Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Прогнозирование акушерских осложнений у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани

На правах рукописи

АМИРАСЛАНОВ Эльрад Юсифович

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ АКУШЕРСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОК С НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.01.01. - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени • кандидата медицинских наук

2 2 МАЙ 2014

Москва-2014

005548679

005548679

Работа выполнена в акушерском обсервационном отделении Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Кан Наталья Енкыновна

кандидат медицинских наук Донников Андрей Евгеньевич

Официальные оппоненты:

Серова Ольга Федоровна — доктор медицинских наук, профессор, ГУЗ Московский областной перинатальный центр, главный врач

Кира Евгений Фёдорович - доктор медицинских наук, профессор, Национальный медико-хирургический центр имени Н.И. Пирогова, главный акушер-гинеколог

Ведущая организация: ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Защита диссертации состоится «17» июня 2014 г. в 13 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.125.01 при Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России http://sciense.ncagp.ru/upfiles/pdf7amiraslanov_dis.pdf

Автореферат разослан « » мая 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы В последние годы все большее значение в развитии патологических состояний и заболеваний отводится дисплазии соединительной ткани (ДСТ). В отличие от дифференцированных форм ДСТ, относящихся к моногенным генетическим болезням и встречающихся чрезвычайно редко, недифференцированные формы, относящиеся к многофакторным заболеваниям, характеризуются высокой распространенностью в популяции — по данным разных авторов от 26 до 80% (Э.В. Земцовский, 2009; Т.И. Кадурина, 2010; М. Mosca et al., 2010; F. Beneventi et al., 2012; R. Donderski et al, 2013).

Следует отметить, что недифференцированная дисплазия соединительной ткани (нДСТ) не только ответственна за развитие таких заболеваний, как пролапс сердечных клапанов, дефект межпредсердной перегородки, вегето-сосудистая дистония, аномалии развития почек, дискинезия желчевыводящих путей, миопия, варикозная болезнь и др., но часто может являться причиной патологического течения беременности (В.Н. Серов, 2009; B.W. Kinder et al., 2011). По данным ряда авторов (З.С. Ходжаева и соавт., 2009; В.И. Краснопольский, 2011; B.JI. Тктонник и соавт., 2013; W.C. Shie, 2008) патология беременности встречается у женщин с нДСТ примерно в 1,5 раза чаще, чем у здоровых женщин. Неоднозначные данные о патологическом течении беременности при нДСТ во многом обусловлены отсутствием единых критериев верификации и оценки степени тяжести нДСТ. Вышеуказанное служит поводом для совершенствования классификации нДСТ и оценки ее клинических проявлений. В настоящее время имеются данные об ассоциации нДСТ с полиморфизмами генов, влияющих на формирование соединительной ткани (А.Д. Макацария, 2009; М.В. Вершинина, 2010; Г.Т. Сухих и соавт., 2012; О.М. Vanakker et al., 2011).

Кроме того, несомненный практический интерес представляет прогнозирование акушерских и неонатальных осложнений (Е.Ф. Кира и соавт., 2010; О.Ф. Серова, 2011; М.И. Кесова, 2012; В. Liu et al., 2013).

Вышеизложенное свидетельствует о том, что проведение исследования, направленного на изучение взаимосвязи анамнестических, клинических, молекулярно-генетических факторов на основе современных методов статистического анализа позволит не только выделить факторы риска акушерских осложнений при нДСТ, но и уточнить некоторые звенья патогенеза данной патологии.

Цель исследования

Оптимизировать тактику ведения беременных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани с помощью прогностических моделей акушерских и неонатальных осложнений на основании клинико-анамнестических и молекулярно-генетических предикторов.

Задачи исследования

1. Модифицировать балльную шкалу оценки степени выраженности нДСТ для пациенток акушерского профиля на основании анализа их клинической характеристики.

2. Изучить особенности анамнеза, соматического, репродуктивного здоровья, течения беременности, родов, послеродового и раннего неонатального периода у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

3. Выявить взаимосвязь клинических проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани с полиморфизмами генов, определяющих гомеостаз соединительной ткали: MTHFR, COL3A1, ММР2, ММРЗ, ММР9, IL6, ILIO, ПЛВ, VEGFA.

4. Определить наиболее значимые факторы риска развития акушерских и неонатальных осложнений у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

5. Создать модели прогнозирования акушерских и неонатальных осложнений на основании регрессионного анализа клинико-анамнестических данных с учетом результатов молекулярно-генетических методов исследования.

6. Разработать алгоритм ведения пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани на основании выявленных факторов риска с использованием математического моделирования акушерских и перинатальных осложнений.

4

Научная новизна

Впервые выявлено участие генов сосудистого эндотелиального фактора роста УЕвРА и провоспалительного цитокина 1Ь6 в генной сети недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Оптимизирована балльная шкала нДСТ дня пациенток акушерского профиля, обладающая высокой прогностической ценностью. В разработанную шкалу вошли 26 наиболее значимых по результатам корреляционного анализа клинических признаков нДСТ, и данные анамнеза. Определено пороговое значение степени выраженности нДСТ, ассоциированное с высоким риском акушерских осложнений.

На основании регрессионного анализа разработаны математические модели прогнозирования акушерских и неонатальных осложнений.

Практическая значимость

Для пациенток акушерского профиля разработана модифицированная балльная оценка нДСТ, применение которой позволит прогнозировать акушерские и неонатальные осложнения.

Создана модель для верификации риска развития угрозы преждевременных родов и прогнозирования рождения детей с низкими массо-ростовыми показателями на основании регрессионного анализа.

Оптимизирован алгоритм ведения пациенток с нДСТ применение которого позволит улучшить акушерские и неонатальные исходы.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота встречаемости признаков нДСТ различной степени выраженности составляет 91% по обращаемости в Центр, основную часть которой составляет легкая степень — 73,7%. Для прогнозирования акушерских и перинатальных осложнений целесообразно использовать модифицированную шкапу с пороговым значением, равным 10 баллам.

2. Течение беременности и родов у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани сопровождается высокой частотой таких осложнений как: угроза прерывания беременности в первом и втором триместрах,

ранний токсикоз, угроза преждевременных родов, мношводие, разрыв шейки матки и слабость родовой деятельности.

Молекулярно-генетическими предикторами нДСТ являются генотип Т/Т полиморфизма гена MTHFR: 677 ОТ, генотип С/С гена IL6: 174 ОС, наличие аллеля С гена VEGFA: -634 G>C и генотип 6 А/6 А генаММРЗ: 1171 5А>6А.

3. Комплексный анализ выраженности недифференцированной дисплазии соединительной ткани и молекулярно-генетических предикторов позволяет прогнозировать развитие акушерских осложнений. Факторами риска угрозы преждевременных родов являются бесплодие, варикозная болезнь, наличие угрозы прерывания беременности в первом и втором триместрах, генотип G/G гена ММР9. Факторами риска рождения детей с низкими массо-ростовыми показателями у пациенток с нДСТ являются обострение хронических заболеваний МВС, угроза прерывания беременности в первом и во втором триместрах, угроза преждевременных родов, ЗРП, полиморфизм гена VEGFA: -634 G>C и 936 ОТ.

Личный вклад автора Автор принимал непосредственное участие в выборе направления исследования, постановке задач, клиническом обследовании и лечении пациенток, в сборе биологического материала. Диссертантом проведен анализ медицинской документации, статистическая обработка и научное обобщение полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы

Обсуждение диссертации состоялось на конференции сотрудников акушерского обсервационного отделения (17 октября 2013 года), заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (08 ноября 2013 года, протокол №12).

Внедрение результатов работы Создана компьютерная программа для расчета риска преждевременных родов и рождения детей с низкими массо-ростовыми показателями.

Результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность акушерского обсервационного отделения ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По результатам исследования опубликовано 7 научных работ в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 140 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 127 работы, в том числе 74 отечественных и 53 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 33 рисунками и 11 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Исследование состояло из трех этапов. На первом этапе на основе ретроспективного анализа была проведена оценка предсказательной способности существующих классификаций нДСТ и разработана модифицированная балльная шкала.

На втором этапе было обследовано 300 беременных, находившихся под наблюдением и родоразрешенных в ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России с 2010 по 2013 гг. Были получены данные об особенностях анамнеза, состояния здоровья, течения беременности, родов и послеродового периода. На основании модифицированной балльной оценки были выделены 2 клинические группы: в основную (I) включены 107 пациенток с выраженностью баллов нДСТ 10 и более, в группу сравнения (II) - 193 с выраженностью менее 10 баллов. Критериями включения являлись: наличие признаков нДСТ, возраст женщин от 18 до 45 лет, срок беременности 38-40 недель, беременность одним плодом.

Критерии исключения: дифференцированные формы ДСТ, тяжелая экстрагенитальная патология, многоплодная беременность.

В ходе работы были использованы общеклинические (клинико-анамнестические, лабораторные), специальные (УЗИ, допплерометрия, КТГ), молекулярно-генетаческие и статистические методы исследования.

У всех пациенток изучены полиморфизмы генов IL10, IL6, IL1B, ММР2, ММРЗ, ММР9, MTHFR, VEGFA и определена их значимость в прогнозировании развития осложнений беременности и родов при нДСТ.

При изучении раннего неонатального периода учитывались массо-ростовые показатели новорожденных, оценка состояния по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минутах. При оценке показателей физического развития новорожденных пользовались перцентильной шкалой Фентона.

Статистическая обработка полученных результатов была проведена при помощи программного пакета «SPSS Statistics 17.0 for Windows». Для сравнения средних величин использовался U тест по методу Манна-Уитни; для определения связи (корреляции) между переменными рассчитывался ранговый коэффициент корреляции по Спирману (R); для определения статистической значимости различий частот высчитывали отношение шансов (OR) и его доверительный интервал (С1).

Результаты исследования и обсуждение

На первом этапе для анализа эффективности различных классификаций нДСТ была проведена оценка выраженности нДСТ по классификациям: Т.Ю. Смольновой, А.С. Калмыковой, Т.И. Кадуриной. На основании ROC анализа выявлена низкая предсказательная способность существующих классификаций для акушерских осложнений.

На основании корреляционного анализа был определен вклад каждого клинического признака в степень выраженности дисплазии соединительной ткани, и с учетом данных анамнеза и течения беременности создана модифицированная балльная шкала нДСТ для пациенток акушерского профиля (таблица 1).

Таблица 1

Модифицированная балльная оценка нДСТ

Признаки Баллы Признаки Баллы

Астигматизм 1 Отслойка сетчатки 6

Варикозное расширение вен матки 3 Плоскостопие 3

Мягкие уши 2 Пролапс митрального клапана 1-6

Нарушение прикуса 2 Сколиоз 3-6

Гиперэластичная кожа 3 Тонкие волосы 2

Дискинезия желчевыводящих путей 2 Хронический гастродуоденит 3

Кариес зубов 2 Хронический эзофагит, колит 3

Келоидные рубцы 2 Ювенильный остеохондроз 3

Ломкие волосы 2 Эктопия шейки матки 1

Ломкие ногти 2 Две и более неразвивающиеся беременности 2

Мягкие ногти 2 Преждевременные роды в анамнезе 1

Миопия разной степени тяжести 2-6 Токсикоз в данную беременность 1

Варикозное расширение сосудов малого таза 3 Угроза прерывания беременности в анамнезе 1

Варикозное расширение вен нижних конечностей 3 Угроза прерывания в I триместре данной беременности 1

Эффективность предложенной балльной шкалы оценена на основании ROC-анализа предсказательной способности для преэклампсии (AUC=0,8 р<0,01) и угрозы преждевременных родов (AUC=0,7, р<0,01). Пороговое значение (cut-off) бьшо равно 10 баллам.

На втором этапе проведено проспективное наблюдение за 300 беременными, которые были разделены на 2 группы. В основную группу вошли 107 пациенток с выраженностью баллов нДСТ 10 и более, в группу сравнения - 193 беременные с выраженностью менее 10 баллов.

Возраст пациенток колебался от 21 до 42 лет и составил, в среднем, 31,3 ±3,2 лет и 30,3 ±2,9 соответственно. Среди заболеваний ССС превалировали пролапс митрального клапана 14,9% (OR=2,l; С1= 1,1 —4,5), нейроциркуляторная дистония 31,8%, (OR=l,9; С1=1,1-3,4), аритмия 8,4% (OR=8,4; С1=1,8-41,4), варикозное расширение вен нижних конечностей 25,2%, (OR =2,1; С1=1,1-3,8) и вен половых органов 9,8% (OR=9,8; С1=2,1^5,8).

В основной группе достоверно чаще встречались: эктопия шейки матки 46,7% (ОЯ=1,5; С1=1,1-2,6), вагинит 16,8% ((Ж=1,8; С1=1,1-3,7) и эндометриоз 11,2% (ОЯ=2,6; С1=1,1—6,4). При анализе спектра возбудителей достоверно чаще выявляли ВПГ 18,7%(ОЯ=3,8; С1=1,7-8,3).

Особый интерес представляло изучение течения данной беременности. Одним из основных осложнений I триместра являлся ранний токсикоз 35,5% (011=1,81; С1=1,1-3,0). Также достоверно чаще диагностировалась угроза прерывания беременности 45,8% (011=1,74; С1=1,1—2,8).

Течение II триместра у пациенток данной группы чаще осложнялось угрозой прерывания беременности 38,3% (ОЯ=2,45; С1=1,1^1,8), с формированием ИЦН в 6,5 % случаев (01*.=2,2; С1=1,1-6,7), что согласуется с данными других исследователей (З.С. Ходжаева, 2009; М.И. Кесова, 2012).

В течение III триместра беременности также отмечалась высокая частота угрозы преждевременных родов 21,5% (ОЯ=3,2; С1=1,6-6,5) и многоводия - 9,3% (011=2,7; С1=1,1-7,4). Преэклампсия в основной группе встречалась в 2 раза чаще -6,5% (011=2,1; С1=0,7-6,7), а задержка внутриутробного развития плода отмечалась только в группе с выраженной степенью нДСТ и составила 3,7 %.

Анализ течения родов не выявил статистически значимых различий.

Дети от матерей основной группы имели более низкие показатели массо-ростового коэффициента и более низкую оценку при рождении по шкале Апгар. Медиана состояния при рождении по шкале Апгар в основной группе составила 7/8 баллов, а в группе сравнения составили 8/9 баллов. В дальнейшем в течение раннего неонатального периода у детей от матерей основной группы чаще отмечалась врожденная пневмония - 7,4% (011=3,8; С1=1,1—12,9).

Полученные результаты отражают более высокую частоту развития акушерских осложнений в течение беременности у пациенток с нДСТ, что обусловливает поиск критериев прогнозирования данных осложнений.

ДСТ является мультифаеториальной патологией, основная роль в формировании которой принадлежит нарушению структурных белков

соединительной ткани, в связи с чем был исследован ряд полиморфизмов генов, влияющих на их синтез и структурную перестройку.

При анализе генотипа провоспалительного цитокина IL6 было выявлено, что генотип С/С достоверно чаще встречался в основной группе - 40,2%. (OR=l,7; С1=1,1—2,7). При анализе генотипа противовоспалительного цитокина ILIO генотип А/А достоверно чаще встречался в группе с низким уровнем проявления нДСТ — 18,2% (OR=0,6; 0=0,2-0,9).

При изучении полиморфизма гена VEGFA: -634 G>C установлено, что генотип G/G достоверно чаще встречался в группе сравнения 62,7% (OR=û,6; С1=0,4-0,9) (рисунок 1).

100% 80% 60% 40% 20% 0%

100% 80% 60% 40% 20% 0%

Шт_

Основная группа Группа сравнения

в С/С G/C «G/G

Основная группа Группа сравнения И G/G G/C

а. б.

Рисунок 1. Распределение генотипов: а. 1Ь6:174 Ов; б. УНОРА: -634 (94) 0>С

Генотип Т/Г гена MTGFR: 677 ОТ, достоверно чаще встречался в основной группе - 13,1% (СЖ=3,1; С1=1,3-7,4). Данные результаты свидетельствуют об участии MTHFR в патогенезе нДСТ.

При анализе полиморфизма ММРЗ: 11715 А>6А было выявлено, что генотип 6А/6А достоверно чаще встречался в основной группе-32,7% (СЖ=1,4; С1=1,1—2,1 р=0,04). Аллель 5 А встречалась чаще в группе сравнения - 49,3% (СЖ=2,2; С1=1,2— 4,3 р=0,03).

Таким образом, молекулярно-генетическое исследование выявило ряд генных

полиморфизмов, ассоциированных с нДСТ, что позволило уточнить некоторые

звенья патогенеза данной патологии и повысить эффективность прогноза

акушерских и неонатальных осложнений (рисунок 2).

11

Рисунок 2. Уточнение генной сети нДСТ

На третьем этапе, используя метод бинарной логистической регрессии, создана модель для прогнозирования рождения детей с низкими массо-ростовыми показателями:

г=0,93 + 0,314*Х1 + 0,205*Х2 + 2,15*ХЗ + 0,876*Х4 + 3,41*Х5 + 0,63*Х6 + 0,59*Х7

где XI- угроза прерывания в первом триместре, Х2— угроза прерывания во втором триместре, ХЗ - обострение хронических заболевания МВС, Х4 - угроза преждевременных родов, Х5 ЗРП, (признаки от XI до Х5 являются бинарными) Х6 - УЕСРЛ: 634 ОС (О/С кодируется как 1, С/С как 2, С/С как 3), Х7 - УЕСРА: 936 ОТ (С/С кодируется как 1, С/Т как 2, Т/Г как 3).Учитывая достаточно высокие показатели чувствительности (72%) и специфичности (80%) данная модель может использоваться для выявления данного осложнения.

Также методом бинарной логистической регрессии определена вероятность развития угрозы преждевременных родов:

г=4,53 - 0,704*Х1 - 0,582*Х2 - 1,05*ХЗ - 1,0*Х4 + 3,41*Х5 + 0,63*Х6, где XI -

выраженность балльной оценки нДСТ по степеням (слабой степени - 1 балл, умеренной — 2 балла, высокой - 3 балла) Х2 - угроза прерывания в первом триместре, ХЗ - угроза прерывания во втором триместре, Х4 - первичное бесплодие,

Х5 - варикозная болезнь, Х6 - VEGFA: -634 G>C (G/G кодируется как 1, G/C как 2, С/С как 3). Принимая во внимание, что чувствительность составляет 58%, а специфичность 89%, данная модель может быть использована для верификации риска угрозы преждевременных родов.

Таким образом, проведенное исследование позволило оптимизировать балльную шкалу оценки степени выраженности нДСТ, позволяющую выделить группу риска по развитию акушерских и перинатальных осложнений на основании установленного порогового значения. Установленные ассоциации полиморфизмов генов с нДСТ позволили не только уточнить некоторые звенья патогенеза данной патологии, но и повысить эффективность предсказания акушерских осложнений. Созданные с использованием современных методов статистики модели прогнозирования риска преждевременных родов и рождения детей с низкими массо-ростовыми показателями позволят улучшить акушерские и перинатальные исходы

ВЫВОДЫ

1. Созданная модифицированная балльная оценка недифференцированной дисплазии соединительной ткани обладает высокой прогностической значимостью для пациенток акушерского профиля. К дополнительным критериям относятся: наличие двух и более неразвивающихся беременностей, эктопия шейки матки, угроза прерывания беременности и преждевременные роды в анамнезе, а также ранний токсикоз и угроза прерывания в I триместре в течение данной беременности.

2. Течение беременности у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани сопровождается повышением частоты угрозы прерывания в первом триместре беременности — OR 1,7, ранним токсикозом - OR 1,8, угрозой прерывания во втором триместре беременности — OR 2,5%, угрозой преждевременных родов - OR 3,2 и многоводием - OR 2,7. Течение родов -разрывом шейки матки - OR 1,8 и слабостью родовой деятельности - OR 3,7

3. Молекулярно-генетическими предикторами недифференцированной дисплазии соединительной ткани являются следующие генотипы: С/С гена IL6: 174 OG, G/C гена VEGFA: -634 G>C и 6А/6А генаММРЗ: 1171 5А>6А.

4. Наличие угрозы прерывания беременности в I и II триместрах, первичного бесплодия, варикозной болезни, генотипа А/А гена ММР9: 855A>G у беременных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани могут быть включены в математическую модель для верификации риска преждевременных родов.

5. Для оценки риска рождения плода с низкими массо-ростовыми показателями целесообразно использовать разработанную математическую модель, включающую в качестве независимых предикторов наличие угрозы прерывания беременности в I и II триместрах, заболевания органов мочевыделительной системы, угрозу преждевременных родов, задержку развитая плода, количество аллелей С гена VEGFA: -634 и аллелей Т гена VEGFA: 936.

6. Внедрение разработанною алгоритма прогнозирования угрозы преждевременных родов и рождения детей с низкими массо-ростовыми показателями позволило снизить акушерские осложнения и улучшить перинатальные исходы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На этапе подготовки к беременности в амбулаторных условиях следует определять степень выраженности недифференцированной дисплазии соединительной ткани на основании модифицированной балльной оценки. При высоком показателе балльной оценки проводить молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов генов IL6, ILIO, VEGFA и ММРЗ.

2. Пациенток с наличием в анамнезе первичного бесплодия, варикозной болезни, угрозы прерывания беременности в первом и втором триместрах необходимо относить в группу повышенного риска развития угрозы преждевременных родов. Пациенток с наличием в анамнезе обострения хронического заболевания МВС, и осложненным течением данной беременности в виде угрозы прерывания в первом и втором триместрах, задержкой развития плода и угрозой преждевременных родов, необходимо относить к группе высокого риска рождения детей с низкими массо-ростовыми показателями.

3. Для прогнозирования рождения детей с низкими массо-ростовыми показателями рекомендуется к применению математическая модель: Z=0,93 +

14

0.314.Х1 + 0,205*Х2 + 2,15*ХЗ + 0,876*Х4 + 3,41*Х5 + 0,63*Х6 + 0,59*Х7 где XI -

угроза прерывания в первом триместре, Х2 - угроза прерывания во втором триместре, ХЗ - обострение хронических заболевания МВС, Х4 - угроза преждевременных родов, Х5 — ЗРП, (Признаки от XI до Х5 являются бинарными) Х6 - VEGFA: -634 G>C (G/G кодируется как 1, G/C как 2, С/С как 3), Х7 - VEGFA: 936 ОТ (ОС кодируется как 1, С/Т как 2, Т/Г как 3).

4. Для определения риска развития угрозы преждевременных родов и рождения детей с низкими массо-ростовыми показателями целесообразно обследование пациенток согласно разработанному алгоритму (приложение).

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Акушерские и перинатальные исходы у пациенток с рубцом на матке и

фенотипическими проявлениями дисплазии соединительной ткани /М.И. Кесова, О.В. Болотова, А.И. Мартынов, МБ.Санникова, Э.Ю. Амирасланов, Н.Е. Кан // Всероссийская научно-практическая конференция «Амбулаторно-поликлиническая практика - платформа женского здоровья»,- Материалы конференции- Москва, 30 марта - 3 апреля, 2009 - С.99-100.

2. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани: акушерские и перинатальные исходы /М.И. Кесова, О.В. Болотова, А.И. Мартынов, М.В. Санникова, И.В. Климанцев, Э.Ю. Амирасланов, Н.Е. Кан // Третий региональный научный форум «Мать и дитя»: Материалы форума- Саратов, 30 июня - 02 июля, 2009.-С.124.

3. Течение беременности и родов у пациентов с рубцов на матке и недифференцированной дисплазией соединительной ткани /М.И. Кесова, И.В. Климанцев, АЛ. Мартынов, О.В. Болотова, М.В. Санникова, Э.Ю. Амирасланов, Н.Е. Кан // Десятый юбилейный Всероссийский научный форум «Мать и дитя»,- М.: 29 сентября - 5 октября, 2009 - С.87-88.

4. Морфологические особенности рубца матки у пациенток с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани / М.И. Кесова, ЕЛ. Коган, ТА. Демура, А.И. Мартынов, О.В. Болотова, Н.Е. Кан, Н.В. Орджоникидзе, Э.Ю Амирасланов // Четвертый международный конгресс по

15

репродуктивной медицине: Материалы конгресса,- Москва, 18-21 января, 2010-С.77-78.

5. Беременность, роды и послеродовый период у женщин после операций на матке при недифференцированных формах дисплазии соединительной ткани / Г.Т. Сухих, М.И. Кесова, Н.Е Кан, Е.А. Коган, Т.А. Демура, А.И. Мартынов, О.В. Болотова, Э.Ю. Амирасланов // Акушерство и пшекология.-2010.—№ 2 - С.26-29.

6. Морфологические и молекулярно-генетаческие особенности неоангиогенеза в рубцовой ткани матки у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Г.Т. Сухих, Е.А. Коган, М.И. Кесова, ТА.Демура, А.Е. Донников, А.И. Мартынов, Д.Ю. Трофимов, И.В Климанцев, М.В. Санникова, Н.Е. Кан, Н.В. Орджоникидзе, Э.Ю. Амирасланов // Акушерство и гинекология.—2010— №6.-023-27.

7. Акушерские проблемы у пациенток с рубцом матки и недифференцированной дисплазией соединительной ткани / М.И. Кесова, Е.А. Коган, ТА. Демура, М.В. Санникова, О.В. Болотова, Э.Ю. Амирасланов, Н.Е. Кан // Двенадцатый Всероссийский научный форум «Мать и дитя»: Материалы форума— Москва, 28 сенгября-1 октября, 2010.-С.94-95.

8. Роль полиморфизма гена эсгрогенового рецептора альфа (ЕБШ) в формировании неполноценного рубца матки после кесарева сечения / Г.Т. Сухих, М.И. Кесова, А.Е. Донников, Н.Е. Кан, О.В. Болотова, ЕА. Коган, Т.А. Демура, И.В. Климанцев, Э.Ю. Амирасланов, М.В. Санникова // Акушерство и гинекология-2011.-№ 4—С.40-44.

9. Оценка состояния рубца матки с помощью математического моделирования на основании клинических и молекулярно-генетических предикторов / Г.Т. Сухих, А.Е. Донников, М.И. Кесова, Н.Е. Кан, Э.Ю. Амирасланов, И.В. Климанцев, М.В. Санникова, НА. Ломова, О.А. Сергунина, ТА. Демура, Е. А. Коган // Акушерство и гинекология.-2013 .-№ 1.-С.ЗЗ-39.

10. Плацентарная недостаточность у беременных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Н.Е. Кан, И.В. Климанцев, ЕА. Дубова, Э.Ю.

Амирасланов, M.B. Санникова, O.A. Сергунина, К.А. Павлов, А.И. Щеголев, B.JI. Тютюнник // Акушерство и гинекология.-2013.-№3- С.54-57.

11. Клинические и моле^лярно-генетические факторы риска преждевременного разрыва плодных оболочек // Н.Е. Кан, М.В. Санникова, А.Е. Донников, И.В. Климанцев, Э.Ю. Амирасланов, H.A. Ломова, М.И. Кесова, П.А. Костин, B.JI. Тютюнник, Г.Т. Сухих// Акушерство и гинекология-2013—№ 4-С. 14—18

12. Клинические предикторы в прогнозировании преждевременного разрыва плодных оболочек / Н.Е. Кан, М.В. Санникова, Э.Ю. Амирасланов, B.J1. Тютюнник // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии-2013- Т. 12, № 3 — С.12-18.

Приложение

Алгоритм прогнозирования акушерских и перинатальных исходов.

Список сокращений ЗРП - задержка развития плода

ИЦН - истмико-цервикальная недостаточность

КТГ - кардиотокография

МВС — мочевыделительная система

УЗИ — ультразвуковое исследование

нДСТ - недифференцированная дисплазия соединительной ткани С1 - доверительный интервал 1Ь — интерлейкины

ММР — матриксные металлопротеиназы МТИБЯ - метилентетрагидрофолатредуктаза (Ж—отношение шансов ЯОС — операционная характеристика приёмника УЕвР — Фактор роста эндотелия сосудов

Подписано в печать: 14.04.2014 0бъем:1,0 печл. Тираж 120 экз. Заказ № 153 Типография ООО 'Триумф" (Фабрика переплета) 125009, г. Москва, Страстной б-р д.6, стр.1 Тел. 8(916)351-39-43