Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Прогностическое значение изменений в крови матриксной металлопротеиназы-9, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1, маркеров коллагена и сульфатированных гликозаминогликанов у больных острым трансмуральным инфарктом миокарда

На правах рукописи РАЦИНА ЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНА

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ В КРОВИ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ-9, ТКАНЕВОГО ИНГИБИТОРА МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ-1, МАРКЕРОВ КОЛЛАГЕНА И СУЛЬФАТИРОВАННЫХ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНОВ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ТРАНСМУРАЛЬНЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

14.01.04- внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Чита-2015

005560471

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования ""Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Говорин Анатолий Васильевич

Официальные оппоненты:

Куклин Сергей Германович - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой терапии и кардиологии Жиров Игорь Витальевич - доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения Российской Федерации, ведущий научный сотрудник Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности

!

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого" Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Красноярск

Защита состоится "/'/ " 2015 года вчасов на заседании

диссертационного совета Д 208.118.01 при ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации, 672090, г. Чита, ул. Горького, 39а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а) и на сайге: http://chitgma.ru/nauka/zashch¡ta-dissertatsij?task=item.view&id=13

Автореферат разослан " _2015 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

Д 208. 118. 01 д.м.н., профессор (п^/кл^4/'' ^ Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца, несмотря на последние достижения в ее диагностике и лечении, является самой актуальной проблемой современной медицины. Особое место среди ее различных форм занимает инфаркт миокарда в связи с сохраняющейся высокой его частотой, значительной смертностью, увеличением заболеваемости среди лиц молодого возраста (Эрлих А.Д., Грацианский Н.А, 2009). Грозным осложнением острого инфаркта миокарда являются постинфарктные аневризмы, формирующиеся у 7-35% больных (Гороховский Б.И., 2001; Лыков P.A. и соавт., 2014). Развитие фатальных, нарушений ритма, прогрессирующая сердечная недостаточность и тромбоэмболические осложнения могут быть непосредственной причиной смерти у этой категории больных (Барбухатти К.О. и соавт., 2012; Солейко Е.В., 2013; Лыков P.A. и соавт., 2014). В связи с этим диагностика постинфарктной аневризмы в первые дни ИМ является актуальной проблемой современной кардиологии.

Степень разработанности темы. В последние годы отмечается повышенный интерес исследователей к роли соединительной ткани при различных заболеваниях (Муджикова О.М. и соавт., 2009; Стрелков Н.С. и соавт., 2009; Ким Л.Б., Путятина А.Н., 2010), в том числе при инфаркте миокарда. Соединительная ткань представлена во всех органах и соединяет в единое целое их клеточные элементы, сосуды и нервы. Как известно, репарация инфаркта миокарда происходит за счет соединительной ткани, состоящей из клеточных элементов и внеклеточного матрикса (Кадурина Т.И., 2009; Eschalier R. et al., 2013).

Внеклеточный матрикс - коллагеновая сеть, связывающая кар-диомиоциты, фибробласты, сосуды и нервы (Lopez В. et al., 2010). Большая часть коллагеновых волокон внеклеточного матрикса миокарда представлена коллагеном I и III типов (Lopez В. et al., 2010). Деградация коллагеновых волокон осуществляется под воздействием матриксных металлопротеиназ (MMPs) - семейства ферментов, которые ингибируются специфическими тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMPs) (Ikeda U. et al., 2003; Lopez В. et al., 2010).

Изучено содержание MMPs и TIMPs и при ИМ. Отмечено, что концентрация комплекса MMP-9/TIMP-1 при ИМ увеличивалась в

3,7 раза по сравнению с контрольной группой (Лупач Н.М. и соавт., 2010). Показано, что повышение содержания ММР-2 наблюдается уже в первые 20 минут ишемии, достигая пика в течение первой минуты реперфузии, и чем дольше было повреждение миокарда, тем отмечался более высокий уровень ММР-2, и тем хуже было восстановление механической функции сердца после реперфузии (Cheung P-Y. et al., 2000; Lalu M.M. et al., 2005). Известно снижение уровня TIMP-4 и повышение активности ММР в зонах ише-мии-реперфузии (Cleutjens J.P.M. et al., 1995; Schulze C.J. et al., 2003). Также была выявлена зависимость степени снижения Т1МР-4 от времени ишемии. Между тем, особенности изменения показателей ММР-9 и TIMP-1 в динамике у больных острым передним инфарктом миокарда, осложненным аневризмой, практически не изучены.

Большое значение в репарации ИМ принадлежит коллагенам (Lopez В. et al., 2010). Показана и прогностическая роль их маркеров в крови у этой категории больных. Так, при значении отношения PIIINP/CITP менее 1 через один месяц после ИМ пациенты имели высокий риск смерти или госпитализации по поводу прогрессирующей сердечной недостаточности. Также у таких больных регистрировались и неблагоприятные типы ремоделирования левого желудочка после ИМ (Eschalier R. et al., 2013). Исходно повышенные уровни CITP и натрий-уретического мозгового пептида ассоциируются с более высоким риском неблагоприятных событий (смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, случаи госпитализации по поводу обострения ХСН) (Iraqi W. et al., 2009). В то же время, исследований посвященных особенностям изменений биомаркеров синтеза и деградации коллагена при ИМ, осложненном аневризмой, в литературе также нет.

При ИМ отмечены стадийные изменения основных показателей обмена соединительной ткани. Максимально повышенное содержание GAG наблюдается в первые трое суток ИМ, а с 3-й недели происходит постепенное снижение уровня GAG (Ким Л.Б., Путятина А.Н., 2010). При остром ИМ увеличение экскреции GAG с мочой наблюдается уже через 8-10 часов от начала ангинозного приступа, причем в первые 5-6 дней заболевания (некротическая стадия) на высоте их повышения отмечено значительное выделения гиалуроновой кислоты, а со 2-й недели - хондроитинсульфатов (Говорин A.B., 1984). Однако работ, посвященных особенностям

динамики GAG при ИМ, осложненном аневризмой, в литературе нет.

В этой связи представляет интерес изучение особенностей изменений показателей ММР-9, TIMP-1, биомаркеров синтеза и деградации коллагена, а также сульфатированных GAG при остром трансмуральном переднем инфаркте миокарда, осложненном аневризмой.

Цель исследования: разработать лабораторные критерии прогнозирования постинфарктных аневризм у больных острым транс-муральным инфарктом миокарда.

Задачи исследования:

1. Изучить в динамике у больных острым транемуральным передним инфарктом миокарда содержание в крови матриксной ме-таллопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксных метал-лопротеиназ-1;

2. Исследовать содержание в крови биомаркеров синтеза и деградации коллагена и уровень сульфатированных гликозаминоглика-нов у больных острым транемуральным передним инфарктом миокарда в динамике;

3. Сопоставить полученные показатели матриксной металлопро-теиназы-9 и тканевого ингибитора матриксных металлопротеи-наз-1, биомаркеров синтеза и деградации коллагена и сульфатированных гликозаминогликанов у больных острым транемуральным передним инфарктом миокарда в зависимости от наличия или отсутствия постинфарктной аневризмы и установить лабораторные маркеры ее прогнозирования.

Научная новизна исследования. Впервые установлено, что на протяжении стационарного этапа лечения происходит увеличение в крови больных острым транемуральным инфарктом миокарда матриксной металлопротеиназы-9, при этом в группе пациентов с постинфарктной аневризмой ЛЖ отмечен ее меньший уровень, чем у больных без аневризмы. Напротив, показатели тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 у больных ИМ, осложненным аневризмой, значительно превышают таковые в 1-3-и и 1012-е дни заболевания (в 4,5 и 2,8 раза, соответственно) пациентов без аневризмы.

Впервые показано, что у больных острым транемуральным инфарктом миокарда, осложненным аневризмой, увеличивается в крови содержание карбокситерминалыюго телопептида коллагена

I типа на стационарном этапе лечения; при этом, уровень карбок-ситерминального пропептида проколлагена I типа повышается лишь с 10-12-го дня заболевания и в меньшей степени по сравнению с больными ИМ без аневризмы.

Установлено, что уровень сульфатированных гликозаминогли-канов у больных с постинфарктной аневризмой практически не изменяется на протяжении 3-х недель ИМ, в то время как у пациентов без аневризмы происходит повышение их содержания с 10-12-го дня заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы заключается в установлении особенностей метаболизма внеклеточного матрикса миокарда в процессе репарации после ИМ у больных острым трансмуральным передним инфарктом миокарда в зависимости от наличия или отсутствия аневризмы левого желудочка.

Результаты работы позволяют в остром периоде ИМ выделять группу больных, имеющих высокий риск формирования постинфарктной аневризмы, при наличии низких показателей ММР-9 и высоких-Т1МР-1.

Для выявления больных острым трансмуральным передним ИМ с высоким риском развития постинфарктной аневризмы в 1-3-и сутки с момента ИМ определяют содержание в сыворотке крови ММР-9 и Т1МР-1 и рассчитывают коэффициент вероятности развития постинфарктной аневризмы (К):

К=ММР-9х 100/Т1МР-1.

При значении коэффициента К<11 прогнозируют высокий риск развития постинфарктной аневризмы с вероятностью 75%. При значении коэффициента К>11 можно с высокой степенью вероятности в 86% прогнозировать течение ИМ без развития постинфарктной аневризмы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных острым трансмуральным инфарктом миокарда установлены в динамике существенные изменения содержания в крови матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1, значительно различающиеся по уровню в зависимости от наличия или отсутствия постинфарктной аневризмы левого желудочка.

2. В крови больных острым трансмуральным инфарктом миокарда

выявлены в динамике изменения биомаркеров синтеза и деградации коллагена, а также сульфатированных гликозаминоглика-нов, различающиеся в зависимости от наличия или отсутствия постинфарктной аневризмы левого желудочка. 3. Лабораторными маркерами развития постинфарктной аневризмы у больных с острым трансмуральным инфарктом миокарда в первые трое суток заболевания являются: низкое содержание в крови матриксной металлопротеиназы-9 и высокий уровень тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1.

Внедрение результатов в практику. Основные положения, вытекающие из проведенных исследований, внедрены в учебный процесс ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" кафедр факультетской терапии, поликлинической терапии с курсом медицинской реабилитации, госпитальной терапии и эндокринологии, лечебно-диагностическую практику кардиологического отделения ГУЗ "Городская клиническая больница №1" г. Читы.

Апробация диссертации. Результаты исследования доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2013); Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013); II съезде терапевтов Забайкальского края (Чита, 2014); Российском национальном конгрессе кардиологов (Казань, 2014).

Публикации. По материалам выполненных исследований опубликовано 8 научных работ, из них 3 статьи - в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками и 11 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 83 отечественных и 136 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа проводилась с учетом Хельсинкской декларации (1964 г., пересмотр 2013 г.). Данное диссертационное исследование одоб-

рено Локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздрава РФ (протокол №30 от 09.11.2011). Все пациенты дали информированное согласие на проведение исследований.

В работе содержатся результаты обследования 46 пациентов в возрасте от 44 до 84 лет с первичным острым трансмуральным передним инфарктом миокарда, находившихся на обследовании и лечении в кардиологическом отделении ГУЗ "Городская клиническая больница №1" г. Читы за период с 2010 по 2014 гг. После верификации наличия или отсутствия постинфарктной аневризмы по данным ЭхоКГ, начиная с 5-х суток заболевания, все пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа - больные ИМ, осложненным аневризмой - 20 (43%); 2-я группа - больные ИМ без аневризмы -26 (57%). В группу контроля вошли 15 практически здоровых человек, сопоставимых по возрасту и полу.

Всем больным диагноз ИМ выставлялся на основании клинических, лабораторных (КФК, КФК-МВ, ЛДГ, тропониновый тест) и инструментальных (ЭКГ, ЭхоКГ) данных. Верификация постинфарктной аневризмы осуществлялась с помощью ЭхоКГ.

Критерии включения в исследование: первичный острый трансмуральный передний инфаркт миокарда, согласие пациента.

Критериями исключения из исследования являлись: повторный ИМ; ИМ другой локализации; сахарный диабет; острые и обострения хронических воспалительных заболеваний; сосудистые заболевания головного мозга (преходящая транзиторная ишемичес-кая атака, острое нарушение мозгового кровообращения по ише-мическому, геморрагическому или смешанному типу); нарушения функции щитовидной железы; соединительнотканные дисплазии; злокачественные новообразования, болезни крови, анемия; хроническая обструктивная болезнь легких с тяжелой дыхательной недостаточностью; хроническая почечная недостаточность; хроническая печеночная недостаточность; хронический алкоголизм; обнаружение алкоголя в биологических средах (кровь, моча); психические заболевания, психоорганический синдром; гинекологические заболевания у женщин.

Кровь забирали из вены натощак, в положении сидя, всегда в одно время - 800 часов утра, использовали вакутейнеры фирмы BD (Англия) с жёлтой крышкой. Центрифугирование производили в

режиме 3000 об/мин в течение 15 минут. После этого образцы плазмы замораживали и хранили при температуре -30°С до момента проведения исследования. Забор крови проводился в динамике трижды согласно фазовому течению репаративных процессов (Ким Л.Б и соавт., 2005): 1-й - в первые трое суток ИМ, 2-й - в период с 10-го по 12-й день, 3-й - на 18-22-й день ИМ.

Метод оценки содержания ММР-9 и TIMP-1. Сывороточное содержание матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 определяли методом проточной цитофлюорометрии с использованием набора "FiowCyíomix™" Múltiple Analyte Deíecíion фирмы eBioscience (Австрия) и набора реактивов Human ММР-9, TIMP-1 FlowCytomix Simplex Kit фирмы eBioscience (Австрия).

Метод оценки содержания PICP. Сывороточное содержание PICP определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов MicroVue™ CICP EIA KIT фирмы Quidel Corporation (США). Обработка результатов осуществлялась при длине волны 450 нм с помощью ИФА-ридера фирмы ASYS Exspert 96, программное обеспечение "Аналитика".

Метод оценки содержания CITP. Сывороточное содержание CITP определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов Serum CrossLaps® ELISA фирмы Immunodiagnosticsystems, UK. Обработка результатов осуществлялась при длине волны 450 нм с помощью ИФА-ридера фирмы ASYS Exspert 96, программное обеспечение "Аналитика".

Метод оценки содержания sGAG. Сывороточное содержание сульфатированных гликозамикогликанов определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов WIESLAB® sGAG quantitative kit фирмы EURO DIAGNOSTICA, Швеция. Обработка результатов осуществлялась при длине волны 450 нм с помощью ИФА-ридера фирмы ASYS Exspert 96, программное обеспечение "Аналитика".

Эхокардиографнческое исследование проводилось по стандартной методике на аппарате "VIVID S5" (США)" с определением комплекса общепринятых морфофункциональных параметров.

Статистическая обработка. Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи пакета программ STATIST1CA 6.0 (StatSoft, США), Microsoft Exel 2007. Перед нача-

лом анализа вариационные ряды тестировались на нормальность. При нормальном распределении признака использовали параметрические методы статистики. В случае, если распределение признака было асимметричным, применялись методы непараметрической статистики. Для определения различий в группах использовались и-критерий Манна-Уитни и Т-критерий Стьюдента. За уровень значимости различий принимали р<0,05. Количественные данные представлены в виде средних значений Ме [25-й; 75-й перцен-тили]. Для оценки степени влияния изученных параметров на формирование ностинфарктной аневризмы в остром периоде заболевания был проведен многофакторный регрессионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Характеристика клинических групп

В исследование вошли 46 пациентов с острым трансмураль-ным передним инфарктом миокарда. В зависимости от наличия или отсутствия постинфарктной аневризмы все больные были разделены на 2 группы: 1-я группа - больные ИМ, осложненным аневризмой - 20 (43%); 2-я группа - больные ИМ без аневризмы - 26 (57%) (рисунок 1). Средний возраст пациентов в группе больных без аневризмы составил 60,5±10,5 лет, а в группе больных ИМ, осложненным аневризмой, - 60,9±10,5 лет.

Больные ИМ

Шсанеормзмой Кбез аневризмы

Рис. 1. Распределение больных ИМ в зависимости от наличия или отсутствия аневризмы

Как видно из данных, представленных в таблице 1, группы были сопоставимы по полу, не отличались по срокам госпитализации больных. Также не выявлено достоверных различий между группами по наличию или отсутствию предшествующей артериальной гипер-тензии, содержанию КФК, КФК-МВ и ЛДГ, проведенному тромбо-лизису.

Таблица 1

Характеристика больных острым трансмуральным передним ИМ (Ме [25-й; 75-й перцентиль])

Показатели 1-я группа Больные ИМ с аневризмой (п=20) 2-я группа Больные ИМ без аневризмы (п=26) Р

Пол: м/ж п (%) 9/11 (45/55) 19/7 (73/27) 0,106

Сроки госпитализации: до 6 ч/612 ч/более 12 ч п(%) 14/3/3(70/15/15) 15/3/8 (58/12/30) 0,381

Тромболизис: проводился/нсг п (%) 17/3(85/15) 20/6 (77/23) 0,642

Наличие предовствуюшой артериальной гипергензии: да/нет п (%) 17/3(85/15) 24/2 (92/8) 0,674

КФК, ЕД/л 325 [178,6; 757,2] 160,8 [106,4; 727,5] 0,063

КФК-МВ, ЕД/л 22,2 [7,3; 87,7] 13,7 [3,6; 38,8] 0,227

ЛДГ, ЕД/л 400,2 [252,7; 653,5] 363 [314,8; 999,8] 0,781

При оценке степени тяжести острой сердечной недостаточности (ОСИ) по Killip при поступлении выявлено, что в группе пациентов без аневризмы ОСИ III и IV степени по Killip не регистрировалась (рисунок 2).

ОСИ I степени у пациентов без аневризмы встречалась в 42% случаев, ОСИ II степени (застойные хрипы в нижних отделах легких) - в 58% случаев (рисунок 2).

Больные ИМ без аневризмы

53%

42%

BOCHtno

Kiilip аосн п по Kiilip

Больные ИМ, осложненным аневризмой

30%

55%

ЮСН I по Kiilip;

езосн и по

Kiilip ЕЗОСН III по

Kiilip ■ ОС.Н 14' по Kiilip

Рис. 2. Степень тяжести ОСН no Kiilip в группах больных при поступлении

У пациентов с постинфарктной аневризмой регистрировались все 4 степени ОСН: 1 степень - у 30% больных, II степень - у 55%, III степень (отек легких) - у 5%, IV степень (кардиогенный шок) -у 10% пациентов- Таким образом, при поступлении пациенты с ИМ, осложненным аневризмой, имели чаще более тяжелую степень ОСН по Kiliip, чем пациенты без аневризмы.

Динамика содержания матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 при остром трансмуральном переднем инфаркте миокарда

Содержание в сыворотке крови ММР-9 у больных ИМ без анев-

! !"P"6" !"! '"

ризмы в 1-3-и сутки составило 229,8 [120,7; 246,5] нг/мл (см. таблицу 2), что превышало показатели контроля более, чем в 8 раз. В динамике к 10-12-му дню наблюдалось снижение уровня ММР-9 до 104,7 [69,9; 243,8] нг/мл, однако к 18-22-му дню вновь отмечалось значительное его повышение до 237,3 [90; 247,7] нг/мл.

Таблица 2

Содержание в сыворотке крови ММР-9 (нг/мл) у больных трансмуральным передним ИМ (Ме [25-й; 75-й перцентиль])

Дни обследования Контроль (11=15) 1 группа Больные ИМ с аневризмой (п=20) 2-я группа Больные ИМ без аневризмы (п=26)

1-3 сутки 27,7 [23,1; 32,2] 45,4 [35,7; 64,7]*, # 229,8 [120,7; 246,5]#

10-12 сутки 42,7 [28,5; 69,1]*, # 104,7 [69,9; 243,8]#

18-22 сутки 159,2 [75,2; 241,9]# 237,3 [90; 247,7]#

Р, 2 - 0,453 р2_,- 0,013 р,.2 - о.озз Р2.3 " 0,032

Пргшечанке: * - р<0,05 при сравнении с группой больных ИМ без аневризмы; # - р<0,05 при сравнении с контрольной группой; р - значение "р" при сравнении показателей в 1-3-и и 10-12-е сутки, р - значение "р" при сравнении показателей в 10-12-еи 18-22-е сутки.

У больных ИМ с аневризмой в 1-3-и сутки содержание ММР-9 в сыворотке крови увеличивалось незначительно (превышало показатели здоровых лиц в 1,5 раза) и сохранялось на таком же уровне к 10-12-му дню. К 18-22-му дню уровень ММР-9 повышался более существенно до 159,2 [75,2; 241,9] нг/мл.

Уровень Т1МР-1 у больных ИМ без аневризмы в 1-3-и сутки составил 698,9 [434,6; 736,3] нг/мл (таблица 3), что достоверно не отличалось от показателей здоровых лиц. В дальнейшем отмечалась статистически недостоверная тенденция к нарастанию содержания Т1МР-1 в сыворотке крови: на 10-12-е стуки-до 787,1 [611,3; 1133,5] нг/мл, а на 18-22-е сутки - до 942,3 [542,5; 1535,2] нг/мл.

Таблица 3

Содержание в сыворотке крови ТШР-1(нг/мл) у больных трансмуральным передним ИМ (Ме [25-й; 75-й перцентиль])

Дни обследования Контроль (п=15) 1-я группа Больные ИМ с аневризмой _ (п=20) 2-я группа Больные ИМ без аневризмы (п=26)

1-3 сутки 831,6 [797,9; 934,2] 3629,5 [1852,7; 10129,5]\# 698,9 [434,6; 736,3]

¡0-12 сутки 2343,2 [987,6; 3975]*, # 787,1 [6И.З; 1133,5]

18-22 сутки 999,2 [756,5; 1113] 942,3 [542,5; 1535,2]

Р,, - 0,049 р,'* - 0,696 р,, - 0,06 р„ - 0,52

Примечание: * - р<0,05 при сравнении с группой больных ИМ без аневризмы; Н - р<0,05 при сравнении с контрольной группой; р12 - значение "р" при сравнении показателей в 1-3-и и 10-12-е сутки, р23 - значение "р" при сравнении показателей в 10-12-е и 18-22-е сутки.

У больных ИМ с аневризмой содержание Т1МР-1 в сыворотке крови в 1-3-и сутки было максимальным и составляло 3629,5 [1852,7; 10129,5], что превышало показатели контроля в 4,5 раза. К 10-12-му дню уровень Т1МР-1 несколько уменьшился, однако оставался повышенным (таблица 3). И лишь к 18-22-му дню отмечалась тенденция к более существенному снижению содержания Т1МР-1 до 999,2 [756,5; 1113] нг/мл, что сопоставимо с показателями Т1МР-1 в группе больных ИМ без аневризмы в эти сроки и показателями контрольной группы.

Динамика содержания карбокситерминального нропептида

проколлагена I типа и карбокситерминального телопептида коллагена I типа при остром трансмуральном переднем инфаркте миокарда

В группе больных.ИМ без аневризмы в 1-3-и сутки отмечалось повышение содержания в крови Р1СР до 61,4 [54,1; 71,0] нг/мл

(таблица 4), что превышало показатели здоровых лиц в 1,6 раза. На 10-12-е и 18-22-е сутки содержание в крови Р1СР существенно не изменялось, но оставалось на высоких цифрах (56,8 [54,0; 68,0] и 58,8 [46,4; 69,7] нг/мл, соответственно), что в 1,4 и 1,5 раза, соответственно, больше показателей контрольной группы.

Таблица 4

Содержание в сыворотке крови Р1СР (нг/мл) у больных трансмуральным передним ИМ (Ме [25-й; 75-й перцентиль])

Дни обследования Контроль (11=15) 1-я группа Больные ИМ с аневризмой (п=20) 2-я группа Больные ИМ без аневризмы (п=26)

1-3 сутки 39,5 [37,9; 44,1] 45,9 [34,9; 54,9]* 61,4 [54,1; 71,0]#

10-12 сутки 50,1 [43,4; 56,0]*,# 56,8 [54,0; 68,0]#

18-22 сутки 49,1 [43,6; 52,1]# 58,8 [46,4; 69,7]#

Р,.2 - 0,027 Р„ - 0,097 Р, г - 0,665 р„ - 0,88

Примечание: * - р<0,05 при сравнении с группой больных ИМ без аневризмы; # - р<0,05 при сравнении с контрольной группой; р1 - значение "р" при сравнении показателей в 1-3-и и 10-12-е сутки, р2 3 - значение "р" при сравнении показателей в 10-12-е и 18-22-е сутки.

В 1-й группе больных в 1-3-и сутки обследования отмечалась тенденция к незначительному повышению содержания Р1СР до 45,9 [34,9; 54,9] нг/мл, что в 1,3 раза меньше показателей 2-й группы в аналогичные сроки. На 10-12-е сутки уровень Р1СР больных с постинфарктной аневризмой увеличивался более существенно до 50,1 [43,4; 56,0] нг/мл, а к 18-22-м суткам его содержание статистически значимо не изменялось, но оставалось на высоких цифрах (49,1 [43,6; 52,1] нг/мл). Во все сроки наблюдения содержание Р1СР в крови больных с постинфарктной аневризмой было меньше, чем в группе больных ИМ без аневризмы.

Как видно из данных, представленных в таблице 5, достовер-

ной разницы в содержании С1ТР в крови больных ИМ без аневризмы и контроля не выявлено. Во все дни обследования содержание С1ТР при ИМ без аневризмы оставалось примерно одинаковым.

Таблица 5

Содержание в сыворотке крови С1ТР (нг/мл) у больных острым передним ИМ (Ме [25-й; 75-й перцентиль])

Дни п(ы* ПР ППЯЯНИА Контроль (п=15) 1-я группа Больные ИМ с аневризмой (п=20) 2-я группа Больные ИМ без аневризмы (п=26)

1-3 сутки 0,339 [0,325; 0,345] 0,504 [0,392; 0,619]# 0,365 [0,342; 0,492]

10-12 сутки - 0,467 [0,409; 0,536]# 0,358 [0,335; 0,469]

18-22 сутки - 0,448 [0,415; 0,650]# 0,361 [0,337; 0,445]

Рм- 0.908 Р„ " 0,225 Р,2-0,498 Р,., - 0,88

Примечание: * - р<0,05 при сравнении с группой больных ИМ без аневризмы; # - р<0,05 при сравнении с контрольной группой; р, 2 - значение "р" при сравнении показателей в 1-3-и и 10-12-е сутки, р2, - значение "р" при сравнении показателей в 10-12-е и 18-22-е сутки.

При этом у больных ИМ, осложненным аневризмой, в 1-3-и сутки обследования отмечалось повышение содержания С1ТР до 0,504 [0,392; 0,619] нг/мл, что в 1,5 раза превысило показатели контрольной группы и в 1,4 раза - показатели С1ТР больных 2-й группы в аналогичные сроки обследования. В дальнейшем уровень С1ТР в крови больных 1-й группы имел тенденцию к постепенному уменьшению: на 10-12-е сутки - до 0,467 [0,409; 0,536] нг/мл, на 18-22-е сутки - до 0,448 [0,415; 0,650] нг/мл. Достоверная разница при сравнении с контрольной группой сохранялась во все дни обследования. Показатели С1ТР больных ИМ, осложненным аневризмой, в 10-12-й и 18-22-й дни обследования превышали таковые пациентов 2-й группы в 1,3 и 1,4 раза, соответственно. Однако достоверной разницы между группами во все периоды обследования не выявлено.

Динамика содержания сульфатнрованных гликозаминогликанов при остром трансмуралыюм переднем инфаркте миокарда

Как видно из данных, представленных в таблице 6, в группе больных ИМ без аневризмы в 1-3-и сутки обследования отмечалась тенденция к незначительному повышению содержания эСАО до 15,1 [13,8; 17,7] мкг/мл. Однако к 10-12-м и 18-22-м суткам происходило существенное увеличение содержания бСАО до 17,7 [17,0; 19,3] и 19,3 [18,3; 20,7] мкг/мл, соответственно, что достоверно превышало показатели здоровых лиц.

Таблица 6

. Содержание в сыворотке крови эОАО (мкг/мл) у больных острым передним ИМ (Ме [25-й; 75-й перцентиль])

Дни обследования Контроль (п=15) 1-я группа Больные ИМ с аневризмой (п=20) 2-я группа Больные ИМ без аневризмы (п=26)

1-3 супа! 14,1 [ 13,8; 14,8] 12,6 [10,5; 13,0] 15,1 [13,8; 17,7]

10-12 сутки 15,5 [15,1; 15,7]* 17,7 [17,0; 19,3]#

18-22 сугки 15,9 [14,9:17,5]* 19,3 [18,3; 20,7]#

рЬ2 - 0,024 Рм " 0,47 Р,.2-0,001 Р2.3 - 0,031

Примечание: * - р<0,05 при сравнении с группой больных ИМ без аневризмы; # - р<0,05 при сравнении с контрольной группой; р( - значение "р" при сравнении показателей в 1-3-и и 10-12-е сутки, р23 - значение "р" при сравнении показателей в 10-12-е и 18-22-е сутки.

В 1-й группе больных в 1-3-и сутки обследования выявлена тенденция к снижению содержания бОАС до 12,6 [10,5; 13,0] мкг/ мл. На 10-12-е и 18-22-е сутки уровень звАв у больных с постинфарктной аневризмой также достоверно не отличался от показателей контрольной группы и составлял 15,5 [15,1; 15,7] и 15,9 [14,9; 17,5] мкг/мл, соответственно, что было существенно ниже показателей группы больных ИМ без аневризмы.

Многофакторный регрессионный анализ в прогнозе развития постннфарктной аневризмы у больных острым трансмуральным передним инфарктом миокарда

Нами был проведен многофакторный регрессионный анализ для оценки влияния (определения независимых факторов прогноза) изученных параметров на развитие постинфарктной аневризмы у больных острым трансмуральным передним инфарктом миокарда. Так как наибольшие различия в изученных показателях (ММР-9, Т1МР-1, Р1СР, С1ТР, звАй) между группами больных ИМ, осложненным аневризмой, и без нее выявлены в 1-3-и сутки исследования, только они были включены в математическую модель. Также в математическую модель включались такие показатели, как пол, возраст, продолжительность болевого синдрома до госпитализации, проведенный тромболизис, степень ОСН по КлШр при поступлении, а также показатели КФК, КФК-МВ, ЛДГ.

Результаты регрессионного анализа показали (таблица 7), что наиболее тесно связанным с прогнозом развития постинфарктной аневризмы оказался уровень ММР-9. Точность предсказания развития постинфарктной аневризмы увеличивалась при добавлении данных о Т1МР-1. При добавлении других показателей в дополнение к уже отобранным не отмечалось нарастания значимой прогностической мощности.

Таблица 7

Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования развития постинфарктной аневризмы у больных острым трансмуральным передним инфарктом миокарда

Показатель beta* Относительный риск (95% границы доверительного интервала) Р

ММР-9 (х,) -0,00283 (-0,00478;-0,00088) 0,0063

Т1МР-1 (х;) 0,00015 (-0,000019; 0,000316) 0,0793

Примечание: beta* - регрессионный коэффициент.

Для построенного уравнения регрессии коэффициент детерминации И2 0,349 и величина Р-критерия составила 6,16 с уровнем значимости р=0,0007, что свидетельствует о высокой чувствительности и достоверности данной математической модели.

Коэффициент для расчета риска развития постинфарктной аневризмы у больных острым трансмуральным передним инфарктом миокарда

Учитывая, что при изучении показателей ММР-9 и Т1МР-1 в первые трое суток трансмурального переднего инфаркта миокарда выявлены статистически значимые различия в группах пациентов с постинфарктной аневризмой и без нее, нами предложен способ расчета риска развития постинфарктной аневризмы. Способ позволяет с высокой степенью вероятности (75%) прогнозировать формирование постинфарктной аневризмы в первые трое суток острого трансмурального инфаркта миокарда.

С целью прогнозирования развития постинфарктной аневризмы при остром трансмуральном переднем инфаркте миокарда в 13-и сутки с момента ИМ определяют содержание в сыворотке крови ММР-9 и Т1МР-1 и рассчитывают коэффициент вероятности развития постинфарктной аневризмы (К) - отношение показателя ММР-9, умноженного на 100, к показателю Т1МР-1: К=ММР-9х100/Т1МР-1.

При значении коэффициента К<11 прогнозируют высокий риск развития постинфарктной аневризмы с вероятностью 75%. При значении коэффициента К>11 можно с высокой степенью вероятности в 86% прогнозировать течение ИМ без развития постинфарктной аневризмы.

ВЫВОДЫ:

1. У больных острым трансмуральным инфарктом миокарда установлено повышение содержания в крови матриксной металло-протеиназы-9 на протяжении всего периода наблюдения, более выраженное в группе пациентов без постинфарктной аневризмы.

2. При инфаркте миокарда, осложненном аневризмой, на протяжении первых двух недель заболевания отмечены максимальные показатели тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1.

3. В группе пациентов с постинфарктной аневризмой на протяжении всего наблюдения отмечается повышение уровня карбокси-терминального телопептида коллагена I типа, более выраженное, чем у больных без аневризмы.

4. У больных с инфарктом миокарда, осложненным аневризмой, регистрировались более низкие показатели карбоксигерминаль-

ного пропептида проколлагена I типа в течение 3-х недель заболевания в сравнении с больными инфарктом миокарда без аневризмы.

5. При инфаркте миокарда без аневризмы происходит повышение содержания в крови сульфатированных гликозаминогликанов на 10-12-е и 18-22-е сутки наблюдения; у больных с постинфарктной аневризмой на протяжении 3-х недель после инфаркта миокарда показатели сульфатированных гликозаминогликанов практически не изменяются.

6. Низкое содержание в крови матриксной мегаллопротеиназы-9, а также высокий уровень тканевого ингибитора матриксных металл опротеиназ-1 в первые трое суток заболевания являются лабораторными маркерами развития постинфарктной аневризмы у больных острым трансмуральным инфарктом миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью оценки риска развития постинфарктной аневризмы левого желудочка в первые 3 дня заболевания у всех больных трансмуральным передним инфарктом миокарда рекомендовано исследование содержания в крови матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 с расчетом коэффициента:

К=ММР-9 х 100/TIMP-1 При К<11 вероятность формирования постинфарктной аневризмы составляет 75%. При значении коэффициента К>11 можно с высокой степенью вероятности в 86% прогнозировать течение ИМ без развития постинфарктной аневризмы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи, опубликованные в рецензируемых журналах, определенных ВАК Минобрнаукй России:

1. Говорин, A.B.: Изменения показателей матриксных металлопро-теиназ и их тканевых ингибиторов при различных формах ише-мической болезни сердца / A.B. Говорин, Е.В. Рацнна, H.A. Соколова// Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2014. - № 1,- С. 27-32.

2. Показатели матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого инги-

битора металлопротеиназ-1 при остром трансмуральном инфаркте миокарда, осложненном аневризмой /' A.B. Говорин, Е.В. Рацина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2014. -№ 7. - С. 87-90.

3. Динамика биомаркеров синтеза и деградации коллагена при остром трансмуральном переднем инфаркте миокарда, осложненном аневризмой / Е.В. Рацина [и др.] // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2014. - № 7. - С. 23-26.

Публикации в прочих изданиях:

4. Рацина, Е.В. Динамика ЭКГ-изменений при остром трансмуральном передне-боковом инфаркте миокарда, осложненном аневризмой / Е.В. Рацина, H.A. Соколова, С.А. Чепцова // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. - Санкт-Петербург, 2013. -С. 458.

5. Рацина, Е.В. Риск развития постинфарктных аневризм при острых трансмуральных передне-боковых инфарктах миокарда / Е.В. Рацина, A.B. Говорин // Материалы Московского международного форума кардиологов. - М., 2013. - С. 145-146.

6. Рацина, Е.В. Общеклиническая характеристика больных и особенности динамики ЭКГ'-изменений при остром трансмуральном передне-боковом инфаркте миокарда, осложненном аневризмой / Е.В. Рацина, H.A. Соколова, Н.В. Фетисова // Материалы II съезда терапевтов Забайкальского края. - Чита, 2014. -С. 112-113.

7. Острый передний инфаркт миокарда, осложненный аневризмой: клиническая характеристика больных и динамика биомаркеров деградации коллагена / Е.В. Рацина [и др.] // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. - Казань, 2014. - С. 398.

8. Острый передний инфаркт миокарда, осложненный аневризмой: клиническая характеристика больных и динамика биомаркеров синтеза коллагена / Е.В. Рацина [и др.] // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. - Казань, 2014. - С. 399.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИМ - инфаркт миокарда

КФК - креатинфосфокиназа

КФК-МВ - MB-фракция креатинфосфокиназы

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ОСН - острая' сёрдечная недостаточность

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

Л]'|'П ...ГТП nr ..V ................. ~ ---------Т-----

Ci i а - [чаричлл/пiv-pivii'ina.jioiiEij'i iьлuntn 1 ид J^ujuiai сна 1 inuci

GAG - гликозаминогликаны

MMP - матриксная металлопротеиназа

PICP - карбокситерминальный пропептид проколлагена I типа

PIIINP - аминотерминальный пропептид проколлагена III типа

sGAG - сульфатированные гликозаминогликаны

TIMP - тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 16.02.2015. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman Формат 60 х 84 V16. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 21/2015.

Отпечатано в редакционно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39-а.