Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Прогнозирование рефлекторного и токсического действия загрязнителей атмосферного воздуха с применением информационно-прогнозирующей систем

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РФ Московская медицинская анадешш им. И.Ы. Сеченова

РГЙ ОД

11 На правах рукописи

2 о УДИ ^3.15:62-784

Нургабылова Айгуль Балтабаевна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕФЛЕКТОРНОГО И ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЗАГРЯЗНИТЕЛЕЙ АТМОСФЕРНОГО ВОЗДУХА С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНФОРМАЦИОННО- ПРОГНОЗИРУЮЩЕЙ СИСТЕМЫ . специальность 14.00.07 - Гигиена

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени . кандидата медицинских наук

Москва - 1996

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

С.М.Новиков

доктор биологических наук,кандидат физико-математических наук В.В. Боройков.

Научный консультант: академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Г.И. Румянцев.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор, М.А. Пинигин доктор медицинских наук А-И. Халело

Ведущая организация: Московский научно-исследовательский институт

гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана.

Защита состоится " /X" Шон*? _1996г. на заседании

диссертационного Совета Д 074.05.07 при Московской медицинской академии им.И. М. СеченоваШосква, Б.Пироговская ул. д.2/6, медико-профилактический корпус).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченова. (Москва, Зубовская пл., д. 1.)

Автореферат разослан"-/^" сЛ^^Р 1996г.

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук,профессор А.А.Королев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди комплекса техногенных воздействий на окружающую среду и здоровье населения одно из ведущих мест занимают многочисленные химические соединения, широко используемые в различных сферах производства и быта. В настоящее время число известных химических веществ превысило 11 млн (Fisa-nic W. и др.,1992) и более 300 тыс. химических продуктов находятся в обращении на международном торговом рынке.

Вместе с тем, в связи с высокой стоимостью, трудоемкостью и продолжительностью токсикологических исследований только для 20% производимых или внедряемых в производство потенциально опасных веществ имеются сведения о важнейших экотоксикологкческих характеристиках, необходимых для оценки риска их воздействия на здоровье человека и окружающую среду (Буштуева К.А. 1989; Лойт А.О. 1991; Смит Э.М. 1984; US NRC, 1985). В связи с этим в последнее десятилетие как в нашей стране, так и за рубежом интенсивное развитие получили ускоренные методы зколого-гигиенической оценки и регламентации новых химических веществ (Красовский Г.Н.,1985; . Жолдакова З.И. ,198?; Иванов Н.Г., 1978; Хадепо А.И.,1990; Румянцев Г.И., Новиков С.U., 1984; Новиков С.М.,1994,1995; Пинигин М.А. 1977; Тепикина Л.А.1980 и др.)..

Разработка и применение современных надежных методой прогнозирования требует использования сложных и малодоступных для обыч-. ного исследователя иди практического работника математических, квантово-химических и других специальных методов, наличия сведе-. ний о структурных, физико-химических, электронных параметрах, данных о биологическом действии исследуемого вещества и ранее изученных структурно близких к нему химических соединений (Ро-зенблит А.Б.,Голендер В.Е.,1978; Саноцкий И.В.и соавт.,1987; Дьячков П.Н.1990; Speece П., 1983; Hoke F.,1993; Jurs Т..Stuper P. ,1982 и др.).

В связи с атим, в последние годы во многих странах ведутся интенсивные исследования по созданию компьютерных банков данных и ' прогнозирующих систем, позволяющих оптимизировать разработку и практическое применение ускоренных методов.

В проведенных ранее исследованиях были затронуты различные . ■ аспекты применения кошгьитерных технологии в фармакологии и ток-

онкологии (Курляндский Б.А. 1986,1988; Поройков В.В. 1993; Новиков С.М..Поройков Е.Б. и соавт.,1995; Darvas F. 1987; Halfon Е.1990; Hammermeister S.A., 1992; Kaiser A.L.1992 и др.). Созданы специализированные компьютерные банки данных для отдельных классов Ж, определенных видов биологической активности и физико-химических свойств(ARIZONA,THOR,ВI0DEG,STÖRET,ТОКСИКОЛОГИЯ, ЭКОТОКС и др.). Однако возможность применения многочисленных зарубежных банков данных для целей аколого-гигиенического прогнозирования существенно ограничена как их труднодоступностью и стоимостью, так и увкой направленностью. Кроме того, существующие мощные зарубежные токсикологические банки (RTECS,IRPTC.MSDS и др. ) не содержат всей информации, необходимой для разработки и применения прогностических методов. В них также отсутствуют сведения о многих параметрах и свойствах химических веществ, определяемых в соответствии с действующими российскими методическими указаниями и рекомендациями.

В последние годы интенсивное развитие получили автоматизированные прогнозирующие системы, предназначенные для установления связей-структура-активность(-ADAPT, EMMA и др.); предсказания вероятного типа фармакологического действия (PASS ), прогноза некоторых токсических свойств (ТОРКАТ, HAZEXPERT, METABOLEKPERT). Вместе с тем, в нашей стране зарубежные токсикологические системы не получили распространения из-ва их высокой стоимости и различий в методических подходах к гигиеническому нормированию и ' оценке опасности химических веществ. Созданные отечественные прогнозирующие системы ориентированы в осноеном на прогноз спектров фармакологической активности (Поройков В.В. и соавт., 1995) и не применит для экодого-гигиенических целей.

Таким образом, развитие компьютерной техники и информационных технологий, наличие в гигиене и токсикологии огромного массива экспериментальных данных о свойствах исследованных химических соединений создали сегодня необходимые предпосылки для использования- всей совокупности известной информации о свойствах потенциально токсичных веществ при комплексной оценке нового химического соединения. Однако, на практике это может быть реализовано только путем разработки компьютерных информационно-прогнозирующих систем (Ш1С), обеспечивающих хранение и анализ химической структурной информации, данных о физико-химических свойствах, биологической

активности, значений гигиенических и экологических нормативов. Кроме того, н состав ИПС должен входить банк зкотоксикшогических данных, содержащий систематизированную и прошедшую экспертную оценку информацию, а также расчетно-прогнозирующий модуль для анализа имеющихся характеристик и построения уравнений зависимости "структура-свойство", "свойство-свойство"; расчета (прогноза) физико-Химических свойств и биологической активности веществ( Новиков С.М.,Поройков В.В.и др.,1994,1995). Разработка такой компьютерной системы подразумевает разрешение проблемы комплексного ■ подхода к прогнозированию не только гигиенических нормативов, но и других важных характеристик химических Ееществ'.

Прообразом подобного компьютерного комплекса является информационно-прогнозирующая система SARET (Structure-Activity Relationships for Enironmental Toxicology), процесс создания и практической апробации которой частотно описан в данной работе.

Актуальность данного научного направления подтверждается его включением в федеральную научно-техническую программу "Экологическая безопасность России " (задание 3.1.12.), в рамках которой с нашим участием была проведена разработка информационно-прогнозирующей системы для оценки воздействия факторов окружающей среды на здоровье населения. Исследования по комплексной характеристике опасности атмосферных загрязнителей и разработке методов прогноза их ПДК проводились в соответствии с заданием В.8.7. ГНТП "Экологическая безопасность России: "Разработать показатели интегральной оценки загрязнения природных сред для территорий промышленных центров, объявленных зонами экологического бедствия".•

Настоящая работа является частью научной тематики кафедры общей гигиены Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова: "Прогнозирование вредного действия и обоснование гигиенических регламентов физических (шум,вибрация) и химических факторов при их изолированном и комбинированном воздействии"(N гос.per. 01930006956); "Прогнозирование экологической опасности воздействия факторов производственной и окружающей среды"(N гос.per.01930006956, подтема 0510102).

Автор принимал непосредственное участие в выполнении аналитических и экспериментальных исследований по всем разделам диссертации. В связи с междисциплинарным характером выполняемой работы при решении поставленных задач в методологической, техничес-

кой и программно-математической части исследований принимали участие сотрудники ММА им.И.М.Сеченова, НИИ медицинской химии РАМН, ВНЦ безопасности биологически активных веществ. В частности, программное обеспечение было разработано С.Н.Тертичниковым и к.ф.-м.н.Д.А.Филимоновым, программа расета электронных зарядов разработана к.х.н. Н.В.Харчевниковой и С.Н.Тертичниковым. В проведении экспериментальных токсикологических исследований принимали участие сотрудники кафедры общей гигиены ММА им.И.М.Сеченова Н.Н.Мельникова, Л.Н.Семеновых, В.В. Нерюева.

Цель работы; Разработка системы методов прогнозирования токсических свойств и санитарно-гигиенических нормативов, моделей для комплексной оценки степени опасности и токсичности загрязнителей атмосферного воздуха с использованием компьютерных технологии. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи исследовании :

1. Разработать принципы и методы сбора и компьютерного анализа параметров токсичности и опасности химических загрязнителей атмосферного воздуха (создание компьютерного банка данных и фор-. мирование его информационных полей ).

2. Остановить количественные соотношения между химической структурой, физико-химическими свойствами и гигиеническими нормативами атмосферных загрязнителей основных химических классов.

3. Изучить связи между параметрами токсикометрии и гигиеническими нормативами и обосновать методы прогноза неизвестных характеристик по известным, определяемым быстрыми и менее трудоемкими методами.

4. Установить возможность прогнозирования гигиенических нор-. мативов загрязнителей атмосферного воздуха на здоровье населения с ' использованием компьютерного моделирования зависимости " концентрация - риск".

5.Оценить точность, надежность и эффективность прогностических моделей, полученных с использованием информационно-прогнозирующей системы, и провести их апробацию при экспериментальной токсикологической характеристике ряда новых химических веществ.

Научная новизна: В представленной работе впервые использован комплексный подход к проблеме прогнозирования токсичности и опасности химических соединений с применением разработанной при нашем участии компьютерной информационно- прогнозирующей системы . Дан-

ная система позволяет осуществлять сбор, систематизацию, анализ данных о,структуре, физико-химических свойствах, биологической активности и параметрах токсикометрии, устанавливать количественные соотношения между ниш и прогнозировать о использованием полученных моделей неизвестные характеристики потенциально опасных веществ.

Впервые разработаны модели для комплексного прогнозирования критериально значимых свойств( параметры токсикометрии,БДК и др,) углеводородов, спиртов, альдегидов, кетонов и ряда соединений других химических классов.

Выявлены закономерности взаимосвязей мезду параметрами токсикометрии и гигиеническими нормативами химических веществ в различных природных средах, что позволило обосновать гигиенические регламенты для нескольких новых ХВ и подготовить ряд нормативных документов.

Обоснована возможность прогноза ЕДК и степени опасности атмосферных загрязнителей по зависимости относительного риска неблагоприятных эффектов от логарифма концентраций установленной путем анализа всех известных, параметров токсикометрии исследуемого химического соединения.

Впервые установлены параметры токсикометрии и обоснованы гигиенические нормативы для ряда новых химических соединений.

Практическое значение работы: Основным внедрением в практику результатов исследовании явилась участие в создании и апробация информационно-прогнозирующей системы, предназначенной для комплексного прогноза токсичности и опасности новых химических веществ.

Разработанные прогностические модели использованы при подготовке "Руководства по ускоренным методам обоснования санитарно-гигиенических нормативов вредных веществ в объектах окружающей среды".

Обоснованы ОБУВ в атмосферном воздухе населенных мест для метилового эфира диэтиленгликоля, трифгорметана, гексафторатана, гексафторида серы и трихлоркда 6ора(нормативы одобрены Комиссией по санитарно-гигиеническому нормированию ГКСЗН РФ и находятся на утверждении в составе дополнении, N 7,8 к списку ОБУВ N 4414-87 и обобщенному списку ОБУВ), ОБУВ в возухе рабочей зоны для этилфор-мката (одобрен Проблемной комиссией "Научные основы медицины тру-

да" и находится на утверждении ГКСЭН РФ), ЦЦК фенилацеталъдегидз в воздухе рабочей зоны (норматив включен в дополнение N 11 к перечню ЩК N 4617-88 и утвержден ГКСЭН РФ N 2.2.5.15.) , ГЩК в атмосферном воздухе населенных мест для метилвиншгкетона, ацетопро-пилового спирта и 1,2-дифгор-1,2-трихлорэтана (нормативы одобрены Комиссией по санитарно-титаническому нормированию ГКСЭН РФ и находятся на утверждении в составе дополнения N 6 к списку N 3086-84 и обобщенному списку ЦЦК).

Разработана и передана Министерству охраны окружающей среды и природных ресурсов РФ для практического использования компьютерная информационно-прогнозирующая система оценки и прогноза опасности воздействия факторов окружающей среды на здоровье населения (гадание 3.1.12 ГНТП "Экологическая безопасность России").

С применением разработанных методов прогнозирования проведена корректировка ПДК и лимитирующих показателей вредности для ряда ранее нормированных атмосферных загрязнителей. Результаты исследований использованы при составлении нового обобщенного списка ЦЦК загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест, переданного для утверждения в ГКСЭН РФ.

Акты и справки о внедрении результатов исследований прилагаются к диссертационной работе.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 и находятся в печати 2 научных работы.

■ Апробация работы._Основные положения диссертации были доложены на симпозиумах и конференциях :

- Международной научной конференции " Актуальные проблемы экологической хронобиологии и хрономедицины" ( Екатеринбург, 22-24 ноября 1994 года).

- Совместном заседании экспертов Комиссии по санитарно-гигиеническому нормированию при Госкомсанэпвднадзоре РФ и секции " Промышленная токсикология" Проблемной комиссии " Научные основы медицины труда" ( Москва, 14-16 июня 1995 года).

- VII Соловецком форуме " Экология человека: будущее науки и культуры Севера", ( Архангельск , 30 июня - 3 июля 1995)

... 7 Международной конференции " Экологический опыт человечества: . прошлое в,настоящем и будущем". Секция " Экономика природопользования и экология человека"(Москва, 1995 г.).

.• ...Диссертация апробирована на межкафедралънок конференции ые-

дико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова (апрель 1996 г.)

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения , 7 глав и выводов, приложении, списка литературы, включающего 312 источников, в том числе 151 отечественная й 161 иностранная работы. Текст изложен на страницах машинописного текста, включая таблиц, рисунков, 24 страниц списка литературы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Научное обоснование принципов и методов сбора и компьютерного анализа параметров токсичности и опасности новых химических веществ (концепция создания информационно-прогнозирующей системы).

2. Количественные соотношении между химической структурой, физико-химическими свойствами и гигиеническими нормативами атмосферных загрязнителей основных химических классов(углеводородов, альдегидов, кетонов, спиртов и эфиров).

3. Выявленные взаимосвязи между параметрами токсикометрии и гигиеническими нормативами. Возможность эффективного решения задач по разработке ускоренных методов гигиенического нормирования с использованием созданной информационно-прогнозирующей системы.

4. Комплексный прогноз гигиенических нормативов и опасности' воздействия загрязнителей атмосферного воздуха на основе компьютерного моделирования зависимости " концентрация - риск".

5. Оценка точности, надежности, и эффективности прогностических моделей. Результаты апробации разработанных методов при экспериментальной токсикологической характеристике и гигиеническом нормировании ряда новых химических веществ.

Материалы и методы исследовании.

Для достижения поставленной цели был проведен анализ более 3500 загрязнителей атмосферного воздуха и промышленных Ередных веществ.

Комплексные исследования были проведены при помощи созданной с нашим участием компьютерной информационна-прогнозирующей системы (ИПС) SARET (Structure Activity Relationships for Environmental Toxicology). Данная ИПС включает в себя банк зкотокси-кологических данных SARETbase, содержащий сведения о более чем 4500 химических соединениях., расчетно-моделирующий блок SARETmo-

del, комплекс программ генерации субструктурных, электронных и топологических дескрипторов и программу расчета интегрированного показателя риска воздействия химических веществ на здоровье населения, блок оценки влияния факторов ОС на здоровье населения..

В процессе исследований нами был проведен анализ ХВ как в их общей совокупности, так и в основных химических классах (углеводороды, галогенсодержащие углеводороды, альдегиды и кетоны, спирты и эфиры). В ходе анализа было изучено более 100 различных параметров ХЕ и показателей их биологической активности. В процессе исследовании были использованы следующие методы компьютерного прогнозирования токсичности и опасности ХВ; исследование связей "химическая структура - физико-химические свойства", "химическая структура - биологическая активность", "физико-химические свойства - биологическая активность", соотношения между гигиеническими нормативами для разных объектов окружающей среды, зависимость "концентрация - условный риск".

В результате исследований получено и проанализировано более 150 математических моделей, из которых рекомендованы к использованию для прогнозирования,параметров токсичности и гигиенических 'нормативов новых химических веществ 59 наиболее надежных и обладающих высокой точностью и прогностической способностью расчетных формул.

Надежность и точность полученных прогнозирующих моделей оценивалась по комплексу статистических критериев - стандартной ошибке (S), коэффициенту корреляции (г), максимальному отклонению прогнозируемого значения от фактического. Одновременно было проведено определение статистических показателей методом скользящего контроля, основанном на последовательном исключении каждого вещества из обучающей выборки, оптимизации параметров прогнозирующей модели но оставшимся веществам, вычислении отклонения прогностической оценки от фактической величины для исключенного соединения и определении стандартной ошибки по этим отклонениям. Близость параметров точности и надежности прогностических моделей, полученных традиционным методом регрессионного анализа и методом скользящего контроля (г.с.v.;s.c.v.), рассматривалась как один из определяющих критериев возможности практического применения разрабатываемых расчетных методов.

Дополнительно для оценки надежности получаемых моделей исс-

ледовапось распределение ошибок прогноза: не более 3 раз (абсолютное совпадение), от 3 до 5 раз (удовлетворительное совпадение) и более 5 раз (существенное расхождение).

Экспериментальные исследования включали б себя оценку токсических , свойств и обоснование гигиенических нормативов для 7 новых химических вредных веществ разных химических классов (фреоны, спирты, эфиры, кетоны, альдегиды). Е эксперименте установлены параметры острой токсичности (пороги острого общерезорбтивного и раздражающего действия, среднесмертельные концентрации и дозы, пороги запаха). При обосновании допустимых условий воздействия изучаемых химических соединений использовались полученные наша прогностические модели, а также с применением SARETbase анализи- ' ровались ранее нормированные структурно близкие вещества (принцип аналогии).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

1. Установление количественных зависимостей параметров токсикометрии и предельно допустимых концентраций атмосферных загрязнителей от их химического строения и физико-химических свойств.

Одним из важных эталоЕ прогнозирования токсичности и опасности химических веществ является расчет неизвестных физико-химических свойств, необходимых как для оценки особенностей поступления, трансформации и распределения соединений в организме, так и установления соотношений мехду биологической активностью и различными сеойстеэми молекул..

В связи с этим для установления общих зависимостей важнейших физико-химических характеристик химических веществ от генерируемых системой SARET электронно-топологических дескрипторов, нами был проведен анализ сеязи "структура-свойство" для следуюпщх физико - химических параметров: коэффициента октаяол/вода (log Р), температуры кипения (BLT), молекулярной массы (МОШ), растворимости в воде (AQpOL), температуры плавления (MLT) и электронно-топологических дескрипторов: суммой зарядов на атоме кислорода (SumQO) (или на других соседних атомах до 8-го); суммой квадратов зарядов на атомах кислорода (SumQQO) (и др. соседних атомах); средним зарядом на атоме кислорода(А\'ф) ( vs др.соседних атомах);

энергией связи между атомами кислорода (А'/Рф)(и другими атомами); числу межатомных связей (5шпЕ1); среднему заряду на атоме, соседнем атому кислорода (АуЦ1); потенциалу ионизации(ЗитРО).

Результаты исследовании свидетельствуют о возможности применения НПС для расчета широкого спектра неизвестных физико-химических параметров вредных веществ. Однако подобный анализ представляет собой самостоятельное научное направление и его проведение не входило в задачи нашей работы.

С целью установления количественных соотношений "химическая структура - биологическая активность " наш были проанализированы соединения, принадлежащие к нескольким важнейшим химическим классам.

В процессе исследовании количественные соотношения между порогами запаха (ЕС16), ПДК м.р. и различными характеристиками химической структуры, было проанализировано более 100 углеводородов. Полученные в результате анализа модели для прогноза ЦЦКм.р. и ЕС16 обладают высокой надежностью ( г=0,99, 3=0,232, п=27; г=0,98, 5=0,254, п=27), точностью и прогностической способностью: ошибка прогноза по разработанным уравнениям для 90 % веществ не превышает 3 раз,-а для оставшихся 10 % находится в пределах 3-5 раз.

Анализ связей между параметрами токсикометрии, гигиеническими нормативами галогенсодержащих углеводородов в атмосферном воздухе населенных мест и разнообразными физико-химическими и структурными характеристиками (коэффициентом распределения масло/воздух -1обОА, давлением паров - 1£УР{?, растворимостью в воде и субструктурными фрагментами -спИГ: числом атомам фтора, хлорме-тильньк радикалов, соединенных с винильной группой и др.), позволили получить ряд прогностических моделей, представленных в таблице 1.

Таблица 1

Модели для комплексной оценки галоидсодердащих углеводородов.

II ....... ....... , I - ■ ¡Ы( Формулы | г 1 5 II' II Г.С.У Б. С. V I п I

1 1 II 1111одгбА=-0.2+0.47* (2.12*1е (ш1т- 4.0) 10,9710.046 0,96 0,048 871

| 1-0.49*(0.67*(Г)-0.06*(1.0*(РСНз)-1)| |

|2|1е\ФК=+3.61-2.83*(2.12*1е(то1т-4.0) |0,94Ю,349 0,93 0, 364 881

| |+2.19*(0.67*(Г)-1.15*(1.0*(С1СНэ) | |

| |+0.53*(1.0*(РСНз) 1 1

¡311ЁС1Л50Г=+3.51+2.94*(0.57*1£(АЦ50Ь+|0,95|0,294 0,91 0, 545 1б|

| 1 +0.25) +3.78*(0.46*1о2"Р-1.0) +0.18* | , |

| |*(2.0*сп1?(С1СНз)-1.0) 1 I

14|1^ВДКм.р.=+0.24-0.47*(1.67*1оеОАрас|0,9910,197 0,98 0, 228 17|

| |-4.36)+1.35*(2.0*спЬ£(С1СНз)-1.0) | |

15| ^ВДКс.с. =+0.24+0Л7*(0,35*Ш?рас.*|0,9610,313 0,94 0, 371 18|

| |(2+3.29)+1.45*(2.0*сп1£(С1СНз)-1.0)| | II ! 1 ... I

Для прогнозирования гигиенических, нормативов в ряду кислородсодержащих соединений из ЗАИЕТЬазе били отобраны альдегиды и кетоны, а также эфиры и спирты, имеющие необходимые, для анализа параметры токсикометрии (С1.50, 1.050) и гигиенические нормативы (ЦЦКм.р., ДДКс.с.). С помощью блока генерации дескрипторов для данных соединений рассчитывались субструктурные дескрипторы, опи~ сывающие наличие в молекуле кегонных и альдегидных групп, а также электронно-топологические дескрипторы, суммы зарядов на атомах углерода и кислорода (эгШ], згСсЗ).

Результаты гамшыотернога моделирования свидетельствуют о наличии устойчивой корреляционной связи между ПДК м.р. и субструктурными дескрипторами (г=0,84, 3=0,137, г.с.V.=0,82, 5.0.7=0,145 п=32) . ИБО зависит от суммы зарядов на атоме углерода и длины углеродной цепочки. Число С=0 групп в молекуле отвечает в основном за проявление рефлекторной (раздражающей) активности альдегидов и кетонов (г=0,88, 5-0,177, г.с.7=0,86, я.с.'/=0.196, п=91). СЬ50, также как и ВДКм.р., зависит от числа кето- и альдегидных групп в молекуле вещества и отчасти от суммы квадратов зарядов на атомах углерода (г=0,96, 3=0,168, г.с.\'=0,92, б.с.у=0,261, п=2б).

Как показали проведенные исследования, токсическое действие

афиров и спиртов определяется прежде всего их структурными характеристиками. Результаты моделирования зависимости CL50R, LD50R, порога запаха в воздухе (MPQT), ПДК м.р., ВДКс.с. зфиров и спиртов от их химической структуры (числа атомов CI, F, субструктурных фрагментов -СН=СН~, -CHQH-, -C0-DH- и физико - химических свойств (AQSOL) свидетельствуют, что параметры ингаляционной токсичности (CL5G) и рефлекторной активности (МРОТ), ПДКм.р. исследованных веществ, зависят от наличия спиртовой и эфирной группы, а также числа ненасыщенных связей в молекуле. Кроме того, биологическая активность связана с растворимостью в воде, определяющей способность веществ данной группы взаимодействовать со слизистыми оболочками верхних дыхательных путей. Взаимосвязи среднесмертель-ных доз и ВДКс.с. спиртов и эфиров в атмосферном воздухе населенных мест с числом атомов Cl, F в молекулах данных соединений обусловлены очевидно токсичностью продуктов их метаболизма. С увеличением растворимости в воде реворбтивный эффект исследуемых соединений (LD50) уменьшается, что объясняется влиянием липо-фильных и гидрофильных свойств на процессы транспорта ХВ в организме.

Статистические показатели •характеризуют" ~удовлетворительную надежность полученных моделей (г=0,88-0,94; S=0,159-0,2Б4; г.с.v.= 0,87-0,93; s.с.v.=0,172-0,284; п=45). Ошибка прогноза для 80 7. веществ не превышает 3 раз, для остальных находится в интервале от 3 до 5 раз.

2. Связи между параметрами токсикометрии и предельно допустимыми концентрациями вредных веществ в различных объектах окружающей среды.

В настоящее время, в практике гигиенического нормирования, для расчета ОБУВ используются формулы, связывающие параметры токсикометрии с ПДКм.р. Однако в литературных источниках и методических указаниях не представлены статистические показатели надежности и точности данных моделей и информация о исходных выборках изученных соединений.

В связи с этим, нами была проведена оценка прогностической способности существующих расчетных формул на случайной выборке химических соединений, полученной из SARETbase. Результаты per-

рессионного анализа фактических и прогнозных значений ПДКм.р. выявили недостаточную надежность расчета ОБУВ по параметрам токсикометрии: по CL50 (г=0,44, S=0,471, r.c.v=0,42, s.e.V.=0,474, п=162); по LD50 (r=0,26, S=0,80, г.с.v.=0,24, s.C.v.=0,314 л=162); . по LD50 и CL50 (г=0,43, S=0,473, г.e.V.=0,42, s.c.v.=0,479, п=162). Наиболее надежен расчет по CL50 ми по CL50 и LD50, менее точным является прогноз по величинам LD50. Существующие расчетные формулы основанные на связях между гигиеническими нормативами для атмосферного воздуха и воздуха рабочей зоны, также обладают недостаточной надежностью . (г=0,35, S=0,525, г.c.v.=0,34, s.c.v.= 0,537, n=162; г=0,34, S=0,533, г.c.v.=0,33, . з.c.v.=0,541, п=162) в общей совокупности веществ. .

Как следует из сравнительного анализа фактических и прогностических значений гигиенических нормативов, действующие расчетные формулы с низкой точностью описывают около 50 % ■ случайна отобранных веществ. Анализ соединений, ошибка прогноза которых превышает 5 раз, показал, что в основном они представлены соединениями нормированными по рефлекторно-резорбтивному и рефлекторному эффектам.

Проведеное нами компьютерное моделирование связи гигиенических нормативов для атмосферных загрязнителей с параметрам токсикометрии и ПДК для воздуха рабочей зоны, подтверждает ранее выявленные зависимости (табл. 2).

Таблица 2

Модели для прогноза ПДКм.р. атмосферных загрязнителей.

I 1 I I I ! I

|N | Модели lg; ПДКм.р. = | г | S |r.c.v|s.c.v| n | •

|6 |-1.13+0.89*(0.36*1&(с150г)-1.39) |0,84|0,210| 0,82|0,214|130| |7 | -1.35+0.68* (0.б5*1й(Ы50г)-1.81) |0,50|0,398| 0,59|0,403|130| ¡8 1 -1.17+1.03*(0.34*1£(ПДКр.з.-0.2) +10,8810,3311 0,37|О,338|215| I |+о.зз*(о.з4*1е(пда:р.з.-о.2)2+1.5*| | | | II-| ¡* (0.34*1е(ПДКр.з.-0.2)э II I . | II'

1 I__I- ■ I_1_1_I I

Полученные модели применнимы для установления ОБУВ веществ с -премущественно реэорСтивнкм типом действия, не обладающих выраженным ольфакторным, раздражающим или специфическим эффектом.

Оценка точности и надежности существующих формул для прогноза ПДКм.р., с учетом класса опасности показала относительно слабую взаимосвязь между фактическими и расчетными значениями нормативов, что обусловлено узким диапазоном колебаний ПДК в воздухе рабочей зоны для соединений одного и того же класса опасности. Данный вывод подтверждается результатами анализа большой выборки веществ, из которой были исключены металлы и вещества с преимущественно раздражающим типом действия. В результате анализа связи ПДКс.с. с ПДКр.з. была подучена нелинейная модель с высокими статистическими показателями (r=D,91, S=0,403, г.с.v.=0,89, s.с.v.=0,408, n=2Q2), которая описывает всю совокупность веществ, независимо от класса опасности. Ошибка прогноза ПДКс.с. по этой модели для 98,5 % веществ не превышает 3 раз, для 1,5 % находится в пределах от 3 до 5 раз.

Правомерность исключения из анализа соединений с раздражающим типом действия подтверждается результатами проведенного наш изучения связей между ПДК с.с., порогами раздражающего действия для крыс и ПДК в воздухе рабочей зоны в группе раздражающих ядов.

' Коэффициенты корреляции между ПДКс.с. и исследованными показателями находятся на уровне О,23 (п=25), что свидетельствует о необходимости проведения специальных исследований по разработке принципов и методов гигиенического нормирования веществ данной группы в атмосферном воздухе населенных мест.

При дальнейшем изучении этой проблемы определенное значение могут иметь результаты наших исследованний зависимостей между порогами раздражающего действия для животных и человека, параметрами токсикометрии и ЗДК в воадухе в рабочей зоны для раздражающих ядов, а также разработанная нами прогностическая классификация опасности химических Ееществ с преимущественно раздражающим типом действия.

Б сеязи с установленным нами существенным влиянием рефлекторных свойств на точность прогноза ПДК атмосферных загрязнителей, одним из разделов работы явилось изучение связей между порогами запаха химических веществ в воде (ГОв.) и в воздухе (ПЗа.в.)

Проведенные исследования выявили относительно сильную связь между порогами запаха для разных сред и ПДКм.р.(г=0,76 S=0,254 г.с.V.=0,74, s.с.v.=0,261, n=85; г=0,75, S=0,262, г.с.v.=0,74 з.с.v.=0,265 п=81) Анализ ошибок прогноза свидетельствует о высо-

кой прогностической способности данных моделей (для более 95 % соединений ошибка не превышает 3 раз , а для около 5 % находится в пределах 3-5 раз).

Одним из разделов настоящей работы явилось изучение возможности прогноза ВДКс.с. по зависимости "условный риск - логарифм концентрации". Данная зависимость строится индивидуально для каждого химического соединения на основе анализа всех известных параметров токсикометрии. При этом в качестве значений условных рисков (в диапазоне О - 1,0) используются числовые характеристики. линеализирующие вышеуказанную зависимость в большой выборке химических соединений (п= 1500). Автоматизированное построение зависимости "концентрация - условный риск" обеспечивает возможность оценки относительной опасности различных концентраций вредного вещества и прогноза вероятных значений ЦЦК. Как показали проведенные исследования, данная зависимость позволяет с высокой точностью и надежностью ( ошибка прогноза для 90,7 X соединений в контрольной выборке не превышает. 3 раз, для 7,5 % в пределах 3 -5 раз, для 1,9 X более 5 раз) прогнозировать значения ВДКс.с. загрязнителей атмосферного воздуха.

Полученные наш данные-свидетельствуют о возможности эффективного решения сложных и трудоемких методических задач с использованием информационно-прогнозирующей системы БАЙЕТ.

3. Применение разработанных методов прогнозирования при экспериментальной токсикологической характеристике новых химических веществ.

Разработанная информационно-прогнозирующая система и созданные с её применением прогностические модели, были использованы нами при планировании экспериментальных исследований и обоснования гигиенических нормативов для трифторметана(ф. 23), гексафто-рэтана (ф.116), мегидкарбитола (МК), ацетопропилового спирта (АПС), метилвинилкетона (МВ), фенилацетальдегида (ФА), этилформи-ата (ЭФ).

Обоснование ОБУВ в атмосферном воздухе населенных для ф. 23 и ф. 116 проводилось по аналогии с структурно близкими соединениями и с использованием полученных количественных зависимостей ПДКа-в. от физико-химических свойств и параметров токсикометрии.

В соответствии с полученными моделями прогнозируемые ПДКы.р, ф.22 и ф. 118 находятся на уровне - 1000 и 375 мг/м3, а среднесуточные ПДК составляют 14 мг/м3 и 20 мг/м3. В качестве ОБУВ исследуемых фреонов рекомендованы следующие концентрации: ф.23-10 мг/м3, ф.116. - 20 мг/м3 .

С целью гигиенического нормирования МК нами были проведены экспериментальные исследования токсичности данного Еещества, свидетельствующие о его умеренно выраженной токсичности (1Л)50-7200 иг/кг) я умеренной кумулятивной активности (Ккум.- 3,7). Анализ параметров биологического действия многоатомных спиртов и их простых эфиров с применением ЗАКЕТЬазе показал, что данное соединение не должно обладать выраженным ольфакторным действием. Вместе с тем, при изучении порога запаха в воде, выявлено несоответствие между прогнозируемыми и фактическими концентрациями. В связи с этим в качестве ОБУВ была рекомендована величина, рассчитанная не по моделям "структура-активность" и параметрам токсикометрии, а исходя из порогов запаха для воды (0,2 мг/ы3). Последующие исследования, проведенные в НИИ 34 и Г0С, показали, что в исследуемых обраацах продукта происходят сложные химические преобразования, приводящие к появлению-пахучих химических, соединений. Приведенные данные свидетельствуют о практической важности применения комплекса прогностических методов и необходимости сопоставления экспериментальных и теоретических значений параметров при токси-колого-гигиенической оценке новых ХВ.

В процессе экспериментального обоснования ЦЦК АПС в атмосферном воздухе населенных мест был проведен анализ токсичности и опасности структурно близких соединений, показавший необходимость изучения действия низких концентраций данного вещества. На основании установленного порога запаха АПС его максимально разо-1 вая 1ЩК составила 0,20 мг/м01). В целях сопоставления экспериментальных и прогнозных величин ПДКм.р. был проведен расчет по двум моделям (по структурным характеристикам и параметрам токсикометрии). При этом полученные значения ВДКм.р.составили 0,10 и 0,15 мг/м3.

Обоснование ПДК АПС по общетоксическому действию проводилось с использованием методической схемы, предложенной М.А.Пини-гиным. Токсическое действие АПС характеризовалось в основном поражением ЦНС.что проявилось в изменении СПП и поведенческих реак-

ций, порог острого действия по иаыенению СПП равен 184 мг/м'3, исследовательской активности - 105 мг/м3.

Сопоставление пороговых концентраций АПС по общетоксическому и рефлекторному эффектам свидетельствует о наличии у исследованного соединения преимущественно рефлекторного действия. Максимально разовая ЦЦК данного соединения утверждена на уровне 0,2 мг/м3, 4-й класс опасности.

Другой из исследованных нами кетонов (МВ) относится по величине LD50 (25,6 мг/кг) к веществам 2 класса опасности и по порогу острого действия (2,5 мг/м3) к 1. классу опасности. В процессе исследований выявлены выраженное кожно-резорбтивное (гибель 100Z крыс и мышей при однократном погружении хвостов в 5QX водный раствор) и раздражающее (Limír - 0,5 ыгЛг*) действия вещества. Порог запаха установлен на уровне 0,023 мг/м3.

В результате расчета ОБУВ МВ с использованием полученных моделей, прогнозируемое значение ОБУВ по общетоксическому действию находится на уровне 0.015 мг/м3.

С учетом экспериментальных данных, анализа токсических свойств структурно близких соединений, результатов, полученных с использованием расчетных методов, МВ был отнесен к веществам с рефлекторно-резорбтивным типом действия и в качестве ЦДКм.р. и ВДКс.с. рекомендованы концентрации 0,006 и 0,002 мг/м3.

Экспериментальные исследования ЭФ позволили по величине LD50 при пероральном введении крысам (2870 мг/кг) отнести его к 3-му классу опасности. Внесение вещества в коньюнктивальный мешок глаза кролика вызывает умеренное раздражающее действие. Экспериментально полученные параметры острой токсичности вещества свидетельствуют о его умеренной опасности (Limac-ЗОО мг/м3, Límir-1250 мг/м3, CL50 - 24200 мг/м3). Исследуемое вещество не обладает выраженной.кумулятивной способностью (Ккум.> 8).

С целью прогнозирования ОБУВ ЭФ в воздухе рабочей зоны нами были применены уравнения связывающие ВДК с величинами CL50 и LD50, порогом острога ингаляционного действия и модели отражающие связи ПДК с физико-химическими и структурны»,га характеристиками зфиров и спиртов. Полученные значения гигиенических нормативов находились в пределах от 9,2 - 14.7 мг/м3. С учетом близости параметров токсикометрии ЭЭ и ряда производных зфиров муравьиной кислоты, а также данных, полученных в результате эксперименталь-

ных исследований и применения расчетных методов, в качестве ОБУВ ЭФ е воздухе рабочей зоны рекомендована .концентрация 10 мг/м3 (пары).

В процессе обоснования ЦЦК ФА в воздухе рабочей зоны были установлены параметры острой токсичности при лероральноы и ингаляционном воздействии на белых крыс (Ьшас-ЮО мг/ыэ, СЬ50 - 3315 мгЛг5, Ь050-3390 мг/кг), исследованы раздражающее и ольфакторное действия и кумулятивные свойства данного вещества . (¡лпйг -300 мг/м3, 11то1Г-2,02 мг/ы3, Ккум-7,1) использованные в дальнейшем для обоснования ПДКр.з. с применением прогнозирующих моделей.

С учетом близости параметров токсикометрии ФА и ряда ароматических альдегидов, а также данных, полученных при помощи расчетных методов, ПДК фенилацетальдегида в воздухе рабочей зоны рекомендуется на уровне - 5 ыг/м3 ( пары, 2-й класс опасности).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исходя из вышеизложенного, для обеспечения экотоксикологичес-кого контроля за потенциально опасными химическими веществами, число которых в настоящее время превысило практические возможности их экспериментального..изучения традиционными способами , необходима разработка методов прогнозирования токсических сеойств и санитарно-гигиенических нормативов, моделей для комплексной оценки степени опасности и токсичности химических загрязнителей атмосферного воздуха с использованием современных компьютерных технологии, что было реализовано в данной работе.

ВЫВОДЫ:

1. Оптимизация.процесса научного обоснования и практического применения ускоренных методов для прогноза токсичности и опасности многочисленных новых химических веществ является актуальной , сложной и многокритериальной задачей , эффективное решение которой возможно на основе разработки и внедрения в практику автоматизированных прогнозирующих систем и компьютерных банков экоток-сикологических данных.

'S. Обоснованы принципы и методы Си ора информации о параметра:-; токсичности и опасности загрязнителей атмосферного воздуха (комплексность показателей, характеризующих основные структурные, физико-химические, биологические свойства ХВ; корректность вносимой информации; возможность её применения для прогноза неизвестных характеристик и др.); разработан и апробирован банк экотокси-кологическпх данных SAKETbase, позволяющий вводить, хранить и обрабатывать большие массивы сведений о характеристиках рзнее изученных соединений.

3. Анализ методов компьютерного прогнозирования гигиенических регламентов и других экотоксикологически важных характеристик химических веществ позволил обосновать концепцию создания информационно- прогнозирущей системы SARET (Structure-Activity Relationships for Enironmental Toxicology)- В состав системы включены банк экотоксикологических данных SARETbase, расчетно-моделирующий блок SARETmodel , комплекс программ генерации субструктурных, электронных и топологических дескрипторов и программа расчета интегрированного показателя риска воздействия химических веществ на здоровье населения.

4. В процессе практической апробации системы SARET исследованы связи между физика-химическими свойствами, субструктурными, электронно-топологическими, зарядовыми дескрипторами. и параметрами токсикометрии, гигиеническими нормативами - атмосферных загрязнителей основных химических классов, на основе которых разработаны математические модели для прогноза параметров токсичности , • порогов запаха и ПДК углеводородов, альдегидов, кетонов, эфиров и спиртов,

5. Анализ количественных соотношений между параметрами токсикометрии, рефлекторной активностью и гигиеническими нормативами химических веществ в различных объектах окружающей среды, позволил разработать новые методы прогноза ПДК загрязнителей атмосферного воздуха с учетом особенностей биологического действия. Разработанная информационно-прогнозирующая система позволяет проводить оценку надежности ранее предложенных расчетных методов и на основе корректного статистического анализа большого объема информации о вредных веществах, в короткие сроки и с наименьшими затратами разрабатывать и эффективно использовать новые прогностические модели.

6. Изучение количественных соотношений между параметрами токсикометрии и 1ЩК промышленных вредных веществ выявило наличие тесных корреляционных связей между порогами раздражающего действия для разных видов животных и человека, порогами острого действия и гигиеническими нормативами, что послужило осноеой для разработки новых методов прогноза ЩК и классификации раздражающих ядов по степени их опасности.

7. Установлена линейная зависимость условного риска воздействия химических веществ от логарифмов параметров их биологического действия, позволяющая оценивать опасность воздействия атмосферных загрязнителей и прогнозировать значения их среднесуточных ВДК. Фактические и расчетные величины ЩК для 200 ранее нормированных химических соединений практически совпадают, что свидетельствует о возможности использования данного методического подхода для прогнозирования гигиенических нормативов.

8. Применение рааработаннной информационно-прогнозирующей системы для планирования экспериментальных исследований, расчета значений гигиенических нормативов с учетом различных критериев вредности (рефлекторное, общетоксическое действие), поиска и анализа ранее нормированных структурна близких-веществ обеспечивает возможность существенного сокращения сроков и обьемов исследований. Изучение токсических свойств и рефлекторного действия соединений нескольких химических классов, показало, что сочетание результатов эксперимента с прогнозными 'характеристиками, полученными с использованием различных- методических подходов, позволяет комплекса» оценивать токсичность и опасность соединении, а также устанавливать их безопасные уровни воздействия для разных объектов окружающей среды-

Э. Материалы исследовании явились основой для разработки и внедрения в практику информационно-прогнозирующей системы для комплексной оценки опасности и токсичности химических вредных веществ, руководства пользователя и предложений, вошедших в проекты методических документов. С применением данной системы обоснованы гигиенические регламенты для ряда новых ХВ, утвержденные или при. нятые к рассмотрению Госкомсанэпиднэдвором РФ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Зависимость ольфакторного действия и ПДК м.р. в атмосферном воздухе от химической структуры углеводородов.//Актуальные проблемы экологической хронобиологии и хрономедицины.Екатеринбург. ,1994.-С.135-136.

2. Эгилформиат.//Токсикол.вестник.-1995.-N1.-С.51 (соавт. Мельникова H.H..Новиков С.М.)

3. Фенилацетальдегид.//Токсикологический вестник.-1995._N2.

- .С.36. (соавт. Новиков С;М., Мельникова H.H.).

4. Прогнозирование гигиенических регламентов промышленных веществ, обладающих раздражающим действием.//Гиг.и сан.-1995.

- N12.- С.12-15. ( соавт.Новиков С.М..Филимонов Д.А.)

5. Комплексное прогнозирование опасности новых химических соединений./Экономика природопользования и экология человека. -М. ,1995. -С.15- 19. (соавт. Новиков С.М., Поройков В.В., Филимонов Д. А. )

6. Прогнозирование опасности воздействия химических загрязнений окружающей среды на здоровье населения./Экология челове-

ка:будущее культуры Севера.-Архангельск.,1995. (соавт. Румянцев Г.И., Новиков С.М.).

7. Комплексная оценка опасности антропогенных загрязнений окружающей среды./Российско-американский симпозиум по экологии. -Воронеж. ,1996 (в печати),(соавт. Новиков С.М..Румянцев Г.И., Филимонов Д.А., Еуштуева К.А.)

8. Междисциплинарные аспекты проблемы комплексной оценки токсичности и опасности химических веществ.//Российско-американский симпозиум по экологии.-Воронеж.,1996 (в печати), (соавт. Новиков С.М., Поройков В.В., Филимонов Д.А., Тертичников С.Н.)