Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В ПОЧКАХ И ПРОФИЛАКТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

На правах рукописи

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В ПОЧКАХ И ПРОФИЛАКТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14.01.04 — внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 о 2072

Ростов-на-Дону 2012

005042680

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Батюшнн Михаил Михайлович

Официальные оппоненты: Багмет Александр Данилович

доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафедрой поликлинической терапии

Скибицкий Виталий Викентьевич

доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафедрой госпитальной терапии

Ведущая организация: Федеральное государственное военноеобразовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская

академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

//

Защита состоится 25 мая 2012 г. в - ~ часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.02 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «^З » •^'лХ^-ё7 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, профессор

Пшеничная Н.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В настоящее время первичная артериальная гипертензия (АГ) является одной из основных причин развития терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН) (Шальнова С.А., и соавт., 2006; Hajjar I., et al., 2006; Mancia G., et al., 2007; Saleh M. A., et al., 2011). За последние двадцать лет число больных с тХПН вследствие первичной АГ возросло примерно в 3,6 раза. Примерно у 30 тыс. человек в год в США развивается тХПН по причине повышенного АД. Этот показатель имеет тенденцию к ежегодному росту (Ong К. L. et al., 2007). Наблюдается тенденция к росту распространенности и самой АГ, что подтверждается исследованием NHANES, по данным которого еще в 1999 - 2000 году распространенность АГ среди взрослого населения составляла 27%, к 2006 году увеличилась до 29% (Ong К. L., et al., 2007). В РФ распространенность АГ среди взрослого мужского населения составляет 39,2%, среди женского — 41,1% (Бойцов С.А. и соавт., 2011). АГ с поражением почек характеризуется наиболее высокими показателями смертности (Stam F., et al., 2006; Tonelli M., et al., 2006; Huang H. D„ et al., 2010; Gungor Y., et al., 2011). При наблюдении в течение 2,5 лет за 1041 пациентами, находящихся на программном гемодиализе смертность от АГ и ее осложнений достигала 22% (Parekh R. S. et al., 2008). По данным USRDS у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) 3-5 стадии и АГ риск развития инфаркта миокарда в течение 12 месяцев составлял порядка 70%, что в 5 раз выше, чем в идентичной возрастной категории лиц без признаков снижения почечной функции и без АГ (Annual Data Report. http//www.usrds.org/adr.htm (accès October 20, 2010). Программы комплексного ведения больных с АГ и поражением органов-мишеней, в частности почек, полностью не решают проблем, связанных с эффективным снижением высокой смертности и инвалидизации. Поэтому особого внимания заслуживает расширение вмешательства в патологический процесс за счет воздействия на факторы риска прогрессирования почечного поражения, формирование групп высокого риска осложнений заболевания, выяснение профилактической модифицируемости факторов риска развития АГ и почечных осложнений (Хурс Е. М., 2010; Genovesi S., et al., 2009; Saleh M. A., et al., 2011 ; Vignon-Zellweger N., et al., 2011 ).

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось создание метода прогнозирования риска развития и прогрессирования структурно-функциональных изменений в почках и хронической почечной недостаточности при первичной артериальной гипертензии.

Задачи исследования

1. Изучить структурно-функциональные изменения в почках, в т.ч. особенности почечной гемодинамики, при АГ и определить клинические маркеры раннего вовлечения почек в патологический процесс при АГ.

2. Изучить влияние показателей РААС, параметров системной гемодинамики на развитие сосудистого почечного ремоделирования.

3. Оценить степень влияния наследственных факторов на развитие почечной дисфункции при первичной АГ, в том числе вклад полиморфизма г-АПФ и генотипического сердечно-сосудистого риска (высокие значения Г-САДиГ-ДАД).

4. Разработать инструменты прогнозирования риска развития почечной дисфункции при АГ с учётом количественного определения генотипических значений САД и ДАД, оценки полиморфизма г-АПФ, а также параметров почечной гемодинамики и сосудистого ремоделирования.

5. Разработать подходы к выделению групп высокого риска развития ХПН при первичной АГ, а также выделить модифицируемые факторы, влияние на которые позволит снизить риск развития гипертонической нефропатии, а также ХПН.

Научная новизна и практическая ценность

Впервые у больных с первичной АГ определены особенности комплексного влияния показателей центральной и почечной гемодинамики, параметров РААС, полиморфизма г-АПФ, показателей генотипического сердечно-сосудистого риска на риск развития ХБП.

При изучении нарушения функции почек при первичной АГ выявлено, что снижение СКФ менее 90 мл/мин ассоциировано с повышением уровня СГАД выше 120 мм рт. ст., снижением скорости кровотока по почечным артериям -менее 90 см/сек, повышением АПР выше 3,14 нг.ммоль/ч, что свидетельствует о развитии процессов сосудистого ремоделирования и ухудшения фильтрационной способности почек при первичной АГ. Впервые доказано самостоятельное значение гиперренинемии в качестве ФР развития и прогрессирования гипертонической нефропатии.

Выделены наследственные ФР, впервые оценена их степень влияния на развитие почечной дисфункции при первичной АГ, в том числе вклад ОБ-полиморфизма г-АПФ и высокого генотипического сердечно-сосудистого риска (Г-САД выше 135 мм рт. ст., Г-ДАД выше 95 мм рт. ст.,) как на СКФ, так и на процессы сосудистого ремоделирования, характеризующиеся снижением скоростных параметров артериального почечного кровотока, повышением индексов периферического сосудистого сопротивления и снижения резистивной способности сосудов почек.

Были сформированы группы генотипического риска развития ХБП на основе значений Г-САД и Г-ДАД. Предложен метод прогнозирования риска развития почечной дисфункции при АГ на основе комплексной оценки генотипических значений САД и ДАД, полиморфизма г-АПФ, а также параметров почечной гемодинамики и сосудистого ремоделирования. Доказано,

что О-аллель г-АПФ, является неблагоприятным немодифицируемым ФР развития и прогрессировать ХБП. Оптимизирована система диагностики раннего вовлечения почек в патологический процесс при АГ, включающая в себя 17 маркеров, разделенных на 4 группы. Разработаны подходы к выделению групп высокого риска развития ХПН при первичной АГ. Выделены модифицируемые факторы, влияние на которые позволит снизить риск развития гипертонической нефропатии, а также ХПН.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных с первичной АГ развитие почечной дисфункции сопровождается увеличением периферического сосудистого сопротивления, снижением показателей резистивности и скоростных показателей в артериях почек, повышением интрагломерулярного давления, повышением АПР, увеличением частоты встречаемости Э-аллеля г-АПФ. У больных первичной АГ риск развития ХБП и ХПН может достигать 80% при повышении уровня СГАД выше 120 мм рт. ст., снижении скорости кровотока по почечным артериям - менее 90 см/сек, повышении АПР выше 3,14 нг.ммоль/ч, наличия О-аллеля г-АПФ, значения Г-САД выше 135 мм рт. ст. и Г-ДАД выше 95 мм рт. ст.

2. Риск развития и прогрессирования почечной дисфункции при АГ, связан с наличием статистически достоверной корреляционной зависимости между СКФ и изучаемыми ФР развития гипертонической нефропатии такими, как Г-САД, Г-ДАД, СГАД, полиморфизм г-АПФ, систолическая, диастолическая и средняя скорость кровотока, пульсаторный и резистивный индексы по правой и левой почечным артериям, ИМТ, длительность первичной АГ и значение интрагломерулярного давления.

3. Установлены значения СКФ, АПР, длительности первичной АГ, значения резистивной и емкостной функции почечных артерий, определяющие прогноз течения ХБП и риск развития ХПН у пациентов с первичной АГ.

4. Выделены группы генотипического риска развития ХБП при первичной АГ. Выявлены критерии включения пациентов с первичной АГ в группы риска в зависимости от значений Г-САД и варианта полиморфизма г-АПФ.

5. Для пациентов с первичной АГ оптимизирована система прогнозирования риска развития и прогрессирования ХБП, с учетом количественных значений параметров системной гемодинамики (СГАД) и состояния микроциркуляторного русла почек (иГД); емкостной функции артерий почек (БЛЭ-отношение); традиционных ФР таких, как ИМТ и длительность первичной АГ. На основании логистического корреляционного анализа разработан метод прогнозирования, позволяющий определить риск развития ХБП у пациентов с первичной АГ на ранних стадиях течения заболевания.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 7 журнальных статей, из которых 3 в ведущих периодических изданиях

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на IV и V съезде кардиологов Южного Федерального округа (Сочи, 2005; Кисловодск, 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), I национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2006), XIV ежегодном Санкт-Петербургском нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 2006), III Съезде семейных врачей Юга России (Ростов-на-Дону, 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2008), III Съезде нефрологов Юга России «Актуальные проблемы региональной нефрологии» (Ростов-на-Дону, 2010).

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в практику клиники РостГМУ, а также ряда лечебно-профилактических учреждений города Ростова-на-Дону. Разработанные подходы вошли в материалы для чтения лекций врачам-терапевтам на кафедрах ФПК и ППС РостГМУ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, содержит 44 таблиц и иллюстрирована 43 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Указатель литературы включает в себя 140 работ, из них 52 отечественных и 88 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных и методов исследования

Клиническое исследование проводилось на когорте численностью 382 человека. Для выполнения поставленных задач было сформировано три группы:

1 -я группа — 112 больных АГ;

2-я группа - 224 кровных родственника I степени родства; данные по родственникам I степени родства получены путем анкетирования с целью сбора анамнестических данных и осмотра для выявления конституционных характеристик. Проводился объективный осмотр и клинические исследования с определением показателей системного АД, конституциональных особенностей.

3-я группа - 21 больной первичной АГ, которым проводилась диагностическая нефробиопсия, данные проведенного исследования использовались для выявления морфологических закономерностей появления и развития почечной дисфункции при АГ.

Критериями включения в первую группу было доказанное наличие впервые выявленной первичной АГ, с уровнем систолического АД выше 139 мм рт. ст., диастолического АД выше 89 мм рт. ст., возраст старше 18 лет

(РМОАГ/ВНОК, 2010). Верификация диагноза осуществлялась в стационарных условиях с использованием клинических и лабораторно-инструментальных методов.

Критериями исключения считались наличие сахарного диабета 1 и 2 типов, наличие симптоматической АГ, наличие первичного почечного заболевания, наличие хронической болезни почек (ХБП) 4 и 5 стадии, наличие острой сердечно-сосудистой патологии, раннего периода инфаркта миокарда, мозгового инсульта, ранний период после перенесенной травмы органов брюшной полости и забрюшинного пространства, наличие в анамнезе указаний на имевшуюся или наличествующую наркоманию различного генеза, наличие дегенеративных заболеваний головного мозга, распространенный атеросклероз, врожденные аномалии развития почек и мочевых путей, информированный отказ пациента от участия в исследовании.

Обследование проводилось на базе ГУЗ Ростовской областной клинической больницы, 1602 Окружного военного клинического госпиталя Северо-Кавказского военного округа и ФГУ ЮОМЦ ФМБА Клинической больницы № 1.

В 1 группу вошли 112 человек, возрастной состав — от 19 до 79 лет (средний возраст составил 49,3±1,2 года). Из обследуемых 33 (29,4%) составили мужчины, а 79 (70,6%) — женщины. Средняя продолжительность АГ составила 8,3+0,68 года. Возрастная структура в 1 группе в зависимости от длительности первичной АГ составила в группе с длительностью АГ до 5 лет 48,5±1,9 лет, в группе с АГ от 5 до 10 лет - 49,6±1,8 лет и в группе с АГ более 10 лет - 51± 2,3 года. Длительность АГ среди пациентов 1 группы составила от 6 месяцев до 27 лет (в среднем 8,3+0,68 года).

Всем пациентам 1 группы проводилось обследование с использованием объективных, инструментальных и лабораторных методов. Оценка системной гемодинамики определялась по величине САД, составившего 157,9+2,16 мм рт. ст., ДАД, составившего 97,7+1,2 мм рт. ст. и СГАД, составившего 124,3+1,54 мм рт. ст. Антропометрические особенности определялись по величине ИМТ, составившего 33,42+0,5 кг/м2 и отношения ОТ/ОБ, составившего 0,94+0,008. Для выделения подгруппы пациентов с гипертонической нефропатией определялся уровень протеинурии в разовой порции мочи, составивший 0,22+0,03 г/л. Для оценки степени вовлечения в патологический процесс ЮГА почек оценивалась АПР, которая составила для пациентов 1 группы 2,75+ 0,2 нг.ммоль/ч. С целью оценки почечной гемодинамики исследовался интегральный косвенный показатель ЭПП, составивший 522,4+7,48 мл/ч. Для оценки фильтрационной способности почек определялись уровни креатинина и мочевины плазмы, составившие соответственно 88,13+1,7 мкмоль/л и 7,4+ 0,19 ммоль/л; показатель СКФ составил 86,5+1,7 мл/мин. При анализе показателя фильтрационной способности почек в зависимости от возраста пациентов 1 группы установлено, что у лиц моложе 49 лет нормальные значения СКФ выявлены у 12 чел. (20%), стойко сниженная СКФ — у 48 чел. (80%). У лиц старше 49 лет нормальный показатель СКФ выявлен лишь у 6 чел.

(12%), а стойко сниженная СКФ - у 46 чел. (88%). Снижение СКФ среди пациентов 1 группы в зависимости от возраста отмечалось, как экспоненциальное, влияние возраста, как самостоятельного независимого ФР на степень снижения СКФ не выявлено и было статистически не значимо (р>0,05). При анализе генетических особенностей в зависимости от аллельных форм г-АПФ среди пациентов 1 группы было выявлено, что 42 чел. (38%) являлись гомозиготами по I-аллелю г-АПФ, 44 чел. (39%) гетерозиготные и 26 чел. (23%) - были гомозиготные по D-аллелю г-АПФ. Определялись генотипические значения САД, ДАД и ПАД. Средние показатели для 1 группы составили для Г-САД 132,83±0,57 мм рт. ст., Г-ДАД 86,410,52 мм рт. ст., Г-ПАД 46,27±0,62 мм рт. ст. Во 2 группу вошли 224 человека, возрастной состав от 42 до 87 лет, (средний возраст составил 69,8+7,3 года). Из обследуемых 112 человек (50,0%) составили мужчины, а 112 (50,0%) -женщины.

Обследуемые 2 группы представляли собой кровных родственников I степени родства для лиц, включенных в 1 группу. Обследуемыми 2 группы заполнялась анкета родственника участника исследования. В ней, кроме указания на наличие сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, мозговой инсульт, ХПН, отражались данные о наличии сахарного диабета 1 и 2 типов, самостоятельного почечного заболевания. В 32% случаев анкету родственника участника исследования заполняли лица, включенные в 1 группу, которые указывали в ней помимо наличия хронических заболеваний также и причину смерти их родственников. Информация об умерших родственниках получена по данным архивных медицинских документов. В 68% случаев наблюдения обследуемым 2 группы проводилось исследование с использованием объективных и инструментальных методов. Оценка системной гемодинамики определялась по величине САД, составившего 148,2±7,4 мм рт. ст., ДАД, составившего 89,2±9,5 мм рт. ст. и СГАД, составившего 120,1±4,8 мм рт. ст. Антропометрические особенности определялись по величине ИМТ, составившего 34,5±4,7 кг/м2 и отношения ОТ/ОБ, составившего 0,99±0,9.

В 3 группу был включен 21 больной АГ, которым проводилась диагностическая нефробиопсия. Средний возраст больных составил 33,4± 12,6 лет (от 18 до 56 лет), среди них лиц мужского пола - 11 (57,8%), женского пола - 8 (42,2%). Средняя длительность АГ составила 5,5+4,5 лет (от 6 месяцев до 23 лет). Для анализа было проведено морфологическое исследование почечного биоптата. На всех пациентов заполнялась анкета, в которой детально анализировался анамнез с учетом длительности и возраста развития артериальной гипертензии, наличия сердечно-сосудистых осложнений в анамнезе, таких как инфаркт миокарда, мозговой инсульт.

Всем пациентам проводилось исследование основных биохимических показателей крови. Уровень креатинина сыворотки крови определяли биохимическим методом с помощью наборов "Cormay Urea Standards" категории "Но.5-114" и "Cormay Creatinin Standards" категории "Но.5-107" (Польша), по методу Поппера. Нормальный уровень креатинина составлял

0,П5ммоль/л у мужчин и 0,107ммоль/л у женщин (ВНОК, 2008). Определение уровня мочевины сыворотки крови проводилось путем уреазного теста, с помощью наборов "Соппау Urea Standards" категории "Но.5-114" и "Согшау Creatinin Standards" категории "Но.5-107" (Польша). Определение уровня протеинурии проводилось биуретовым методом. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась по формуле Modification of Dieting Rénal Disease (MDRD), Cockcroflt - Gault и уравнения CKD-EPI. Нормальный показатель СКФ составил 90-130 мл/мин/1,73м2 (K/DOQI, 2002, 2006; резолюция VI съезда научного общества нефрологов России, 2005; Национальные рекомендации Научного Общества Нефрологов России, 2011).

Гипертоническая нефропатия (ГН) и ХБП диагностировалась при наличии протеинурии более 50 мг/сутки или альбуминурии более 10 мг/сутки (НОНР, 2011; Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике, 2011) и/или снижении СКФ ниже 60 мл/мин (НОНР, 2011).

Величина эффективного почечного плазматока (ЭПП) рассчитывалась по приближенной оценке, путем использования формулы Davies в модификации Ота Шюк. Величина интрагломерулярного давления (иГД) рассчитывалась по приближенной оценке, путем использования формулы Wintona в модификации Ота Шюк.

Всем обследованным осуществлялось определение допплерографической характеристики кровотока в артериальных сосудах почек (левая и правая почечная, сегментарная, междолевая, дуговая) с помощью технологии импульсного допплера. Выделялись характерные точки: максимальный подъем кривой, соответствующий максимальной (пиковой) систолической скорости (Vmaxs), конечная диастолическая скорость (VminD); систоло-диастолическое отношение (S/Dratio); пульсаторный индекс (Ploosiing)* резистивныи индекс Пурсилота (RI).

Все пациентам проводилось определение активности ренина в плазме (АПР) путем радио-иммунологического анализа. За нормальные значения АПР для взрослых людей при диете с нормальным содержанием натрия принимались следующие величины от 0,7 до 3,3 нг.ммоль/ч в положении стоя.

Генетический анализ делеционного полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента осуществлялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Путем клинического обследования и сбора архивных данных среди кровных родственников I степени родства (обследуемые 2 группы) определялись показатели системной гемодинамики (САД, ДАД и ПАД), которые в последствие использовались для вычисления генотипических значений САД (Г-САД), ДАД (Г-ДАД) и ПАД (Г-ПАД) у пробандов с помощью программы ПРОКАРД. Значения Г-САД, Г-ДАД и Г-ПАД представляли собой математически рассчитанные генотипические значения признаков путём регрессионного анализа фенотипических значений признаков у кровных родственников с применением коэффициента наследуемости (Батюшин М.М., 2006).

Из 400 заключений пункционных нефробиопсий, выполненных в Ростовской области за период с 2000 до 2006 г. было отобрано 19, выполненных больным первичной АГ, которым нефробиопсия была проведена без клинико-анамнестических данных почечной патологии. Нефробиоптаты изучали с помощью световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью набора прикладных программ «Microsoft Office 2007», for Windows XP, Statistica 6.0 на ЭВМ PC Intel Core 2 Duo-E8400 (Microsoft Office 2007).

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изменения почечной гемодинамики у пациентов с первичной артериальной гинертензией

Изучаемую когорту составили 112 пациентов, страдающих первичной АГ, в качестве контроля взята группа практически здоровых добровольцев, которым проводилось УЗДГ артерий почек (таблица 1).

Таблица 1

Различия гемодинамических параметров почечного кровотока между здоровыми добровольцами и лицами с первичной АГ

Артерии почек Показатели почечной гемодинамики, M±m

Пациенты с первичной АГ, п = 112 Здоровые добровольцы, п = 20

A. renalisdex. PI 0,66±0,012 1,06±0,1**

RI 0,49±0,007 0,60±0,03*

А. segmentarisde X. PI 0,62±0,02 0,8±0,05*

RI 0,53±0,027 0,61±0,03*

S/D 2,01±0,046 2,5±0,35**

А. interlobularis dex. PI 0,58±0,01 0,82±0,07**

RI 0,48±0,015 0,59±0,04*

S/D 1,84±0,03 2,4±0,4**

A. renalis sin. PI 0,68±0,01 0,92±0,1*

А. segmentaris sin. PI 0,66±0,01 0,85±0,06**

RI 0,56±0,02 0,6±0,04**

S/D 2,07±0,04 2,3±0,27**

А. interlobularis sin. PI 0,65±0,01 0,93±0,07*

RI 0,54±0,01 0,59±0,04*

S/D 2,01±0,03 2,4±0,4*

Примечание: достоверное различие между данной величиной показателя и величиной показателя определяется как * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001. (указаны только статистически достоверно различающиеся показатели)

Результаты по контрольной группе представлены по данным диссертационной работы (Чалый М.Е., 2005).

У пациентов с первичной АГ отмечались статистически значимые изменения емкостной функции сосудов почек, характеризующиеся снижением PI, RI, S/D отношения. Это указывало на наличие функционально-анатомических изменений артериального русла почек, характеризующихся начальными проявлениями сосудистого ремоделирования, сопровождающихся повышением жесткости сосудистой стенки вследствие гипертрофии мышечного слоя артерий, уменьшением ее подвижности в зависимости от фаз сердечной деятельности. При проведении корреляционного анализа полученных данных с показателями почечной гемодинамики (Vmax, Vmin, Vmean, PI, RI, S/D) обращало на себя внимание статистически значимая корреляционная зависимость (г от 0,3 до 0,5, р<0,05) между параметрами интраренального кровотока на уровне междольковых и дуговых артерий и функциональными параметрами клубочкового аппарата почек - СКФ, иГД, АПР. Скоростные характеристики интраренального кровотока уменьшали свое влияние на фильтрационную функцию почек прямо пропорционально уменьшению калибра артерии. Предположительно, в условиях повышенного АД имела место повышенная ригидность сосудистой стенки в ответ на повреждающее действие, обуславливая более выраженный спазм именно на уровне мелких артерий почек.

Полученные данные позволили использовать показатели магистрального кровотока по почечным артериям в качестве определяющего фактора СКФ в связи с относительно сохранным ламинарным характером кровотока в них, что связано с менее выраженными явлениями атеросклероза в магистральных сосудах почек по сравнению с внутрипочечными сосудами. Это подтверждалось статистически значимой разницей в показателях индекса резистивности между правой почечной и правой дуговой артерии: (ARD, RI 0,66±0,012 против AAD, RI 0,56±0,025, р<0,005). Эту зависимость можно выразить с помощью уравнения линейной регрессии:

СКФ = 49,4+0,9*(ARD, Vmean)-0,2*(ARS, Vmean).

Наличие обратной корреляционной связи между показателями системной гемодинамики и показателями почечного кровотока определяет выраженность процессов артерио- и артериолосклероза, изменения скоростных характеристик кровотока, нарушения клубочковой фильтрации.

У пациентов с персистирующей протеинурией отмечалось статистически достоверное снижение показателей магистрального почечного кровотока по основным артериям почек (р<0,05), что демонстрировало развитие процессов артерио- и артериолосклероза. Определялись более высокие скоростные характеристики кровотока в правой и левой почечной артерии у пациентов без протеинурии, и более высокие показатели систоло-диастолического соотношения, что свидетельствовало о сохранении эластичности стенки артерий. В группе пациентов без протеинурии отмечались достоверно более низкие уровни АПР (2,18±0,29 против 3,23±0,28, р<0,05), гломерулярного давления (84,7±1,55 против 88,87±1,46, р<0,05), более высокая СКФ (93,7±2,68

против 80,42±1,8, р<0,01), что указывало на сохранение показателей клубочковой фильтрации и функции канальцев почек. Эти параметры являлись самостоятельными факторами риска ХПН, ассоциирующимися с повышением системного АД.

У пациентов с СКФ выше 90 мл/мин отмечались статистически более высокие уровни скоростных параметров почечного кровотока (р<0,05), что в большей степени указывало на функциональный характер сосудистых изменений, т.к. достоверных различий в показателях, характеризующих периферическое почечное сопротивление, а равно и двигательных реакций сосудистой стенки, не выявлялось.

Высокие значения АПР и иГД являлись независимыми ФР развития и прогрессирования почечной дисфункции при первичной АГ. Было обнаружено наличие статистически значимых различий между показателями почечной функции у пациентов с первичной АГ в зависимости от СКФ, которые характеризовались более низкими значениями АПР (2,12±0,31 против 3,14±0,26, р<0,01) и гломерулярного давления (82,8±1,06 против 89,55±1,55, р<0,05) при более высокой СКФ. Статистически достоверное влияние АПР на СКФ выявлялось в группе больных со сниженной СКФ (менее 90 мл/мин), в то время как влияние параметров системной гемодинамики на СКФ уменьшалось.

Отсутствие зависимости между СКФ и АПР в группе пациентов с СКФ более 90 мл/мин подтверждало обратимый характер изменений фильтрационной способности почек (г = 0,19, р>0,05). Появление такой зависимости в группе пациентов с уровнем СКФ ниже 90 мл/мин указывало на перестройку сосудистого аппарата почки, ремоделирование сосудов и непосредственное влияние АПР на СКФ путем повышения общего периферического сопротивления, вазоспазма приносящей артериолы (г = 0,31; р<0,05).

Нарушение фильтрационной способности почек носило обратимый характер на ранних стадиях течения гипертонической нефропатии, обусловленный нарушением гемодинамического равновесия между показателями системной и интраренапьной гемодинамики. СКФ достоверно снижалось по мере повышения СГАД (1) и АПР (2):

1. Log СГАД = 148,2- 0,3*СКФ; г = -0,4; р<0,05,

2. Log АПР = 4,9- 0,1 *СКФ; г = -0,6; р<0,001.

При этом влияние этих параметров на СКФ приобретало следующий вид: СКФ = 138,9 - 0,4*СГАД (мм рт. ст.) - 0,6*АПР (нг.ммоль/ч).

Прогнозирование уровня СКФ на основании показателя системной гемодинамики (СГАД) и показателя активности ЮГА (АПР) охватывает два главных механизма развития и прогрессирования гипертонической нефропатии.

Генетическая детерминация риска развития и прогрессирования почечной дисфункции при артериальной гипертензии

При исследовании наследственных факторов был определен генетически-детерминированный риск развития почечной дисфункции при первичной АГ, связанный с наличием D-аллеля полиморфизма гена ангиотензин-

превращающего фермента (г-АПФ). 1-аллель ассоциировалась с нормотензивным состоянием. П-генотип г-АПФ ассоциировался с достоверно меньшими уровнями САД и ДАД, тогда как Ш-генотип г-АПФ, ассоциировался с достоверно более высокими цифрами АД.

Выявлены статистически значимые корреляционные зависимости между полиморфизмом г-АПФ и основными показателями, отражающими функционирование почек при первичной АГ, такими как АПР (г = 0,44, р<0,05), СКФ (г = -0,59, р<0,05), уровень эндогенного креатинина (г = 0,51, р<0,05), мочевины (г = 0,49, р<0,05), иГД (г = 0,6, р<0,05), уровень протеинурии (г = 0,4, р<0,05). Носители гомозиготной формы г-АПФ по 1-аллелю имели статистически достоверно более низкие показатели по основным маркерам снижения почечной функции, по сравнению с пациентами двух других групп. Наличие И-генотипа г-АПФ ассоциировалось с нормальной функцией почек у пациентов с первичной АГ. У пациентов с П-генотипом г-АПФ наблюдались достоверно более низкие уровени Г-САД, Г-ДАД, чем у пациентов с другими формами полиморфизма г-АПФ. При сравнении подгруппы гетерозиготной (Ю-генотип) и гомозиготной по Б-аллелю отмечались более низкие значения фильтрационной функции почек в последней подгруппе. В подгруппе, гомозиготной по 1-аллелю такие показатели почечной дисфункции, как протеинурия, АПР, СКФ, интрагломерулярное давление (иГД) связаны в основном с длительностью течения первичной АГ (р<0,05), возрастом пациента (р<0,05), и в меньшей степени с генетическими факторами риска, такими как Г-САД, Г-ДАД; во второй группе, гетерозиготной по полиморфизму г-АПФ отмечалось усиление влияния генетических немодифицируемых факторов риска на степень снижения почечной функции (р<0,05), и в третьей группе, гомозиготной по Б-аллелю эти показатели корреляции усиливались (р<0,05). Влияние наследственности на развитие и прогрессирование почечной дисфункции в третьей группе было максимальным. Это позволяло считать -генотип г-АПФ абсолютно неблагоприятным немодифицируемым ФР развития и прогрессирования гипертонической нефропатии.

Интерпретация представленных данных позволила выделить параметры, влияющие на развитие и прогрессирование гипертонической нефропатии в зависимости от аллельной формы г-АПФ.

В группе с уровнем Г-САД менее 135 мм рт. ст. 57 человек (51%) являлись гомозиготами по 1-аллелю; 19 человек (17%) - с наличием Э-аллеля в любых сочетаниях: гомо- и гетерозиготные; в группе с уровнем Г-САД выше 135 мм рт. ст. 13 человек (12%) являлись гомозиготными по 1-аллелю и 23 человека (21%) - с наличием Э-аллеля в любых сочетаниях: гомо- и гетерозиготные. В группе больных с уровнем Г-САД менее 135 мм рт. ст. была достоверно выше встречаемость 1-аллелизма г-АПФ, чем в группе больных с уровнем Г-САД более 135 мм рт. ст. (50,98±0,001% при Г-САД менее 135 мм рт. ст. против 12,01±0,03% при Г-САД более 135 мм рт. ст., р<0,001). Частота встречаемости О-аллеля г-АПФ была достоверно меньшей в группе больных с уровнем Г-САД менее 135 мм рт. ст. (19,02±0,08% при Г-САД менее 135 мм рт. ст. против 20,9±0,1% при Г-САД более 135 мм рт. ст.,

р<0,05).Частота встречаемости D-аллеля росла в зависимости от уровня Г-САД, достигая своего предельного значения при уровне Г-САД выше 150 мм рт. ст. (18,09±0,002%).

Влияние Г-САД и варианта полиморфизма г-АПФ на СКФ можно выразить в виде уравнения линейной регрессии, в котором данная зависимость приобретает следующий вид:

СКФ = 103,3—14,4*(генотипическое значение г-АПФ, балл)+0,1*(Г-САД, мм рт. ст.).

Это позволяло прогнозировать СКФ у конкретного пациента с первичной АГ в зависимости от варианта полиморфизма г-АПФ и значения Г-САД. Полученные данные свидетельствовали о генетической детерминации степени снижения почечной функции при первичной артериальной гипертензии, и с вероятностью 93,1±0,019% определяли более раннее и быстрое снижение СКФ у пациентов с первичной АГ, отягощенных по носительству D-аллеля г-АПФ.

Зависимость показателей почечного кровотока от полиморфизма г-АПФ возрастала по мере повышения удельного веса D-аллеля. D-аллель г-АПФ оказывала свое влияние в первую очередь на скоростные характеристики почечного кровотока на всех уровнях сосудистого русла, что соотносилось с более выраженными нарушениями функции почек.

При проведении корреляционного анализа установлены значимые изменения скоростных характеристик на всех уровнях почечного кровотока в зависимости от аллельной формы г-АПФ (р<0,05). Отмечалось значимое снижение скоростных характеристик почечной гемодинамики у лиц, с носительством D-аллеля г-АПФ, достигавшая своего предела у гомозиготов по D-аллелю, и характеризующееся самыми низкими скоростными показателями почечного кровотока в исследуемых группах. Снижение систоло-диастолического соотношения в группе пациентов, гомозиготных по D-аллелю отражало более выраженные процессы артерио- и артериолосклероза у этой категории пациентов. Можно рассматривать D-аллелизм полиморфизма г-АПФ в качестве предиктора раннего снижения функционального состояния почек, реализующего свое действие преимущественно на уровне сосудов артериального типа.

Выявлено влияние Г-САД, Г-ДАД на значения систоло-диастолического соотношения на уровне дуговых артерий почек, причем при повышении значений Г-САД и Г-ДАД это влияние усиливалось и достигало самого высокого значения у пациентов гомозиготных по D-аллелю.

Все эти факторы являлись прогностически неблагоприятными, немодифицируемыми, оказывающими свое опосредованное влияние на функцию почек, независимо от уровня системной гемодинамики.

В зависимости от варианта полиморфизма г-АПФ в когорте пациентов страдающих первичной АГ, процент нормальных значений АПР при П-генотипе г-АПФ достигал 88%, гиперренинемия у 4% пациентов. При ID-генотипе, нормальные значения АПР выявлялись у 86%, а гиперренинемия наблюдалась у 9%. Абсолютный максимум выявления гиперенинемии

наблюдался при ОО-генотипе, составляя уже 38%, при этом нормальные значения АПР наблюдаются лишь у 31% пациентов.

Основываясь на результатах популяционно-генетического исследования, выделены основные группы риска, характеризующиеся разной выраженностью риска развития и темпами прогрессирования почечной дисфункции при первичной АГ.

Группа низкого генотипического риска характеризовалась уровнем Г-САД ниже 130 мм рт. ст. (126,47±0,85), и гомозиготным вариантом по 1-аллели полиморфизма г-АПФ. Основными характеристиками данной группы являлись нормальная и высокая СКФ (103,01±4,26 мл/мин), низкая и нормальная АПР (1,83±0,3 нг.ммол/ч), более длительное течение первичной АГ без проявлений гипертонической нефропатии (14,2±1,9 лет), нормальные показатели резистивной и емкостной функции почечных артерий (8Л5-отношение по правой дуговой артерии 2,15±0,1; по левой дуговой артерии -2,19±0,12). Риск развития ХПН составлял 37%.

Группа умеренного (среднего) генотипического риска характеризовалась уровнем Г-САД от 130 до 140 мм рт. ст., (133,12±0,55) и гетерозиготным вариантом полиморфизма гена АПФ. Основными характеристиками данной группы являлась нормальная и умеренно сниженная СКФ (87,65±1,77 мл/мин), нормальная и относительно высокая АПР (1,94±0,25 нг.ммоль/л), более короткое течение первичной АГ без проявлений гипертонической нефропатии (8,54±0,84 лет), сниженные показатели резистивной и емкостной функции почечных артерий (ЗЯЭ-отношение по правой дуговой артерии 2,02±0,07; по левой дуговой артерии - 1,94±0,08). Риск развития ХПН составлял 53,8%.

Группа высокого генотипического риска характеризовалась уровнем Г-САД выше 140 мм рт. ст., (136,46±0,89) и гомозиготным вариантом полиморфизма гена АПФ по Э-аллели. Основными характеристиками данной группы являлись сниженная СКФ (74,97±1,8 мл/мин), высокая АПР (4,17± 0,33 нг.ммоль/л), короткое течение первичной АГ без проявлений гипертонической нефропатии (4,35±0,58 лет), низкие показатели резистивной и емкостной функции почечных артерий (БЛЭ-отношение по правой дуговой артерии 1,15±0,07; по левой дуговой артерии - 1,14±0,17). Риск развития ХПН составлял 62,3%.

Стратификация риска с выделением групп риска по генетической отягощенности развития и прогрессирования гипертонической нефропатии позволяла выявлять пациентов с первичной АГ с предрасположенностью к более раннему началу и быстрому прогрессированию гипертонической нефропатии. Это в свою очередь позволит профилактировать тяжелые осложнения со стороны почек, в т.ч. ХПН, у пациентов первичной АГ.

При проведении логистического регрессионного анализа нами был выделен ряд факторов, связанных с риском развития ХБП у пациентов с первичной АГ. Для комплексной оценки риска был предложен ряд прогностических таблиц, с помощью которых определялась степень риска развития события. Данный метод оценки позволил определять пациента с первичной АГ в группу риска по вероятности развития и скорости

прогрессирования ХБП. В систему оценки риска были введены параметры ренального кровотока (Vmax, Vmin, Vmean, PI, RI, S/D, иГД), системной гемодинамики (САД, ДАД, СГАД), группа наследственных ФР (Г-САД, Г-ДАД, полиморфизм г-АПФ), традиционные ФР (ИМТ, ОТ/ОБ, длительность АГ). Риск развития ХБП при первичной АГ растет с увеличением количественных значений таких ФР, как Г-САД, Г-ДАД, СГАД, иГД, варианта полиморфизма г-АПФ, магистральных показателей почечного кровотока (ARD, ARSVmax, Vmin, Vmean), индексов периферического сопротивления (PI, S/D), ИМТ, длительности АГ.

Новый метод был дополнен рядом номограмм, обеспечивающих удобство оценки риска развития события от двух взаимосвязанных ФР. Результаты расчетов в номограммах представлены в виде значений риска, соответствующих 1 - 10%, 2 - 20%, 3 - 30% и т.д.

С помощью предложенных формул или номограмм можно определить суммарное значение степени риска развития ХБП у пациента с первичной АГ. Раннее выявление пациентов с высокими значениями риска развития почечной дисфункции еще до наступления клинических проявлений гипертонической нефропатии позволит эффективно профилактировать развитие ХПН. Проведение более интенсивных лечебных мероприятий в группах высокого риска, направленных на коррекцию показателей системной гемодинамики, гиперактивности РААС, позволит предположительно снизить частоту развития ХПН, в т.ч. и тХПН.

Морфологический анализ патологических изменений в почках в зависимости от длительности артериальной гипертензии

С целью оценки ранних структурных изменений в почках у пациентов с первичной АГ было отобрано 19, выполненных больным первичной АГ, которым нефробиопсия была проведена без клинико-анамнестических данных почечной патологии.

Средний возраст больных составил 33,4±12,6 лет, среди них лиц мужского пола - 11 (57,8%), женского пола - 8 (42,2%). Средняя длительность первичной АГ составила 5,5+4,5 лет. Все пациенты были разделены на 3 группы по длительности АГ. В 1 группу вошло 7 пациентов с длительностью АГ 1,4+0,6 лет; средний возраст больных составил 28,7+10,2 лет. Во 2 группу вошло 6 пациентов с длительностью АГ 4,5+0,9 лет, средний возраст больных - 42,3+5,1 лет. В 3 группу вошло 8 пациентов, длительность АГ составила 11,3±3,1 лет; средний возраст больных - 40,2+8,8 лет.

При светооптической микроскопии в 1 группе изменения, проявляющиеся перигломерулярным фиброзом, коснулись, прежде всего, интерстициальной ткани. Наблюдалась выраженная белковая и гидропическая дистрофия нефротелия. Наличие интерстициального перигломерулярного фиброза, поражение канальцевого эпителия, в качестве самого раннего маркера развития гипертонической нефропатии находило свое отражение с точки зрения клинических проявлений, таких как повышенная экскреция натрия с мочой (нарушение осмоконцентрации и натрийуреза), первые признаки

гиперфильтрации и повышение уровня гломерулярного давления. Данные изменения почечной ткани точно соотносились с самыми ранними клинико-функциональными изменениями со стороны системной гемодинамики, обуславливая реакцию канальцевого аппарата почки и интерстициальной ткани при возникновении гиперфильтрации и сдвига гемодинамического равновесия в сторону ускорения притока крови.

По мере увеличения срока давности первичной АГ в почках нарастали явления фиброзирования интерстиция с формированием рубцов, слабой мезангиальной пролиферации. Электронномикроскопически на ранних стадиях заболевания толщина базальных мембран была в пределах нормы. В течение первых 2-х лет заболевания появлялись мелкие редкие очажки сморщивания и склерозирования мезангия в осевых участках сосудистого пучка. Во 2 группе в морфологической картине к уже вышеописанным изменениям присоединились явления утолщения и фиброзирования стенок сосудов артериального типа, пролиферация гладкомышечного слоя артериол, признаки субатрофии и атрофии в канальцах, усилились явления гидропической и белковой дистрофии в нефротелии. Клиническая интерпретация этих морфологических изменений была связана с включением механизмов сосудистого ремоделирования, нарастанием гломерулярного давления и постепенным снижением фильтрационной способности почек, с параллельной активацией ЮГА. Это, в свою очередь, приводилок более высокой АПР. Именно на этом этапе течения первичной АГ приоритетным звеном в дальнейшем прогрессировании повышения уровня АД выступает почечный механизм, в первую очередь РААС, усиливая свое прессорное воздействие в ответ на функциональные сдвиги системной гемодинамики.

Электронномикроскопически наблюдалась слабая пролиферация мезангиоцитов, складчатость базальных мембран. В интерстициальной ткани отмечалась картина фиброза с Рубцовыми изменениями. В нефротелии канальцев наблюдались признаки гидропической дистрофии, в артериолах — атрофия и фиброзирование мышечного слоя, разрыхление, складчатость базальных мембран. В двух случаях отмечалась узловая трансформация гломерулярных базальных мембран парамезангиально.

В 3 группе светооптически наблюдались признаки склерозирования клубочков. Сохранные клубочки были значительно гипертрофированы, наблюдалась умеренная мезангиальная гиперклеточность и парамезангиальный гиапиноз, выраженный перигломерулярный фиброз, плазматическое пропитывание интерстиция и стенок сосудов артериального типа (при АГ длительностью 18 лет наблюдалось резкое утолщение стенок сосудов артериального типа за счет гипертрофии гладкомышечных волокон в мышечном слое и фиброза всех слоев), субатрофия и атрофия канальцев, белковая дистрофия нефротелия. Электронномикроскопически отмечалась пролиферация мезангиоцитов с очаговым склерозом мезангиальных отростков, перигломерулярный склероз (гиалиноз), плазматическое пропитывание интерстициальной ткани, утолщение базальных мембран (до 350 - 400 нм при АГ длительностью 18 лет).

Изменения в почках на ранних стадиях первичной АГ носили не только функциональный, но и структурный характер. Наиболее чувствительными к воздействию АГ оказались компоненты тубуло-интерстициальной ткани, а именно канальцы и участки интерстиция. В последующем присоединялись процессы сосудистого ремоделирования, проявляющиеся утолщением сосудистой стенки. И только при длительном течении первичной АГ в процесс вовлекались клубочки с развитием гломерулосклероза и гиалиноза. Наличие структурных патологических изменений в почках на ранних стадиях болезни ставит под сомнение целесообразность выделения стадий АГ. Раннее вовлечение почек в патологический процесс при АГ позволяет предполагать развитие ультраструктурных изменений в органе параллельно формированию гемодинамических расстройств, определяющих повышение АД. Наличие патоморфологических изменений во всех биоптатах заставляет думать о том, что, несмотря на редко диагностируемые клинические проявления почечной патологии при АГ, ультраструктурные изменения почек являются облигатным признаком болезни.

Нарушение канальцевой функции обуславливает задержку натрия и воды в организме, что не проявляется признаками автономного вовлечения гиперпродукции альдостерона. Подобные дефекты можно рассматривать в качестве самого раннего предиктора почечной дисфункции при первичной АГ. Дальнейшие изменения интерстициальной ткани, вовлечение артериол влекут за собой перестройку ЮГА, что приводит к снижению АПР, отражающей адаптацию почек к длительной АГ. В пользу этого имеются данные о снижении АПР с увеличением возраста и длительности заболевания, что вполне соотносится с данными нашего исследования, выявившего самые высокие показатели АПР у больных с коротким анамнезом первичной АГ. На этом этапе процессы ремоделирования сосудов обретают самостоятельное значение, в процессе перестройки архитектоники почек, запуска процессов нефроангиосклероза.

Изменения микроциркуляторного русла почек, выраженные процессы артериоло- и гломерулосклероза приводили к нарушению трофики почек. Системные проявления этого процесса находили свое отражение в прогрессировании патологии сердечно-сосудистой системы, выраженных электролитных нарушениях, продолжении сосудистого ремоделирования не только на уровне сосудов почек, но и головного мозга, сердца. Прогрессивное снижение функции почек, избыточная задержка натрия, прогрессирование нефросклероза способствовали закреплению первичной АГ на более высоких показателях, что, в свою очередь, стимулирует процессы гиалиноза и склероза почечной ткани.

ВЫВОДЫ

1. При АГ и сохранной фильтрационной способности почек в отсутствие протеинурии/МАУ отмечается снижение пульсаторного индекса и систоло-диастолического соотношения на уровне сегментарных артерий почек,

уменьшение резистивного индекса на уровне междольковых артерий, что свидетельствует о развитии процессов сосудистого ремоделирования в почках, проявляющегося повышением жесткости сосудистой стенки, уменьшением ее подвижности в зависимости от фаз сердечной деятельности. На ранних стадиях АГ наблюдаются морфологические признаки ремоделирования в виде утолщения и фиброзирования стенок сосудов артериального типа, слабой мезангиальной пролиферации, наличием очагов склерозирования мезангия в осевых участках сосудистого пучка.

2. У больных с АГ в 88,95% случаев снижение СКФ происходит на фоне гиперренинемии (уровень АПР выше 3,0 нг.ммоль/ч). Отмечено содружественное влияние параметров системной гемодинамики (высокие значения САД, ДАД, СГАД и гиперренинемии) на риск развития стойкого снижения СКФ. Влияние гиперренинемии на СКФ опосредовано через повышение общего периферического сопротивления, спазм отводящей артериолы и снижение скорости кровотока в почечных артериях ниже 65,1 см/сек.

3. Наличие гомозиготного варианта по D-аллелю г-АПФ ассоциируется с риском развития ХБП при первичной АГ, повышая вероятность события на 50%. Значения уровня Г-САД выше 141 мм рт. ст. и Г-ДАД выше 95 мм рт. ст. также являются факторами риска развития ХБП, повышая вероятность развития события на 42 и 56% соответственно. Наличие DD-генотипа г-АПФ и высоких значений Г-САД и Г-ДАД в совокупности повышают риск развития ХБП у пациентов с первичной АГ на 50,8%.

4. Разработан метод оценки риска развития ХБП при АГ, представляющий собой совокупность инструментов прогнозирования (уравнения расчета риска, номограммы, таблицы риска), применение которых позволяет индивидуализировать прогноз и повысить его точность.

5. Выделены группы риска развития ХПН при первичной АГ, в группе высокого риска вероятность развития ХПН составляет 62,3%, умеренного риска - 53,8%, низкого риска - 37%. Выделены модифицируемые ФР (параметры системной и ренальной гемодинамики), воздействие на которые позволяет снижать риск развития ХПН при АГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для количественной оценки риска развития ХБП при первичной АГ целесообразно определять параметры системной гемодинамики: САД, ДАД, ПАД и СГАД; параметры ренального кровотока Vmax, Vmin, Vmean, PI, S/D; наследственные ФР такие, как Г-САД, Г-ПАД; полиморфизм г-АПФ.

2. При обследовании лиц, страдающих АГ необходимо применять инструменты прогнозирования (номограммы, таблицы риска) риска развития ХПН.

3. С целью выделения группы высокого риска и разработки дополнительных мероприятий по профилактике ХПН целесообразно-ранжировать больных с первичной АГ на группы риска развития ХПН.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Литвинов A.C., Ковалевская В.Т., Гасанова Д.З., Темникова H.H., Пензева Ж.А., Дубоносов М.А. Влияние генотипического риска артериальной гипертензии насердечно-сосудистую смертность // Материалы четвёртого Съезда кардиологов Южного Федерального Округа «От исследования к стандартам лечения». Сочи, 2005. — С. 32.

2. Литвинов A.C., Батюшин М.М. Терентьев В.П., Дубоносов М.А., Пащенко Е.В. Изучение популяционно-генетических маркёров артериальной гипертензии при различном полиморфизме гена ангиотензин-превращающего фермента //XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. М., 2006. — С. 363.

3. Литвинов A.C., Батюшин М.М., Дударев И.В., Деревянкина И.В., Бошко С.А. Особенности магистрального паренхиматозного почечного кровотока у больных первичной артериальной гипертензией // Сб. трудов XIV ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. СПб., 2006.-С. 37-38.

4. Литвинов A.C., Батюшин М.М., Мационис А.Э., Повилайтите И.Е. Морфологический анализ патологических изменений в почках в зависимости от длительности артериальной гипертензии // Нефрология. 2007. - № 3. (Т.11). - С. 53-56

5. Литвинов A.C., Батюшин М.М., Демьяненко М.В. Генетически детерминированный уровень систолического и диастолического давления в парах родитель-потомок у лиц с артериальной гипертензией в зависимости от генотипа ангиотензин-превращающего фермента пробанда // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. М„ 2008. - С. 389.

6. Литвинов A.C., Батюшин М.М., Демьяненко М.В. Определение скорости клубочковой фильтрации по генетической отягощённости полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента // XV Российский националь-ный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. М., 2008.-С. 406.

7. Литвинов A.C., Батюшин М.М., Демьяненко М.В. Определение степени генетической отягощённости на развитие и прогрессирование артериальной гипертензии, зависящей от полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента у пациентов с первичной артериальной гипертензией // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. М., 2008. — С. 406

8. Литвинов A.C., Батюшин М.М., Демьяненко М.В. Ранние маркёры почечной дисфункции у больных, страдающих первичной артериальной гипертензией в зависимости от полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. М., 2008. — С. 231.

9. Литвинов A.C., Батюшин М.М., Дударев И.В. Клинико-лабораторные маркеры развития и прогрессирования хронической болезни почек, как осложнения первичной артериальной гипертензии // Вестник интенсивной терапии. 2009-№ 5. - С. 138-139.

10. Литвинов A.C., Батюшин М.М., Садовничая Н.А, Ковалевская H.A. Определение активности плазматического ренина в зависимости от генетической отягощённости по полиморфизму гена ангиотензин-конвертирующего фермента у пациентов с первичной артериальной гипертензией // Материалы III Съезда нефрологов Юга России «Актуальные проблемы региональной нефрологии». Ростов-на-Дону, 2010. - С.38-39.

11. Литвинов A.C., Батюшин М.М., Садовничая H.A., Сляднева О.В. Генетические маркёры развития и прогрессирования хронической болезни почек, как осложнения первичной артериальной гипертензии // Материалы III Съезда нефрологов Юга России «Актуальные проблемы региональной нефрологии». Ростов-на-Дону, 2010. - С. 108-109.

12. Литвинов A.C., Галушкин A.A., Батюшин М.М., Садовничая H.A., Цветков Д.С. Генетически обусловленные изменения регуляции почечной гемодинамики у пациентов с первичной артериальной гипертензией // Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2012. -№ 1. - С. 30-34.

13. Галушкин A.A., Закусилов Д.И., Батюшин М.М., Литвинов A.C., Тереитьев В.П., Горблянский Ю.Ю., Степкова В.Н. Стратификация риска развития гипертонической нефропатии у больных артериальной гипертензией // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. - 2012. - № 2. - С. 116-119.

14. Литвинов A.C., Галушкин A.A., Батюшин М.М., Терентьев В.П., Горблянский Ю.Ю., Степкова В.Н., Закусилов Д.И. Особенности ремоделирования миокарда у пациентов с гипертонической нефропатией // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2012. - № 1. - С. 35-38.

15. Батюшин М.М., Галушкин A.A., Литвинов A.C., Садовничая H.A., Руденко Л.И., Мамедова О.М. Скрининг пациентов с первинчой артериальной гипертензией как метод профилактики гипертонической нефропатии // Медицинский вестник Юга России. - 2012. - № 1. — С. 34-35.

16. Литвинов A.C., Батюшин М.М., Галушкин A.A., Закусилов Д.И., Цветков Д.С., Садовничая H.A., Руденко Л.И., Поганева В.Н. Генетическая модель прогнозирования риска развития и прогрессирования гипертонической нефропатии и хронической почечной недостаточности // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. - 2012. - № 2 - С. 126-129.

ПРИНЯТЫЕСОКРАЩЕНИЯ

AAD - arteria arcuata dextra

AAS - arteria arcuata sinistra

AID - arteria interlobularis dextra

AIS - arteria interlobularis sinistra

ARD - arteria renalis dextra

ARS — arteria renalis sinistra

ASD - arteria segmentaris dextra

ASS - arteria segmentaris sinistra

MDRD - Modification of Dieting Rénal Disease

PI - пульсаторный индекс Пурсилота

RI - индекс резистивности

S/D - систоло-диастолическое соотношение

Vmax - максимальная (систолическая) скорость кровотока

Vmean - средняя скорость кровотока

Vmin - минимальная (диастолическая) скорость кровотока

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПР - активность плазматического ренина

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

Г-АПФ - ген ангиотензин-превращающего фермента

Г-ДАД - генотипическое значение диастолического артериального

давления

ГДР - генетически-детерминированный риск

Г-ПАД - генотипическое значение пульсового артериального давления

Г-САД - генотипическое значение систолического артериального

давления

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

иГД - интрагломерулярное давление

ИМТ - индекс массы тела

МАУ - микроальбуминурия

ОБ - окружность бёдер

ОТ - окружность талии

ОТ/ОБ - отношение окружности талии к окружности бёдер

пд - пульсовое артериальное давление

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РА АС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СГАД - среднее гемодинамическое артериальное давление

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

тХПН - терминальная стадия хронической почечной

недостаточности

ФР — фактор риска

ФФ — фильтрационная фракция

ХБП — хроническая болезнь почек

ЭГТП - эффективный почечный плазматок

ЮГА - юкста-гломерулярный аппарат

Подписано в печать 20.04.2012. Сдано в печать 19.04.2012. Формат 60х84'/,й. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Зак. 48.

Отпечатано в учебной типографии ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России. 344022, г. Ростов-на-Допу, пер. Нахичеванский, 29

АКТУАЛЬНОСТЬ

В настоящее время первичная артериальная гипертензия (АГ) является одной из основных причин развития терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН) (Шальнова С.А., и соавт., 2006; Hajjar I., et al., 2006; Mancia G., et al., 2007; Saleh M.A., et al., 2011). За последние двадцать лет число больных с тХПН вследствие первичной АГ возросло примерно в 3,6 раза. Примерно у 30 тыс. человек в год в США развивается тХПН по причине повышенного АД. Этот показатель имеет тенденцию к ежегодному росту (Ong, К. L. et al., 2007). Наблюдается тенденция к росту распространенности и самой АГ, что подтверждается исследованием NHANES, по данным которого еще в 1999 - 2000 году распространенность АГ, среди взрослого населения составляла 27%, к 2006 году увеличилась до 29% (Ong K.L., et al., 2007). В РФ распространенность АГ среди взрослого мужского населения составляет 39,2%, среди женского - 41,1% (Бойцов С.А. и соавт., 2011).

АГ с поражением почек характеризуется наиболее высокими показателями смертности (Stam F., et al., 2006; Tonelli M, et al., 2006; Huang H.D., et al., 2010; Giingôr Y., et al., 2011). При наблюдении в течение 2,5 лет за 1041 пациентами, находящихся на программном гемодиализе смертность от АГ и ее осложнений достигала 22% (Parekh R.S. et al., 2008). По данным USRDS у пациентов с ХБП 3-5 стадии и АГ риск развития ИМ в течение 12 месяцев составляет порядка 70%, что в 5 раз выше, чем в идентичной возрастной категории лиц без признаков снижения почечной функции и без АГ (Annual Data Report. http//www.usrds.org/adr.htm (accès October 20, 2010).

Программы комплексного ведения больных с АГ и поражением органов-мишеней, в частности почек, полностью не решают проблем, связанных с высокой смертностью и инвалидизацией. Поэтому особого внимания заслуживает расширение вмешательства в патологический процесс за счет воздействия на факторы риска прогрессирования почечного поражения, формирование групп высокого риска осложнений заболевания, выяснение профилактической модифицируемости факторов риска развития АГ и почечных осложнений (Хурс Е. М., 2010; Genovesi S., et al., 2009; Saleh M.A., et al., 2011; Vignon-Zellweger N., et al., 2011).

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью настоящего исследования явилось создание метода прогнозирования риска развития и прогрессирования структурно-функциональных изменений в почках и хронической почечной недостаточности при артериальной гипертензии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить структурно-функциональные изменения в почках, в т.ч. особенности почечной гемодинамики, при АГ и определить клинические маркеры раннего вовлечения почек в патологический процесс при АГ.

2. Изучить влияние показателей РААС, параметров системной гемодинамики на развитие сосудистого почечного ремоделирования.

3. Оценить степень влияния наследственных факторов на развитие почечной дисфункции при АГ, в том числе вклад полиморфизма г-АПФ и генотипического сердечно-сосудистого риска (высокие значения Г-САД и Г-ДАД).

4. Разработать инструменты прогнозирования риска развития почечной дисфункции при АГ с учётом количественного определения генотипических значений САД и ДАД, оценки полиморфизма г-АПФ, а также параметров почечной гемодинамики и сосудистого ремоделирования.

5. Разработать подходы к выделению групп высокого риска развития ХПН при первичной АГ, а также выделить модифицируемые факторы, влияние на которые позволит снизить риск развития гипертонической нефропатии, а также ХПН.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Впервые у больных с АГ определены особенности комплексного влияния показателей центральной и почечной гемодинамики, параметров РААС, полиморфизма г-АПФ, показателей генотипического сердечнососудистого риска на риск развития ХБП.

При изучении нарушения функции почек при первичной АГ выявлено, что снижение СКФ менее 90 мл/мин ассоциировано с повышением уровня СГАД выше 120 мм рт. ст., снижением скорости кровотока по почечным артериям - менее 90 см/сек, повышением АПР выше 3,14 нг.ммоль/ч, что свидетельствует о развитии процессов сосудистого ремоделирования и ухудшения фильтрационной способности почек при первичной АГ. Впервые доказано самостоятельное значение гиперренинемии в качестве ФР развития и прогрессирования гипертонической нефропатии.

Выделены наследственные ФР, впервые оценена их степень влияния на развитие почечной дисфункции при АГ, в том числе вклад ОЭ-полиморфизма г-АПФ и высокого генотипического сердечно-сосудистого риска (Г-САД выше 135 мм рт. ст., Г-ДАД выше 95 мм рт. ст.,) как на СКФ, так и на процессы сосудистого ремоделирования, характеризующиеся снижением скоростных параметров артериального почечного кровотока, повышением индексов периферического сосудистого сопротивления и снижения резистивной способности сосудов почек.

Были сформированы группы генотипического риска развития ХБП на основе значений Г-САД и Г-ДАД. Предложен метод прогнозирования риска развития почечной дисфункции при АГ на основе комплексной оценки генотипических значений САД и ДАД, полиморфизма г-АПФ, а также параметров почечной гемодинамики и сосудистого ремоделирования. Доказано, что Э-аллель г-АПФ, является неблагоприятным немодифицируемым ФР развития и прогрессирования ХБП. Оптимизирована система диагностики раннего вовлечения почек в патологический процесс при АГ, включающая в себя 17 маркеров, разделенных на 4 группы. Разработаны подходы к выделению групп высокого риска развития ХПН при первичной АГ. Выделены модифицируемые факторы, влияние на которые позволйт снизить риск развития гипертонической нефропатии, а также ХПН.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА

ЗАЩИТУ

1. У больных с первичной АГ развитие почечной дисфункции сопровождается увеличением периферического сосудистого сопротивления, снижением показателей резистивности и скоростных показателей в артериях почек, повышением интрагломерулярного давления, повышением АПР, увеличением частоты встречаемости О-аллеля г-АПФ. У больных первичной АГ риск развития ХБП и ХПН может достигать 80% при повышении уровня СГАД выше 120 мм рт. ст., снижении скорости кровотока по почечным артериям - менее 90 см/сек, повышении АПР выше 3,14нг.ммоль/ч, наличия Б-аллеля г-АПФ, значения Г-САД выше 135 мм рт. ст. и Г-ДАД выше 95 мм рт. ст.

2. Риск развития и прогрессирования почечной дисфункции при АГ, связан с наличием статистически достоверной корреляционной зависимостью между СКФ и изучаемыми ФР развития гипертонической нефропатии такими, как Г-САД, Г-ДАД, СГАД, полиморфизм г-АПФ, систолическая, диастолическая и средняя скорость кровотока, пульсаторный и резистивный индексы по правой и левой почечным артериям, ИМТ, длительность первичной АГ и значение интрагломерулярного давления.

3. Установлены значения СКФ, АПР, длительности первичной АГ, значения резистивной и емкостной функции почечных артерий, определяющие прогноз течения ХБП и риск развития ХПН у пациентов с первичной АГ.

4. Выделены группы генотипического риска развития ХБП при первичной АГ. Выявлены критерии включения пациентов с первичной АГ в группы риска в зависимости от значений Г-САД и варианта полиморфизма г-АПФ.

5. Для пациентов с первичной АГ оптимизирована система прогнозирования риска развития и прогрессирования ХБП, с учетом количественных значений параметров системной гемодинамики (СГАД) и состояния микроциркуляторного русла почек (иГД); емкостной функции артерий почек (8/Т)-отношение); традиционных ФР таких, как ИМТ и длительность первичной АГ. На основании логистического корреляционного анализа разработан метод прогнозирования, позволяющий определить риск развития ХБП у пациентов с первичной АГ на ранних стадиях течения заболевания.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 7 журнальных статей, из которых 3 в ведущих периодических изданиях.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации представлены на IV и V съезде кардиологов Южного Федерального округа (Сочи, 2005; Кисловодск, 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), I национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2006), XIV ежегодном Санкт-Петербургском нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 2006), III Съезде семейных врачей Юга России (Ростов-на-Дону, 2008) XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2008), III Съезде нефрологов Юга России «Актуальные проблемы региональной нефрологии» (Ростов-на-Дону, 2010).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты работы внедрены в практику клиники РостГМУ, а также ряда лечебно-профилактических учреждений города Ростова-на-Дону. Разработанные подходы вошли в материалы для чтения лекций врачам-терапевтам на кафедрах ФПК и ППС РостГМУ.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, содержит 44 таблиц, иллюстрирована 43 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования,

выводы

1. При АГ и сохранной фильтрационной способности почек, в отсутствие протеинурии/МАУ отмечается снижение пульсаторного индекса и систоло-диастолического соотношения на уровне сегментарных артерий почек, уменьшение резистивного индекса на уровне междольковых артерий, что свидетельствует о развитие процессов сосудистого ремоделирования в почках, проявляющегося повышением жесткости сосудистой стенки, уменьшением ее подвижности в зависимости от фаз сердечной деятельности. На ранних стадиях АГ наблюдаются морфологические признаки ремоделирования в виде утолщения и фиброзирования стенок сосудов артериального типа, слабой мезангиальной пролиферации, наличием очагов склерозирования мезангия в осевых участках сосудистого пучка.

2. У больных с АГ в 88,95% случаев снижение СКФ происходит на фоне гиперенинемии (уровень АПР выше 3,0 нг.ммоль/ч). Отмечено содружственное влияние параметров системной гемодинамики (высокие значения САД, ДАД, СГАД и гиперенинемии) на риск стойкого снижения СКФ. Влияние гиперенинемии на СКФ опосредовано через повышение общего периферического сопротивления, спазм отводящей артериолы и снижение скорости кровотока в почечных артериях ниже 65,1 см/сек.

3. Наличие гомозиготного варианта по Б-аллелю г-АПФ ассодиируется с риском развития ХБП при первичной АГ, повышая вероятность события на 50%. Значения уровня Г-САД выше 141 мм рт. ст. и Г-ДАД выше 95 мм рт. ст. также являются факторами риска развития ХБП, повышая вероятность развития события на 42 и 56% соответственно. Наличие ОБ-полиморфизма г-АПФ и высоких значений Г-САД и Г-ДАД в совокупности повышают риск развития ХБП у пациентов с первичной АГ на 50,8%.

4. Разработан метод оценки риска развития ХБП при АГ, представляющий собой совокупность инструментов прогнозирования (уравнения расчета риска, номограммы, таблицы риска), применение которых позволяет индивидуализировать прогноз и повысить его точность.

5. Выделены группы риска развития ХПН при первичной АГ, в группе высокого риска риск развития ХПН составляет 62,3%, умеренного риска. - 53,8%о, низкого риска - 37%о. Выделены модифицируемые ФР (параметры системной и ренальной гемодинамики), воздействие на которые позволяет снижать риск развития ХПН при АГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для количественной оценки риска развития ХБП при первичной АГ целесообразно определять параметры системной гемодинамики: САД, ДАД, ПАД и СГАД; параметры ренального кровотока Vmax, Vmin, Vmean, PI, S/D; наследственные ФР такие, как Г-САД, Г-ПАД; полиморфизм г-АПФ.

2. При обследовании лиц, страдающих АГ необходимо применять инструменты прогнозирования (номограммы, таблицы риска) риска развития ХПН.

3. С целью выделения группы высокого риска и разработки дополнительных мероприятий по профилактике ХПН целесообразно ранжировать больных с первичной АГ на группы риска развития ХПН.