Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Динамика показателей гормонального статуса у детей и подростков с лимфомами на этапах химиолучевого лечения

На правах рукописи

ПАК Елена Ермаковна

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ЛИМФОМАМИ НА ЭТАПАХ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 3 МАЙ 2010

Ростов-на-Дону 2010г.

004601187

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю.С.Сидоренко)

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Чилингйрянц Сергей Георгиевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Владимирова Любовь Юрьевна

доктор медицинских наук, профессор Шатохин Юрий Васильевич

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится «с^У» 2010 г. в часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «Ш> С./с /)0(1) 2010 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, профессор

Г. А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Неходжкинские лимфомы (HXJI) составляют 7-8 % всех злокачественных опухолей у детей. Лимфома Ходжкина (JIX) составляет 1,9 случаев на 100 тыс. детского населения, и занимает второе место после лейкозов у детей (Кисилев A.B., Махонова JI.A., 2001; Переводчикова Н.И., 2005, Давыдов МИ, Аксель Е.М, 2008).

Благодаря современным и новейшим методам лечения злокачественные лимфомы у детей и подростков стали курабельными заболеваниями, увеличилось число больных в состоянии ремиссии основного заболевания, в связи с этим серьезное внимание уделяется качеству жизни этих больных. К сожалению, применение системной полихимиотерапии, сопровождается развитием различных осложнений, в том числе эндокринных, эти осложнения особенно выражены, если лечение проводится в раннем возрасте. При сравнении эффективности различных методов лечения важны не только такие показатели, как выживаемость и летальность, но и последствия и влияние проводимой терапии (Ильин Н.В, Виноградова Ю.Н, 2007).

Особый интерес в этом случае представляет аутогемохимиотерапия, первый из нетрадиционных методов лечения, предложенный академиком РАМН и РАН Сидоренко Ю.С, по данным разных авторов, является менее токсичным и высокоэффективным методом (Бордюшков Ю.Н, 1995; Сидоренко Ю.С, 1998).

Экспериментальные и клинические исследования методов аутобиотерапии с использованием естественных сред организма, показали высокую противоопухолевую активность и низкую токсичность аутогемохимиотерапии при раке различной локализации (Сидоренко Ю.С, 1982; Николаева Н.В, 2003; Сидоренко Ю.С. и соавт, 2005; Джабаров Ф.Р, 2008). Авторами было выявлено ее позитивное воздействие на иммунную систему больных с исходно сниженными показателями, однако недостаточно изучено влияние аутогемохимиотерапии на эндокринную систему детей и подростков с лимфопролиферативными заболеваниями.

В связи с тем, что большая часть злокачественных лимфом у детей приходится в период активного полового развития и становления половой функции, представляет интерес изучение гормонального гомеостаза в период развития заболевания, влияние системной и аутогемохимиотерапии на эндокринную функцию, а также сроки восстановления репродуктивного звена после комбинированного лечения. Рост и развитие организма во многом предопределяется половыми гормонами. В период полового созревания происходит становление определенных функций организма: развитие вторичных половых признаков, формирование половой функции и создание способности организма к воспроизводству потомства (Балаболкин М.И., 1989).

Цель исследования

Изучить гормональный статус у детей и подростков с лимфомами до лечения, а также влияние аутогемохимиотерапии и системной полихимиотерапии на половые, гипофизарные и кортикостероидный гормоны у больных непосредственно после лечения и в отдаленные сроки.

Задачи исследования

1. Изучить динамику уровней половых гормонов, пролактина, уровня кор-тизола у больных детей до начала химиолучевого лечения, после проведенной терапии и в отдаленные сроки в зависимости от степени распространенности опухоли.

2. Провести сравнительный анализ гормонального гомеостаза у детей и подростков с лимфомами в зависимости от вида терапии (системная химиотерапия, аутогемохимиотерапия).

3. Изучить непосредственные и ближайшие результаты химиотерапии и качество жизни больных детей с лимфомами после химиолучевого лечения и в состоянии ремиссии.

4. Изучить токсичность метода аутогемохимиотерапии и системной химиотерапии у детей с лимфомами.

Научная новизна работы

Впервые изучено влияние аутогемохимиотерапии и системной химиотерапии на половые, гипофизарные, кортикостероидный гормоны у детей и подростков со злокачественными лимфомами на этапах лечения и в отдаленные сроки, а также гормональный статус до лечения.

Впервые на основании полученных результатов доказано защитное действие аутогемохимиотерапии в сравнении с системной химиотерапией на эндокринную систему больных подросткового и юношеского возраста. Показано, что развитие заболевания у больных с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами происходило на фоне значительных изменений полового и глюко-кортикоидного статуса, нормализующихся при регрессии опухолевых очагов под влиянием включения в лечебную схему аутогемохиотерапии.

Впервые изучено качество жизни подростков лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами в процессе традиционной полихимиотерапии и аутогемохимиотерапии, а также у больных в отдаленные сроки.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование позволило составить представление об особенностях продукции гормонов при развитии заболевания и последующем влиянии противоопухолевого лечения, что в свою очередь, может быть использовано для выбора адекватного режима химиотерапии, а также для обоснования возможной заместительной гормональной терапии у подростков с лимфомами, в целях профилактики гормональных нарушений и сохранения репродуктивной функции больных.

Разработан алгоритм динамической клинико-лабораторной оценки состояния больных с лимфомами.

Внедрение в практику

Разработанный алгоритм динамической клинико-лабораторной оценки состояния детей и подростков с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами внедрен в практику отделения онкогематологии РНИОИ.

Основное положение, выносимое на защиту

Целесообразность проведения аутогемохимиотерапии в сочетании с лучевой терапией у детей и подростков с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 25 марта 2010г. на Ученом Совете Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования и лечения, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя включающего 150 литературных источников (отечественных 109 и зарубежных 41), иллюстрирована 22 таблицами и 32 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала, методов исследования

и лечения

Материалом для исследования послужили данные о 43 больных в возрасте от 14 до 21 года с впервые установленным диагнозом злокачественной лимфо-мы, находившихся на лечении в РНИОИ с 2006 по 2009 гг.

Основная группа представлена 22 больными, получавших аутогемохимиоте-рапию (АГХТ) и лучевую терапию. Контрольную группу составили 21 больной, которые получали системную полихимиотерапию (СПХТ) и лучевую терапию.

Введение химиопрепаратов на аутокрови проводилось по методу, предложенному академиком РАМН Сидоренко Ю.С. Осуществлялся забор крови пациента в количестве 150-200 мл в одноразовый подогретый до 37°С контейнер с

50 мл гемоконсерванта (глюгицира) при постоянном перемешивании. Однократная лечебная доза препарата разводилась в 10 мл физиологического раствора и вводилась туда же, также при перемешивании. Контейнер помещался в термостат на 30 мин. при температуре 37°С; после окончания экспозиции подключался к капельнице, и пациенту проводилась реинфузия аутокрови с хими-опрепаратом.

Возраст больных обеих групп варьировал от 14 до 21 года, составлял в среднем 18,5 лет. В возрастных группах от 14-16 лет 13,6% больных получали химиотерапию на аутокрови, в возрасте от 17-21 года - 86,4% больных. Распределение больных в контрольной группе выглядело следующим образом: в возрасте от 14-16 лет - 19% детей, в возрасте от 17-21 года - 81% больных. Таким образом, в основной и контрольной группах большинство больных - это дети старше 16 лет - 36 человек, что составляло 83,7% (табл.1).

Таблица 1

Возрастной состав больных в исследуемых группах

Группы больных Возраст, годы Всего

12-16 17-21

абс % абс % абс %

основная группа 3 13,6 19 86,4 22 100,0

контрольная группа 4 19,0 17 81,0 21 . 100,0

В основной и контрольной группе количество больных Лимфомой Ходжки-на не различалось, 68% и 66% больных соответственно. Больных с неходжкин-скими лимфомами также встречалось одинаково, 32% и 34% пациентов в каждой группе. Данные представлены в таблице 2.

В распределении больных по полу среди детей, получавших химиотерапию на аутокрови и системную химиотерапию преобладания в той или иной группе не выявлено. В основной группе мальчиков 54,6%, девочек 45,4%. В контрольной группе мальчиков 52,4%, девочек 47,6%. Стадирование лимфом осуществлялось на основе клинической классификации Ann Arbor (1972г.), дополненной

Таблица 2

Распределение больных по нозологням в сравниваемых группах

Злокачественные лимфомы

Группы больных Количество больных Всего

Лимфома Ходжкина Неходжкинская лимфома

Основная группа 15 68% 7 32% 22 100%

Контрольная группа 14 66% 7 34% 21 100%

в Costwald (1998г.). После клинического обследования, лучевых, инструментальных и лабораторных методов исследования I стадия в основной группе не установлена, в контрольной группе - у 4,8% больных; II стадия - у 54,5% и у 42,8% больных соотвественно; III стадия - у 9% в основной группе, у 14,2% в контрольной группе; IV стадия - у 36,5% и 38,2% больных соответственно. Таким образом больных с начальными стадиями было 51,1%, больных с распространенными стадиями 48,9% (табл. 3).

Таблица 3

Распределение больных по стадиям

Группы Стадии заболевания

больных г П _ III IV

Количество больных

Основная 0 12 (54,5%) 2 (9,0%) 8 (36,5%)

группа

Контрольная 1 (4,8%) 9 (42,8%) 3 (14,2%) 8 (38,2%)

группа

Всего 1 (4,8%) 21 (50%) 5(11,6%) 16 (37,2%)

Симптомы интоксикации одинаково часто отмечались: в основной группе - у 13 больных (59%), в контрольной группе - у 12 (57,1%). Различие статистически незначимо (р=0,5). Диагноз лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфо-мы верифицировался по критериям М}АЬ-классификации, утвержденной ВОЗ в 2001г. По гистологическим вариантам различий не было.

К началу лечения у большинства пациентов имелось поражение лимфатических узлов выше диафрагмы: медиастинальных и периферических преимущественно шейных и надключичных, реже подмышечных. В основной группе по-

ражение лимфоузлов выше диафрагмы выявлено у 14 больных, что составило 63,6%, в контрольной группе - у 13 (62%). Поражение лимфоузлов ниже диафрагмы в основной группе выявлено у 9% больных, а в контрольной группе - в 14,2% случаев. Поражение костей обнаружено у 6,8% больных в основной группе. Достаточно часто выявлялось поражение легких и плевры, как в основной, так и в группе контроля, в 13,6% и 14,2% случаев соответственно (табл. 4).

Таблица 4

Характеристика зон поражения у больных

Зона поражения Основная гр. Контрольная гр. Всего

лимфоузлы выше диафрагмы 14 (63,6%) 13 (62%) 27 (62,7%)

лимфоузлы ниже диафрагмы 2 (9%) 3 (14,2%) 5(11,6%)

л/у по обе стороны диафрагмы 4(18%) 3 (14,2%) 7(16,2%)

легкие и плевра 3(13,6%) 3 (14,2%) 6 (14%)

кости 2 (9%) 0 2 (4,6%)

селезенка 1 (4,5%) 1 (4,7%) 2 (4,6%)

костный мозг 1(4,5%) 1 (4,7%) 2 (4,6%)

перикард 1 (4,5%) 1 (4,7%) 2 (4,6%)

мягкие ткани 1 (4,5%) 2 (9,5%) 3 (6,9%)

Изучаемые группы больных были сопоставимы по выше перечисленным критериям.

После установления окончательного клинического диагноза все пациенты основной и контрольной группы подвергались специальному лечению, которое включало в себя от 6 до 8 курсов химиотерапии с последующей дистанционной гамма терапией по индивидуальному плану.

Введение химиопрепаратов в обеих группах осуществляли внутривенно ка-пельно, больным основной группы на аутокрови, больным контрольной группы без применения аутосред, на 0,9% растворе натрия хлорида. В большинстве случаев пациенты основной и контрольной группы получали полихимиотерапию по схеме ВЕАСОРР (доксорубицин 25 мг/м2, циклофосфан 650 мг/м2, это-позид 100 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2, преднизолон 40

мг/м2) - 68,2% и 66,6% соответственно, терапию по программе МНЬ-ВРМ-90 (доксорубицин 25 мг/м2, циклофосфан 200 мг/м2, ифосфамид 800 мг/м2, этопо-зид 100 мг/м2, винкристин 1,5 мг/м2, дексаметазон 10 мг/м2) - 31,8% в основной группе, и 33,4% в контрольной группе. При выборе схемы терапии руководствовались нозологией. При лимфоме Ходжкина больные получали ХТ по схеме ВЕАСОРР, при неходжкинской лимфоме - по схеме программы ИНЬ-ВРМ-90 (табл. 5).

Таблица 5

Распределение больных, согласно схемам химиотерапии и типу лечения

Схемы Основная группа Контрольная группа всего

ВЕАСОРР 15(68,2%) 14 (66,6%) 29 (46,5%)

ШЬ-ВРМ-90 7(31,8%) 7 (33,4%) 14 (32,5%)

Химиотерапия 7(31,8%) 6 (28,5%) 13 (25,5%)

химиотерапия+лучевая терапия 15(68,2%) 15 (57,1%) 30 (74,5%)

Дозы цитостатиков в каждом отдельном случае рассчитывали по номограмме соотношения роста, массы и поверхности тела. Перерыв между курсами составлял 2-3 недели. Преднизолон или дексаметазон больные принимали внутрь, а при противопоказаниях со стороны желудочно-кишечного тракта парентерально. После химиотерапии больные получали лучевую терапию на зоны исходного поражения.

В соответствие с задачами работы у всех больных оценивали функцию гонад, и ее регуляцию тропными гормонами гипофиза, содержание пролактина и глюкокортикоидный статус. В крови пациентов определяли содержание эстра-диола, тестостерона, прогестерона, пролактина, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, кортизола. Для их определения использовали радиоиммунный метод с применением тест-наборов фирмы 1шипо1ех (Чехия). Перечисленные исследования проведены у пациентов до начала лечения, через 2 недели после завершения химиотерапии, у пациентов через 6 месяцев

после лечения. Больным, обследованным в отдаленные сроки (п=19), гормональное исследование крови проводили в ремиссии от 12 месяцев и более. Полученные показатели оценивали по сравнению с группой практически здоровых подростков аналогичного возраста и пола (п=44).

Клинико-гормональное обследование также включало в себя антропометрию (измерение роста, веса), оценку развития вторичных половых признаков (стадии полового развития по Таннеру), оценку менструальной функции до начала химиотерапии, во время и после проводимого лечения, и в состоянии ремиссии.

Для оценки качества жизни больных использовалась анкета FACT-General (американский опросник Functional Assessment of Cancer Therapy - General). Анкета была адаптирована для детей и подростков, включавшая в себя оценку общего физического состояния больного, оценку социального/семейного благополучия и эмоциональное состояние по десятибальной шкале, что отражало состояние больного на данный момент. Анкета заполнялась пациентом самостоятельно в присутствии врача. 1-е исследование проводилось до начала лечения, П-е исследование - после завершения лечения, а также исследовали качество жизни больных, находящихся в ремиссии более 12 месяцев.

Статистическая обработка клинических и лабораторных данных проводилась согласно общепринятым методикам с помощью параметрических (по критерию Стьюдента) и непараметрических (по точному критерию Фишера; по парному критерию Вилкоксона) методов. Различие считалось статистически достоверным при вероятности безошибочного прогноза, р<0,05.

Результаты исследования

Полученные данные клинико-гормонального исследования больных до лечения свидетельствовали о разбалансированности основных звеньев нейроэндок-ринной системы. Проанализировав менструальную функцию пациенток выявили, нарушения у 65% больных (13), средний возраст которых составил 18 лет. Нарушения цикла до начала лечения лимфомы чаще наблюдали в группе дево-

чек с наличием В-симптомов у 9 из 13 больных, что составило 69,2%. При оценке развития вторичных половых признаков по Таннеру и антропометрическим данным у 5% больных выявлено отставание.

Значительные изменения уровня половых гормонов и кортизола в крови, проявлялись еще до начала специальной терапии. Содержание гормонов в крови больных женского пола до лечения, оценивали в зависимости от стадии заболевания. Выявили снижение концентрации эстрадиола более чем в 10 раз по сравнению со здоровыми лицами в фолликулярной и лютеиновой фазе цикла. При одновременном повышении уровня тестостерона в 3,7 раза в I фазе, в 10 раз - во II фазе цикла. Также обнаружили низкое содержание ФСГ, в 10 раз меньше, чем у группы здоровых лиц, причем это выявлено только во II фазе. Несмотря на это, уровень ЛГ при всех стадиях в лютеиновой фазе соответствовал норме, а в фолликулярной - у больных Ш-1У ст. был снижен в 15 раз по сравнению со здоровыми (табл. 6).

Таблица 6

Содержание половых, гипофизарных и глюкокортикоидного гормонов в крови больных женского пола до лечения, в зависимости от стадии заболевания

Гормоны, ед. Больные, I фаза цикла здоровые

1-П ПНУ

эстрадиол, рто1/1 29,4±10,3* 24,8±5,4* 566±21,8

пролактин, МЕи/ш1 384,8±14,б 416±18,1 364±20,2

прогестерон, нмоль/л 2,4±0,19 1,7±0,16 2,4±0,45

тестостерон, нмоль/л 2,9±0,5* 4,1±1,4* 1,1 ±0,59

ЛГ, МЕ/л 6,05±1,31 0,47±0,31*,** 7,1 ±3,45

ФСГ, МЕ/л 13,5±3,48 9,5±1,48 11,7±6,1

кортизол, нмоль/л 410±20,0 490±22,3 426±20,9

Гормоны

Больные, II фаза цикла здоровые

1-П Ш-1У

эстрадиол, ршо1/1 29,3±8,3* 57,8±7,0*,** 726,4±23,9

пролактин, МЕи/ш1 127,6±8,9 115,9±8,1 173±20,9

прогестерон, нмоль/л 11,7±3,16 12,4±3,76 11,6±5,6

тестостерон, нмоль/л 2,4±0,5* 2,9±0,54* 0,2±0,21

ЛГ, МЕ/л 7,85±0,31 4,16±0,31** 5,7±1,3

ФСГ, МЕ/л 0,57±0,48* 0,64±0,47* 6,6±2,9

Примечание: * различие статистически достоверно (р<0,05, <0,001, <0,0001) по сравнению со здоровыми лицами. * * различие статистически достоверно по сравнению с 1-П стадиями.

В содержании гормонов у больных мужского пола до лечения выявлен недостаток тестостерона в крови, причем более выражен у больных с ПИУ. Также обращает на себя внимание достоверная гиперпродукция эстрадиола как у больных начальных, так и распространенных стадий, более выраженная при Ш-1У ст. Уровень ФСГ у больных с распространенными стадиями значительно снизился, в 11 раз по сравнению с контролем. Аналогичная ситуация с кортизолом, концентрация его при начальных стадиях не изменилась, тогда как при ПГ-1У ст. наблюдалось значимое повышение в 2,5 раза по сравнению со здоровыми лицами. Показатели пролактина и прогестерона не отличались от группы контроля у всех больных. Результаты исследования свидетельствуют о выраженном изменении состояния нейроэндокринной системы у детей на фоне опухолевого роста. При клинической оценке по Таннеру у 9% мальчиков, до лечения выявлено отставание по развитию вторичных половых признаков (табл. 7).

Таблица 7

Содержание половых, гипофнзарных и глюкокортикоидиого гормонов в крови больных мужского пола до лечения, в зависимости от стадии заболевания

Гормоны, ед. Группы больных

больные здоровые

1-Н Ш-1У

эстрадиол, ршо1/1 568,9±18,3* 917±19,0*'** 123±6,4

пролактин, МЕи/ш1 270,6*18,0 263±18,6 278±18,3

прогестерон, нмоль/л 2,4±0,16 3,4±0,15 3,3±0,08

тестостерон, нмоль/л 3,4±0,57* 1,6±0,4*'** 23,1±4,4

ЛГ, МЕ/л 5,05±0,31 5,7б±0,33 4,6±0,26

ФСГ, МЕ/л 4,3±0,48 0,38±0,18*'** 4,4±0,36

кортизол, нмоль/л 430±20,5 1100*22,0*'** 420±18,0

Примечание: *различие статистически достоверно (р<0,05, <0,001) по сравнению со здоровыми лицами. ** различие статистически достоверно по сравнению с показателями при 1-П стадиях.

Провели гормональное исследование больных после лечения. Динамика ней-ро-эндокринных изменений имела различную картину под влиянием 2-х видов ХТ. У больных мужского пола после АГХТ, обнаружили, что концентрация эстрадиола снизилась по сравнению с исходными показателями, и превышала норму только в 2,5 раза, тогда как до лечения в 7,4 раза, при этом достоверных

различий между 1-Н и ПЫУ ст. уже не было выявлено. Аналогичное отсутствие различий между сравниваемыми стадиями выявлено и в содержании тестостерона, при этом в обоих случаях оно оставалось достоверно меньше нормы. Проведенное лечение изменило у всех больных секрецию ЛГ, в то время как до лечения не имелось отличий от нормы. У пролеченных больных с 1-И ст. уровень гормона достоверно уменьшился, в 2 раза, как по сравнению с контролем, так и с исходными показателями, и более резко выражен у пациентов с ПЫУ ст. АГХТ не повлияла на исходный уровень в крови ФСГ, а также на исходно нормальный уровень основного стресс-гормона, тогда как у больных с ПЫУ ст. гиперпродукция кортизола оставалась достоверно высокой, по сравнению с контролем. Данные представлены в таблице 8.

Таблица 8

Содержание половых, гипофизарных и глнжокортикоидного гормонов в крови больных мужского пола после АГХТ

Гормоны, ед. Группы больных

АГХТ До лечения здоровые

1-П Ш-1У 1-И Ш-1У

эстрадиол, ршо1/1 290±10,3*'** 330±9,0*'** 568,9±18,3* 917±19,0* 123±6,4

пролактин, МЕи/т1 270,6±12,9 203±14,0 270,6±18,0 263±18,6 278±18,3

прогестерон, нмоль/л 2,4±0,16 2,1±0,16 2,4±0,16 3,4±0,15 3,3±0,08

тестостерон, нмоль/л 10,7±2,5*'** 10,4±1,4*'** 3,4±0,57* 1,6±0,4* 23,1±4,4

ЛГ, МЕ/л 2,3±0,15*'** 0,8±0,11 *•** 5,05±0,31 5,76±0,33 4,6±0,26

ФСГ, МЕ/л 3,8±0,48 0,55±0,48* 4,3±0,48 0,38±0,18* 4,4±0,3б

кортизол, нмоль/л 460±20,0 840±18,1*'** 430±17,5 1100±22,0* 420±17,0

Примечание: *различие статистически достоверно (р<0,05, <0,001) по сравнению со здоровыми лицами. ** различие достоверно по сравнению с показателями до лечения.

Необходимо подчеркнуть, что АГХТ в более высокой степени способствовало нормализации уровня циркулирующего эстрадиола по сравнению с ситуацией после СПХТ. При этом гипофункция тестостерона сохранялась, концентрация гормона по-прежнему была снижена, по сравнению со здоровыми лицами, в 3,7 и 6,5 раза соответственно у больных 1-Н и ПЫУ ст. Обнаруженная динамика уровня тестостерона также отличалась от выявленной у больных после

АГХТ - последняя сопровождалась значительной компенсацией исходной недостаточности гормона. Различия в реакции ЛГ-продуцирующей функции гипофиза также проявлялись на применение различных видов ХТ. После СПХТ, в отличие от состояния после АГХТ, уровень гормона был достоверно снижен у всех больных, независимо от стадии. Также резко снижено, в 11 раз, содержание в крови ФСГ, однако это коснулось, только больных начальными стадиями, тогда как, при Ш-1У ст. оставалось на исходно низком уровне. В отличие от влияния АГХТ, СПХТ вызвала достоверное повышение, в 2,6 раза, пролактин-продуцируюшей активности гипофиза у больных с Ш-1У ст.

Значительные изменения традиционная ХТ вызвала в активности коры надпочечников - лечение сопровождалось значимым повышением, в 2 раза, уровня кортизола в крови больных, как по сравнению с нормой, так и с исходным показателем. Клиническим проявлением гиперпродукции глюкокортикоидного гормона в крови был синдром Иценко-Кушинга (у 22% больных). Дисгормо-нальные сдвиги особенно четко проявлялись при Ш-1У стадии заболевания у больных мужского пола (табл. 9).

Таблица 9

Содержание половых, гипофизарных и глюкокортикоидного гормонов в крови больных мужского пола после СПХТ

Гормоны, ед. Группы больных

СПХТ До лечения здоровые

1-П Ш-1У 1-П Ш-1У

эстрадиол, ршо1/1 623±15,3* 730±19,4*'** 568,9±18,3 917±19,0 123±6,4

пролактин, МЕи/ш1 287±15,1 744±20,0*-** 270,6±18,0 263±18,6 278±18,3

прогестерон, нмоль/л 2,8±0,17 3,56±0,26 2,4±0,16 3,4±0,15 3,3±0,08

тестостерон, нмоль/л 6,1±0,51*'** 3,4±0,4*** 3,4±0,57 1,6±0,4 23,1±4,4

ЛГ, МЕ/л 0,6±0,02*'** 0,2±0,09*'** 5,05±0,31 5,76±0,33 4,6±0,26

ФСГ, МЕ/л 0,32±0,03*'** 0,38±0,06* 4,3±0,48 0,38±0,18 4,4±0,36

кортизол, нмоль/л 930±20,0*'** 1400±28,5*'** 430±17,5 1100±22,0 420±17,0

Примечание: ♦различие статистически достоверно (р<0,05, <0,001) по сравнению со здоровыми лицами. ** различие статистически достоверно по сравнению с показателями до лечения.

Динамическое изучение больных женского пола после лечения выявило, что в контрольной группе аменорея развилась у 20%, в то время как в группе АГХТ - у 5%. Проявления синдрома Иценко-Кушинга в основной группе не были выявлены, тогда как в группе контроля обнаружили у 20% пациентов. Влияние 2-х видов ХТ у больных женского пола мы рассмотрели в обобщенной группе больных, независимо от стадии заболевания, поскольку при предварительной статистической обработке данных, значимых различий по данному параметру не было выявлено (табл.10).

Таблица 10

Содержание половых, гипофизарных и глюкокортикоидного гормонов в крови больных женского пола после АГХТ

Гормоны, ед. Группы больных

До лечения АГХТ, I фаза цикла здоровые

эстрадиол, рто1/1 27,1 ±5,4* 121,1*9,8*,** 566*21,8

пролактин, МЕШт1 400,4±18,1 354,5±19,8 364*20,2

прогестерон, пмоль/л 2,05±0,16 2,2*0,41 2,4*0,45

тестостерон, нмоль/л 3,5±1,4* 2,8*1,32* 1,1*0,59

ЛГ, МЕ/л 6,05±1,31 (1-П) 0,5*0,31*,** 7,1*3,45

0,47±1,31*(Ш-1У) 0,62*0,41*

ФСГ, МЕ/л 11,5±1,48 0,7*0,44*,** 11,7*6,1

кортизол, нмоль/л 450±22,3 680±22,9*,** 426*20,9

Гормоны, ед

До лечения АГХТ, II фаза цикла здоровые

эстрадиол, рто1/1 43,5±7,0* 155,6*11,2*,** 726,4*23,9

пролактин, МЕ11/т1 121,7*8,1* 197*20,1 173*20,9

прогестерон, нмоль/л 12,0*3,76 8,9*3,61 11,6*5,6

тестостерон, нмоль/л 2,6±0,54* 2,8*0,54* 0,2*0,21

ЛГ, МЕ/л 6,0±0,31 5,8*1,31 5,7*1,3

ФСГ, МЕ/л 0,60*0,47* 0,42*0,47* 6,6*2,9

Примечание: *различие статистически достоверно (р<0,05, <0,001) по сравнению со здоровыми лицами. ** различие достоверно по сравнению с показателями до лечения.

Исключение составил ЛГ, содержание которого еще до лечения было снижено у больных с распространенными стадиями в фолликулярной фазе. Под влиянием АГХТ ЛГ сохранялся на низком уровне у пациенток Ш-1У ст., а у больных 1-П ст. снизился в 12 раз, по сравнению с исходно нормальным уровнем. Тогда как, в лютеиновой фазе таких изменений мы не наблюдали, уровень ЛГ как до лечения, так и после соответствовал норме. Аналогичная картина выявлена в динамике ФСГ во II фазе, исходная гипофункция гормона сохранялась

и после лечения. Обращала на себя внимание динамика эстрадиола, в фолликулярной фазе концентрация его возросла в 4,3 раза по сравнению с исходными показателями, в лютеиновой фазе также выявлена направленность к нормализации в содержании гормона, увеличение в 2,6 раза, что достоверно больше исходных значений. Показатели тестостерона также имели положительную динамику у больных в I фазе, его концентрация снизилась в 1,4 раза. Данные представлены в таблице 5.

После СПХТ динамики в содержании эстрадиола у больных с аменореей не было выявлено, оставалось на исходно низком уровне, а у больных в фолликулярной фазе отмечалось повышение концентрации гормона в 2 раза, по сравнению с исходными показателями, но значительно (в 10 раз) отличалось от нормы. Тогда как после АГХТ повышение эстрадиола в I фазе было в 4,3 раза, а во II фазе - в 2,6 раза по сравнению с исходными данными. Аналогичная ситуация с тестостероном, содержание его сохранялось на высоком уровне после СПХТ, в I и во II фазе цикла. У больных с аменореей выявили низкое (в 7 раз ниже нормы) содержание тропных гормонов, при исходно нормальной концентрации ЛГ, и сниженном уровне ФСГ.

В I фазе также выявлена гипофункция тропных гормонов, снижение концентрации ЛГ в 7,8 раза при начальных стадиях, при распространенных стадиях сохранялись низкие показатели; снижение концентрации ФСГ в 19 раз, по сравнению с исходными данными (табл. 11).

Провели гормональное исследование у больных через 6 месягрв после комбинированного лечения. У больных мужского пола 1-П ст, получивших АГХТ, содержание всех гормонов соответствовало таковым у здоровых лиц, тогда как до лечения гиперэстрогенэмия сочеталась с низким содержанием тестостерона. Т.е. под влиянием АГХТ, исходно измененные показатели стероидов нормализовались. У больных с 1П-1У ст. концентрация эстрадиола достоверно уменьшилась по сравнению с исходными показателями, но превышала норму в 3,6 раза. Такая же динамика с тестостероном, содержание гормона значимо увеличилось по сравнению с исходным, но в 2 раза меньше, чем у здоровых лиц.

Таблица 11

Содержание половых, гипофизарных и глюкокортикоидного гормонов в крови больных женского пола после СПХТ

Гормоны, ед До лечения СПХТ, I фаза цикла здоровые

эстрадиол, pmol/1 27,1±5,4* 56,9±9,9*,** 566±21,8

пролактин, MEU/ml 400,4±18,1 375,5±19,1 364±20,2

прогестерон, нмоль/л 2,05±0,16 2,0±0,31 2,4±0,45

тестостерон, нмоль/л 3,5±1,4* 4,0±1,52* 1,1±0,59

ЛГ, МЕ/л 6,05±1,31 (I-II) 0,47±1,31*( III-IV) 0,9±0,81* 7,1±3,45

ФСГ, МЕ/л 11,5±1,48 0,5±0,54*,** 11,7±6,1

кортизол, нмоль/л 450±22,3 1100±25,9*,** 426±20,9

Гормоны, ед

До лечения СПХТ, аменорея здоровые

эстрадиол, pmol/1 43,5±7,0* 65,7±9,2*,** 726,4±23,9

пролактин, MEU/ml 121,7±8,1* 179±21,1 173±20,9

прогестерон, нмоль/л 12,0±3,76 10,4±4,61 11,6±5,6

тестостерон, нмоль/л 2,6±0,54* 3,8±0,54* 0,2±0,21

ЛГ, МЕ/л 6,0±0,31 0,8±0,31*,** 5,7±1,3

ФСГ, МЕ/л 0,б0±0,47* 0,7±0,47* 6,6±2,9

Примечание: *различие статистически достоверно (р<0,05, <0,001, <0,0001) по сравнению со здоровыми лицами. ** различие достоверно по сравнению с показателями до лечения.

1500 -'

1000 -500

0 i

в) МЕ/л г) нмоль/л

Примечание: *различие статистически достоверно (р<0,05, <0,001, <0,0001) по сравнению со здоровыми лицами.

Рис. 1. Содержание гормонов (а-эстрадиол, б-тестостерон, в-ФСГ, г-кортизол) в крови мальчиков через 6 месяцев после АГХТ.

Уровень кортизола не отличался от нормы, хотя до лечения был повышен в 2,6 раза. Т.е. выявлена направленность в сторону нормализации. Содержание других гормонов соответствовало группе здоровых лиц (Рис. 1).

Под влиянием СПХТ через 6 месяцев у мальчиков отмечались изменения при начальных и распространенных стадиях заболевания, тогда как после АГХТ у больных с 1-П ст, содержание всех гормонов не отличалось от нормы. Так концентрация эстрадиола была значимо повышена у всех больных в 3 раза по сравнению с группой контроля. В сочетании с недостатком тестостерона, в 2 раза, отличающимся от исходных данных. Обратила на себя внимание гипофункция тропных гормонов, в 7,7 раза, отличающаяся от нормы, при всех стадиях. Уровень ФСГ у больных с ПНУ ст, сохранялся на постоянно низком уровне, как до, так и после лечения, в то время как у больных после АГХТ все показатели гипофизарных гормонов через 6 месяцев не отличались от группы здоровых лиц (рис. 2).

НУ здорооые

■¡1.

■0- /

а) рто1/1

б) нмоль/л

5,76

5,05 4 6

3.7 ■ ------ --

|

Я В ¡1- ,45 т — -

я до лечения

т 4,3 4 .4

0,33" 0.4' ЕШ^В-КОЯ-

-,---,-

в) МЕ/л г) МЕ/л

Примечание: ^различие статистически достоверно (р<0,05, <0,001, <0,0001) по сравнению со здоровыми лицами.

Рис. 2. Содержание гормонов (а-эстрадиол, б-тестостерон, в-ФСГ, г-кортизол) в крови больных мужского пола через 6 месяцев после СПХТ.

Спустя полгода после комбинированного лечения с использованием АГХТ у больных женского пола отмечалась положительная динамика в содержании гормонов. В частности уровень эстрадиола превышал исходные показатели в 10 раз у больных в фолликулярной фазе, и в 5,7 раза - в лютеиновой фазе, что свидетельствует о направленности к нормализации. Исходная гиперпродукция тестостерона уменьшилась в 2,7 раза у пациенток в I фазе, и в 2 раза - во II фазе цикла. Содержание гипофизарных гормонов в I и II фазе нормализовалось и не отличалось от группы контроля, за исключением ФСГ, который в 3,5 меньше нормы у больных в фолликулярной фазе. Концентрация кортизола также нормализовалась. Описанные данные представлены в таблице 12.

Таблица 12

Содержание половых, гипофизарных и глюкокортикоидного гормонов в крови больных женского пола через 6 месяцев после АГХТ

Гормоны, ед. Группы больных

До лечения АГХТ, I фаза цикла здоровые

эстрадиол, рто1/1 27,1±5,4* 300,5±17,8*,** 5бб±21,8

пролактин, МЕи/ш1 400,4±18,1 357,4±19,3 364±20,2

прогестерон, нмоль/л 2,05±0,16 2,3±0,63 2,4±0,45

тестостерон, нмоль/л 3,5±1,4* 1,5±0,82** 1,1±0,59

ЛГ, МЕ/л б,05±1,31 (1-П) 0,47±1,31»(Ш-1У) 7,5±3,31 7,1 ±3,45

ФСГ, МЕ/л 11,5±1,48 3,3±1,21*,** 11,7±6,1

кортизол, нмоль/л 450±22,3 430±20,9 426±20,9

Гормоны, ед

До лечения АГХТ, II фаза цикла здоровые

эстрадиол, рто1/1 43,5±7,0* 330,3±17,1*,** 726,4±23,9

пролактин, МЕи/ш1 121,7±8,1* 208±18,9 173±20,9

прогестерон, нмоль/л 12,0±3,76 9,6±4,76 11,б±5,6

тестостерон, нмоль/л 2,6±0,54* 1,4±0,34*,** 0,2±0,21

ЛГ, МЕ/л 6,0±0,31 5,64±1,33 5,7±1,3

ФСГ, МЕ/л 0,60±0,47* 5,8±0,49** б,6±2,9

Примечание: *различие статистически достоверно (р<0,05, <0,001, <0,0001) по сравнению со здоровыми лицами. ** различие достоверно по сравнению с показателями до лечения.

Через 6 месяцев после традиционной ХТ у больных женского пола отмечалось достоверное повышение содержания эстрадиола в 5,5 раза у пациенток в фоллукулярной фазе, и в 2,8 раза - в лютеиновой фазе, но значительно отличалось от нормы. В том время как, после АГХТ эстрадиол превышал норму в 1,8 раза. Анализируя динамику тестостерона, пришли к выводу, что уровень его не

изменился и сохранялся на высоком уровне, в 2 раза превышал норму у больных в I фазе, и в 10 раз - во II фазе цикла. В то время как, после АГХТ уровень его значительно снизился. Во всех фазах цикла сохранялась гипофункция тройных гормонов гипофиза.

Провели гормональное исследование у больных в отдаленные сроки. Нами были проанализированы данные о 19 пациентах, находящихся в ремиссии более 1 года, средняя продолжительность ремиссии - 2 года, максимальный срок ремиссии составил 4,5 года. Все пациенты старше 17 лет. У мальчиков, получавших АГХТ, изменений в содержании половых, тропных и кортикостероидного гормона не выявлено по сравнению с группой здоровых лиц. У больных начальных стадий после СПХТ также изменений не было выявлено. Гиперэстро-генэмия, при одновременном снижении тестостерона в 2 раза, обнаружена у больных с распространенными стадиями после СПХТ. Содержание других гормонов не отличалось от нормы (рис. 3). У больных женского пола значимых отличий в концентрации стероидов от группы здоровых лиц не было выявлено.

-30 2=

20 т

15---

10 5

0 ----

10,7'

9 I

1-1 АГХТ 1-И СПХТ ПНУ АГХТ ПИУСТХТ здоровые

1 з 52,3'

&

!)

1 167 1 - 1?'

¡р щ. ММ ■ ЯЯ —

1 м за 1 |

1-11 АГХТ 1-11 СПХТ 1И-1V АГХТ 1М/СХТ эрорсиы г

а) нмоль/л б) рто1/1

Примечание: *различие статистически достоверно (р<0,05) по сравнению со здоровыми лицами.

Рис. 3. Содержание гормонов (а-тестостерон, б-эстрадиол) в крови больных мужского пола в состоянии длительной ремиссии

Непосредственные результаты лечения оценивались в соответствии с рекомендациями Е(ЖТС. Эффективно леченными считались только больные, достигшие полной или частичной ремиссии.

Полная ремиссия после окончания лечения констатирована в основной группе больных в 77,2% случаев, частичная ремиссия в 13,8%, тогда как в контрольной группе полная ремиссия выявлена у 47,6% больных (тенденция к достоверному различию, р<0,1), частичная ремиссия в 14,3% случаев. Стабилизация процесса выявлена в основной и группе контроля, в 9% и 28,6% соответственно. Прогрессирования заболевания в основной группе не наблюдалось, а в контрольной группе - у 9,5% пациентов. Положительный ответ на лечение (полная и частичная ремиссии) при АГХТ получен у 20 из 22 больных (90,9%), тогда как в группе, где проводилась СПХТ у 13 из 21 пациентов (61,9%), р<0,1. Данные представлены в таблице 13.

Таблица 13

Непосредственные результаты лечения у больных

Признак Основная фуппа Контрольная группа

абс. % абс. %

Полная ремиссия 17 77,2 10 47,6

Частичная ремиссия 3 13,8 3 14,3

Стабилизация 2 9 6 28,6

Прогрессирование 0 0 2 9,5

Полная+частичная ремиссия 20 90,9 13 61,9

Всего: 22 100% 21 100%

С целью оценки ближайших результатов лечения, показателей эффективности противоопухолевой терапии, нами были изучены двухлетняя общая и бессобытийная выживаемость больных исследуемых групп, однако объем выборки не позволяет говорить о достоверности результатов. Но необходимо отметить, что в контрольной группе 2 (9,5%) больных умерли от прогрессирования основного заболевания, а в основной - случаев смерти не наблюдалось, рецидив возник у 1 (4,5%) больного, тогда как в контрольной группе - у 3 (14,2%) больных.

В современной клинической онкологии важным критерием оценки успешности проводимого лечения и эффективности методов лечения является иссле-

дование качества жизни. В результате проведенного исследования (анкетирования) выявлено, что у детей и подростков, получавших химиолучевое лечение, как в основной, так и в контрольной, и у детей в длительной ремиссии качество жизни снижено за счет преобладания нарушений эмоционального состояния (16 баллов). Жалобы больных были связаны с тревогой, страхом, нередко они испытывали депрессию, беспокоились по поводу ухудшения их состояния, возобновления заболевания. Школьники отмечали раздражительность, повышенную возбудимость, плаксивость. Наименьшие нарушения выявлены по шкале «социальное и семейное состояние» - 3,6 баллов, во всех группах сравнения, дети испытывали недостаточную поддержку со стороны близких и друзей, нередко чувствовали себя одинокими.

Физическое состояние в основной группе больных (5,7 баллов) не отличалось от группы контроля (6,7 баллов), было нарушено за счет того, что больные не могли выполнять тяжелую физическую или напряженную работу, что связано с быстрой утомляемостью, общей слабостью, сонливостью. Школьники отмечали снижение концентрации, внимания, ухудшение памяти, тогда как у больных ремиссии физическое состояние ближе к удовлетворительному (3,4 балла).

Изучение токсичности исследуемых вариантов лекарственной терапии в нашей работе проводилось согласно рекомендациям ВОЗ (Поддубная И.В., 1996) по количеству проведенных курсов химиотерапии. Основными токсическими проявлениями у больных были лейкопения, диспепсические симптомы и гипертермия. Лейкопения была преимущественно легкой и умеренной степени выраженности. У больных основной группы снижение уровня лейкоцитов наблюдалось в 32 курсах - 23,3%, а у больных контрольной группы в 56 курсах -41,4%, что было в 1,7 раз реже, чем у больных, получавших СПХТ, также и за счет лейкопении 3 степени выраженности (2,2%). В основной группе лейкопения 3 степени не имела место. Диспепсические расстройства (рвота, тошнота) у больных основной группы в 1,2 раза наблюдались реже, чем в группе сравнения (рис. 4).

неиропатия гипертермия

кардиотоксич... З1 диарея стоматит тошнота/рвота лейкопения

^^^^^ •—Л —-—-—1 !

Ш

щя ЦЦ^рЯЕЯЯ

0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00%

Рис. 4. Сравнительная характеристика токсичности методов химиотерапии (%).

Несомненный интерес представляло изучение в процессе проведения различных вариантов лекарственной терапии динамики изменения В-симптомов опухолевой интоксикации (ночной профузный пот, температура тела выше 38°С не менее трех дней подряд, снижение массы тела на 10% за последние пол года), общесоматического статуса больных и показателя по шкале Карновского.

Таблица 14

Динамика изменения В-симптомов, общесоматического статуса и показателя Карновского у больных в процессе проведения различных вариантов лекарственной терапии

Группа больных Этап лечения В-симптомы (имеют место) Общесоматический статус, средний балл Показатель Карновского, %

АГХТ До лечения 13 59% 1,8 72,6

После 2 курса 3 13,6% 1,0 80,0

После 6 курса 0 0% 0,5 95,0

СПХТ До лечения 12 57,1% 1,85 70,0

После 2 курса 10 47,6% 1,6 76,0

После 6 курса 3 14,2% 1.1 82,0

Как видно из таблицы 14 уже после двух курсов лечения В-симптомы у больных основной группы выявлялись только в 13,6% наблюдений, тогда как в контрольной группе - в 47,6%. После окончания лечения в основной группе В-симптомы не проявлялись ни у одного больного, тогда как в контрольной группе сохранялись у 14,2% больных (р<0,05).

Аутогемохимиотерапия при лечении лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом несомненно является выбором при определении вида химиотерапии, независимо от общепринятых схем. Потому как, в очередной раз доказана ее эффективность при достижении ремиссий. В результате исследования доказано меньшее число дисгормональных сдвигов и эндокринных нарушений после ау-тогемохимиотерапии.

ВЫВОДЫ

1. Развитие лимфомы у подростков сопровождается значительными изменениями в содержании половых, гипофизарных гормонов и кортизола, степень которых зависит от стадии заболевания. О чем свидетельствует снижение концентрации эстрадиола более чем в 10 раз (57,8±7,0, здоровые=566±21,8 рто1Л) у больных женского пола, при одновременном повышении содержания тестостерона в 3 раза (4,1±1,4, здоровые=1,1±0,59 нмоль/л) во всех фазах цикла; у больных мужского пола недостаток тестостерона (3,4±0,57, здоровые=23,1 нмоль/л) в крови, повышение концентрации эстрадиола в 4,5 раза (568±18,3, здоровые=123±6,4 рто1/1), более выраженное у больных с ПНУ ст.

2. Аутогемохимиотерапия в отличие от системной химиотерапии способствует нормализации уровня циркулирующих гормонов, измененных до лечения. Под влиянием аутогемохимиотерапии через 6 месяцев после лечения у больных мужского пола 1-П ст. содержание всех гормонов нормализовалось, а у пациентов с 1П-1У ст. выявлена значимая направленность к нормализации. У больных женского пола во всех фазах цикла уровень эстрадиола превышал исходные показатели более чем в 5 раз (330,3±17,1 рто1/1, здоровые=566±21,8 рто1/1), исходная гиперпродукция тестостерона уменьшилась в 2 раза (1,5±0,82 нмоль/л, здоровые= 1,1 ±0,59 нмоль/л).

3. У больных женского пола, после аутогемохимиотерапии аменорея развивается у 5%, в то время как в контрольной группе — у 20%. Синдром Иценко-Кушинга в основной группе больных не был выявлен, тогда как в группе контроля - у 20% девочек и 22% мальчиков.

4. Аутогемохимиотерапия у больных лимфомой Ходжкина и неходжкински-ми лимфомами позволяет улучшить непосредственные результаты лечения по сравнению со стандартной химиотерапией по показателям полной и частичной ремиссии - в 90,9% против 61,9%, (р<0,1).

5. У подростков как в основной, так и в контрольной группе, и в состоянии ремиссии качество жизни снижено за счет преобладания нарушений эмоционального состояния (16 баллов); физическое состояние в сравниваемых группах не различается, тогда как у больных ремиссии ближе к удовлетворительному (3,4 балла).

6. Применение аутогемохимиотерапии больным с лимфомами достоверно снижает количество и степень выраженности побочного действия цитостати-ков. Лейкопения имела место у 23,3% больных после аутогемохимиотерапии против 41,4% больных после стандартной химиотерапии (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностика лимфомы Ходжкина у детей и подростков в возрасте от 12 до 21 года должна быть комплексной и включать исследование половых стероидов, тропных гормонов гипофиза и кортизола, причем исследование должно быть динамическим: до и после лечения, через 6 месяцев после завершения лечения.

2. Больным с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами целесообразно проводить полихимиотерапию, основанную на инкубации цитостати-ков с аутокровью, что позволяет добиться нормализации половых, гипофизар-ных и кортикостероидного гормонов, а также выраженного воздействия на лимфопролиферативный злокачественный процесс при низких показателях системной токсичности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пак Е.Е. Отдаленные результаты лечения детей и подростков со злокачественными лимфомами. Качество жизни после лечения. / Пак Е.Е., Лысенко И.Б.,

Котлярова А.Б., Капуза Е.А., Дмитриева В.В. // Сборник статей РНИОИ «Прогнозирование вероятности развития рецидива рака». М.- 2009,- С.271-275.

2. Пак Е.Е. Изменение гормонального статуса у детей и подростков с лимфо-мами. / Пак Е.Е., Франциянц Е.М., Лысенко И.Б., Дмитриева В.В. // Сибирский онкологический журнал. Приложение. - 2009г. - С. 149-150.

3. Пак Е.Е. Эффективность полихимиотерапии по схеме ВЕАСОРР в лечении первичных больных лимфомой Ходжкина у лиц молодого возраста. / Исмаило-ва Н.Б., Кунцурубова О.В., Лысенко И.Б., Дмитриева В.В., Пак Е.Е. // Сибирский онкологический журнал. Приложение. - 2009г, - С.86-87.

4. Пак Е.Е. Анализ лечения больных неходжкинскими лимфомами с поражением костного мозга. / Лысенко И.Б., Пушкарева Т.Ф., Шатохина О.Н., Пак Е.Е. и др. // Сборник статей РНИОИ. «Прогнозирование вероятности развития рецидива рака». М. - 2009г. - С.275-281.

5. Пак Е.Е. Качество жизни детей и подростков со злокачественными лимфомами в ремиссии. / Пак Е.Е, Лысенко И.Б., Котлярова А.Б., Дмитриева В.В. // Журнал Естественные и технические науки. - 2009. - С. 154-157.

6. Пак Е.Е. Неходжкинские лимфомы селезенки. / Маслов A.A., Касаткин В.Ф. Лысенко И.Б., Дмитриева В.В., Пак Е.Е. и др. // Сборник статей РНИОИ. «Прогнозирование вероятности развития рецидива рака»,- М. - 2009г. - С.281-285.

7. Пак Е.Е. Результаты комплексного лечения злокачественных лимфом у детей и подростков. / Пак Е.Е., Лысенко И.Б., Котлярова А.Б., Дмитриева В.В. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - Т.П. -№1(5), - 2009. - С.908-910.

8. Пак Е.Е. Клиническая характеристика и результаты лечения больных лимфомой Ходжкина. Дмитриева В.В., Лысенко И.Б., Исмаилова Н.Б., Пак Е.Е. Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - Т.П. - №1(5), - 2009. - С.403-406.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,2 уч.-изд.-л. Заказ № 1664. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Актуальность темы исследования.

Неходжкинские лимфомы (HXJI) составляют 7-8 % всех злокачественных опухолей у детей и наиболее часто диагностируются в возрасте 5-9 лет. До года это заболевание встречается исключительно редко. Лимфома Ходжкина (ЛХ) составляет 1,9 случаев на 100 тыс. детского населения, и занимает второе место после лейкозов у детей, к 4-6 годам наблюдается 1-й пик заболеваемости, к 12-14 годам — 2й пик, мальчики до 7 лет болеют чаще, чем девочки, но к 15-16 годам это соотношение выравнивается. Пятилетняя выживаемость больных с лимфомами, по данным разных авторов, составляет 80-94% при I - II ст., 56-70% при III - IV ст. Рецидивы заболевания возникают у 10-40% больных, в зависимости от стадии, прогностических признаков и метода терапии. (Кисилев А.В., Махонова Л.А., 2001, Переводчикова Н.И., 2005; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008).

Использование противоопухолевых препаратов и лучевой терапии (ЛТ) часто сопровождается развитием непосредственных побочных реакций, которые изучены более подробно, чаще всего встречаются гематологическая токсичность (85-90%), гастроинтестинальная (до 95%), гепато- и нефротоксичность (40-50%), поражение нервно-мышечной и респираторной систем, кожи и ее придатков (20-25%), нейротоксичность (10-15%) (Абдулкадыров К.М., 2006). В настоящее время с внедрением современных протоколов и программ терапии, увеличилось число больных лимфомами в состоянии ремиссии основного заболевания, в связи с этим серьезное внимание уделяется качеству жизни этих больных (Новик А.А., Ионова Т.И., 2008).

К сожалению применение таких видов терапии, как системная полихимиотерапия, лучевая терапия (СПХТ, ЛТ), сопровождается развитием поздних осложнений (в течении года и более длительного периода), обусловленных токсичностью проводимого лечения, которые особенно выражены, если лечение проводится в раннем возрасте (Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., 2007).

Особенно чувствительна к повреждающему воздействию эндокринная система, в частности, возможно нарушение функции щитовидной железы (гипотиреодизм), дисфункция половых желез, задержка роста и развития ребенка. Также возможны инфекционные осложнения (сепсис, туберкулез, вирусные инфекции), легочные осложнения (пульмонит, хронический фиброз), кардиотоксичность, нервно-психические расстройства (Колыгин Б.А., 2003).

Одним из наиболее важных и заметных осложнений лечения у детей и подростков является дисфункция половых желез, что может быть следствием как лучевой, так и химиотерапии, и могут вызывать нарушение менструальной функции, временное или постоянное бесплодие. Следует также отметить, что облучение шеи и/или верхнего средостения в сочетании -с XT вызывает нарушение функции щитовидной железы (гипотиреодизм развивается примерно у 1/3 больных) (Афанасьев Б.В., Балдуева И.А. 2002). Этот раздел недостаточно изучен у детей разного возраста с лимфомами, получавших как СПХТ, так и АГХТ в сочетании с ЛТ или без проведения ЛТ.

В РНИОИ разработаны и с успехом применяются оригинальные методы химиотерапии, с введением химиопрепаратов на основе естественных биологических жидкостей организма (аутокрови, аутолимфы, аутоплазмы, аутомиеловзвеси), которые достаточно эффективны и низкотоксичны. Особый интерес представляет аутогемохимиотерапия (АГХТ) - первый из нетрадиционных методов лечения, предложенный академиком РАМН и РАН Ю.С. Сидоренко, которая является менее токсичной, чем СПХТ. (Бражникова Е.И., 1979; Бордюшков Ю.Н., 1995; Сидоренко Ю.С.Д998;). В связи с этим при сравнении эффективности различных методов лечения важны не только такие показатели, как выживаемость и летальность, но и отдаленные последствия проводимой терапии.

Приведенные данные свидетельствуют об актуальности проблемы, мы сочли необходимым изучить и проанализировать некоторые эндокринные изменения во время и после химиолучевого лечения лимфом в детском возрасте с применением и без применения аутосред .

Цель исследования.

Изучить гормональный статус у детей и подростков с лимфомами до лечения, а также влияние аутогемохимиотерапии и системной химиотерапии на половые, гипофизарные и кортикостероидный гормоны у больных непосредственно после лечения и в отдаленные сроки.

Поставленая цель достигалась решением следующих задач:

1. Изучить динамику уровней половых гормонов, пролактина, уровня кортизола у больных детей до начала химиолучевого лечения, после проведенной терапии и в отдаленные сроки в зависимости от степени распространенности опухоли.

2. Провести сравнительный анализ гормонального гомеостаза у детей и подростков с лимфомами в зависимости от вида терапии (системная химиотерапия, аутогемохимиотерапия).

3. Изучить непосредственные и ближайшие результаты химиотерапии и качество жизни больных детей с лимфомами после химиолучевого лечения и период ремиссии.

4. Изучить токсичность метода аутогемохимиотерапии и системной химиотерапии у детей с лимфомами.

Научная новизна исследования.

- Впервые изучено влияние аутогемохимиотерапии и системной химиотерапии на половые, гипофизарные, кортикостероидный гормоны, у детей и подростков со злокачественными лимфомами на этапах лечения и в отдаленные сроки, а также гормональный статус до лечения.

- Впервые на основании полученных результатов доказано защитное действие аутогемохимиотерапии в сравнении с системной химиотерапией на эндокринную систему больных подросткового и юношеского возраста. Показано, что развитие заболевания у больных с лимфогранулематозом и неходжкинскими лимфомами происходило на фоне значительных изменений полового и глюкокортикоидного статуса, нормализующихся при регрессии опухолевых очагов под влиянием включения в лечебную схему аутогемохимиотерапии.

- Впервые изучено качество жизни подростков лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами в процессе традиционной полихимиотерапии и аутогемохимиотерапии, а также у больных в отдаленные сроки.

Практическая значимость исследования.

Проведенное исследование позволило составить представление об особенностях продукции гормонов при развитии заболевания и последующем влиянии противоопухолевого лечения, что в свою очередь, может быть использовано для выбора адекватного режима XT, а также для обоснования возможной заместительной гормональной терапии у подростков с лимфомами, в целях профилактики гормональных нарушений и сохранения репродуктивной функции больных.

Разработан алгоритм динамической клинико-лабораторной оценки состояния больных с лимфомами.

Внедрение в практику. Разработанный алгоритм динамической клинико-лабораторной оценки состояния детей и подростков с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами внедрен в практику отделения онкогематологии РНИОИ.

Основное положение, выносимое на защиту: Целесообразность проведения аутогемохимиотерапии в сочетании с лучевой терапией у детей и подростков с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 25 мата 2010 года на заседании Ученого Совета при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте.

Публикации: Материалы диссертации опубликованы в 8 научных работах.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация содержит 22 таблицы, 32 рисунка. Список литературы представлен 109 отечественными и 41 зарубежными публикациями.

ВЫВОДЫ:

1. Развитие лимфомы у подростков сопровождается значительными изменениями в содержании половых, гипофизарных гормонов и кортизола, степень которых зависит от стадии заболевания. О чем свидетельствует снижение концентрации эстрадиола более чем в 10 раз (57,8±7,0, здоровые=566±21,8 pmol/1) у больных женского пола, при одновременном повышении содержания тестостерона в 3 раза (4,1±1,4, здоровые=1,1±0,59 нмоль/л) во всех фазах цикла; у больных мужского пола недостаток тестостерона (3,4±0,57, здоровые=23,1 нмоль/л) в крови, повышение концентрации эстрадиола в 4,5 раза (568±18,3, здоровые=123±6,4 pmol/1), более выраженное у больных с III-IV ст.

2. Аутогемохимиотерапия в отличие от системной химиотерапии способствует нормализации уровня циркулирующих гормонов, измененных до лечения. Под влиянием аутогемохимиотерапии через б месяцев после лечения у больных мужского пола I-II ст. содержание всех гормонов нормализовалось, а у пациентов с III-IV ст. выявлена значимая направленность к нормализации. У больных женского пола во всех фазах цикла уровень эстрадиола превышал исходные показатели более чем в 5 раз (330,3±17,1 pmol/1), исходная гиперпродукция тестостерона уменьшилась в 2 раза (1,5±0,82 нмоль/л).

3. У больных женского пола, после аутогемохимиотерапии аменорея развивается у 5%, , в то время как в контрольной группе - у 20%. Синдром Иценко-Кушинга в основной группе больных не был выявлен, тогда как в группе контроля - у 20% девочек и 22% мальчиков.

4. Аутогемохимиотерапия у больных лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами позволяет улучшить непосредственные результаты лечения по сравнению со стандартной химиотерапией по показателям полной и частичной ремиссии - в 90,9% против 61,9%, (р<0,1).

5. У подростков, получающих химиолучевое лечение, как в основной, так и в контрольной группе, и у детей в длительной ремиссии качество жизни снижено за счет преобладания нарушений эмоционального состояния (16 баллов); физическое состояние в сравниваемых группах не различается, тогда как у больных ремиссии ближе к удовлетворительному (3,4 балла).

6. Применение аутогемохимиотерапии больным с лимфомами достоверно снижает количество и степень выраженности побочного действия цитостатиков. Лейкопения имела место у 23,3% больных после аутогемохимиотерапии против 41,4% больных после стандартной химиотерапии (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностика лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом у детей и подростков в возрасте от 12 до 21 года должна быть комплексной и включать исследование половых стероидов, тропных гормонов гипофиза и кортизола, причем исследование должно быть динамическим: до и после лечения, через 6 месяцев после завершения лечения.

2. Больным с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами целесообразно проводить полихимиотерапию, основанную на инкубации цитостатиков с аутокровью, что позволяет добиться нормализации половых, гипофизарных и кортикостероидного гормонов, а также выраженного воздействия на лимфопролиферативный злокачественный процесс при низких показателях системной токсичности.