Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Пролонгированная внутрибрюшинная химиотерапия в комплексном лечении распространенного рака яичников

Р Г 6 од 2 9 МАЙ 1395

На правах рукописи

Голотина Людмила Юрьевна

ПРОЛОНГИРОВАННАЯ ВНУТРИБРЮШИННЛЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКЛ ЯИЧНИКОВ

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

I

Ростов-на-Дону 1995 год

Работа выполнена в Ростовской научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, ,

профессор ¡0. С. Сидоренко

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук.

профессор В.П.Юровская

доктор медицинских наук, профессор М.Ф.Поляничко

Ведущая организация - Московский научно-исследовательский онкологический институт им.П.А.Герцена МЗ РФ.

Защита состоится ¿г^ОиЛ 1995 г. в часов на за-

седании диссертационного совета К 084.73.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ. (344037, г. Ростов-на-Дону, 14 линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан " ^ " "¿-¿-¿М» 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Поскольку результаты лечения рака яичников по-прежнему остаются малоутешительными, (Мерабишвили В.М. и со-ав..1992: Никогосян С.О.,1994: Voigt et al. 1988; Diaz-Rubio et al. 1989; Jacobs et al. 1989 и др.) при имеющемся арсенале противоопухолевых препаратов внимание исследователей сконцентрировано на разработке оптимальных комбинаций, режимов и методик введения цитостатиков. Один из возможных путей решения проблемы преодоления резистентности опухоли заключается в значительном повышении дозы вводимых цитостатических препаратов (Переводчикова Н.И.1993) Однако, из-за выраженной системной токсичности, особенно наиболее эффективных из ныне известных цитостатиков - производных платины, возможности химиотерапии ограничены (Батов С.В.. 1988; Сбарская И.И., 1992; Krafft et al, 1989; Lewis et al. 1990; de Gramont et al. 1991; Chu et al. 1993). Альтернативным подходом является попытка использовать преимущество специфической биологической особенности рака яичников: его тенденцию оставаться на протяжении почти всего времени в пределах брюшной полости (Rose et al,. 1989) Поэтому сейчас большое внимание уделяется внутрибрюшинной терапии рака яичников, так как считается, что создается возможность непосредственного воздействия на все три компонента опухолевого роста: первичную опухоль, метастазы по брюшине и в сальнике, опухолевые клетки, взвешенные в асцитической жидкости, и тем самым предотвратить прогрессирование процесса. При этом может быть достигнута значительно более высокая местная концентрация препарата со снижением в то же время системной токсичности, более равномерное распределение химиопрепарата,не зависящее от степени развития сосудов опухоли (Dedrick et al, 1978, 1989; Lucas et al.,1985; Regelson et al..1986; Runhaar et al.,1987; Me Clay et al..1992; Markman, 1993 и др.). Однако актуальным остается вопрос повторно-

го доступа к возможным очагам метастазирования и рецидивирования, находящихся в брюшной полости, и поиск индифферентных катетеров, которые не вызывали бы осложнений и позволяли длительно использовать их для проведения химиотерапии ШтабгопеБ е1 а1., 1990: М£пуеп а1.. 1993). 1

■I

Нерешенным по-прежнему остается вопрос объективности оценки проведенного лечения, прогнозирования развития болезни, индивидуализации в выборе адекватной схемы химиотерапии (Нугманов Э.У.. 1994).

Все выше изложенное послужило основанием для разработки и внедрения в практику способа пролонгированной внутрибрюшинной химиотерапии. а также новых подходов к оценке эффективности лечения рака яичников с учетом клинико-лабораторных критериев.

Цель исследования: Изучение возможностей повышения эффективности лечения больных распространенным раком яичников с помощью пролонгированной внутрибрюшинной химиотерапии (ВБХТ).

Для достижения указаний цели определены следующие задачи:

1.Разработать способ пролонгированной внутрибрюшинной химиотерапии с использованием микроирригаторов и оценить влияние данного метода на характер и частоту осложнений;

2.Определить оптимальные варианты и режимы внутрибрюшинного введения химиопрепаратов;

3.Изучить влияние пролонгированной внутрибрюшинной химиотерапии на ближайшие и отдаленные результаты лечения:

4.Дать сравнительную оценку методов пролонгированной внутрибрюшинной и традиционной системной химиотерапии в послеоперационном лечении больных распространенным раком яичников;

5.Исследовать возможность прогнозирования развития опухолевого процесса на основании изменений в иммунном статусе больных,

уровней молекул средней массы и опухолевого маркера СА-125;

6. Попытаться индивидуализировать лечение больных с асцитом и (или) экссудативным алевритом при помощи подбора оптимальных схем химиотерапии in vitro.

Научная новизна работы:

- Впервые разработан и применен у больных раком яичников метод пролонгированной внутрибрюшнной химиотерапии с использованием микроирригаторов, позволяющий проводить многократные курсы химиотерапии на протяжении длительного периода времени (авторское свидетельство на изобретение №1693742 от 22.07.92г.)

- Впервые аргументирована ценность пролонгированного внут-рибрюшинного введения противоопухолевых средств, с учетом индивидуальных показаний, основанных на анализе состояния больных, включающем оценку прогностических критериев и данных лабораторных тестов.

Практическая значимость работы:

Разработанный способ пролонгированной ВБХТ прост в исполнении, может быть использован в любом онкологическом учреждении. Обладая значительно менее выраженным обцетоксическим воздействием на организм по сравнению с системной химиотерапией, метод пролонгированной ВБХТ позволяет сократить сроки госпитализации больных при проведении циклов адъювантной химиотерапии с включением производных платины до 3-5 дней, а в случае применения алкилирующих препаратов и антиметаболитов - проводится амбулаторно.

Подбор оптимальной схемы химиотерапии in vitro позволяет индивидуализировать лечение больных раком яичников, способствуя улучшению непосредственных результатов и сокращению сроков его проведения.

В определении адекватности проводимого лечения и последующей

тактики помогает применение комплексного анализа, включающего оценку прогностических клинических критериев и ряда лабораторных показателей, таких как уровень содержания опухолевого маркера СА-125, молекул средней массы в биологических жидкостях, мониторинг иммунограмм.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Метод пролонгированной ВБХТ внедрен в работу отделений онко-гинекологии, химиотерапии №2, опухолей мягких тканей, общей онкологии РНИОИ. Рацпредложение (в соавт. с М.Д.Холодным, 1987) по использованию подключичных катетеров для лапароцентеза применяется в Новочеркасском, Таганрогском, Азовском онкологических диспансерах. В помощь практическому здравоохранению изданы методические рекомендации "Пролонгированная внутрибрюшинная химиотерапия при раке яичников"(в соавт. с Ю.С.Сидоренко, 1990)

Апробация работы: Материалы диссертации доложены на заседании ученого совета РНИОИ 25.12.87, конференциях молодых ученых и специалистов: XXII МНИОИ им.П.А.Герцена (Москва, 1988г.): XIII КНИОИ (Киев. 1989г.); РНИОИ (Ростов-на-Дону, 1988,1989); на III съезде онкологов БССР (Минск, 1991); на 1 Международном конгрессе по иммунореабилитации (Сочи-Дагомыс, 1994): на II Дальневосточном международном симпозиуме по мультимодальному лечению рака (Владивосток, 1994): на III съезде онкологов, радиологов и рентгенологов Казахстана (Алма-Ата, 1994).

Диссертация апробирована на объединенном заседании сотрудников отделения онкогинекологии. общей онкологии, химиогормонотера-пии. радиологии, опухолей мягких тканей; биохимической, гормональной. иммунологической, радиоизотопной лабораторий Ростовского научно-исследовательского онкологического института, кафедры онкологии Ростовского государственного Медицинского университета

09.02.95г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ. в том числе 1 методические рекомендации. Получено 1 авторское свидетельство на изобретение, 2 удостоверения на рационализаторские предложения.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на _

стр. машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, библиографического указателя, включающего 160 отечественных и 156 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 14 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Метод пролонгированной ВБХТ. отвечая требованиям, предъявляемым к способам дренирования брюшной полости, снижает общую токсичность вводимых противоопухолевых препаратов, позволяет преодо-

н {"

левать резистентность? опухоли к ним, улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения больных распространенным раком яичников.

2.Целесообразно индивидуализировать лечение больных раком яичников с учетом прогностических критериев и подбора наиболее эффективных комбинаций химиопрепаратов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В основу работы положены данные клинического наблюдения и анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения 197 больных распространенным раком яичников, находившихся в отделении онкогинекологии РНИОИ в период с 1.01.88 по 1.05.93. Все больные подвергались оперативному вмешательству. Диагноз подтвержден в 100% случаев в соответствии с гистологической классификацией опухолей яичников ВОЗ (1973). В зависимости от способа послеопераци-

онной химиотерапии больные разделены на 2 группы: основная (В5ХТ) и контрольная (СХТ).

Основную группу составили 109 больных, которым в плане проспективного исследования после операции проводилась пролонгированная внутрибрюшинная химиотерапия (ВБХТ) по предложенной профессором Ю. С. Сидоренко и разработанной нами методике, защищенной авторским свидетельством.

Проспективная группа в зависимости от варианта проводимой пролонгированной ВБХТ была подразделена следующим образом:

1 группа - 19 больных, которым в послеоперационном лечении проводилась монохимиотерапия алкилирующими препаратами (МХТ).

П группа - 27 больных, у которых применялась послеоперационная пролонгированная внутрибрюшинная полихимиотерапия (ПХТ) алки-лирущими препаратами и антиметаболитами.

Ш группа - 63 больных, у которых в Схему послеоперационной ВБХТ включены производные платины (Ри. ^

Больным контрольной группы, состоящей из 88 женщин, в послеоперационном лечении проводилась традиционная системная химиотерапия алкилирукщими препаратами и антиметаболитами. 15 из них получали производные платины.

Контрольная группа изучена ретроспективно, на основании архивных данных: амбулаторных и стационарных историй болезней, записей в операционных журналах, сведений, полученных из организационно-методического отдела РНИОИ и диспансеров области.

В исследование были включены пациентки в возрасте от 21 до 76 лет. при этом наибольший удельный вес отмечался в возрастной группе 50-59 лет (34,5ЭО. Средний возраст бальных составил 53.6± 1.9 года.

По основным прогностическим факторам, влияющих на выживае-

мость (рис.!) группы были сопоставимы.

о к

СЕРОЗНЫЙ РАК

СТАДИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ГИСТОСТРУЮУРА

_(¡2_бз

ПЕРВИЧНЫЕ '«"ЭФФ. "."ЭФФ.

ГРАДАЦИЯ

ПРЕДШЕСТВУЮЩЕЕ ХТ-ЛЕЧЕНИЕ

••ПОЛНЫЙ"_"Н/П" ПРОБНАЯ ЛАПАРОТОМИЯ

О ОБЪЕМ ОПЕРАТИВНОГО

К ^Ж^М^^щШ^Щ ВМЕШАТЕЛЬСТВА

< 2 см »2см

РАЗМЕРЫ РЕЗИДУАЛЬНОЙ

------------—..^»«и»*!^•■ *........*

I'"

ОПУХОЛИ

О - основная группа К - контрольная группа

Рис. 1 Распределение больных в основной и контрольной группах в зависимости от наиболее важных прогностических факторов

Вместе с тем, следует отметить, что 58% больных основной группы имели IV стадию заболевания и в большем проценте умеренно и низкодифференцированные опухоли. Особенно на себя обращает внимание тот факт, что в основной группе предшествующая инициальная химиотерапия в 45% случаев оказалась неэффективной, а в III {?Ь) гр. этот показатель составил 5855, в то время как в контрольной группе лишь у 14% больных неоадьювантная ХТ не имела успеха.

Послеоперационная ХТ проводилась в следующих вариантах (табл.1).

Таблица 1

Разовые и курсовые дозы химиопрепаратов

п/о ХТ Используемые химио-препараты Доза химиопрепарата (мг)

разовая курсовая

ВБХТ СХТ ВБХТ СХТ

м X т Тиофосфамид Циклофосфамид Сарколизин 60-80 800-1000 40-60 40-60 400-600 200-240 4000-6000 200-240 200-240 4000-6000

п X т Тиофосфамид Циклофосфамид Метотрексат Фторурацил 40-60 400-800 15-20 750-1000 40-60 400-600 10-15 500 200-240 3000-4000 50-100 2500-3500 200-240 2000-3000 50-100 2500-3000

"СР" Циклофосфамид Платидиам 1000-1200 180-240 400-800 75-100 1000-1200 180-240 1000-1200 150-200

Расчет доз ХП производился по номограмме (мг/мг) с учетом показателей гемограмм. )

г

Интервал между циклами по схеме "СР" составлял 3-4 недели. Проводилось от 3-х до 8 циклов при ВБХТ и^1-4 цикла при СХТ. Интервал между курсами МХТ и ПХТ в среднем обставлял 1,5-2 месяца в первый год лечения, затем увеличивался до 3-6 месяцев.

С целью повышения эффективности лечения у 46 больных как ос-

новной, так и контрольной группы схема проводимой XT подбиралась индивидуально, с учетом определения чувствительности опухоли к цитостатикам по изменению активности щелочной фосфатазы In vitro. Определение щелочной фосфатазы проводилось с помощью селективного ингибирования ее активности а-фенилаланином и термоинактивацией по методике Степаненко Е.М. и соавт. (авт.свидетельство №1718650. Б.И. №9.1992).Данные указанной группы приведены информативно и в общее количество больных не учитывались.

Оценка результатов химиотерапии производилась согласно рекомендациям ВОЗ по стандартизации оценки результатов лечения онкологических больных (Гарин А.М.. •Трапезников Н.И.. 1978г.). При оценке побочных проявлений использовалась классификация степеней токсичности ВОЗ (Женева, 1979г.)

Отдаленные результаты оценивались по продолжительности безрецидивного периода и жизни больных. 5-летняя выживаемость изучалась с помощью динамического (актуриального) метода (Березкин Д.П.,1985). При расчетах продолжительности жизни больных и показателей выживаемости за точку отсчета принимали дату операции.

Для того, чтобы убедиться с равномерности дистрибуции препаратов в брюшной полости, выполняли абдоминальную сцинтиграфию с помощью сцинтиляционной Y-камеры фирмы "Гамма". коллиматор МВ-9200. Через микроирригаторы в брюшную полость вводили 1000 мг циклофосфана и 70 мбк Тс-99ш, разведенного в 400 мл физ.раствора.

Дополнительно для оценки эффективности и токсичности проводимой пролонгированной ВБХТ до начала лечения и в динамике наблюдения исследовались: антиген СА-125, уровень молекул средней массы, показатели, отражающие состояние неспецифического клеточного иммунитета. Опухолевый антиген СА-125 определяли в сыворотке крови радиоиммунным методом с помощь» РИА наборов, меченных по 1г5Л.

фирмы Sorin (Франция). Уровень молекул средней массы определяли по методике Габриэлян Н.Г. (1983). Суть метода состоит в осаждении крупномолекулярных белков плазмы крови и мочи 10%, а слюны40% трихлоруксусной кислотой /ТХУ/ с последующей спектрофотометрией водного раствора супернатанта при 254 нм и 280 нм.До лечения и на этапах терапии изучены показатели иммунной системы и их соотношения в периферической крови больных (Петров Р.В. и соавт., 1992).

Полученные результаты обработаны общепринятыми методами вариационной статистики (Двойрин В.В., Клименков A.A.,1985; Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н., 1990).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

У 90 (45.7%) из всех (197) исследуемых больных при поступлении в стационар имелся асцит, а в AI (24%) случаях асцит сочетался с экссудативным плевритом. Поэтому, как правило, у этих больных первым этапом лечения проводилась аутогемо-, эндолимфатичес-кая или системная химиотерапия в сочетании с интракавитарной. То-ракоцентез производился типично, а для лапароцентеза мы предложили использовать подключичные катетеры диаметром 1,4 мм.

Применение подключичных катетеров оказалось весьма удобным, но ограниченным во времени из-за закупорки катетера или инфицирования мягких тканей вокруг него, формирования свища и вследствие этого подтекания асцитической жидкости.

Метод пролонгированной ВБХТ применен в послеоперационном лечении 109 больных распространенным ракс^м яичников.

Технически проблема решалась следующим образом:(рис.2) после выполнения основного этапа операции последовательно с обеих сторон по передней аксиллярной линии на 2-3 см ниже реберной дуги пунктировалась передняя брюшная стенка. В просвет иглы вводился

тонкий полиэтиленовый катетер длиной 25-30 см. после чего игла извлекалась, а катетер располагался по латеральному фланку в брюшной полости. Ткани по ходу косого прокола, плотно облегали катетер, и таким образом его фиксировали.

Рис.2 Схема введения микро- Рис.3 Схематическое расположение ирригаторов в брюшную полость микроирригаторов после ушивания

брюшной полости

Далее брюшная полость ушивалась наглухо (рис.3). После проведения курса ХТ больная с катетерами, запаянными раскаленным зажимом и фиксированными к коже бактерицидным лейкопластырем, выписывалась из стационара. В дальнейшем, по мере необходимости, возобновлялось введение химиопрепаратов. разведенных в 500-1000 мл теплого физ.раствора.в брюшную полость с помощью дозатора лекарственных веществ - ДЛВ-1.

Интраоперационно введенные микроирригаторы находились в брюшной полости от 3 до 27 месяцев, в среднем 10.3±0.1 месяцев. Было проведено от 3 до 8 циклов ВБХТ, в среднем завершено 4 цикла.

При проведении ВБХГ нами ни в одном случае не отмечено локальных токсических проявлений, таких как перитонизм. инфекционные осложнения, кишечная непроходимость, перфорация стенки кишки, поскольку катетеры являются индифферентными, а используемые нами химиопрепараты не обладают раздражающими свойствами.

В 4.635 случаев отмечалась временная, легкоустранимая закупорка катетера. В 2.3Я наблюдалось самоотторжение катетеров. В ИХ отмечались умеренно выраженные болевые реакции, не требующие назначения дополнительной терапии. Ни в одном из 9 случаев во время повторных операций типа "ЗесогкЗ-Юок" мы не встретили повышенного образования спаек и формирования фиброзных футляров вокруг микроирригаторов. Проведенное сцинтиграфическое исследование показало, что при данном способе введения препаратов в брюшную полость достигается равномерная их дистрибуция.

ВБХТ Щ генерализация

| | стабилизация

| полная ремиссия

СХТ

частичная ремиссия

Рис.4 Эффективность послеоперационной химиотерапии у больных распространенным раком яичников

При оценке непосредственных результатов лечения (рис.4) отмечено. что достоверно более высокий процент наступления ремиссий наблюдался в основной группе, преимущественно за счет достижения полных ремиссий (50.535 в основной гр. и 38.6 % в контроле).

Средняя продолжительность ремиссий представлена в табл.2.

Таблица 2

Отдаленные результаты лечения больных

Исследуемая группа Средняя продолжительность (мес.)

ремиссии ЖИЗНИ

В Б X Т КНХТ) 16,73±2,01* (п=19) 22,86±1,91* (п=15)

1 П(ПХТ) 14,95±1.89 (п=20) 20.23i2.04* (п=22)

ИКР« 21,20*2.70' (п=30) 24.38+2.04' (п=»50)

С X Т 13,75+1,13 (п=59) 16,85±1.15 <П=79)

Примечание: * - достоверность различий (р<0.05) по сравнению с контрольной группой При сравнительной оценке двух способов лечения по их общетоксическому воздействию на организм выявлено, что при ВБХТ лейкопении возникают реже, проявления гастроинтестинальной токсичности менее тяжелые, а нефротоксичность ни в одном случае не стала причиной отказа от выбранной схемы лечения (табл.3).

Исследование молекул средней массы показало, что внутрибрю-шинный йуть введения приводит к снижению показателей эндогенной интоксикации.

Внутрибрюшинное введение высоких доз производных платины на фоне гипергидратации, форсированного диуреза и антиэметиков раз-

личного спектра действия показало возможность и эффективность применения этих препаратов, несмотря на их высокую токсичность. Отсутствие серьезных побочных реакций позволило сократить сроки пребывания больной в стационаре при проведении адьювантного цикла лечения до 3-5 дней. В то время, как системное применение производных платины сопровождалось выраженными токсическими проявлениями, что заставляло уменьшать разовую дозу препаратов, увеличивать продолжительность циклов и интервалов между ними.

Таблица 3

Системные осложнения послеоперационной химиотерапии (55)

Осложнения / // /// /I/ Всего

Лейкопения 73,4 3,7 2,8 79,9

4,5 2,3 '■шм

Анемия 2,8 0,9 3,7

'.2,3 < 3,4

Нефро-токсичность 1,3 1,8

2,3 1 * 2,3

Гастроинтести- нальная токсичность 50,5 1,8 0,9 53,4

52,7 6,4 2,3

Г~1 Основная группа Ш Контрольная группа

При анализе изменений, происходящих в иммунной системе, выявлено, что ВБХТ не усугубляет исходную иммунодепрессию в отличие от системной ХТ. а напротив, обуславливает регуляторный эффект иммунного ответа (рис.5). В частности, достоверно снижается количество спонтанных супрессоров. увеличивается общее количество лимфоцитов, "снимается" блок с дифференцированных клеток, при сохранении пула малодифференцированных клеток, увеличивается по-

пуляция Тф-резистентных клеток, выполняющих функцию иммунорегуля-торных лимфоцитов. Достоверно увеличивается абсолютное число В-лимфоцитов на 67%.

достоверность отличий от показателей мсхпдного фона -«

от показателей сравниваемой группы - Н

Рис.5 Изменения функциональных и количественных показателей иммунной системы (%) периферической крови больных распространенным раком яичников под влиянием ХТ

На фоне проводимой ВБХГ у 33 больных с выраженным клиническим эффектом после завершения одного цикла лечения отмечалось снижение уровня СА-125 более, чем в 2 раза (388.7+95,3 до и 170.3±45,1 после цикла ВБХТ).

Поскольку, больные основной группы находились под постоянным динамическим наблюдением, нами проведен ретроспективный анализ примененных лабораторных тестов с целью определения прогностических критериев. Так, по данным иммунологического мониторинга о наступлении ремиссии после проведенного лечения свидетельствовала тенденций к нормализации дифференцировки и функциональной активности как Т-. так и В-лимфоцитов, тогда как генерализация опухолевого процесса сопровождалась дальнейшим углублением дисфункции клеток иммунной системы. А возникновение рецидива заболевания про-

являлось срывом нормальных кооперативных взаимоотношений иммунно-компетентных клеток.

Прогрессирование заболевания в 92% случаев сопровождалось достоверным повышением уровня СА-125, причем в 9% этот показатель повысился за 2-6 недель до клинических признаков.

Достоверно выше оказалось содержание щелочной фосфатазы в асцитической жидкости у больных с плохим прогнозом (>85Ед/мл).

У 46 больных основной и контрольной групп с асцитной формой или полисерозитом при определении чувствительности опухоли к ци-тостатикам In vitro по изменению активности щелочной фосфатазы выявлена высокая точность метода (рис. 6), что позволило индивидуально подбирать оптимальные химиопрепараты или их комбинацию и избавило этот тяжелый контингент больных от токсического воздействия заведомо неэффективных цитостатиков и в конечном счете улучшить непосредственные результаты лечения.

63К

31Х

Результаты исследования in vitro

Клинический эффект

+

Рис.6 Эффективность экспресс-метода определения индивидуальной чувствительности опухоли к цитостатикам

При анализе отдаленных результатов лечения достоверно более высокие показатели выживаемости больных основной группы были отмечены почти в течение всего периода наблюдения (табл.4).

' Таблица 4

Выживаемость больных распространенным раком яичников в зависимости от варианта послеоперационной ХТ (%).

Исслед. группа ЧИСЛО б-х Выживаемость на конец каждого года (М+т)

1-й год 2-й год 3-Й год 4-й год 5-й ГОД

В Б X Т I-MXT 19 94,710,3' 57.912,3* 31.613.8* 21. U4.4' 21.114,4*

н-пхт 27 74,010,9' 51,911.8' 25.912.8 22,212.9* 18,513,1

III-Pt 63 84.1Ю.2* 58,710,6' 36.511.0* 23.811,2* 20,611.3*

С X т 88 61.410,4 22,710,9 20.510.9 11.411,0 10.2И.0

Примечание: " - показатель достоверности различий, р<0,05 по сравнению с контрольной группой На первый взгляд, лучшими результатами лечения оказались в группе МХТ. но эта группа находилась в наиболее "выгодных" условиях по ряду прогностических факторов, таких как: стадия заболевания, эффективность предшествующей терапии, объем оперативного вмешательства и размеры резидуальной опухоли.

У 42 больных III-Pt группы в результате ВБХТ достигнута ремиссия: в 25 случаях полная и в 17 - частичная. У 30 из них в последующем возникли рецидивы заболевания. Средняя продолжительность

ремиссии составила 21,212.7 мес., против 16.9±1.4 мес. в контр.гр. (п«15), (рХ),05). Трое больных с IV стадией заболевания, одна из которых после пробной лапаротомии, а 2 - после операми неполного объема, прожили более 5 лет. Одна больная, у которой рецидив заболевания возник спустя 31 мес..после релапаротомии. удаления рецидивной опухоли и повторных 2-х курсов ВБХТ в настоящее время находится в состоянии ремиссии. 8 больных более 5 лет находятся в свободном периоде. 4 пациентки, у которых лечение окончено позже, более 3-х лет живут без признаков рецидива заболевания.

Средняя продолжительность жизни больных представлена в табл.2. Как видно из представленной таблицы наибольшая продолжительность жизни наблюдалась в III(Pt)rp,. и равнялась 24.4±2,0, несмотря на то, что практически эта группа была наиболее тяжелой. Системное применение производных платины у 15 больных позволило увеличить продолжительность жизни до 20,2+1.8 мес.

Для расширения представления о кинетике выживаемости использована медиана, которая оказалась в 1,9 раза больше в III (Pt)rp. в сравнении с контрольной (2.4 и 1.3 года соответственно).

При анализе продолжительности жизни больных после эксплора-тивной лапаротомии установлено, что в основной группе она была в 1.8 раза больше по сравнению с контрольной группой: 19.5±3.2 мес.(п-18) и 11.0±2,8 мес. (п=13) соответственно (р<0,05).

Таким образом, из представленных результатов видно, что метод пролонгированной ВБХТ имеет ряд неоспоримых преимуществ пс сравнению с традиционной системной ХТ как по основным клинические показателям, так и по результатам лабораторных исследований. Поэтому может быть применен в практической онкологии.

ВЫВОДЫ

1. Метод пролонгированной внутрибрюшинной химиотерапии (ВБХТ) с использованием микроирригаторов отвечает требованиям, предъявляемым к способам дренирования брюшной полости, прост в исполнении, доступен для широкого круга врачей, не снижает качества жизни больных.

2. Внутрибрюшинная химиотерапия позволяет подводить высокие дозы противоопухолевых препаратов непосредственной к зоне опухолевого роста, увеличивая эффективность их действия, не вызывая при этом тяжелых общетоксических реакций.

3.Внутрибрюшинная монохимиотерапия алкилирующими препаратами. не исчерпав своих возможностей, может быть использована у больных с размерами резидуальной опухоли менее 2 см. с обязательным включением превентивной гемостимулируккцей терапии, т.к. полностью не исключает гематологической токсичности. Наиболее эффективной в лечении распространенного рака яичников является ВБХТ по схеме "СР". при которой медиана выживаемости оказалась в 1,9 раза больше в сравнении с контрольной группой.

4.Введение химиопрепаратов в брюшную полость позволяет достоверно повысить процент достижения ремиссий до 74.3 по сравнению с 67,0 в контрольной группе, преимущественно за счет полных ремиссий. увеличив при этом показатели трех и пятилетней выживаемости соответственно на 13Э5 и 10% по сравнению с традиционной системной химиотерапией.

5. У больных распространенным раком яичников ВБХТ. в отличие от системной химиотерапии, не угнетает функции основных иммуно-компетентных клеток, изменяет метаболизм субпопуляций Т-лимфоци-тов, тем самым обуславливая регуляторный эффект иммунного ответа.

6. Экспресс-метод определения чувствительности опухоли к ци-

тостатикаи по изменению активности щелочной фосфатазы. обладая высокой точностью, позволяет осуществлять in vitro индивидуальный подбор оптимальной схемы химиотерапии и улучшить непосредственные результаты лечения больных распространенным раком яичников.

7.Мониторинг антигена СА-125, молекул средней массы и имму-нограмм может быть использован в качестве оценки адекватности и эффективности противоопухолевой терапии, прогноза возникновения рецидива заболевания.

Практические рекомендации

1. У больных раком яичников с отсутствием резидуальной опухоли. или размерами ее не превышающими 2 см, в послеоперационном лечении показано проведение 3-4-х курсов внутрибрюшинной монохи-миотерапин алкилирующнми препаратами с учетом индивидуальной чувствительности опухоли к цитостатикам.

2. У больных распространенным раком яичников с наличием резидуальной опухоли оптимальным является проведение 5-6 циклов внутрибрюшинной химиотерапии по схеме "CP" с интервалом 3-4 недели на фоне гипергидратации, форсированного диуреза, антиэметической терапии.

3.С целью повышения эффективности лечения больных распространенным раком яичников показано проведение активного мониторинга, включающего эхографию, определение уровня СА-125, молекул средней массы, изменений показателей иммунограмм, что поможет в оценке результатов и в субклинической диагностике рецидивов заболевания.

4.Желательно выбор адекватной схемы химиотерапии осуществлять индивидуально, на основании определения чувствительности опухоли к цитостатикам. что позволит избежать побочного токсического действия, повысить эффективность лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.К вопросу о диагностических чрезкожных пункциях патологических образований брюшной полости (Холодный М.Д.)//В кн.^Организация онкологической помощи населению на основе эпидемиологических исследований".-М..1988.-е.124-128.

2.Опыт применения аутогемохимиотерапии для лечения распространенного рака яичников (Долматова O.K.. Степаненко Е.М.)//Там же.-с.131-134.

3.Технические приемы, обеспечивающие выявление онкопатологии при обследовании женского населения (Неродо Г.А.. Долматова O.K.)//Новое в решении проблем онкологии.-М.. 1989. -с.9-12.

4.Новое в диагностике рака репродуктивных органов женщин (Сидоренко Ю.С., Кислякова Н.Д., Неродо Г.А. и др.)//Нетрадиционные методы диагностики и лечения онкологических больных. -М..1990.-с.121-124.

5.Пролонгированная внутрибрюшииная химиотерапия рака яичников (Долматова O.K.. Селезнева Г.М.)//Там же.- с. 106-112.

6.Пролонгированная внутрибрюшииная химиотерапия при раке яичников (Сидоренко Ю.С.). Методические рекомендации. -Ростов-на-Дону. 1990. -7с.

7. Возможности индивидуального подбора химиопрепаратов для лечения больных асцитной формой рака яичников (Степаненко Е.М.. Долматова 0.К.)//Современные проблемы экспериментальной и клинической онкологии.-М.. 1991.-е.130-132.

8. Нетрадиционные методы химиотерапии в онкологии (Сидоренко Ю. С., Неродо Г. А. .Долматова O.K.)//Тезисы докладов III съезда онкологов БССР.- Минск, 1991.-с.398-400.

9.Нетрадиционная химиотерапия злокачественных новообразований (Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А..Долматова О.К.)//III съезд онко-

логов, радиологов и рентгенологов Казахстана,- Алма-Ата. 1994. -с. 125-127.

10. Аспирационная пункцнонная биопсия патологических образо-

M.R. )//XHpyprH». - 1994. -№12. -c.26-28. j

11.Inmunorehabilitatlon of cancer patients (Wagner V.P.. Za-kora G.I., Moiseenko T.I. et al)//International Jonrnal of innu-norehaMlitation. -1994.-p.378.

12.Non-TradltlonaI Chemotherapy of Malignant Neoplasm (Sido-renko Y.S., Nerodo G.A., Dolmatova O.K.)//The 2nd Far-Easten International Symposium "Multlmodality Treatment of Cancer".- Vladivostok. 1994. -p.33.

1.Способ химиотерапии рака яичников (Сидоренко Ю.С.) Авторское свидетельство №1693742 от 22.07.91.

1.Способ постоянного дренирования брюшной полости при асците (Холодный М.Д., Бондарев М.К..Имкенова Л.А.) - рацпредложение №1 от 30.03.87 (РНИОИ).

2.Постоянное дренирование брюшной полости (без лапарото-мии)(Холодный М.Д.) - рацпредложение №7 от 11.04.88 (РНИОИ).

ваний брюшной полости и забрюшинного

(Холодный

Изобретения

Рационализаторские предложения