Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Прогнозирование инфекционных осложнений и их влияние на выживаемость больных неходжкинскими лимфомами

ii l'en

На правах рукописи

ДОВГАНЬ Игорь. Александрович

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХНЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ

14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт- Петербург 1996

Работа выполнена в Военно-медицинской академии

Научный руководитель

доктор медицинских наук, доцент Новик А. А.

Официальные оппоненты

член корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Алексеев Г.И.

доктор медицинских наук Бессмельцев С. С.

Ведущая организация - Санкт-Петербургский медицинский университет им. И.П.Павлова

Защита состоится "18," ноября 1996 г.

в И часов на заседании диссертационного совета Д084.19.01. при Российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфузиологии / 193024, Санкт-Петербург, ул. 2-ая Советская 16 /

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института Автореферат разослан "16" октября 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Быков Виктор Сергеевич

Общая характеристика работы

Актуальность темы. За последние годы в группе лимфопролиферативных за-5олеваний особое внимание привлекают злокачественные неходжкинские лимфомы ¡ЗНЛ). ЗНЛ представляют собой группу лимфоидных неоплазий, обладающих выраженной гистологической, иммунофенотипической, молекулярно-генетической и клинической гетерогенностью. ЗНЛ составляют около 2 % от всех регистрируемых злокачественных опухолей, причем в течение последнего десятилетия отмечается ежегодный рост заболеваемости (А.И.Панюшкин и соавт., 1995, C.Aul и соавт., 1990, G.Obrams и соавт., 1992).

Достижения последних лет в области лечения ЗНЛ, введение в практику интенсивной полихимиотерапии, тотального и субтотального облучения тела, трансплантации костного мозга привели к увеличению продолжительности жизни больных лимфомами (Ш.Х.Ганцев и соавт., 1992, Л.З.Мустяце и соавт., 1992, М.В.Робу и соавт., 1992, G.Palmieri и соавт., 1990). В тоже время интенсификация методов терапии повлекла возникновение ряда новых проблем, среди которых одной из наиболее актуальных является проблема инфекционных осложнений (ИО). ИО как непосредственная причина смерти фактически конкурируют с основным заболеванием (В.Е.Логинский, 1980, А.З.Смолянская и соавт., 1986, F.Lifermann и соавт., 1992, S.Chanock и соавт., 1993, R.Tanosaki и соавт., 1994).

Многие авторы отмечают высокий уровень ИО у больных лимфомами, однако данные об их структуре и частоте противоречивы (А.В.Сомова и соавт., 1987, J.Walewski и соавт., 1988, D.Ho и соавт., 1989, F.Maruyama и соавт., 1993, Y.Moriuchi и соавт., 1992, JASparano и соавт., 1993).

Решающую роль в развитии ИО при ЗНЛ отводят подавлению иммунной защиты организма, вызванной как самим заболеванием, так и иммунодепрессивным влиянием противоопухолевой терапии (H.Anderson и соавт., 1987, К.Wabermann и соавт., 1990, N.Arai и соавт., 1991, P.O.Laine и соавт., 1992). До настоящего времени нет единого мнения о характере нарушений .иммунологического гомеостаза при различных вариантах ЗНЛ (Р.Я.Блюменталь и соавт., 1985, А.В.Сомова и соавт., 1987, M.A.Bauman и соавт., 1986, B.A.Mehta и соавт., 1989). Актуальной является проблема изучения связи нарушений иммунологического гомеостаза с развитием ИО и исходом заболевания (W.Chitwood и соавт., 1988, H.Peterson и соавт., 1985).

Наличие двух групп ЗНЛ в соответствии с Кильской классификацией (Lennert Feller, 1992 г.) заметно отличающихся друг от друга по гистологическим, клиническим, прогностическим и другим параметрам определяет необходимость дифференцированного изучения характера ИО у больных ЗНЛ высокой и низкой степени злокачественности. В отечественной клинической практике отсутствуют алгоритмы прогнозирования ИО при ЗНЛ. Как показывают исследования ряда зарубежных специалистов, использование шкалы прогностических факторов существенно повышает эффективность адекватной программы лечения и профилактики ИО (M.A.Shipp v соавт., 1993).

Все вышеприведенные положения обуславливают актуальность данной проблемы.

Целью работы явилось определение структуры и частоты инфекционных осложнений у больных ЗНЛ, клинических, гематологических и иммунологических показателей для их прогнозирования, разработка алгоритмов прогноза развития инфекционных осложнений при ЗНЛ.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи.

1. Изучить частоту и структуру инфекционных осложнений при ЗНЛ.

2. Выявить особенности клинического течения ЗНЛ в группе первичных больных с последующим развитием ИО.

3. Исследовать состояние иммунологического гомеостаза первичных больных ЗНЛ, у которых в последующем развились ИО.

4. Определить прогностическую значимость развития ИО для показателей выживаемости больных агрессивными и индолентными лимфомами.

5. Разработать алгоритмы прогноза развития ИО для больных ЗНЛ.

Научная новизна. Впервые на репрезентативном клиническом материале,

включающем 109 первичных больных ЗНЛ с морфологически идентифицированным вариантом лимфомы в соответствии с Кильской классификацией (1992 г.) представлена частота и структура ИО, выделены клинические, гематологические и иммунологические показатели, имеющие прогностическое значение в развитии ИО у больных ЗНЛ.

Проанализированы графики выживаемости для групп больных с ИО и без них, Чана оценка влияния ИО на выживаемость больных ЗНЛ, созданы алгоритмы прогноза развития ИО для ЗНЛ ВСЗ и НСЗ.

Практическая ценность исследования.

Исследована частота и структура инфекционных осложнений при ЗНЛ. Определены клинические, гематологические, биохимические и иммунологические призна-<и неходжкинских лимфом, в последствии осложнившихся развитием ИО, выявляемые при первичном обследовании. Выявлено значение развития ИО на выживаемость больных агрессивными и индолентными лимфомами. Разработаны диффе-эенцированные алгоритмы определения вероятности развития ИО у больных агрес-:ивными и индолентными лимфомами.

Реализация работы. Определение факторов риска развития инфекционных зсложнений у больных ЗНЛ, а также алгоритмы прогнозирования развития ИО используются в практической работе клиники гематологии и клинической иммунологии ВМедА, гематологического отделения областной клинической больницы, Окружного Военного Клинического госпиталя им. 3. П. Соловьева.

Научные положения, обоснованные в диссертации, используются в преподавании вопросов гематологии на кафедре гематологии и клинической иммунологии ВМедА.

Апробация работы. Основные положения диссертационного исследования эыли доложены на Санкт-Петербургской городской онкологической конференции 'Злокачественные лимфомы. Диагностика, клиника, лечение" (1991г.), Всесоюзном ;импозиуме "Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом" (Псков, 1992 г.), заседании Санкт-Петербургского научного общества гемато-погов и трансфузиологов (1993 г.), Научной конференции по актуальным вопро-:ам гематологии (Санкт-Петербург, 1995 г.), научно-практической конференции 'Актуальные проблемы клинической онкологии" (Москва, 1995 г.), Ill Международном микологическом симпозиуме "Патогенез, диагностика и терапия микозов и микоген-ной аллергии" (Санкт-Петербург, 1995 г.), конференции молодых ученых и специалистов Вмеда им.С.М.Кирова (1992 г., 1995г.).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 14 печатных работ.

Связь с планом основных научных работ ВМедА.

Тема диссертации соответствует темам научно-исследовательских работ 5.95.147, 5.94.066, 3.95.010.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из 4 глав, включающих введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и методов исследования, результаты собственных наблюдений и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений. Работа иллюстрирована 46 таблицами и 45 рисунками. Библиографический указатель включает 281 источник, из которых 81 отечественных и 200 иностранных авторов.

Основные положения выносимые на защиту .

1. Развитие ИО выявляется у 66,1% больных ЗНЛ, в том числе у 65,3% больных индолентными и 67,7% агрессивными лимфомами. В структуре ИО преобладают локализованные инфекции (94,1%), ведущее место среди которых занимают пневмонии (32,3%).

2. Неходжкинские лимфомы, осложнившиеся развитием ИО, имеют ряд клини-ко-гематологических особенностей, выявляемых при первичном обследовании.

3. При первичном обследовании больных ЗНЛ ВСЗ, у которых в последующем развились ИО, определяются нарушения в системе иммунологического гомеостаза, выражающиеся в увеличении индекса С04/С08 и количества субпопуляции В-лимфоцитов (В!дА+), снижении функциональной активности Т-лимфоцитов периферической крови, повышении уровня 1дМ. При первичном обследовании больных ЗНЛ НСЗ, у которых в последующем развились ИО, определяются нарушения в системе иммунологического гомеостаза, выражающиеся в снижении индекса Сй4/С08, функциональной активности Т-лимфоцитов и субпопуляции В-лимфоцитов (В1дА+), повышении уровня 1дО, А и уровня кислородзависимой бактерицидное™ фагоцитов.

4. Развитие ИО у больных ЗНЛ существенно сокращает медиану выживаемости как при агрессивных, так и при индолентных лимфомах.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Материалом исследования послужили результаты обследования, касающиеся 109 первичных больных ЗНЛ, находившихся на лечении в клинике гематологии и клинической иммунологии Военно-медицинской академии и в отделении гематологии областной клинической больницы в 1985 - 1995 гг. Контрольную группу составили 50 здоровых доноров в возрасте от 18 до 54 лет (23 мужчин и 27 женщин ).

В соответствии с Кильской классификацией (Lennert, Feller, 1992) больные были разделены на группы в зависимости от степени злокачественности: ВСЗ - высокой степени злокачественности и НСЗ - низкой степени злокачественности. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Таблица 1.

Общая клиническая характеристика больных ЗНЛ

НСЗ ВСЗ х2 D.F. Р

Количество больных 75 34

Средний возраст 56,08±1,76 51,6±3,72 <0,05

Возрастные группы больных: <60 лет >60 лет 47(62,7%) 28(37,3%) 23(67,7%) 11(32,3%) 0,477 1 >0,05

Пол: м ж 48(64%) 27(36%) 28(82,4%) 6(17,6%) 6,267 1 <0,05

Индекс Карновского, % 83,07+1,78 81,33+5,04 >0,05

Медиана выживаемости, месяцы 71,17 37,11 <0,001

В-симптомы: есть нет 41(54,7%) 34(45,3%) 23(67,7%) 11(32,3%) 2,917 1 >0,05

Характер роста: диффузный фолликулярный 58(77,3%) 17(22,7%) 33(91,1%) 1(8,9%) 1,89 1 >0,05

Иммунологический вариант В Т 75(100%) 28(82,4%) 6(17,6%) 45,21 1 <0,001

Стадия 3-4 71(94,7%) 29(85,3%) 4,562 1 <0,05

Вовлечение к.м. и п.к. 52(66,7%) 13(38,2%) 37,263 1 <0,001

Поражения внутренних органов 43(57,3%) 24(70,6%) 3,411 1 >0,05

В группах ЗНЛ ВСЗ и НСЗ преобладали мужчины. Средний возраст больных в группе ЗНЛ НСЗ составил 56,08+1,76 лет, достоверно превышая средний возраст в группе ЗНЛ ВСЗ, в которой он был равен 51,6±3,72 годам. Обращала внимание поздняя диагностика заболевания, как при агрессивных, так и при индолентных лимфомах. У 85,3% больных ЗНЛ ВСЗ и 94,7% больных ЗНЛ НСЗ в момент первичной диагностики была выявлена 3 - 4 стадия заболевания. Симптомы опухолевой интоксикации чаще наблюдались при ЗНЛ ВСЗ (67,7%), чем, при ЗНЛ НСЗ (54,7%). Из морфологических особенностей опухолевого поражения лимфатических узлов обращало внимание явное преобладание лимфом с диффузным характером роста как в группе ЗНЛ ВСЗ, так и в группе ЗНЛ НСЗ. Тенденция к метастатическому поражению внутренних органов и систем была более выражена при агрессивных, чем при индолентных лимфомах и составила, соответственно, 70,6% и 57,3%. Вовлечение костного мозга и периферической крови значительно чаще наблюдалось у больных ЗНЛ НСЗ.

В-кпеточный вариант был идентифицирован у всех больных в группе ЗНЛ НСЗ и большинства больных при ЗНЛ ВСЗ. Т-клеточные лимфомы при ЗНЛ ВСЗ были выявлены у 17,6% больных. Подобное распределение больных по иммунологическому варианту не противоречит данным других авторов (Lennert, Feller 1992, Hoffman 1995).

Всем больным проводили клинико-лабораторное обследование в общепринятом объеме.

Инфекционные осложнения диагностировали на основании клинического, микробиологического и иммунологического обследования больных, гистологического изучения биоптатов или материалов аутопсий.

Идентификация морфологического варианта ЗНЛ проводилась по биоптатам лимфатических узлов или других пораженных тканей в соответствии с усовершен-

ствованной Кильской классификацией ЗНЛ (K.Lennert, A.Feller, 1992). Стадия заболевания определялась согласно классификации, принятой в Ann-Arbor (1971 г.).

Для оценки иммунного статуса больных ЗНЛ исследовали количество Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), Т-супрессоров (CD8+) на проточном цито-флюориметре "Эпикс-С" (Coolter elektronics, США) с применением моноклональных антител фирмы "Ortho diagnostic Systems", (США); определяли индекс CD4/CD8, количество Т-активных лимфоцитов (ЕА-РОК) и естественных киллеров (NK-клеток). Изучали функциональную активность лимфоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов с митогенами: Кон А и ФГА. Исследовали количество В-лимфоцитов, имеющих поверхностные иммуноглобулины M, G, А, содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов классов: M, G, А, СЗ компонента комплемента, ЦИК. Определяли количество однонитевых разрывов ДНК и продуктов деградации нуклеотидов. Изучали метаболизм иммунскомпетентных клеток на основании определения в лимфоцитах активности ключевых ферментов основных обменных циклов: лактатдегид-рогеназы (ЛДГ), альфа-глицерофосфатдегидрогеназы (а-ГФДГ) в двух изоформах (цитозольной и михондриальной), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). сук-цинатдегидрогеназы (СДГ), малатдегидрогеназы (МДГ) в двух изоформах, НАД- и НАДФ-оксидаз. Проводили морфологический анализ катионных белков на основе лизосомально-катионного теста (ЛКТ). Функциональное состояние моноцитов и ней-трофилов периферической крови определяли по базальной и стимулированной активности в НСТ-тесте.

Для проведения статистической обработки использовался пакет прикладных программ Microsoft Windows (Microsoft Excel, Ver. 5.0 1989-1993), BMDP statistical Software, Inc. (University of California, USA 1987). Разработка моделей для прогнозирования вероятности развития ИО проводилась с помощью метода логистической регрессии. Медианы выживаемости у различных групп больных ЗНЛ изучались методом непараметрической статистики.

Частота развития ИО у больных ЗНЛ составила 66,1%. Наибольший удельный вес среди ИО имели локальные инфекции (94,1%) (таблица 2). Общая летальность составила 22,9%. Летальность от ИО составила 48%.

Таблица 2.

Характеристика ИО у больных ЗНЛ

Общее количество больных ЗНЛ 109

Количество больных с ИО 72 (66,1%)

Случаи ИО: Локализованная инфекция Неидентифицированная инфекция Сепсис 135 127 (94,1%) 5 (3,7%) 3 (2,2%)

Наиболее частым вариантом локальной инфекции у больных ЗНЛ была пневмония (таблица 3). Таблица 3. Распределение вариантов локальной инфекции у больных ЗНЛ

Варианты Частота

Пневмонии 41 (32,3%)

Орофарингеальные локализованные инфекции 33 (26,0%)

Бронхиты 27 (21,3%)

Простой герпес 9 (7,0%)

Кандидоз желудочно-кишечного тракта 6 (4,7%)

Циститы 4 (3,2%)

Синуиты 4 (3,2%)

Опоясывающий лишай 3 (2,3%)

Было предпринято целенаправленное изучение клинических, гематологических, метаболических и иммунологических особенностей при первичном обследовании у больных ЗНЛ с развитием в последующем ИО. Наличие двух групп ЗНЛ ВСЗ V НСЗ, отличающихся друг от друга по гистологическим, клиническим, прогностичеким и другим параметрам явилось поводом для проведения дифференцированного изучения характера ИО у этих больных.

Были исследованы клинические и лабораторные показатели, выявленные прк первичном обследовании больных ЗНЛ ВСЗ, у которых в последующем развились ИО. Для анализа все больные, находившиеся под наблюдением были разделены не две группы: в одну вошли пациенты у которых в течение заболевания были диагно-

стированы 1 или более ИО - 1-я группа, 2-ю группу составили больные ЗНЛ ВСЗ, у которых в течение заболевания не были выявлены ИО.

Инфекционные осложнения были диагностированы у 23(67,7%) из 34 больных ЗНЛ ВСЗ (рис.1).

13 1 группа □ 2 группа

Рис.1. Частота инфекционных осложнений у больных ЗНЛ ВСЗ

Оказалось, что в группе агрессивных лимфом, осложнившихся развитием ИО достоверно чаще выявлялись В-симптомы (78,3%). 3-4 стадия заболевания определялась также чаще у больных ЗНЛ с ИО (87%), чем в группе ЗНЛ без ИО (63,7%). Достоверно чаще в группе агрессивных лимфом с ИО выявлялось вовлечение в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови (52,2%). Изучение частоты поражения периферических лимфоузлов позволило выявить генерализованную лимфаденопатию в группе агрессивных лимфом с ИО у 73,9 % больных, в то время как в группе без ИО у 36,4%. Анализ характера висцеральной лимфаденопа-тии при ЗНЛ в зависимости от развития ИО позволил выявить ряд различий. Достоверно чаще в группе агрессивных лимфом с ИО были вовлечены в метастатический процесс забрюшинные лимфатические узлы - 39,1%, трахеапьные лимфоузлы -56,5% и паратрахеальные лимфоузлы - 56,5%. Сочетание висцеральной и периферической лимфаденопатии наблюдалось достоверно чаще у больных ЗНЛ ВСЗ с ИО (73,9%). У больных агрессивными лимфомами с ИО относительное и абсолютное количество бластов в периферической крови достоверно превышало аналогичные показатели в группе сравнения. Относительное и абсолютное количество палочко-ядерных нейтрофилов было также больше у больных с ИО. Относительное количество сегментоядерных нейтрофилов было меньше у больных с ИО по отношению к группе сравнения. В группе больных агрессивными лимфомами с ИО клеточность

костного мозга была ниже, а количество бластов значительно выше, чем в группе сравнения. В группе агрессивных лимфом с развитием ИО выявлено достоверное снижение количества общего белка и повышение содержания сиаловых кислот и ЩФ, в сравнении с группой без ИО.

Группа агрессивных лимфом, осложнившаяся развитием ИО характеризовалась изменениями как количественных, так и качественных показателей клеточного иммунитета. Эти изменения выражались в повышении содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций (CD4, CD8), а также количества "активных" Т-лимфоцитов, снижении функциональной активности Т-лимфоцитов (PTMJ1 с митогенами) периферической крови.

Анализ показателей В-кпеточного иммунитета при ЗНЛ ВСЗ, осложнившихся развитием ИО позволил выявить изменения, которые характеризовались повышением как общего количества В-лимфоцитов, так и количества каждой из субпопуляций, несущих рецепторы к IgA, М, G по сравнению с группой контроля. Несмотря на увеличение массы циркулирующих В-лимфоцитов, концентрация иммуноглобулина G была снижена.

Изучение показателей неспецифической резистентности при агрессивных лимфомах, осложнившихся развитием ИО, позволило выявить у больных снижение активности кислороднезависимых антимикробных систем фагоцитов при сохранении резервных возможностей и активности кислородзависимых бактерицидных систем.

Анализ метаболических особенностей лимфоцитов периферической крови при ЗНЛ ВСЗ, осложнившихся развитием ИО, выявил более высокую активность СДГ, одного из ключевых ферментов цикла Кребса, в котором сходятся практически все метаболические пути окисления углеводов, жирных кислот, аминокислот. Также более высокую активность имела митохондриальная форма МДГ. Как известно, активность МДГ-м возрастает при усилении аэробного окисления в клетке и обеспечивает сопряжение малат-аспартатного челночного механизма с циклом Кребса. В отношении остальных ферментов: ЛДГ, глкжозо-6-ФДГ, альфа-ГФДГ цитоплазменной и ми-тохондриальной, НАД- и НАДФ-оксидаз определялась однонаправленная тенденция к снижению активности по сравнению с группой контроля. Описанный спектр метаболических изменений в лимфоцитах периферической крови характеризует актива-

цию процессов аэробного окисления и снижение активности ферментов анаэробного окисления и пентозного цикла.

Достаточно чувствительными маркерами функционального состояния хроматина и хромосомного аппарата лимфоцитов являются однонитевые нерепарирован-ные разрывы ДНК и продукты деградации хроматина. Оба показателя были достоверно повышены у больных ЗНЛ ВСЗ с развитием ИО по сравнению с группой контроля, что свидетельствовало о нестабильности хромосомного аппарата лимфоцитов у больных с развитием ИО.

Сравнение групп ЗНЛ ВСЗ с развитием ИО и без них позволило выявить некоторые различия. Группа агрессивных лимфом, осложнившаяся развитием ИО, характеризовалась более низким индексом дифференцировки (С04/С08) по отношению к группе сравнения (рис.2).

Показатели РТМЛ с митогенами (ФГА, КонА) были выше у больных с ИО, что свидетельствовало о более выраженной функциональной недостаточности Т-

клеточного иммунитета позволило выявить увеличение количества В-1дА лимфоцитов у больных агрессивными лимфомами с ИО по сравнению с больными без ИО. В группе больных с ИО концентрация иммуноглобулина А была выше, чем в группе сравнения.

Инфекционные осложнения были диагностированы у 49(65,3%) из 75 больных ЗНЛ НСЗ (рис.3).

1,50

90

Рис.2. Показатели Т-клеточного иммунитета у больных ЗНЛ ВСЗ

лимфоцитов у больных с развитием ИО (рис.2). Изучение состояния системы В-

■ 1 группа □ 2 группа

65,3%

34,7%

Рис.3. Частота инфекционных осложнений у больных ЗНЛ НСЗ

В фуппе индолентных лимфом, осложнившихся развитием ИО достоверно чаще выявлялись экстранодальные поражения (65,3%). Анализ характера висцеральной лимфаденопатии при индолентных лимфомах с ИО позволил выявить ряд различий. Лимфоузлы грудной клетки были вовлечены в опухолевый процесс при ЗНЛ НСЗ с ИО у 81,6% больных, в то время как в группе сравнения их вовлечение диагностировано лишь у 61,5%. Достоверно чаще при индолентных лимфомах с ИО были вовлечены в метастатический процесс абдоминальные лимфоузлы - 93,9%, лимфоузлы средостения -18,4% и паратрахеальные лимфоузлы - 77,6%.

Изучение биохимических показателей позволило выявить ряд изменений, характерных для индолентных лимфом, осложнившихся развитием ИО. Группа больных индолентными лимфомами с ИО характеризовалась достоверным повышением концентрации глобулинов и количества общего белка по отношению к группе сравнения. Активность Ал AT и показатели системных опухолевых маркеров: ГГТП, мочевой кислоты были достоверно выше в группе больных с ИО.

Анализ показателей иммунологического гомеостаза позволил выявить некоторые особенности в различных звеньях иммунитета. Группа индолентных лимфом, осложнившихся развитием ИО характеризовалась увеличением количества лимфоцитов, экспрессирующих пан-Т-кпеточный антиген более, чем в 7 раз по отношению к фуппе контроля. Содержание CD4 и CD8 было также существенно выше в группе ЗНЛ НСЗ с развитием ИО, чем в группе контроля. Примечательно, что увеличение циркулирующего пула лимфоцитов, экспрессирующих CD4 и CD8, у больных индо-

пентными лимфомами с развитием ИО по сравнению с группой контроля сопровождалось снижением отношения Сй4/С08 в группе с ИО по сравнению с группой <онтроля. Количество "активных" Т-лимфоцитов при ЗНЛ НСЗ с развитием ИО было значительно больше, чем в группе контроля. При этом РТМЛ с митогенами, имевшая эолее высокие показатели при индолентных лимфомах, осложнившихся развитием ИО, свидетельствовала о существенном снижении функциональной активности Т-пимфоцитов при индолентных лимфомах по сравнению с группой контроля.

Изучение системы В-клеточного иммунитета показало, что количество В-

пимфоцитов у больных индолентными лимфомами, осложнившимися развитием ИО

*

эыло более чем, в 6 раз выше чем в группе контроля. При изучении субпопуляций В-пимфоцитов было установлено, что при ЗНЛ НСЗ с развитием ИО был выше уро-зень лимфоцитов, имеющих рецепторы к 1дА, М, в. Примечательным является тот факт, что на фоне значительного увеличения циркулирующего пула В-лимфоцитов у Зольных индолентными лимфомами с ИО наблюдалось снижение уровня иммуноглобулинов всех классов по сравнению с группой контроля. *

Изучение функциональной активности фагоцитирующих клеток позволило обнаружить снижение показателей ЛКТ-теста при ЗНЛ НСЗ с развитием ИО по сравнению с группой контроля, что свидетельствовало о более выраженных нарушениях в сислороднезависимой бактерицидной системе фагоцитов у этой категории. Показатели базального и стимулированного НСТ-теста были выше при индолентных лимфомах с развитием ИО.

Исследование метаболической активности лимфоцитов периферической крови ! больных индолентными лимфомами, осложнившимися развитием ИО, позволило остановить, что показатели активности ЛДГ, глюкозо-6-ФДГ, альфа-ГФДГ мито-юндриальной и цитоплазменной форм, НАД- и НАДФ-оксидаз, цитоплазменной формы МДГ были ниже, а СДГ и митохондриальной изоформы МДГ выше в лимфо-4итах больных с развитием ИО. Повышение активности СДГ и МДГм отражало эольшую интенсивность процессов в цикле трикарбоновых кислот в лимфоцитах Зольных индолентными лимфомами, осложнившимися развитием ИО.

Анализ функционального состояния хромосомного аппарата лимфоцитов по-шолил установить, что при ЗНЛ НСЗ с развитием ИО показатели ОНР ДНК и ПДН ¡ущественно выше, чем в группе контроля.

Сравнение группы индолентных лимфом, осложнившихся развитием ИО с группой без развития ИО позволило выявить изменения, которые характеризовались снижением индекса дифференцировки (СЭ4/С08) по отношению к группе без ИО (рис4).

1,25 1,20 1,15 1,10 1,05 1,00

/

^Н■ 1 группа п2 группа

J-

110 105 100 95 90

Г-С

1 группа о 2 группа

)

соисоа КоиД

Рис.4. Показатели Т-клеточного иммунитета у больных ЗНЛ НСЗ

« Показатель РТМЛ с КонА был выше у больных с ИО (рис.4). Исследование состояния В-клеточного иммунитета показало, что в группе с ИО увеличено количестве В-1дА лимфоцитов по сравнению с больными без ИО. Кроме этого концентрация иммуноглобулинов в и А была выше у больных индолентными лимфомами с ИС (рис.5).

1дв 1дА

Рис.5.Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови у больных ЗНЛ НСЗ

Анализ показателей неспецифической резистентности в этой группе выяви] повышение базального НСТ-теста. Исследование показателей ферментативной ак тивности лимфоцитов периферической крови показало, что в группе больных индо

пентными лимфомами с развитием ИО была выше активность лактатдегидрогеназы, ^м в группе сравнения.

Таким образом, сравнение групп ЗНЛ, выделенных в зависимости от развития АО, позволило выявить целый ряд клинических, гематологических, биохимических и иммунологических особенностей свойственных агрессивным и индолентым лимфо-иам, осложнившимся развитием ИО.

Чрезвычайно важной является информация о влиянии ИО на выживаемость Зольных ЗНЛ.

В группе больных ЗНЛ ВСЗ без ИО медиана выживаемости была равна 35,1 месяца (рис.6).

О 20 40 60 80 100

Время в месяцах

Рис.6. График выживаемости больных ЗНЛ ВСЗ без инфекционных осложнений

У больных с развитием ИО медиана выживаемости составила 22,6 месяца (рис.7).

Время в месяцах

Рис.7. График выживаемости больных ЗНЛ ВСЗ с инфекционными осложнениями

В группе больных ЗНЛ НСЗ без развития инфекционных осложнений медиана выживаемости была равна 72 месяца (рис.8).

О 50 100

Время в месяцах

Рис.8. График выживаемости больных ЗНЛ НСЗ без инфекционных осложнений

У больных с развитием инфекционных осложнений медиана выживаемое™ была равна 53,1 месяцу (рис.9).

Рис.9. График выживаемости больных ЗНЛ НСЗ с инфекционными осложнениями

Таким образом, изучение показателей выживаемости в группах больных ЗНЛ ВСЗ и НСЗ позволило установить, что развитие инфекционных осложнений существенно сокращает срок выживаемости больных ЗНЛ.

Начиная лечение больного ЗНЛ врач, как правило, не имеет возможности определить вероятность развития инфекционных осложнений у конкретного пациента. Перечень факторов, которые необходимо учесть и проанализировать, при традиционном обследовании больного ЗНЛ включает большее количество показателей. Если при этом принять во внимание количество вероятных изменений значений отдельных показателей и их комбинаций, то становится очевидной невозможность для врача объективно проанализировать и рассчитать вероятность развития инфекционных осложнений. Разработка алгоритмов прогнозирования развития инфекционных осложнений позволяет, опираясь на материалы традиционного клинического обследования, расчитать вероятность развития этих осложнений у конкретного больного.

С помощью математического метода логистической регрессии был разработан алгоритм прогнозирования развития ИО у больных ЗНЛ.

Формула расчета вероятности развития инфекционных осложнений представлена ниже.

е*

У =- , где X = Е Эр кр + С

1 + ех Р=1

а - численное значение признака, с - константа,

р - порядковый номер переменной, е - основание натурального логарифма, к - коэффициент,

у - вероятность развития инфекционных осложнений.

Оценка вероятности развития инфекционных осложнений у конкретного больного дает врачу важную информацию для принятия правильного решения. Если вероятность развития инфекционных осложнений у больного велика, то целесообразно применение активных методов их профилактики.

До настоящего времени многие вопросы, касающиеся развития ИО при ЗНЛ, остаются дискуссионными. Следует полагать, что дальнейшая разработка проблемы ИО при лимфомах приведет к получению новых данных, касающихся их этиологии и патогенеза, особенностей их течения и обеспечит возможность их эффективной профилактики и лечения.

ВЫВОДЫ.

1. Инфекционные осложнения выявляются у 66,1% больных ЗНЛ, в том числе у 65,3% больных индолентными и 67,7% агрессивными лимфомами. В структуре ИО основное место занимают локальные инфекции (94,1%). Наиболее частым вариантом локальной инфекции у больных ЗНЛ является пневмония (32,3%).

2. При агрессивных лимфомах, осложнившихся развитием ИО, более часто, чем в общей популяции больных ЗНЛ, встречаются В-симптомы (78,3%), генерализованная периферическая (73,9%) лимфаденопатия, сочетание висцеральной и периферической (73,9%) лимфаденопатии, 3-4 стадия заболевания (87%), вовлечение в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови (52,2%), выявляемые

при первичном обследовании больных. При индолентных лимфомах, осложнив-иихся развитием ИО, чаще встречаются экстранодальные поражения (65,3%), во-злечение в опухолевый процесс висцеральных лимфоузлов (93,9%), выявляемые 1ри первичном обследовании больных.

3. При первичном обследовании больных ЗНЛ ВСЗ, у которых в последующем эазвились ИО, определяются нарушения в системе иммунологического гомеостаза, выражающиеся в увеличении индекса Сй4/С08 и количества субпопуляции В-1имфоцитов (В1дА+), снижении функциональной активности Т-лимфоцитов периферической крови, повышении уровня 1дМ. При первичном обследовании больных ЗНЛ НСЗ, у которых в последующем развились ИО, определяются нарушения в системе чммунологического гомеостаза, выражающиеся в снижении индекса С04/С08, функциональной активности Т-лимфоцитов и субпопуляции В-лимфоцитов (В1дА+), ювышении уровня 1дС, А и уровня кислородзависимой бактерицидности фагоцитов.

4. Развитие ИО у больных ЗНЛ существенно сокращает медиану выживаемости :ак при агрессивных, так и при индолентных лимфомах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

I. Учитывая высокую вероятность развития ИО у больных ЗНЛ, целесообразно включение в план первичного обследования больного методов исследования состояния клеточного и гуморального иммунитета, показателей неспецифической резистентности для выявления групп повышенного риска развития ИО. !. При определении групп риска развития ИО необходимо обращать внимание на наиболее информативные кпинико-гематологические признаки: наличие В-симптомов, генерализованной периферической и висцеральной лимфаденопатии, экстранодальных поражений, вовлечения в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови. 1. При определении вероятности развития ИО у больных агрессивными и индолент-ными лимфомами целесообразно использование разработанных для этой цели дифференцированных алгоритмов.

Публикации по теме диссертации.

1. Изучение некоторых показателей клеточного иммунитета и факторов неспецифической резистентности у больных лимфопролиферативными заболеваниями II Проблемы клинической лимфологии: Тез. II регионарной науч,-практ. конф. - Андижан, 1990. - С.90 /соавт. Мазуров В.И., Новик A.A., Митин Ю.А., Пастушенков В.Л./

2. Инфекционные осложнения у больных злокачественными неходжкин-скими лимфомами // Тез. Санкт-Петербург, гор. онкол. конф. "Злокачественные лимфомы: Диагностика, клиника, лечение." - СПб., 1991. - С.22-23 /соавт. Мазуров В.И., Антонов В.Б., Новик A.A., Колб З.К., Могилевская А.Б., Чижик В.А., Бельгесов Н.В., Митин Ю.А./

3. Хромосомный скрининг лимфоцитов при неходжкинских злокачественных лимфомах // Тез. Санкт-Петербург, гор. онкол. конф. "Злокачественные лимфомы: Диагностика, клиника, лечение." - СПб., 1991. - С.17-18 /соавт. Кожемякин Л.А., Каликанов С.А., Мазуров В.И., Новик A.A., Антонов В.Г./

4. Клинико-морфологическая характеристика неходжкинских злокачественных лимфом II Врачебное дело. - 1992. - N3. - С.38-40 / соавт. Мазуров В.И., Антонов В.Б., Новик A.A., Кулибаба Т.Г., Колб З.К., Богданов А.Н., Мясников Г.В./

5. Злокачественные неходжкинские лимфомы. Подходы к диагностике и лечению II Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом: Тез. симпз. - Псков, 1992. - С.3-10 /соавт. Мазуров В.И., Новик A.A., Черемисин В.М., Аносов H.A./

6. Иммунологический скрининг у больных злокачественными неходжкин-скими лимфомами // Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом: Тез. симпз. - Псков, 1992. - С.33-34 /соавт. Королькова Т.Н., Родионов А.Н., Мазуров В.И., Новик A.A., Бельгесов Н.В., Митин Ю.А./

7. Инфекционные осложнения злокачественных неходжкинских лимфом II Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимЛом: Тез. симпз. - Псков, 1992. - С.47-48 /соавт. Новик A.A., Мазуров В.И., Антонов В.Б., Колб З.К., Могилевская А.Б., Бельгесов Н.В., Митин Ю.А./

8. Метаболическая активность лимфоцитов периферической крови у больных неходжкинскими лимфомами (НЛ) II Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Тез. докл. науч. конф. - СПб., 1995. - С.242-243 /соавт. Новик A.A., Митин Ю.А., Команенко А.А/

9. Частота и характер инфекционных осложнений у больных неходжкинскими лимфомами II Актуальные проблемы клинической онкологии: Тез. докл. науч.-пракг. конф. - М., 1995. - С.105-106 /соавт. Новик A.A., Антонов

B.Б./

10. Инфекционные осложнения у больных неходжкинскими лимфомами (НЛ) II Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Тез. докл. науч. конф. - СПб., 1995. - С.394 /соавт. Новик A.A., Уланов Н.Е./

11. Бактериальные и микотические инфекции у больных неходжкинскими лимфомами (НЛ) // Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. всеармейской науч. конф. - СПб., 1995. - С.16-17 /соавт. Мазуров В.И., Новик A.A., Антонов В.Б., Колб З.К./

12. Возможности прогнозирования течения неходжкинских лимфом на основании изучения хромосомного аппарата лимфоцитов периферической крови // Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. всеармейской науч. конф. -СПб., 1995.-С. 12/соавт. Новик A.A./

13. Структура и клинические формы микотических осложнений при неходжкинских лимфомах (НЛ) // Патогенез, диагностика и терапия микозов и микогенной аллергии: Тез. Ill международного симпозиума. - СПб., 1995.-

C.85 /соавт. Мазуров В.И., Антонов В.Б., Новик A.A., Колб З.К./

14. Метаболический скрининг циркулирующего пула лимфоцитов у больных неходжкинскими лимфомами (НЛ) // Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. всеармейской науч. конф. - СПб., 1995. - С.25-26. /соавт. Новик A.A., Митин Ю.А./