изменения, выявленные при ЭКГ-исследовании Частота встречаемости ЭКГ-изменений

Контр, группа (п=130) 1а группа (п=62) 1в группа (п=58) 1с группа (п=54)

Абс. Отн. (%) Абс. о™. (%) Абс. Отн. (%) Абс. От. (%)

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Снижение вольтажа комплекса (5118 1 1,6 3 5,2 5 9,6

Удлинение интервала О-Т “ “ 1 1,6 2 3,5 6 11,1

Номотопные нарушения автоматизма 19 14,6 32 51,6 25 43,1 17 31,5

Замедление АУ-проводимости 9 0,7 5 8,0 3 5,2 3 5,6

Экстрасистолии 10 7,6 10 16,1 11 19,0 9 16,7

Полная блокада пр.н.п. Гиса 6 0,5 3 0,5 2 3,5 4 0,5

Полная блокада лев.н.п. Гиса 5 0,4 3 0,5 “ " * “

Нарушение процессов реполяризации в миокарде 10 13,0 19 30,6 24 41,4 34 62,9

Анализ данных ЭКГ выявил более чем у половины детей, больных ОЛЛ, до начала полихимиотерапии (группа 1а) различные номотопные нарушения функции автоматизма у 32 детей (51,6%), у 19 пациентов (30,6 %) - признаки нарушения процессов реполяризации в миокарде, у 10 человек (16,1%) -

экстрасистолии и у 5 детей (8,0%) - атриовентрикулярные и внутри-желудочковые блокады.

Вместе с тем в группах 1в и 1с отмечено достоверное снижение количества пациентов с ЭКГ-признаками номотопных нарушений автоматизма до 25 случаев (43,1%) (р<0,05). Одновременно с этим на фоне проводимой полихимиотерапии и после ее окончания было зарегистрировано увеличение количества больных со сниженным вольтажом комплекса ОЯБ на ЭКГ - 3 человека (5,2%) и 5 человек (9,6%), удлинением интервала О-Т -2 человека (3,5%) и 6 человек (11,1%), а также нарушениями процессов реполяризации в миокарде - 24 человека (41,4%) и 34 человека (62,9%), соответственно, что может свидетельствовать о нарастании метаболических нарушений в сердечной мышце.

Таким образом, проанализировав клиническую характеристику и распространенность основных синдромов у детей с ОЛЛ, пришли к выводу, что несмотря на улучшение общего состояния пациентов к моменту окончания основного курса полихимиотерапии (уменьшение жалоб, уменьшение выраженности гиперпластического, инфекционного, анемического синдромов, исчезновение проявлений геморрагического синдрома), сохраняются симптомы кардиоваскулярных нарушений в сочетании с ЭКГ-изменениями. Это свидетельствует о вовлечении сердца в патологический процесс.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, выявленные нами у больных ОЛЛ детей на разных этапах полихимиотерапии, в виде кардиоваскулярных нарушений, ЭКГ-изменений продиктовало необходимость более углублённого обследования функции сердца с помощью ЭхоКГ.

Анализ систолической функции миокарда ЛЖ проводился по общепринятым показателям (конечный систолический и диастолический размеры ЛЖ, минутный объем (МО), ударный объем (УО), сердечный индекс (СИ), фракции выброса и укорочения (ФВ, ФУ). Для оценки гемодинамики в работе были использованы центильные региональные стандарты эхографических систолических показателей (Чернышов В.Н., Тараканова Т.Д., Ващинская Н.В. и др., 1988). Анализ полученных результатов показал, что у детей с ОЛЛ на этапах полихимиотерапии индивидуальный разброс изученных показателей в каждом конкретном случае был существенным (более 3 центильных коридоров), что свидетельствовало об адаптации сердечно-сосудистой системы в условиях патологического процесса. Однако абсолютные значения конкретных показателей не выходили за пределы 5 и 95 центиля.

В табл. 4 представлены показатели гемодинамики в контрольной группе и в группах детей с ОЛЛ с учётом возраста обследуемых пациентов.

Эхокардиографические показатели систолической функции миокарда ЛЖ у детей с ОЛЛ на разных этапах полихнмиотерапни (М± ш)

Показатели систолической функции миокарда ЛЖ Периоды детства (годы) Контрольная группа (п=130) 1а группа (и=62) 1в группа (п=58) 1с группа (п=54)

1 2 3 4 5 6

КДР, см 3-7 3,61±0,28 3,04±0,26** 3,44±0,36 3,56±0,34

8-12(11*) 4,21±0,28 3,71±0,28** 4,01±0,35 4,21 ±0,3 8

13(12*)-16 (15*) 4,53±0,25 4,11 ±0,23** 4,41±0.38 4,49±0,42

КСР, см 3-7 2,19±0,23 1,74±0,22** 2,00±0,38 2,12±0,51

8-12(11*) 2,31±0,22 1,84±0,18** 2,24±0,41 2,29±0,52

13(12*)-16(15*) 2,62±0,28 2,06±0,26** 2,55±0,58 2,61±0,60

УО, мл 3-7 28,35±3,07 34,81±3,21** 31,98±6,19 30,98±2,23***

8-12(11*) 34,25±2,57 39,65±2,45** 37,96±5,45 34,91±2,58***

13(12*)-16 (15*) 51,44±3,07 57,61±2,58** 55,34±7,43 51,95±2,48***

ЧСС, уд./мин 3-7 98,65±2,37 110,65±2,36** 101,5±2,39 97,54±2,41***

8-12(11*) 84,25±1,57 98,65±2,57** 91,29±1,73 83,55±1,66***

13(12*)-16 (15*) 72,25±4,57 82,65±3,12** 80,28±4,68 75,35±3,48***

МО, л/мин 3-7 2,82±0,21 3,27±0,22** 3,22±0,28 2,75±0,33

8-12(11*) 3,55±0,21 4,01±0,13** 3,96±0,55 3,61±0,52

13(12*)-16 (15*) 4,53±0,27 5,17±0,61** 4,56±0,63 4,51±0,46

СИ, л/мин/м2 3-7 3,6 ±0,55 4,1 ±0,51 4,5 ±0,59 4,4 ±0,67

8-12(11*) 3,2 ±0,68 3,8 ±0,50 3,7 ±0,32 3,6 ±0,42

13(12*)-16 (15*) 2,6 ±0,68 2,9 ±0,29 2,6 ±0,92 2,7 ±0,78

ФВ, % 3-7 75,2±2,52 81,8±2,21** 78,2±2,84 74,2±2,65***

8-12(11*) 73,2±2,02 77,65±2,37** 75,7±2,55 70,1±3,23***

13(12*)-16 (15*) 64,29±2,91 72,45±2,55** 70,25±2,66 65,54±2,72***

ФУ, % 3-7 36,33±0,85 40,32±0,82** 39,33±0,85 34,05±0,61***

8-12(11*) 34,34±0,94 38,65±1,37** 35,56±0,81 33,34±0,76***

13(12*)-16 (15*) 30,38±0,92 35,65±2,54** 33,34±0,94 29,12±0,68***

Примечание: *девочки; ** - р.<0,05(сравнение с контрольной группой); *** р.<0,05(сравнение с 1а группой).

Полученные данные позволили прийти к заключению, что у детей вне зависимости от возраста при заболевании ОЛЛ в группе 1а происходило достоверное изменение показателей гемодинамики по сравнению с контрольной группой, видимо, возникшее при увеличении ЧСС на фоне интоксикационного и анемического синдромов. В группе же 1 с по сравнению с началом заболевания отмечено достоверное снижение ЧСС, У О, фракции выброса и укорочения (р<0,05). При этом показатели гемодинамики у детей с ОЛЛ на всех этапах полихимиотерапии оставались в пределах общепринятых возрастных норм.

В последние годы внимание многих исследователей приковано к вопросу оценки диастолической функции, изменения которой являются наиболее ранними в патофизиологии нарушений сердечной гемодинамики. По мнению ряда отечественных и зарубежных учёных (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2000; Danzmann L.C., Bodanese L.C., Kohler I. et al., 2008), такой подход является наиболее эффективным для выявления ранних повреждений миокарда.

Одним из наиболее разработанных методов оценки диастолической функции, согласно решениям Канадского консенсуса по нарушениям диастолической функции ЛЖ (1996 г.), признан анализ отношения пиков трансмитрального потока (Е/А). Общепринятой нормой для этого показателя являются значения больше 1. Мы также проанализировали значение Е/А у детей в контрольной группе и больных ОЛЛ на разных этапах. Среднее значение Е/А у детей в контрольной группе составило 1,85±0,05, в 1а группе детей с ОЛЛ до начала химиотерапии 1,35±0,03, в 1в группе - 1,41±0,25, в группе 1с - 1,41±0,04. Таким образом, при дебюте ОЛЛ происходит существенное снижение этого показателя, но в группах 1в и 1с при проведении полихимиотерапии и после её окончания дальнейшего изменения этого показателя не наблюдается.

Анализируя показатели - время изоволюмического расслабления (IVRT) и время изгнания ЛЖ (Dt), скорость заполнения ЛЖ (FVP), которые также используются в мировой практике для диагностики диастолической дисфункции миокарда ЛЖ, выявили отсутствие их достоверных изменений у детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии. Это позволило сделать вывод, что они не обладают существенной диагностической значимостью в выявлении дисфункции миокарда у детей с ОЛЛ.

Далее в нашей работе в контрольной группе и в группах детей с ОЛЛ в динамике было проанализировано изменение индекса жёсткости. Как известно, индекс жёсткости миокарда является обратной величиной от индекса податливости и увеличивается при диастолической дисфункции. Так, в контрольной группе его среднее значение составило 0,50±0,21 ус. ед., в 1а группе (у детей с ОЛЛ до начала химиотерапии) - 0,56±0,32 ус. ед.; в 1в группе (конец индукции) - 0,58 ±0,01 ус. ед.; в 1с группе (после окончания полихимиотерапии) - 0,62±0,12 ус. ед. Таким образом, статистически достоверное увеличение индекса жёсткости по сравнению с

контрольной группой выявлено у детей с ОЛЛ на фоне проведения полихимиотерапии и после окончания её основного курса (р<0,05).

Нами была изучена диагностическая роль традиционного показателя трансмитрального потока Е/А и индекса жёсткости в выявлении диастолической дисфункции у детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии. Для верификации диастолической дисфункции миокарда ЛЖ применяли общепринятое значение оптимального положительного критерия (ОПК) <1 для отношения скоростей трансмитрального потока (Е/А) (Клинические рекомендации Европейского Общества Кардиологов, 2008). Применяя методику ЛОС, для индекса жёсткости определили оптимальный положительный критерий (ОПК) >0,47 ус. ед.

Отношение скоростей трансмитрального потока (Е/А) оказалось признаком с высокой диагностической специфичностью и низкой чувствительностью. В 1а группе только у 1 ребёнка (1,6%) обнаружено снижение показателя Е/А меньше 1. Диагностическая эффективность его составила 68,2%. В группе 1в у детей значение Е/А не было меньше 1, поэтому чувствительность и диагностическую эффективность данного показателя в этой группе не рассчитывали. В группе 1с, как и в группе 1а, чувствительность показателя Е/А низкая, лишь у 2 детей (3,7%) выявили нарушение диастолической функции миокарда ЛЖ с его помощью, диагностическая эффективность составила 71,7%.

Одновременно с этим в проведенном исследовании при выявлении релаксационных нарушений миокарда ЛЖ у детей с ОЛЛ была определена высокая диагностическая специфичность индекса жёсткости, которая составила 90,7%. С помощью данного показателя в 1а группе у 12 детей (19,4%) были выявлены нарушения диастолической функции миокарда ЛЖ. При этом диагностическая эффективность индекса жесткости в группе 1а была 67,7%. На фоне проведения полихимиотерапии и после её окончания был выявлен рост количества детей с диастолической дисфункцией миокарда ЛЖ. Так, в группе 1в у 15 детей (26,0%), а в группе 1с у 21 ребёнка (39,0%) было зарегистрировано нарушение диастолической функции миокарда ЛЖ. Диагностическая эффективность его в этих группах составила 72,2% и 75,5%, соответственно.

Таким образом, проведённый анализ показал изменение релаксации миокарда ЛЖ у детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии. Это побудило нас к поиску новых более чувствительных методов диагностики ранних нарушений миокарда ЛЖ у детей с ОЛЛ.

В прошлом десятилетии были изучены допплерографические высокоамплитудные отраженные сигналы движения (ВОСД). Было продемонстрировано, что скоростные показатели ВОСД могут быть успешно применены для оценки функции миокарда ЛЖ (Неласов Н. Ю., Кательницкая Л.И., Кастанаян А.А. и др., 2001; Неласов Н.Ю., Кастанаян А.А., Мареев В. Ю., Агеев Ф.Т., 2003).

В настоящем исследовании при выявлении минимальной диастолической дисфункции у детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии было

установлено преимущество нового допплерографического временного показателя В(Е.Еа) (измерение временного интервала между началом пика Е трансмитрального кровотока, соответствующее раннему наполнению ЛЖ, и началом пика Еа ВОСД, зарегистрированных одновременно при проведении прерывистоволновой допплерографии из апикальной позиции датчика и размещении контрольного объема в точке смыкания створок митрального клапана) в сравнении с традиционными эходопплеровскими параметрами.

Абсолютное значение показателя В(е-еи) У детей в контрольной группе составило 18,02±1,04 мс. В 1а группе данный показатель не имел статистически значимых отличий от контрольной группы и составил 18,72±2,29 мс. Далее в группах 1в и 1с отмечалось значительное повышение данного показателя по сравнению с группой контроля до 27,83±2,41 мс и 34,79±2,34 мс, соответственно (р<0,001). Применение методики ЯОС позволило установить, что оптимальный положительный критерий (ОПК) по обнаружению диастолической дисфункции временного показателя В(Е.Еа) составляет >28 мс. Именно для значения ОПК >28 мс рассчитаны окончательные величины чувствительности (Ч) и диагностической эффективности (ДЭ) показателя В(Е.Еа) в группах детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии.

В процессе исследования была определена высокая (100%) специфичность показателя В(Е.Еа). Так, определение данного показателя в группе 1 а позволило выявить диастолическую дисфункцию миокарда ЛЖ у 13 детей (21,0%), при этом его диагностическая эффективность составила 74,5%. На фоне проведения полихимиотерапии (группа 1в) диастолическая дисфункция была выявлена у 17 детей (29,3%), а диагностическая эффективность показателя В(е-ез) составила 78,2%. Самая высокая диагностическая эффективность показателя В(в_Еа), составившая 84,4%, была установлена в 1с группе детей с ОЛЛ. При этом у 26 пациентов этой группы (48,0%) было выявлено нарушение диастолической функции миокарда ЛЖ.

Таким образом, в результате анализа данных диагностической значимости нового допплерографического временного показателя В(Е.Еа) в выявления диастолической дисфункции миокарда ЛЖ в группах детей с ОЛЛ была установлена большая его чувствительность и диагностическая эффективность в сравнении с традиционными показателями Е/А трансмитрального кровотока и индексом жёсткости.

В настоящем исследовании было проведено определение нормативных значений нового допплерографического диастолического временного показателя В(Е.Еа). Известно, что для того чтобы дать объективную информацию о нормативных значениях того или иного нового показателя, необходимо проанализировать, влияет ли возраст и пол на его величину. Если такая зависимость прослеживается, то целесообразно определить нормальные показатели с учетом возраста и пола ребенка. С этой целью проводили сопоставление средних значений В(Е.Еа) в трех возрастных подгруппах, согласно классификации по периодам детства (3-7 лет; 8-12(11*) лет;

13(12*)-16(15*) лет, где * - девочки). Абсолютные значения показателя В(Е-Еа)В изученных трех возрастных подгруппах составили 18,9±8,7, 19,9±6,25 и 17,03±9,3 мс, соответственно. При этом не было установлено в различных возрастных подгруппах достоверных отличий определяемого значения (р>0,1). Линейно-регрессионный анализ, проведенный в работе для изучения силы связи между показателем В(Е.Еа) и возрастом ребенка, также не выявил наличия достоверных связей (р>0,1). Полученные данные свидетельствуют о том, что допплерографический показатель В(Е_Еа) не имеет какой либо значимой связи с возрастом ребенка.

Проведенный анализ значений нового допплерографического временного показателя В(Е_Еа) у детей разного пола позволил установить, что его среднее значение у мальчиков и девочек контрольной группы составило 18,04±1,2 и 18,6±1,3 мс, соответственно. При проведении математического анализа ANOVA также не была выявлена достоверность в различии временного показателя В([;.Еа| детей в зависимости от пола (р>0,1). Таким образом, установлено, что половой фактор не оказывает существенного влияния на новый допплерографический временной показатель В(Е.Еа>-

Всё вышеизложенное позволяет сделать вывод, что предложенный нами новый допплерографический временной показатель В(Е.Еа) весьма эффективен при выявлении нарушения релаксации ЛЖ у детей, больных ОЛЛ, на ранних этапах полихимиотерапии.

Для установления целесообразности использования в повседневной врачебной практике нового допплерографического временного показателя В(Е .Еа) в работе была также проведена и оценка его надежности (воспроизводимости). Под надежностью, как известно, понимается возможность измерения того или иного признака с удовлетворительной точностью любым специалистом со средней подготовкой, использующего правильные (точные) методики и исправные приборы (Власов В.В., 1988; Гланц С., 1998; Реброва О.Ю., 2002; Флетчер Р. с соавт., 1998).

Примененные в исследовании метод линейно-регрессионного анализа и метод Бланда-Алтмана позволили констатировать весьма высокий уровень воспроизводимости нового допплерографического временного показателя В(Е_Еа). В связи с этим данный показатель может быть рекомендован для использования в практическом здравоохранении.

Кроме того в последнее время для диагностики поражения миокарда применяются и лабораторные методы исследования, в частности, определение содержания в крови натрийуретических пептидов. В работах Weber М., Hamm С. (2006) доказано, что главным сигналом к выделению ANP и BNP служит растяжение (напряжение, стресс) кардиомиоцитов. В последнее время предпочтение отдаётся определению предшественников «N» -терминальных фрагментов этих пептидов (proANP и NT-proBNP) вследствие большей их устойчивости в системе кровообращения

(Vanderheyden М., Bartunec J., 2004). Принимая во внимание вышесказанное, следует отметить: в проведенном исследовании у детей с ОЛЛ на разных

этапах полихимиотерапии были определены показатели содержания ргоАЫР и >1Т-ргоВ№ в сыворотке крови, представленные в табл. 5.

Таблица 5

Содержание ргоА^ и 1ЧТ-ргоВ№ в сыворотке крови у детей контрольной группы и больных ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии

Натрийуретических пептиды Контрольная группа 1а группа 1в группа 1с группа

ргоА№, фмоль/л 0,56±0,17 (п=18) 0,99±0,18* (п=15) 0,78±0,32 (п=12) 0,71±0,29 (п=20)

Ш'-ргоВЫР, пг/мл 9,18±3,26 (п=34) 25,39±9,52 (п=26) 19,21±5,61 (п=35) 46,28±3,56* (п=43)

Примечание: * р<0,05.

При этом в группе 1а детей, больных ОЛЛ, в сыворотке крови было выявлено достоверное повышение содержания ргоАЫР до 0,99±0,18 фмоль/л относительно контроля (р<0,05). В дальнейшем, в ходе лечения (группа 1в) и после его окончания (группа 1с), было зарегистрировано некоторое понижение относительно группы 1а содержания ргоАЫР до 0,78±

0,32 фмоль/л и до 0,71±0,29 фмоль/л, соответственно.

Динамика мозгового натрийуритического пептида носила иной характер. В 1а группе в дебюте ОЛЛ было установлено повышение содержания ОТ-ргоВИР до 25,39±9,52 пг/мл, а в группе 1в было выявлено его понижение до 19,21±5,61 пг/мл. Однако в 1с группе вновь регистрировалось достоверное увеличение относительно группы контроля уровня ЫТ-ргоВЫР до 46,28± 3,56 пг/мл (р <0,05).

Таким образом, на разных этапах полихимиотерапии было выявлено достоверное увеличение содержания ргоА№ и ЫТ-ргоВЫР в сыворотке крови у детей с ОЛЛ. При этом прирост ргоАЫР был установлен у детей с ОЛЛ до начала лечения, а увеличение МТ-ргоВНР — после окончания основного курса полихимиотерапии.

Вышесказанное продиктовало необходимость проведения более углублённого анализа и определения зависимости содержания ргоАЫР и ЫТ-ргоВЫР в сыворотке крови мальчиков и девочек контрольной группы в различные возрастные периоды. В работе было проведено сравнение средних значений ргоАОТ и ЭТ-ргоВКР в трех возрастных подгруппах согласно классификации по периодам детства (3-7 лет; 8-12(11*) лет; 13(12*)—16(15*) лет, где * - девочки), определившее отсутствие достоверных различий

исследуемых показателей (р >0,1). Линейный регрессионный анализ, проведенный для изучения силы связи между содержанием ргоАЫР и ЭТ-ргоВ№ с возрастом детей, также показал, что возраст детей в контрольной группе не оказывал значимого влияния на содержание в сыворотке крови предшественников предсердного и мозгового натрий-уретического пептидов.

При распределении выборок здоровых детей среднее значение ргоА№ у мальчиков составило 0,5±0,06 фмоль/мл, а у девочек 0,55±0,М фмоль/мл. Среднее значение >1Т-ргоВЫР у мальчиков составило 5,87±3,99 пг/мл, а у девочек 13,37±5,35 пг/мл. При проведении математического анализа АЫОУА значимых изменений в содержании ргоАЫР и МТ-ргоВИР у детей в зависимости от пола не выявлено (р >0,1).

Таким образом, принимая во внимание результаты проведённого анализа, можно сделать вывод, что ни возраст, ни пол не оказывают влияния на уровень ргоАИР и ЫТ-ргоВИР в сыворотке крови детей контрольной группы.

В проведенном исследовании с помощью методики 1ЮС были определены показатели оптимального положительного критерия содержания в сыворотке крови ргоАЫР и 1МТ-ргоВЫР, а также расчёт их диагностической эффективности и чувствительности. При этом оптимальный положительный критерий (ОПК) для ргоАЫР составил 0,84 фмоль/мл, а для Ж-ргоВЫР -28 пг/мл. Наиболее высокая диагностическая эффективность ргоА№ (52,6%) при верификации нарушения функции миокарда была выявлена у детей с ОЛЛ до назначения полихимиотерапии (группа 1а), а для КГ-ргоВОТ (62,3%) — у больных ОЛЛ после проведённого основного курса полихимиотерапии (группа 1с). Содержание ргоАЫР в группах 1а, 1в и 1с было выше ОПК у 6, 3 и 5 больных (40,0%, 25,0% и 25,0%), соответственно, а ЫТ-ргоВКР у 9, 10 и 22 пациентов (34,6%, 28,5% и 51,2%), соответственно.

Таким образом, проведенное определение содержания ргоА№ и КГ-ргоВЫР в сыворотке крови детей контрольной группы и больных ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии позволило выявить разнонаправленную динамику уровней ргоАИР и ИТ-ргоВЫР. Так, достоверное увеличение уровня ргоА№ было зарегистрировано у детей с ОЛЛ до начала полихимиотерапии, а ЫТ-ргоВЫР — у пациентов после окончания основного курса лечения. При этом установлено отсутствие влияния возрастного и полового факторов на среднюю величину уровня ргоАЫР и 1\ГГ-ргоВ№ в сыворотке крови детей контрольной группы. Одновременно с этим были определены оптимальные положительные критерии (ОПК) уровня ргоАЫР и ЫТ-ргоВЫР, а также рассчитаны показатели диагностической эффективности, чувствительности в верификации дисфункции миокарда в группах у детей больных ОЛЛ.

Сопряжённый анализ нарушений, выявленных на ЭКГ с допплеро-графическими и лабораторными показателями дисфункции миокарда ЛЖ показал, что у детей с ОЛЛ на всех этапах проведения полихимиотерапии выявлено достоверное сопряжение (р<0,005) между номотопными нарушения автоматизма (синусовые тахи-, бради-, аритмии) и уровнем РгоАКР, а нарушения процессов реполяризации в миокарде - с показателем В(Е_Еа), индексом жёсткости, уровнем КТ-ргоЕШР. При этом показатель В(п-ка) на всех этапах полихимиотерапии оказался достоверно сопряжённым (р<0,005) и с такими изменениями на ЭКГ, как удлинение интервала 0-Т, снижение вольтажа комплекса (Щ, а индекс жёсткости и уровень ЫТ-ргоВЫР - с теми же изменениями на ЭКГ только в группе 1с.

Далее был проведён анализ корреляционных связей между допплеро-графическими диастолическими показателями нарушений в миокарде ЛЖ и уровнем натрийуретических пептидов в сыворотке крови у детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии. Анализ полученных результатов свидетельствует о тесной прямой связи уровня МТ-рго-ВЫР с индексом жёсткости и допплерографическим временным показателем В(Е.Еа) (г>0,700; р<0,005) и отсутствие достоверных связей уровня Рго-АЫР с этими показателями у детей с ОЛЛ на всех этапах проведения полихимиотерапии.

Принимая во внимание проведённый анализ изменения уровня РгоАЫР, сопряжение этого показателя с номотропными нарушениями автоматизма и отсутствием корреляционных связей с диастолическими показателями следует предположить, что достоверное повышение его значений в 1а группе, в дебюте ОЛЛ происходит, вероятно, на фоне гипоксии миокарда ЛЖ, возникающего при анемии. В то время как изменение уровня КТ-ргоВМ’, сопряжение его с нарушениями процессов реполяризации в миокарде ЛЖ, удлинением интервала 0~Т, снижением вольтажа комплекса наличием тесных связей с индексом жёсткости и допплерографическим временным показателем В(Е-Еа), достоверное его повышение в группе 1с, вероятнее всего, связано с нарушениями процессов метаболизма и релаксации миокарда ЛЖ.

выводы

1. У детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии выявлены различные клинические симптомы (артериальная дистония, кардиалгии, систолический шум функционального характера и др.) и электрокардиографические признаки кардиоваскулярных нарушений, характеризующиеся в дебюте заболевания номотопными нарушениями автоматизма, регистрируемые в 21,0% случаев, преобладанием нарушений процессов реполяризации в миокарде ЛЖ на фоне проводимой терапии и после ее окончания в 63,0% и 48,0% случаев, соответственно.

2. Выявлено сохранение нормальных показателей систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ, регистрируемых традиционными методами ЭхоКГ в процессе лечения у детей с ОЛЛ, о чём свидетельствуют отсутствие клинических признаков недостаточности кровообращения и распределение полученных значений в диапазоне возрастной нормы.

3. Установлены нормативные значения показателя В(Е-Еа), характеризующего состояние релаксации миокарда ЛЖ у детей первой и второй групп здоровья, варьирующие в пределах 18,02 ±1,04 мс. При этом выявлено достоверно значимое увеличение показателя индекса жёсткости у детей с ОЛЛ от 0,56±0,32 в группе 1а до 0,62±0,12 в группе 1с (р<0,005) при одновременном достоверном приросте значений нового допплерографиче-ского временного показателя В(Е-Еа) от 18,72 мс в группе 1а до 34,79 мс в группе 1с (р<0,005), что свидетельствует о нарушении релаксационных свойств миокарда ЛЖ, возникающих на фоне гипоксии и нарушения метаболических процессов в нём.

4. В процессе полихимиотерапии у детей с ОЛЛ выявлена разнонаправленная динамика уровней предшественников натрийуритических пептидов — предсердного (ргоАЫР) и мозгового (ЫТ-ргоВМ3). При этом зарегистрирован достоверный прирост уровня ргоАЫР в сыворотке у детей с ОЛЛ в дебюте заболевания (ДЭ=52,6%), а увеличение уровня ЫТ-ргоВЫР по окончании курса полихимиотерапии (ДЭ=62,3%), свидетельствующие в пользу изменения процессов метаболизма и нарушения релаксационных свойств миокарда ЛЖ.

5. Установлены достоверные сопряжения на всех этапах проведения полихимиотерапии у детей с ОЛЛ между номотопными нарушениями автоматизма (синусовые тахи-, бради-, аритмии) и уровнем РгоА№ (р<0,005); а также между нарушениями процессов реполяризации в миокарде ЛЖ, показателем В(Е-Еа), индексом жёсткости и уровнем ТЧТ-ргоВ№ (р<0,005). Одновременно с этим выявлена тесная прямая корреляционная связь между содержанием ЫТ-ргоВИР и индексом жёсткости, а также допплерографическим временным показателем В(Е.Еа) (г>0,700; р<0,005).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях совершенствования диагностики ранних миокардиальных нарушений у детей с ОЛЛ рекомендовано динамическое ДэхоКГ наблюдение с применением нового допплерографического временного показателя В(Е.Еа), повышение которого показывает нарушение релаксационной способности миокарда ЛЖ.

2. Всех детей с ОЛЛ со значением допплерографического временного показателя В(Е_Еа) выше 28 мс следует выделять в «группы риска» развития кардиоваскулярной патологии с целью проведения комплекса лечебнопрофилактических мероприятий.

3. При проведении биохимических обследований у детей с ОЛЛ целесообразно определение содержания в сыворотки крови предшественников на-трийуритических пептидов - предсердного (ргоАОТ) в дебюте заболевания и мозгового (МТ-ргоВ№) после окончания основного курса полихимиотерапии с целью ранней диагностики нарушения диастолической функции миокарда.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Savisko A., Nelasov N., Parmon S., Tepljakova E., Niranja K. Normal values of reflected high intensity motion signals in different pediatric age groups // Сборник материалов ICR 26th International Congress of Radiology Shanghai China.-2010. C. 55.

2. Сависько А.А., Неласов Н.Ю., Гагиева Б.А., Пармон С.П., Теплякова Е.Д., Нагаплев М.М. Новый допплерографическнй подход к диагностике начальных проявлений диастолической дисфункции миокарда левого желудочка на разных этапах полихимиотерапии при онкогематологических заболеваниях / «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» Материалы Пленума Российского научного медицинского общества терапевтов и межрегиональной конференции, посвященной 80-летию Ростовского областного научно-медицинского общества терапевтов. -Ростов н/Д, 2010. С. 74-75.

3. Savisko A., Gagieva В., Nelasov N., Kastanayan A., Parmon S. Aplicacion de un indice Doppler E/Ea para la indetificacion de las manifestaciones iniciales De la disfuncion diastolica del ventriculo izquierdo / Sociedad Chilena de Radiologia Collegio Interamericano de Radiologia. - Chili, 2010. C. 338.

4. Сависько A.A., Шестопалов A.B., Теплякова Е.Д., Пармон С.П., Тарасова Н.Е. Механизмы развития кардиальных осложнений у детей с острыми лимфобластными лейкозами / Материалы IX Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». -М., 2010. С. 330.

5. Сависько А.А., Шестопалов А.В., Теплякова Е.Д., Пармон С.П., Асланян К.С., Тарасова Н.Е. Развитие диастолической дисфункции миокарда у детей с острым лимфобластным лейкозом на этапах полихимиотерапии // Медицинский вестник Юга России. - 2010. № 2. С. 35-37.

6. Сависько А.А., Неласов Н.Ю., Гагиева Б.А., Кастанаян А.А., Пармон С.П. Применение нового допплерографического показателя в выявлении начальных проявлений диастолической дисфункции левого желудочка / Сборник тезисов 2 Съезда лучевых диагностов Южного федерального округа. — Краснодар, 2010 // Вестник муниципального здравоохранения. - 2010. № 11. Т. 5. С. 11.

7. Сависько А.А., Поморцев А.В., Неласов НЛО., Пармон С.П., Теплякова Е.Д., Тарасова Н.Е., Короткнян Н.А., Шишкина А. Разработка новой допплерографической методики выявления минимальных проявлений диастолической дисфункции левого желудочка у детей с острым лимфобластным лейкозом на разных этапах полихимиотерапии // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. № 2(125). С. 140-145.

8. Сависько А.А., Неласов Н.Ю., Теплякова Е. Д., Пармон С.П., Тарасова Н.Е., Шестопалов А.В. Применение нового допплерографического временного показателя для выявления начальных проявлений

диастолической дисфункции левого желудочка у детей с острым лимфобластным лейкозом / Материалы VII Российского симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний» // Онкогематология. — 2011. № 2. С. 50. (

9. Savisko A., Nelasov N., Pomortsev A., Pamon S., Tepljakova E., Tarasova N., Korotkijan N., Shishkina A.New simple dopplerographic method for detection of detection of left ventricle in children with acute lymphoblast leucosis during polychemotherapy // Материалы 5 th Congress of Asian Society of Cardiovascular Imaging Programme book. - Hong Kong, 2011. C. 134.

10. Savisko A., Nelasov N., Parmon S.,Tepljakova E.,Tarasova N. Dopplerographic time-interval T(E-Ea) in evaluation of left ventricular diastolic function in children with acute lymphoblast leucosis during polychemotherapy // Ultrasound in medicine and biology Offical proceedings of the 13 th congress of the world federation for ultrasound in medicine and biology. - Vienna, 2011. C. 109.

11. Теплякова Е.Д., Тарасова H.E., Пармон С.П., Асланян К.С., Шестопа-лов А.В., Сависько А.А., Неласов Н.Ю. Оценка диастолической функции миокарда и кислород-транспортной функции крови у детей с острыми лимфобластными лейкозами на этапах проведения полихимиотерапии // Вестник Волг ГМУ. — 2011. № 3(39). С. 66-69.

12. Сависько А.А., Неласов Н.Ю., Пармон С.П., Теплякова Е.Д., Макаренко Е.С.Возможности ультразвуковой диагностики нарушений диастолической функции левого желудочка у детей с острым лимфобластным лейкозом на ранних этапах // Материалы VI Съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. -Ультразвуковая и функциональная диагностика, 2011. № 5. С. 93-94.

13. Теплякова Е.Д., Тарасова Н.Е., Шестопалов А.В., Сависько А.А., Пармон С.П., Верина В.В. Особенности кислородтранспортной функции крови у детей с Острым лимфобластным лейкозом // Сборник научных статей и тезисов XII Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке». - М., 2011. С. 259-260.

14. Теплякова Е.Д., Сависько А.А., Шестопалов А.В., Пармон С.П., Неласов Н.Ю., Тарасова Н.Е., Асланян К.С. Роль неоптерина в формировании сердечно-сосудистых осложнений у детей с Острым лимфобластным лейкозом // Медицинский вестник Северного Кавказа. -2011. №4(24). С. 8-11.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

А - пиковая скорость позднего наполнения левого желудочка

Аа - скорость позднего диастолического пика ВОСД

1УЯТ - время изоволюмического расслабления левого желудочка

1УСТ - время изоволюмического сокращения левого желудочка

ВОСД - высокоамплитудные отраженные сигналы движения

ДД - диастолическая дисфункция

ДэхоКГ - допплерэхокардиография

ДФ - диастолическая функция

ДЭ - диагностическая эффективность

Е - пиковая скорость раннего наполнения левого желудочка

Е/А - отношение максимальных скоростей трансмитрального потока

Еа - скорость раннего диастолического пика ВОСД

01 - время замедления потока раннего наполнения левого желудочка

ЗС - задняя стенка левого желудочка

КДР - конечный диастолический размер левого желудочка

Контр. - контрольная

КСР> - конечный систолический размер левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек сердца

Лев.н.п.Гиса- левая ножка пучка Гиса

МЖП - межжелудочковая перегородка

МО - минутный объём кровотока

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОПК - оптимальные положительные критерии

Пр.н.п.Гисса- правая ножка пучка Гиса

Рис. - рисунок

Табл. - таблица

УО - ударный объем левого желудочка

ус.ед. - условные единицы

ФВ - фракция выброса левого желудочка

ФС - фракция сокращения левого желудочка

Ч - чувствительность

ЕРУ - скорость заполнения левого желудочка

М - среднее арифметическое

п - количество субъектов

Формат 60х84'/|б- Бумага офсетная.

Тираж 100 экз. Зак. 7.

Отпечатано в учебной типографии ГБОУ ВПО Рост ГМУ Минздравсоцразвития России. 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29