Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ МИОКАРДИАЛЬНОГО ФИБРОЗА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

На правах рукописи

005059384

Разин Владимир Александрович

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ МИОКАРДИАЛЬНОГО ФИБРОЗА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

14.01.04 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени доктора медицинских наук

16 МАЙ 2013

Ульяновск-2013 год

т

005059384

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ульяновский государственный университет» Министерства образования и науки РФ

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор,

Рузов Виктор Иванович

Официальные оппоненты:

Искендеров Бахрам Гусейнович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения РФ, кафедра терапии, кардиологии и функциональной диагностики, профессор кафедры

Ощепкова Елена Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения РФ, отдел регистров сердечно-сосудистых заболеваний, руководитель отдела

Песков Андрей Борисович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» Министерства образования и науки РФ, кафедра последипломного образования и семейной медицины, профессор кафедры

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Защита состоится «30» мая 2013 года в «09» часов «00» минут на заседании диссертационного совета Д 212.278.06 при ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» по адресу: г. Ульяновск, Набережная реки Свияги, 106, корп. 1, аудитория 703

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УлГУ, с авторефератом - на сайте http: //vak.ed.gov.ru

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 432017, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42, Управление научных исследований УлГУ

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

к.м.н., доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. \

В России заболевания сердечно-сосудистой системы являются одними из лидирующих. В 2010г. в России зарегистрировано, с установленным впервые в жизни заболеванием сердечно-сосудистой системы - 3734000 человек. Заболеваемость сердечно-сосудистой патологией в РФ в 2010 г. составила 26,1 на 1000 населения (Федеральная служба государственной статистики, 2012). Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) на протяжении многих лет занимают первое место среди причин смертности в мире, так в Российской Федерации в 2010 году смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составила 805,9 на 100000 населения, или 56,8% в общей структуре смертности (Федеральная служба государственной статистики, 2012). Сердечно-сосудистый континуум рассматривается как цепь взаимосвязанных изменений от воздействия факторов риска, через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ до развитая терминального поражения сердца и смертельного исхода. Позднее был изучен «гипертонический каскад» сердечно-сосудистого континуума, в котором центральную роль играет собственно артериальная гипертензия (АГ) и гипертоническое поражение сердца, приводящее в финале к развитию необратимых терминальных изменений, минуя сразу несколько этапов классического континуума (Беленков Ю.Н., 2002). Развитие гипертонической болезни (эссенциальной артериальной гипертонии) детерминировано множеством сложно взаимодействующих гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических и других факторов. Состояние, начинающееся как функциональное расстройство, у большинства людей последовательно, разными патогенетическими путями приводит к специфическим органным поражениям, трансформируясь из фактора риска в заболевание (Чазова Е.И.,2001; Маколкин В.И.,2002; Кузнецов Г.П.,2003; Лазебник Л.Б. и соавт., 2003). Артериальной гипертензии принадлежит ведущее значение в увеличении риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта, главным образом определяющих высокую смертность в России (Оганов Р.Г. и соавт., 2007; Шальнова С.А., 2010; Шальнова С.А. и соавт., 2011; Остроумова О.Д. и соавт., 2011). Вместе с тем, по-прежнему дискуссионный характер носят вопросы о патогенетических механизмах, лежащих в основе ремоделирования сердца при АГ. Клеточные процессы ремоделирования, были подробно изучены, они включают рост кардиомиоцитов, апоптоз и их некроз. Однако, касаясь внеклеточного ремоделирования миокарда, в основных клинических и фундаментальных исследованиях акцент был сделан в область сосудистого роста и структурирования кардиомиоцитов, а также изменений в проводящей системе. В то время как внеклеточный матрикс исторически считался статичной структурой, в настоящее время становиться признанным факт, что внеклеточный матрикс миокарда представляет собой комплекс микроокружения, содержащих большое количество матричных белков, сигнальных молекул, протеаз которые играют фундаментальную роль в процессе ремоделирования миокарда (Briest W. et al., 2003; Frangogiannis N.G. et al., 2005; Gonzalez A. et al., 2004; Jugdutt B.I. 2003; Miner E.C. et al., 2006;

Nian M. et al., 2004; , See F. et al., 2005). Миокардиальный фиброз возможно было оценивать только гистологически после проведения биопсии сердца. В последние годы для достижения этой цели предложено изучение сывороточных маркеров деградации миокардиального коллагена. Известны результаты немногочисленных зарубежных исследований, изучавших, в частности, уровни матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1) и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (ТИММП-1) у больных ГБ. Матриксная металл опротеиназа-1 является одной из коллагеназ, которая вызывает деградацию коллагена в физиологических условиях. Тканевой ингибитор металлопротеиназы-1 - это протеин, являющийся естественным ингибитором металлопротеиназ, образует комплексы с ММП-1 и другими металлопротеиназами, необратимо ингибируя их активность. Во многих проведенных исследованиях было продемонстрировано, что ТИММП-1 можно считать сывороточным маркером фиброза миокарда . (Laviades С. et al., 1998; Monkrieff I. et al., 2001; Lindsav M.M. et al., 2002). Сложные механизмы, ответственные за структурное ремоделирование миокарда, способствуют развитию сердечной недостаточности у больных артериальной гипертонией, а именно, с гипертрофией левого желудочка, требует от врачей использования мультимаркёрного подхода к стратификации, а также к прогнозированию пациентов. Биохимические маркеры могут также помочь идентифицировать пациентов без клинических признаков гипертонической болезни сердца, и предоставить информацию о потребности в более агрессивной терапии при различных стадиях заболевания.

Цель работы. Оценить клинико-патогеническое и прогностическое значение маркеров миокардиального фиброза у пациентов с артериальной гипертензией на различных этапах сердечно-сосудистого континуума.

Задачи исследования.

1. Оценить распределение типов ремоделирования сердца, уровень альдостерона, тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1, инсулиноподобного фактора роста-1 и содержание коллагена в экстрацеллюлярном матриксе при изолированном и коморбидном с ишемической болезнью сердца течении артериальной гипертензии.

2. Изучить состояние компонентов ренинангиотензин-альдостероновой системы, их связь со структурно-функциональными параметрами сердца и содержанием коллагена в экстрацеллюлярном матриксе при артериальной гипертензии.

3. Определить взаимосвязь тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1, инсулиноподобного фактора роста-1 со структурно-функциональными параметрами сердца и содержанием коллагена в экстрацеллюлярном матриксе при изолированном и коморбидном течении артериальной гипертензии.

4. Оценить связь электрической нестабильности миокарда с плазменными маркерами миокардиального фиброза у пациентов с изолированным и коморбидным течением артериальной гипертензии.

5. Изучить влияние 12-и месячной антигипертензивной терапии на динамику тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1, инсулиноподобного фактора роста-1 и объёмной фракции интерстициального коллагена у пациентов с артериальной гипертензией.

6. Изучить': плазменный уровень тканевого ингибитора матриксной мёталлопротеиназы-1, инсулиноподобного фактора роста-1 и их динамику на фоне проводимой терапии у пациентов с инфарктом миокарда.

Научная новизна работы

Впервые проведена комплексная сравительная оценка плазменных параметров ренинангйотензинальдостероновой, тканевого ингибитора ММП-1 и инсулиноподобного фактора роста-1 у пациентов при изолированном и коморбидном течении артериальной гипертензии.

Проведено изучение взаимосвязи концентраций компонентов ренинангиотензинальдостероновой системы, плазменных концентраций тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 и инсулиноподобного фактора роста-1 с объёмной фракцией интерстициального коллагена у пациентов с артериальной гипертензией. Выявлено, что выраженность миокардиального фиброза в большей степени определяется концентрацией ТИММП-1, ИПФР-1, концентрацией компонентов РААС, длительностью артериальной гипертензии, и практически не зависит от степени АГ. Метаболические маркеры миокардиального фиброза (ИПФР-1, ТИММП-1) определяют выраженность диастолической дисфункции, и как следствие функциональный класс ХСН. Показано патогенетическое значение ТИММП-1 и ИПФР-1 в развитии и прогрессировании ремоделирования сердца при артериальной гипертензии и ХСН. Показано возможность прогнозирования течения и исходов артериальной гипертензии с использованием метаболических маркеров миокардиального фиброза (ТИММП-1 и ИПФР-1).

Впервые показано значение плазменных концентраций маркеров миокардиального фиброза (ИПФР-1, ТИММП-1) в развитии электрического ремоделирования сердца.

Проведено комплексное изучение динамики плазменных концентраций тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 и инсулиноподобного фактора роста-1 у пациентов в острую стадию инфаркта миокарда и динамика данных пептидов на фоне проводимой, у данных пациентов, терапии.

Практическая значимость работы

Учитывая,' что ремоделирование сердечно-сосудистой системы в сердечно-сосудистом континууме не ограничивается перестройкой миокарда, а огромное значение имеет также ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса (увеличение количества коллагена и изменение взаиморасположения коллагена и кардиомиоцитов), ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса влияет на клинические проявления и прогрессирование хронической сердечной недостаточности и увеличивает риск сосудистых катастроф. Оценка содержания коллагена в сердце (ОФИК), и маркеров миокардиального фиброза (ИПФР-1, ТИММП-1, альдостерон) должно являться одним из неотъемлемых компонентов диагностического процесса. Полученные результаты позволили

разработать и внедрить в практику комплексную программу оценки миокардиального фиброза у пациентов с артериальной гипертензией. Проведенное исследование позволяет использовать определение показателей фиброза экстрацеллюлярного матрикса в прогнозировании сосудистых • катастроф у пациентов с артериальной гипертензией.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с изолированным течением артериальной' гипертензией отмечается повышенное содержание коллагена в миокарде. Существует прямая корреляция объёмной фракцией интерстициального коллагена с плазменной концентрацией ангиотензина П, АПФ, альдостерона, тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и обратная корреляционная связь с плазменной концентрацией инсулиноподобного фактора роста-1. Наибольшее содержание коллагена в интерстициальном матриксе наблюдается у пациентов артериальной гипертензией с. концентрической, гипертрофией левого желудочка. У пациентов с гипертрофией ЛЖ отмечается более высокое содержание тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 в плазме. У лиц с эксцентрической гипертрофией ЛЖ концентрация инсулиноподобного фактора роста-1 наименьшая.

2. Увеличенное содержание коллагена в интерстициальном матриксе у пациентов с артериальной гипертензией, обусловленное гормональными изменениями, приводит к формированию диастолической .дисфункции левого желудочка и : приводит к прогрессированию клинических проявлений хронической сердечной недостаточности. Низкий уровень ИПФР-1, увеличенная концентрация ТИММП-1 . и высокий ИММЛЖ являются независимыми предикторами'развития сосудистых катастроф, у пациентов с изолированным течением артериальной- гипертензии. Постоянная антигапертензивная терапия в течение 12 месяцев приводит к статистически значимому снижению плазменного уровня тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и тенденции к уменьшению содержания коллагена в интерстициальном матриксе миокарда.

3. Увеличенная концентрация ТИММП-1, альдостерона и снижение плазменного уровня ИПФР-1 связано с увеличением электрической нестабильности миокарда. Увеличенная концентрация ТИММП-1 является независимым предиктором поздних потенциалов левого желудочка.

4. Острая стадия; инфаркта миокарда характеризуется статистически значимым увеличением концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 и альдостерона..

Апробация работы.

Результаты работы представлены на 15-й Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с IV Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку (Тюмень, 2008), Международном конгрессе по гериатрической Кардиологии и нёинвазивной визуализации сердца совместно с XVI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2009), 2-ом международном конгрессе «Кардиология на перекрестке

наук» совместно с V международным симпозиумом по Эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011), XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2012), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии России в XXI веке» (Москва, 2009), IX Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2011), Всероссийской конференции «Неотложная кардиология 2011 — Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии» (Москва, 2011), VIII Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония: от А. Л' Мясникова до наших дней» (Москва, 2012), Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012), 44-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей «Развитие системы здравоохранения и аспекты здорового образа жизни» (Ульяновск, 2009), 45-ой научно-практической межрегиональной конференции «Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения» (Ульяновск, 2010), 46-ой межрегиональной научно-практическая медицинская конференция «История, современность и перспективы развития медицинской помощи в условиях модернизации здравоохранения» (Ульяновск, 2011), IV Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (Ульяновск, 2011), 47-ой межрегиональной научно-практической конференции «Артериальная гипертония: Ретроспектива и современность. Проблемы выживаемости в 21 веке» (Ульяновск, 2012), Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Новосибирск, 2010), Научно-практической конференции «Кардионеврология -2011 » (CaMapá, 2011), I Международном научно-образовательный форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего" (Самара, 2012), VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011), II Евразийском конгрессе кардиологов и Национальный конгрессе кардиологов Беларусси (Минск, 2011), X Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ»; XII Всероссийской конференции по электростимуляции и . клинической электрофизиологии сердца, X Всероссийском симпозиуме «Диагностика и лечение аритмий у детей», VIII Международном симпозиуме «Электроника в медицине. Мониторинг, диагностика, терапия», III Всероссийском симпозиуме по проблеме диагностики и лечения диспластического сердца (Санкт-Петербург, 2012)

Реализация результатов работы.

Результаты исследования используются в процессе преподавания цикла «Внутренние болезни» на медицинском факультете ФБГОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» и в работе ЛПУ ГУЗ «Областная клиническая

больница» (г.Ульяновск), ГУЗ «Областной кардиологический диспансер» (г. Ульяновск), ГУЗ «Госпиталь ветеранов» (г. Ульяновск)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 134 печатных работы, в том числе 16 в рецензируемых журналах го перечня ВАК РФ.

Личный вклад автора.

Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны лично автором на основании целенаправленных исследований. Автор лично принимал участие в работе над публикациями. Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, а также различных лабораторных и инструментальных исследованиях. Автором планировалось настоящее исследование, формировалась база данных и обобщение полученных результатов. Материал был проанализирован с помощью современных методов статистического анализа.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 279 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 462 библиографических наименования, из которых 339 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 55 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика материала и методов исследования

Исследование проводилось на протяжении 2005-2012 гг. на клинической базе кафедры факультетской терапии в рамках НИР - научного направления «Особенности течения- и лечения больных артериальной гипертонией с сочетанной патологией: ИБС и сахарным диабетом» (№ госрегистрации темы 01.200.211649) и лаборатории центра артериальной гипертонии ГУЗ «Ульяновский областной клинический госпиталь ветеранов войн» (УОКГВВ), на базе отделения острого коронарного синдрома ГУЗ «Областная клиническая больница» г. Ульяновска, кардиологического отделения ГУЗ «Ульяновский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи», отделений ГУЗ «Ульяновский областной кардиологический диспансер». Исследование одобрено этической комиссией ИМЭиФК УлГУ. Получено добровольное информированное согласие пациентов на включение в диссертационное исследование. Обследовано 1052 пациента с различными диагнозами, такими как, артериальная гипертензия, стабильная стенокардия напряжения 2-ЗФК, постинфарктный кардиосклероз, инфаркт миокарда, хронической сердечной недостаточностью, с сочетанием артериальной гипертензии с постинфарктным кардиосклерозом, со стенокардией.

Группу сравнения составили 42 практически здоровых человека, репрезентативных по полу и возрасту. Все обследования проводили с письменного согласия пациентов.

Таблица 1

Количество обследованных пациентов с различными заболеваниями ___сердечно-сосудистой системы__- ■

Диагноз Количество пациентов

Артериальная гипертензия 354

ИБС. Стабильная стенокардия напряжения 2-3 ФК 185

ИБС. Постинфарктный кардиосклероз 128

ИБС. Инфаркт миокарда левого желудочка 31

ИБС. Стенокардия напряжения 2-3 ФК, АГ 3 стадии 216

ИБС. Постинфарктный кардиосклероз, АГ 3 стадии 138

Дизайн исследования

В соответствии с целью и поставленными задачами, проводилась серия открытых одномоментных сравнительных исследований. Из обследованных на первом этапе больных далее были сформированы группы в соответствии с диагнозом (таблица 1). 142 пациента с изолированным течением артериальной ' гипертензии динамически наблюдались в течение 18-24 месяцев. За период наблюдений в исследуемой группе у 4 пациентов артериальная гипертензия была осложнена острым нарушением мозгового кровообращения, у 3 пациентов - инфарктом миокарда. У 5 пациентов был зарегистрирован дебют ИБС в виде ОКС без подъёма БТ с последующей стабилизацией стенокардии. Итого за период наблюдений было зафиксировано 12 сосудистых катастроф.

Одна группа пациентов с артериальной гипертензией находилась под динамическим наблюдением на фоне постоянной антигипертензивной терапии, в течение 11-12 месяцев. Группу составили 18 мужчин и 15 женщин в среднем возрасте 53,02±3,74 года, получали на протяжении всего срока наблюдения антигипертензивную терапию ИАПФ эналаприл в средней дозе 5 мг 2 раза в сутки, диуретик индапамид 2,5мг однократно, с коррекцией дозировок в зависимости от уровня АД. Через 4-8 месяцев у всех пациентов были достигнуты целевые значения АД (<140/90мм рт.ст.). Повторное обследование проводилось на фоне постоянной антигипертензивной терапии через 11-12 месяцев. Критерии, исключения из исследования:

1. Возраст моложе 40 лет и старше 65 лет.

2. Наличие у пациентов следующих заболеваний:

• острое нарушение мозгового кровообращения;

• постоянная форма мерцательной аритмии;

• почечная и печёночная недостаточность;

• кардиомиопатии;

• злокачественные заболевания;

• сахарный диабет;

• аутоиммунные заболевания;

• симптоматические (вторичные) артериальные гипертонии;

• выраженное ожирение (индекс массы тела выше 40 кг/м2).

Методы исследования.

Лабораторные методы исследования.

Проводились общеклинические лаботаторные тесты - общий анализ крови, биохимический анализ крови, липидный профиль.

Концентрация Ангиотензина II в плазме крови определялась с использованием иммуноферментного анализа (ИФА) при помощи набора реактивов фирмы ВСМ Diagnostics (Россия). Референтные величины - 10-60 пг/мл.

Концентрация Ангиотензин превращающего фермента в плазме крови определялась с использованием иммуноферментного анализа при помощи набора реактивов фирмы ВСМ Diagnostics (Россия). Референтные величины- 865 ед/л.

Концентрацию альдостерона плазмы определяли с использованием иммуноферментного анализа при помощи набора реактивов EIA-4128 фирмы DRG (Германия). Референтные величины- 40-310 пг/мл.

Концентрация Инсулиноподобного фактора роста-1 определялась иммуноферментным методом (ИФА) с помощью наборов фирмы DSL (США). Референтные величины- 81-284 нг/мл.

Измерение концентраций тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 производилось с помощью набора фирмы DSL (США). Референтные величины-92-116 нг/мл.

Инструментальные методы исследования.

Миокардиальный интерстициальный фиброз рассчитывался по формуле J. Shirani и соавт. определяющей объемную фракцию интерстициального коллагена (ОФИК):

ОФИК(%)=(1-1,Зх((общий QRS(mm)xpoct(m))+MMJDK (г))х100.

Эхокардиография

Эхокардиографическое исследование проводили в положении лежа, после 10-минутного пребывания в покое (Чекина Н.М., 1992) на аппарате «ALOKA SSD 5000» (Япония), в M - модальном и двухмерном режимах в стандартных эхокардиографических позициях, соответственно рекомендациям американского эхокардиографического общества (Sahn DJ. et al., 1978; Schiller N.B. et al., 1989)!

Сигнал-усредненная ЭКГ

Исследование потенциалов замедленной деполяризации желудочков (поздних потенциалов) проводили используя метод записи сигнал-усредненной ЭКГ с высокой разрешающей способностью (СУ-ЭКГ BP) с помощью 12-канального электрокардиографа «Поли-Спектр-8/EX» фирмы «Нейрософт» (Россия) по . методике M.Simson (1981), с применением системы трех ортогональных отведений по Франку..

Суточное мониторирование артериального давления

В данной работе суточное мониторирование артериального давления проводилось при помощи систем Cardio-Tens фирмы «Meditech» (Венгрия) и BP-Lab фирмы «Петр-Телегин» (Россия). Суточное мониторирование АД проводили с целью исключения артериальной гипертензии или с целью

подтверждения диагноза артериальная гипертензия, оценки средних значений АД, его индексов, суточного ритма, оценки эффективности терапии.

Объемно-компрессионная осциллография

Исследование показателей центральной и периферической гемодинамики проводились аппаратом КАП ЦГосм-«Глобус» (Россия). Аппаратом измерялись такие показатели как: систолическое АД, диастолическоё АД, пульсовое АД, среднее АД, частота сердечных сокращений (ЧСС), сердечный выброс (СВ), сердечный индекс (СИ), ударный объем (УО), ударный индекс (УИ), линейная скорость. кровотока (ЛСК), скорость распространения пульсовой волны (СПВ), податливость сосудистой системы (ПСС), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) и удельное периферическое сопротивление сосудов (УПСС), мощность сокращений левого желудочка.

Суточное мониторирование ЭКГ.

Регистрация ЭКГ в течение 24 часов в 2 отведениях проводилась с помощью системы «Икар» (Россия). Данная методика применялась с целью исключения безболевой ишемии миокарда у пациентов с артериальной гипертензией.

Нагрузочное тестирование под контролем ЭКГ (тредмил-тест).

Нагрузочное тестирование проводилось пациентам с артериальной гипертензией с целью исключения ишемической болезни сердца у пациентов с артериальной гипертензией. Исследование проводилось с помощью ,12-канального миниатюрного беспроводного электрокардиографа «Поли-Спектр-8/EX» фирмы «Нейрософт» (Россия) с программой для сопровождения нагрузочных проб «Поли-Спектр-Эрго» на беговой дорожке «Valiatit» (Нидерланды). В исследовании применялся Протокол R. Bruce.

Тест 6-и минутной ходьбы

Для оценки функционального класса ХСН использовался тест 6-и минутной ходьбы. ■

Таблица 2

Количество проведенных исследований _

. Вид исследования Количество

ЭХО-кардиография 1083

Сигнал-усредненная ЭКГ 426

Стандартная ЭКГ в 12-и отведениях 521

Суточное мониторирование АД . 250

Ультразвуковое исследование сосудов шеи 64

Нагрузочное тестирование под контролем ЭКГ (тредмил-тест) 28

Осциллометрическое исследование центральной и периферической гемодинамики 314

Анализ крови на ангиотензин-П 65

Анализ крови на АПФ 65

Анализ крови на альдостерон 268

Анализ крови на ИПФР-1 398

Анализ крови на ТИММП-1 395

Всё диагностическое оборудование является сертифицированным и ежегодно проходит проверку на точность измерений.

Методы статистического анализа данных

Результаты исследований составили базу данных первичных показателей, заложенных в компьютер. Обработка и анализ данных выполнялся компьютере с использованием статистического программного пакета Statistica версии 6.0. Для всех параметров при статистической обработке вариационных рядов вычислялись значения средней арифметической (М-Меап), среднеквадратического отклонения fStd. Dev.) и стандартная ошибка (t=Std. Error). Достоверность различий между показателями оценивалась t-критерием Фишера-Стьюдента, часть параметров распределялась «не нормально» оценка уровней значимых (р<0,05) и достоверных (р<0,001) межгрупповых различий по количественным (метрическим) и порядковым (балльным или полуметрическим) признакам производилась с использованием непараметрических методов статистической обработки, в том числе U-критерия Манна-Уитни. Использованы также частотный и корреляционный виды анализа, оценка х2-кваДРат 2x2 и тесты расхождения между двумя усреднениями. Проводился однофакторный корреляционный анализ (в зависимости от вида распределения - Pearson или Kendall tau). (Реброва О.Ю., 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В ходе выполнения работы проведено сравнение ремоделирования сердца у пациентов с изолированной артериальной гипертензией и пациентов с сочетанием артериальной гипертензии с наличием форм ИБС, таких как, стенокардия напряжения 2-3 ФК и постинфарктный кардиосклероз. Также, было проведена оценка ремоделирования миокарда у пациентов .с нозологическими формами ИБС (стенокардия напряжения 2-3 ФК и постинфарктный кардиосклероз) без сопутствующей артериальной гипертензии.

»КГЛЖ К'ЭГЛЖ "КР ИНГ Рисунок 1. Типы геометрии сердца у пациентов при АГ и формах ИБС

Как видно из представленной диаграммы, наибольший процент пациентов с нормальной геометрией сердца отмечается в группе с наличием изолированной стенокардии 2-ЗФК (27,6%), причем отмечается статистически значимое различие со встречаемостью нормальной геометрии сердца у пациентов: с АГ 1-2 стадий (16,1%, ^=9,91, р=0,0016), с сочетанием АГ и стенокардии 2-ЗФК (1,4%, х2=58,61, р<0,0001), с постинфарктным кардиосклерозом (14%,У=8,03, р=0,0046), с сочетанием АГ и постинфарктного кардиосклероза (1,4%, х =39,31, р<0,0001). Наибольший процент пациентов с концентрическим ремоделированием сердца отмечался в группе с неосложненной артериальной гипертензией (9%), отмечается статистически значимое различие со встречаемостью в исследовании концентрического ремоделирования у пациентов с изолированной с стенокардией 2-ЗФК (2,2%, X =9,22, р=0,0024). У пациентов с сочетанием АГ и стенокардии 2-ЗФК (5,1%, Х2=3,0, р=0,084), с постинфарктным кардиосклерозом (4,7%, х2=2,45, р=0,117), с сочетанием АГ и постинфарктного кардиосклероза (8%, р=0,706)

встречаемость концентрического ремоделирования не имела статистически значимого различия со встречаемостью концентрического ремоделирования у пациентов с неосложненной АГ. Следует отметить, что КР у пациентов со Стенокардией 2-ЗФК встречалась статистически значимо реже, чем у пациентов с сочетанием АГ и ПИКС (х2=6,02, р=0,014). Эксцентрическая гипертрофия ЛЖ наиболее часто была диагностирована у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом (71,9%), причем встречаемость ЭГЛЖ в этой группе статистически значимо выше, чем в остальных группах: с неосложненной АГ (28%, х2=75,76, р<0,0001), с изолированной Стенокардией 2-ЗФК (57,8%, х2=6,44, р=0,011), с сочетанием АГ и стенокардии 2-ЗФК (47,2%, X =19,86, р<0,0001), с сочетанием АГ и постинфарктного кардиосклероза (48,6%, % =15,02, р=0,0001). Следует отметить, что встречаемость концентрической гипертрофии была сопоставима и не имела статистического отличия в группах с артериальной гипертензией (АГ, АГ с сочетанием Стенокардии, АГ с ПИКС). Максимально КГЛЖ, в данном исследовании, встречалась при неосложненной артериальной гипертензии (46,9%), и статистически значимо отличалось. от частоты встречаемости данного типа геометрии сердца у пациентов со Стенокардией 2-ЗФК (12,4%, х2=47,48, р<0,0001) и ПИКС (9,4%, х2~56,81, р<0,0001). Таким образом, как можно видеть из графика на рисунке 1, в группе с неосложненной АГ наиболее часто встречаемый вид геометрии сердца это концентрическая гипертрофия ЛЖ. В группах ИБС без АГ (стенокардия 2-ЗФК и ПИКС) - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, а в группах с сочетанием АГ с коронарогенными заболеваниями сердца (стенокардия и ПИКС) КГЛЖ и ЭГЛЖ встречаются в сопоставимых долях. Следовательно, при ишемическом ремоделирования, у большей части пациентов, развивается тип геометрии сердца с утратой нормальной эллипсоидной формы желудочка.

По мнению некоторых исследователей, ТИММП-1 является сывороточным маркером фиброза миокарда, и, по-видимому, фиброзных изменений в сосудистой стенке (Jackson С., 2002). В ходе исследования было

проведено изучение концентрации тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 в плазме крови пациентов с различными заболеваниями сердечнососудистого, континуума. Полученные результаты наглядно представлены графиком на рисунке 2. Как видно из представленных на графике данных, у всех пациентов с сердечнососудистой патологией, вне зависимости от заболевания сердечнососудистого континуума, уровень ТИММП-1 в плазме крови имеет статистически значимо более высокие значения (р<0,05), чем в плазме практически здоровых лиц (контрольная группа).

АГ+ПИКС

. пике

оим

АГ+СтН2-ЗФК

СтН2-ЗФК

АГ

КГ

О 50 100 150 200 250 300 350 400 450 ТИММП-1, нг/мл

Рисунок 2. Уровень тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 при сердечно-сосудистых заболеваниях

Примечание: * - р<0,05, различие статистически значимо в сравнении с контрольной группой; # - р<0,05, различие статистически значимо в сравнении с ОИМ

Следует отметить, что концентрация ТИММП-1 в плазме пациентов с хроническими заболеваниями сердечнососудистого континуума была сопоставима, и не имела статистической значимости (р>0,05), однако при неосложненной артериальной гипертензии была наименьшей (р>0,05). Наибольший уровень тканевого ингибитора ММП-1 наблюдается при остром инфаркте миокарда, причем концентрация ТИММП-1 в плазме при остром инфаркте миокарда статистически значимо более высокая, чем в плазме пациентов с неосложненной артериальной гипертензии (р=0,0018) и со стабильной стенокардией 2-3 ФК (р=0,0367). Не отмечено статистических различий в концентрации ТИММП-1 при остром инфаркте миокарда и постинфарктном кардиосклерозе (р=0,053), при остром инфаркте миокарде и сочетании ПИКС и АГ (р=0,092), при остром инфаркте миокарде и сочетании стенокардии 2-3 ФК и АГ (р=0,14). Повышение концентрации ТИММП-1 в острую стадию инфаркта миокарда связано с тем, что имеются данные, что толщина фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки в значительной степени зависит от активности матриксных металлопротеаз, поскольку эти ферменты способны расщеплять белки межклеточного матрикса.

Как известно ИПФР-1, это структурный аналог проинсулина, он опосредует рост-стимулирующий эффект гормона роста, который является физиологическим регулятором роста и сократимости миокарда (Nobels F. et al., 1992). Согласно данных некоторых исследований (Anker S.D. et al., 2001;. Donaghy A.J. et al.,1996; Niebauer J. et al,. 1998) снижение уровня ИПФР-1 является биохимическим маркером ухудшения анаболических процессов.

100 . НО 120 130 140 150 160 170 180 ИПРФ-1, нг/мл

Рисунок 3. Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 при

сердечнососудистых заболеваниях

Примечание: * - р<0,05, различие статистически значимо в сравнении с контрольной группой; # - р<0,05, различие статистически значимо в сравнении сАГ; л - р<0,05, различие статистически значимо в сравнении ОИМ

Было проведено сравнение содержания в плазме крови ИПФР-1 при артериальной гипертензии, хронических формах ИБС (стенокардия напряжения 2-3 ФК и ПИКС), сочетание АГ с различными хроническими формами ИБС (стенокардия напряжения 2-3 ФК и ПИКС) и при таком обострении ИБС, как инфаркт миокарда. Полученные результаты представлены на рисунке 3. Как видно, из данных представленных на графике (рисунок 3), у пациентов с хроническими формами ИБС, вне зависимости от наличия у них артериальной гипертензии, концентрация ИПФР-1 имеет статистически значимо более низкие значения, чем в контрольной группе. Так, уровень ИПФР-1 статистически значимо был ниже, чем в группе контроля, у пациентов с наличием стенокардии 2-ЗФК (р=0,0015), с сочетанием АГ и стенокардии 2-ЗФК (р=0,0008), с постинфарктным кардиосклерозом (р=0,0066) и с сочетанием АГ и ПИКС (р=0,0064). Сходная картина и по отношению к концентрации ИПФР-1 у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. Так, уровень ИПФР-1 статистически значимо был ниже, чем в группе пациентов с неосложненной АГ, у пациентов с наличием стенокардии 2-ЗФК (р=0,0015), с сочетанием' АГ и стенокардии 2-ЗФК (р<0,0001), с постинфарктным кардиосклерозом (р=0,0022) и с сочетанием АГ и ПИКС (р=0,0016). В свою

очередь, концентрация ИПФР-1 у пациентов с хроническими формами ИБС (стенокардия напряжения 2-ЗФК и ПИКС), как с артериальной гипертензией, так и без нее, была сопоставима и не имела статистически значимых различий (р>0,05). Также, была сопоставима концентрация ИПФР-1 у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией и у лиц контрольной группы (р>0,05). Иная картина наблюдается в острую стадию инфаркта миокарда. Как видно из графика на рисунке 3, в острую стадию инфаркта миокарда наблюдается значительное увеличение концентрации ИПФР-1, причем данное увеличение было статистически значимо при сравнении со всеми группами: контрольная группа (р=0,003), артериальная гипертензия (р<0,0001), хронические формы ИБС, в том числе с сопутствующей АГ (р<0,0001).

Рассматривать проблему сердечно-сосудистого континуума, и в особенности миокардиального фиброза, невозможно без компонентов ренинангиотензинальдостероновой системы. В ходе работы, проводилось изучение концентрации альдостерона, одного из ключевых компонентов РА АС. В культуре взрослых фибробластов сердца альдостерон через кортикоидные рецепторы 1-го типа стимулирует синтез коллагена (Brilla C.G. et al., 1992; Weber К.Т. et al., 1992). Полученные результаты исследования концентрации альдостерона в плазме пациентов с различными заболеваниями сердечнососудистого континуума наглядно представлены на рисунке 4.

50 70 90 110 130 150 170

Альдостерон, пг/мл

Рисунок 4. Концентрация альдостерона при сердечнососудистых заболеваниях . ■

Примечание: * - р<0,05, различие статистически значимо в сравнении с контрольной группой; # - р<0,05, различие статистически значимо в сравнении с ОИМ

Как можно видеть из графика, при заболеваниях сердечнососудистого континуума наблюдается статистически значимо (р<0,0001) более высокая концентрация альдостерона в плазме крови, чем у лиц контрольной группы (практически здоровые). Уровень альдостерона имел наибольшее значение у

пациентов с острым, инфарктом миокарда, причем отмечается статистически значимое отличие от концентрации альдостерона в плазме крови пациентов с: артериальной гипертензией (р=Ю,0006), стенокардией напряжения 2-ЗФК (р=0,0002), сочетанием артериальной гипертензии и стенокардии напряжения 2-ЗФК (р=0,0005), постинфарктным кардиосклерозом (р=0,0058), артериальной гипертензией и постинфарктным кардиосклерозом (р=0,0364). Концентрация альдостерона при артериальной гипертензии, хронических формах ИБС (ПИКС и стенокардия 2-3 ФК) и сочетании данных патологий была сопоставима (р>0,05), однако, в на протяжении сердечнососудистого континуума отмечается некоторое увеличение его концентрации (рисунок 4). Таким образом, заболеваниях сердечнососудистого континуума наблюдается статистически значимое увеличение концентрации в плазме крови альдостерона и тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1, чем у практически здоровых лиц (р<0,05)..

При остром инфаркте миокарда наблюдается наибольший уровень альдостерона, тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и инсулиноподобного фактора роста-1. Также, следует отметить что, при хронических формах ИБС (ПИКС и стенокардия 2-3 ФК), как в сочетании с артериальной гипертензией, так и без неё, концентрации ИПФР-1, ТИММП-1 и альдостерона были сопоставимы (см. рисунки 2, 3 и 4).

Учитывая схожесть и однонаправленность изменений различных маркеров фиброза миокарда, . для дальнейшего сравнения были объединены пациенты со стенокардией (независимо от наличия у них артериальной гипертензии - группа 1) и пациенты перенесшие инфаркт миокарда (независимо от наличия у них артериальной гипертензии - группа 2).

Таблица 3.

Уровень маркеров фиброза миокарда при хронических формах ишемической _ . _болезни сердца__

Параметры, Группа 1 Группа 2.

единицы п=106 п=81 Р

ТИММП-1, нг/мл 373,39±98,73 375,52±92,99 0,89

ИПФР-1, нг/мл 137,04±16,76 139,07±18,72 0,49

Альдостерон, пг/мл 137,62±21,77 144,80±28,70 0,12

Как видно из результатов, представленных в таблице 3 уровень маркеров фиброза миокарда при хронических формах ишемической болезни сердца (независимо от наличия сопутствующей артериальной гипертензии) не имел статистических отличий.

Рассмотрение аспектов ремоделирования сердечно-сосудистой системы без, так называемого электрофизиологического ремоделирования сердца было бы не полным. Учитывая это, в ходе исследования было проведено сравнение количества зарегистрированных на сигнал-усредненной ЭКГ поздних потенциалов желудочков у пациентов с различными диагнозами сердечнососудистого континуума. Полученные результаты представлены на рисунке 5,

реже всего ППЖ встречались у пациентов с неосложненной АГ, а чаще всего у пациентов с сочетанием АГ и ПИКС. Однако, статистически значимых различий в частоте регистрации ППЖ не отмечалось у пациентов с неосложненной АГ и стенокардией 2-ЗФК (%2=1,53, р=0,22). У пациентов с АГ с сопутствующей стенокардией 2-ЗФК ППЖ регистрировались статистически значимо чаще чем у пациентов с неосложненной АГ пациентов (%2=3,96, р=0,046), но у пациентов с ПИКС в сравнении с пациентами с неосложненной АГ не было отмечено статистически значимого различия в регистрации ППЖ (%2-3,32, р=0,069). При этом у пациентов с неосложненной АГ и пациентов с АГ и ПИКС отмечалось статистически значимое различие в частоте встречаемости ППЖ (х2=5,03, р=0,025). Также не отмечено статистического различия (р>0,05) в частоте встречаемости ППЖ у пациентов с хроническими формами ИБС вне зависимости от наличия у них артериальной гипертензии (рисунок 5). Учитывая это, было проведено сравнение частоты встречаемости поздних потенциалов желудочков у пациентов с артериальной гипертензией 1-2 стадий и пациентов с хроническими формами ИБС вне зависимости от наличия у них артериальной гипертензии. Поздние потенциалы желудочков регистрировались у 31,9% пациентов с АГ, у пациентов со всеми хроническими формами ИБС ППЖ регистрировались в 44,7% случаев, данное различие имело статистическую значимость (%2=6,42, р=0,011).

100% 80% 60% 40% 20% 0%

■ ППЖ+ ЛШЖ-

Рисунок 5. Частота регистрации поздних потенциалов желудочков у пациентов сердечно-сосудистого континуума

Важным морфологическим признаком гипертонического сердца является увеличение содержания в миокарде коллагена и фиброзной ткани. Такие факторы, как ангиотензин-П, альдостерон и др. обладают эффектом пролиферации фибробластов. Поэтому важным аспектом в ремоделировании сердца отводится увеличению содержания в миокарде коллагена. Было

АГ СтН2-ЗФК АГ+СтН ПИКС АГ+ПИКС

проведено сравнение процентного содержания коллагена у лиц контрольной группы и пациентов с изолированным течением артериальной гипертензии. В нашем исследовании процентное содержание коллагена в миокарде у лиц контрольной группы составило 1,58±0,34%, в то время как у пациентов страдающих изолированным течением артериальной гипертензии ОФИК составила 4,36±1,29%, различие данного параметра имело статистическую значимость (р<0,00001). Таким образом, содержание коллагена в миокарде пациентов страдающих артериальной гипертензией в 2,76 раза больше чем у лиц без артериальной гипертензии,

В исследовании был проведен корреляционный анализ уровня ИПФР-1 со структурно-функциональными показателями сердца. Было получено, что ИПФР-1 имеет статистически значимую корреляцию с большинством параметров ЭХО-кардиографии, так выявлено - отрицательная корреляция средней степени с КДР (г=-0,48, р=0,0001) и КСР (г=-0,33, р=0,0001), отрицательная корреляция средней степени с КДО (г=-0,42, р=0,0008) и КСО (г=-0,35, р=0,0001), отрицательная корреляция средней степени с УО (г=-0,40, р=0,0001), слабая отрицательная корреляция с толщиной задней стенки ЛЖ в систолу (г=-0,30, р=0,0004) и толщиной ЗСЛЖ в диастолу(г=-0,28, р=0,01), с ТМЖП в диастолу - (г=-0,40, р=0,0001), - отрицательная корреляция средней степени с ММЛЖ (г=-0,62, р<0,0001) и ИММЛЖ (г=-0,54, р<0,0001). Статистически значимых корреляций ИПФР-1 с фракцией выброса, фракцией укорочения, временем замедления максимальной скорости раннего наполнения (ВЗРН), временем изометрического расслабления ЛЖ (ВИР), миокардиальным стрессом (в систолу и диастолу) и выполняемой работой сердца выявлено не

ОФИК, %

Рисунок 6. Корреляционная связь ИПФР-1 с ОФИК у пациентов с артериальной гипертензией

На рисунке 6 представлена корреляция ИПФР-1 с процентным содержанием коллагена в миокарде, как видно из графика выявлена статистически значимая обратная корреляция данных параметров. То есть, у пациентов с артериальной гипертонией имеющих низкую концентрацию в крови ИПФР-1 отмечается более высокое содержание коллагеновых волокон в миокарде, что отражает нарастание миокардиального фиброза или ремоделирование миокардиального матрикса.

Кроме того, в исследовании было выявлено, что уровень ТИММП-1 имел статистически значимые корреляции с такими структурно-функциональными параметрами сердца как: КСО (г=0,21, р=0,02), КДО (г=0,34, р<0,0001), КСР (1=0,19, р=0,029), КДР (г=0,35, р<0,0001), ударным объемом ЛЖ (г=0,36, р<0,0001), толщиной задней стенки ЛЖ в систолу (г=0,32, р<0,0001) и толщиной ЗСЛЖ в диастолу (г=0,33, р<0,0001), с ТМЖП в диастолу (г=0,35, р<0,0001), ММЛЖ (г=0,57, р<0,0001), ИММЛЖ (г=0,56, р=0,0001) и выполняемой работой сердца (г=0,22, р=0,028). Статистически значимых корреляций ТИММП-1 с фракцией выброса, фракцией укорочения, временем замедления максимальной скорости раннего наполнения (ВЗРН), временем изометрического расслабления ЛЖ (ВИР), и миокардиальным стрессом (в систолу и диастолу). Также при проведении корреляционного анализа концентрации ТИММП-1 с содержанием в интерстиции миокарда коллагена, была выявлена статистически значимая корреляция (прямая, средней степени) данных параметров (г=0,59, р<0,0001).

Для оценки совместного влияния ИПФР-1 и ТИММП-1 на ОФИК построен сплайн-график (рисунок 7).

180 160

140 к , ■ДИИ^мимииДМИ ОФИК, %

6 5

ваа 4

_______ аз

100 [—| 2

0 100 200 300 400 500 600 700 [—] г ТИММП-1, нг/мл

Рисунок 7. Сплайн-график соотношения между концентрациями ИПФР-1, ТИММП-1 и ОФИК у пациентов с артериальной гипертонией

ОФИК = БрИпе

На представленном рисунке видно, что с увеличением концентрации ТИММП-1 и снижением концентрации ИПФР-1, в крови пациентов с АГ, происходит увеличение процентного содержания коллагена в их миокарде. При переводе данного графика в линейную модель была выведена следующая приближенная формула линейной закономерности ОФИК:

ОФИК=5,999+ 0,0049* ТИММП- 0,0217*ИЛФР

Таким образом, изменение концентраций ТИММП-1 и ИПФР-1 в плазме крови пациентов с АГ (увеличение ТИММП-1 и снижение ИПФР-1) свидетельствует о нарастании процессов ремоделирования сердца, ремоделировании не только мышечных структур, но и интестициального матрикса. Все это отражается в увеличении утолщении стенок ЛЖ, увеличение полости ЛЖ, увеличении ИММЛЖ, росту содержания коллагена в сердце.

Активация РААС ведет к вазоконстрикции артерий, к повышению общего периферического сосудистого сопротивления, к снижению эластических свойств артерий и способствует повышению и стабилизации АД, гипертрофии кардиомиоцитов, росту массы миокарда, увеличению степени фиброза (Paul, М. et.al., 2006; Hiroyuki Kobori et al., 2007). Поэтому, в работе были рассмотрены компоненты системы РААС, в аспекте их влияния на кардиомиоциты, их гипертрофию, ремоделирование сердца и их воздействие на миокардиальный фиброз.

При проведении корреляционного анализа связей Ангиотензина-П со структурно-функциональными параметрами сердца было выявлено несколько статистически значимых корреляций. Так, Ангиотензин-Н значимо коррелировал с толщиной задней стенки ЛЖ в систолу (г=0,39, р<0,007) и толщиной ЗСЛЖ в диастолу (г=0,46, р=0,001), с ТМЖП в диастолу (г=0,52, р<0,0001), ОТС (г=0,35, р=0,017), ММЛЖ (г=0,53, р<0,0001), ИММЛЖ (г=0,53, р<0,0001) и выполняемой работой сердца (г=0,35, р=0,028). С фракцией выброса, фракцией укорочения, временем замедления максимальной скорости раннего наполнения, временем изометрического расслабления ЛЖ, миокардиальным стрессом, КДО, КСО, КДР, КСР значимых корреляций не отмечено. Кроме того, ангиотензин-Н имел статистически значимую корреляционную связь с процентным содержанием коллагена в миокарде (г=0,60, р<0,0001), что отражает его влияние на процессы ремоделирования сердца, в том числе и на такой компонент ремоделирования сердца, как интерстициальный фиброз.

Также, проводился анализ концентрации ангиотензинпревращающего фермента, как одного из компонентов РААС наиболее доступного в клинической практике. В ходе анализа связей АПФ со структурно-функциональными параметрами сердца было выявлено, что данный фермент имел статистически значимые корреляции с КСО (г=0,48, р<0,0001), КДО

(r=0,50, p<0,0001), KCP '(1=0,47, p=0,01), КДР (r=0,59, p<0,0001), ударным объемом ЛЖ (г=0,41, р<0,005), толщиной задней стенки ЛЖ в систолу (г=0,37, р=0,009) и толщиной ЗСЛЖ в диастолу (г=0,44, р=0,02), с ТМЖП в диастолу (г=0,51, р<0,0001), ММЛЖ (г=0,71, р<0,0001) и ИММЛЖ (г=0,62, р<0,0001), с остальными структурно-функциональными показателями сердца значимых корреляций не выявлено. Однако, была выявлена статистически значимая корреляция АПФ с уровнем миокардиального фиброза, а именно ОФИК (г=0,66, р<0,0001).

Другой важный компонент РААС - альдостерон.. ■ Альдостерон увеличивает экспрессию мессенджерной РНК ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в миокардиоцитах, определяя локальное образование ангиотензина II в миокарде (Brilla CG. et al., 1992; Weber K.T. et al., 1992). Повышение концентрации альдостерона в крови при АГ ассоциируется с ростом клеток стромы с последующим нарушением структуры миокарда, интерстициальным фиброзом и изменением состава коллагена (Лапшина Л. А. и соавт. 2006). Поэтому, в исследовании не обошли вниманием данный важный элемент РААС. В ходе проведения исследования были выявлены статически значимые корреляционные связи альдостерона с некоторыми морфофункциональными параметрами сердца. Так, отмечена корреляционная связь альдостерона средней степени с КСО (г=0,38, р<0,0001), КДО (г=0,37, р<0,0001), КСР (г=0,38, р=0,002), КДР (г=0,41, р=0,001), толщиной ЗСЛЖ в диастолу (г=0,40, р=0,001), с ТМЖП в диастолу (г=0,35, р=0,001), ММЛЖ (г=0,52, р<0,0001) и ИММЛЖ (г=0,45, р<0,0001), и слабая корреляционная связь с ударным объемом ЛЖ (г=0,29, р=0,016), толщиной ЗСЛЖ в систолу (г=0,25, р=0,039). С остальными морфофункциональными параметрами сердца концентрация альдостерона в плазме крови значимых корреляций не отмечалось. .

На рисунке 8 показана корреляционная связь альдостерона с объемной фракцией интерстициального коллагена, это отражает влияние данного гормона.на-интерстициальные фибробласты, и как следствие, на нарастание интерстициального фиброза. В ходе многофакторного анализа влияния альдостерона и ангиотензина-П на интерстициальный фиброз, а именно содержания коллагена в миокарде, была выведена приближенная линейная модель с формулой связи ОФИК от альдостерона и ангиотензина-П (рисунок 9) - С)ФИК=0,3017+0,д414*Ангиотензин-0,0145*Альдостерон. Это отражает синергизм влияния альдостерона и ангиотензина-П на фибробласты сердца, которые под воздействием увеличенных концентрация данных гормонов продуцируют избыточное количество коллагена, способствуя миокардиальному интерстициальному фиброзу и ремоделированию интерстиция.

= 0,48, р<0,0001

Я 100

2 3 4 5 6

ОФИК, %

Рисунок 8. Корреляционная связь альдостерона с ОФИК у пациентов с артериальной гипертензией

ОФИК = 0,3017+0,0414*х+0,0145 *у

При проведении в ходе исследования множественного регрессионного анализа установлены взаимосвязи между объёмной фракцией интерстициального коллагена и концентрацией ИГІФР-1 (0=-О,54; Я =0,29; Б=59,21); ТИММП-1 ((3=0,59; К2=0,35; Р=75,56); альдостероном (р=0,48; 112=0,22; Р=21,33); ангиотензинном II (Р=0,60; К2=0,36; Р=25,16); уровнем АПФ

а

0 а

1 о

3

ОФИК, % Ш б

Ш 5 И 4

ЕЗ з'

10 20 30 40 50 60 70 80 |-1 2

Ангиотензин-И, пг/мл Рисунок 9. Соотношение между концентрациями Альдостерона Ангиотензина-П и ОФИК у пациентов с артериальной гипертонией

((3=0,66; Я2=0,44; Р=32,72); стажем артериальной гипертензии (Р=0,34; 112=0,11; Р=17,46).

Учитывая что, компоненты РААС, а особенно ангиотензин-П (Watanabe Т. е! а1., 2005), способны активировать Другие медиаторы, участвующие в процессах. ремоделирования (факторы рост, колагеназы и прочие), в ходе исследования проведен анализ связей компонентов РААС с ТИММП-1 и ИПФР-1. Было выявлено что, все компоненты РААС имеют прямую статистически значимую корреляционную связь средней, степени с ТИММП-1 (с ангиотензином-2 - г=0,44, р=0,003; с АПФ - г=0,40, р=0,008; с альдостероном -г=0,49, р—0,001). В тоже время плазменные компоненты РААС имеют отрицательную корреляционную связь средней степени с концентрацией ИПФР-1: г= -0,42, р=0,005 с ангиотензином-2, г= -0,53, р=0,001 с АПФ и г= -0,46, р=0,002.

Нарушение геометрии левого желудочка сердца, по мере его развития, является не только процессом, отражающим прогрессирование гипертонической болезни, но и фактором риска сердечно-сосудистых осложнений (Мартынов А.И. и соавт., 2000). В ходе исследования, больные АГ были разделены на 4 группы, в зависимости от типа ремоделирования левого желудочка: с нормальной геометрией левого желудочка, концентрическим ремоделированием, эксцентрической гипертрофией левого желудочка и концентрической гипертрофией левого желудочка (¿апаи А. ег а1.,1992). Было проведено исследование по взаимосвязи уровней ангиотензина-II, концентрации АПФ и альдостерона с характером нарушения геометрической модели сердца. На рисунке 10 представлены данные о концентрации ,ангиотензина-П в плазме крови у пациентов с артериальной гипертензией с различными типами геометрии левого желудочка и у лиц контрольной группы. Как можно видеть, из данных представленных на рисунке 10, пациенты с артериальной гипертензией независимо от типа ремоделирования сердца, имели более высокие значения концентрации ангиотензина-И чем в контрольной группе. Однако, у пациентов с АГ с нормальной геометрией ЛЖ и пациентов с концентрическим ремоделированием ЛЖ, уровень ангиотензина-П статистически не отличался от уровня альдостерона улиц в контрольной группе и между собой. Пациенты с концентрической гипертрофией ЛЖ имели статистически значимо более высокое значение данного гормона по сравнению с уровнем ангиотензина-П в контрольной группе (р<0,0001), в сравнении с пациентами с артериальной гипертензией с нормальной геометрией ЛЖ (р=0,0002), в сравнении с пациентами с концентрическим ремоделированием ЛЖ (р=0,004) и пациентами с эксцентрической гипертрофией ЛЖ (р=0,04). Также, концентрация ангиотензйна-П у пациентов с эксцентрической гипертрофией ЛЖ была статистически значимо более высокой, чем концентрация ангиотензина-П в контрольной группе (р=0,0005).

КГ НГ КР ЭГЛЖ КГЛЖ

Рисунок 10. Концентрация ангиотензина-П при различных типах геометрии левого желудочка

Примечание: КГ- контрольная группа

*- р<0,05 в сравнении с КГ, НГ, КР и.ЭГЛЖ; #- р<0,05 в сравнении с КГ

80 70 60

и б*

" 50 |

<?, 40 30 20 10

73.77±25.93

(1.2.3)

62,5 -1±35.31

45,75±16,66 ~ (1) ■-

38;94±17,05

31,00±12.68

т

КГ НГ КР ЭГЛЖ КГЛЖ

Рисунок 11. Концентрация АПФ при различных типах геометрии левого желудочка

Примечание: КГ- контрольная группа 1 - р<0,05 в сравнении с КГ, 2 - р<0,05 в сравнении с НГ, 3 - р<0,05 в сравнении с КР

Результаты сравнения концентрации АПФ у больных гипертонической болезнью с различной геометрией левого желудочка представлены на рисунке 11. Как можно видеть, из представленного на рисунке графика, наибольшая концентрация ангиотензинпревращающего фермента отмечается у пациентов с

концентрической гипертрофией левого желудочка, причем уровень АПФ у этих пациентов статистически значимо различается, от уровня АПФ у лиц контрольной группы (р<0,0001), у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ (р=0,007) и пациентов с концентрическим ремоделированием ЛЖ (р=0,004). Кроме этого, пациенты с нормальной геометрией и эксцентрической гипертрофией имели статистически значимо более высокое значение ангиотензинпревращающего фермента, чем в контрольной группе (р=0,01 и р=0,0015 соответственно) (рисунок 11).

На рисунке 12 представлены данные о концентрации альдостерона в плазме крови пациентов с артериальной гипертензией с различными типами геометрии левого желудочка и у лиц контрольной группы. Как можно видеть из представленных данных, наименьший уровень альдостерона был в контрольной группе, при.этом статистически значимо различался от уровня альдостерона у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ (р<0,0001), с эксцентрической гипертрофией ЛЖ (р<0,0001), концентрической гипертрофией ЛЖ (р<0,0001).

15<; ---^-}44,5±?8.25 -14?,19±38.95

(1,2) (1,2)

КГ НГ КР ЭГЛЖ кглж

Рисунок 12. Концентрация альдостерона при различных типах геометрии левого желудочка

Примечание: КГ- контрольная группа

1- р<0,05 в сравнении с КГ, 2 - р<0,05 в сравнении с НГ и КР

Статистического различия между концентрацией альдостерона в контрольной группе и пациентов с концентрическим ремоделированием не отмечено. Уровень альдостерона у пациентов с концентрической гипертрофией ЛЖ и эксцентрической гипертрофией ЛЖ были сходны. Концентрация альдостерона у пациентов с КГЛЖ была статистически значимо выше чем у пациентов с нормальной геометрией (р=0,048) и пациентов с концентрическим ремоделированием (р=0,021), также альдостерона у пациентов с ЭГЛЖ была статистически значимо выше чем у пациентов с нормальной геометрией (р=0,036) и пациентов с концентрическим ремоделированием (р=0,017).

Анализируя содержание коллагена в миокарде, у пациентов с артериальной гипертензией, в зависимости от типа геометрии сердца, были получены данные, которые представлены на рисунке 13. У пациентов с артериальной гипертензией вне зависимости от типа геометрии левого желудочка ОФИК была статистически значимо выше, чем в контрольной группе. Причем наименьшее значение ОФИК отмечено у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ, а наибольшее у пациентов с концентрической гипертрофией ЛЖ. Это отражает процесс ремоделирования интерстиция, которое происходит параллельно с процессом перестройки кардиомиоцитов.

4,47+0.98

-53-4+О.97-(1,2,3,4)

ЭГЛЖ КГЛЖ

Рисунок 13. Объёмная фракция интерстициального коллагена при различных типах геометрии левого желудочка Примечание: КГ- контрольная группа

1 - р<0,0001 в сравнении с КГ, 2 - р<0,0001 в сравнении с НГ 3 - р<0,0001 в сравнении с КР, 4 - р<0,0001 в сравнении с ЭГЛЖ

При исследовании содержания ИПФР-1 в сыворотке крови в зависимости от типа геометрии сердца было выявлено, что концентрация ИПФР-1 в контрольной группе не имела статистического отличия от концентрации ИПФР-1 у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ, с концентрическим ремоделированием и концентрической гипертрофией ЛЖ (рисунок 14). Однако, пациенты с. эксцентрической гипертрофией ЛЖ имели статистически значимо более низкое значение ИПФР-1 в сравнении с контрольной группой (р=0,0075), с пациентами с нормальной геометрией ЛЖ (р<0,0001), с концентрическим ремоделированием (р=0,0015) и концентрической гипертрофией ЛЖ (р=0,0008).

Также в исследовании изучалась концентрация ТИММП-1 у пациентов с АГ в зависимости от типа ремоделирования ЛЖ (рисунок 15). Было выявлено, что в контрольной группе концентрация ТИММП-1 статистически значимо ниже (р<0,05), чем у пациентов с артериальной гипертензией, вне зависимости от типа геометрии ЛЖ. Кроме того, уровень ТИММП-1 у пациентов с концентрической гипертрофией ЛЖ статистически значимо выше чем у

пациентов с нормальной геометрией ЛЖ (р<0,0001) и концентрическим ремоделированием (р<0,0001), концентрация ТИММП-1 у пациентов с эксцентрической гипертрофией ЛЖ статистически значимо выше чем у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ (р=0,001) и концентрическим ремоделированием (р=0,001).

1б2,5б±23.55

КГ НГ КР ЭГЛЖ КГЛЖ

Рисунок 14. Концентрация ИПФР-1 при различных типах геометрии левого желудочка

Примечание: КГ- контрольная группа;

* - различие значимо (р<0,05 в сравнении с пациентами с ЭГЛЖ)

-403;13± 12 8,53—

ЭГЛЖ

КГЛЖ

Рисунок 15. Концентрация ТИММП-1 при различных типах геометрии левого желудочка

Примечание: КГ- контрольная группа

1- р<0,05 в сравнении с КГ, 2 - р<0,05 в сравнении с НГ и КР

Учитывая, что у пациентов с концентрической и эксцентрической гипертрофией ЛЖ, по некоторым из гормонов и ферментов наблюдалась сходная динамика данных параметров, все пациенты с АГ были разделены на 2 группы в зависимости от ИММЛЖ, 1 группа - пациенты без ГЛЖ (с нормальным значением ИММЛЖ), в эту группы вошли пациенты с нормальной геометрией ЛЖ и концентрическим ремоделированием, 2 группа - пациенты с ГЛЖ (с повышенным значением ИММЛЖ), в эту группы вошли пациенты с концентрической и эксцентрической гипертрофией ЛЖ.

Таблица 3

Состояние РААС и маркеров фиброза миокарда у пациентов с

артериальной гипертензией в зависимости от наличия ГЛЖ

Параметры, единицы Пациенты без ГЛЖ (п=52) Пациенты с ГЛЖ (п=100) Р

АПФ, ед/л 42,83±16,76 68,15±32,15* 0,002

Ангиотензин-И, пг/мл 38,32±13,48 52,52±12,89* 0,0006

Альдостерон, пг/мл • 115,94±32,33 143,84±38,23* 0,003

ИПФР-1, нг/мл 161,14±22,01 138,31 ±22,01* 0,0015

ТИММП-1, нг/мл 267,70±81,50 338,71±125,56* <0,0001

Примечание; * - р<0,05 различие статистически значимо в сравнении с пациентами без ГЛЖ

Как можно видеть из таблицы 3, у пациентов с артериальной гипертензией с наличием гипертрофии левого желудочка (ИММЛЖ больше нормальных значений) уровни ангиотензина-П, АПФ, альдостерона и ТИММП-1 были статистически значимо выше, чем у пациентов без ГЛЖ. При этом уровень ИПФР-1 у пациентов с ГЛЖ статистически значимо ниже, чем у пациентов с отсутствием поражения сердца, в виде ГЛЖ (таблица 3).

При анализе содержания коллагена в сердце у пациентов в зависимости от наличия ГЛЖ, было выявлено что, ГЛЖ ассоциируется с статистически значимым более высоким значением ОФИК (рисунок 16). Как известно, избыточное накопление коллагена в экстрацеллюлярном матриксе приводит к повышению жесткости миокарда, что обусловливает развитие диастолической дисфункции миокарда. (Bradford С. et al., 2007). В ходе нашей работы была изучена ОФИК у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от наличия у них, при эхокардиографическом исследовании, диастолической дисфункции левого желудочка. На рисунке 17 представлены данные о содержании коллагена в экстрацеллюлярном матриксе (ОФИК) у пациентов в зависимости от наличия диастолической дисфункции левого желудочка. Таким образом, у пациентов, у которых имелась диастолическая дисфункция левого желудочка, отмечается статистически значимо более высокое значение ОФИК, что подтверждает их прямую причинно-следственную связь.

6,5 6,0 5,5 5,0 4,5

О 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0

F(l,150) = 98,087, p < 0,0001

ГЛЖ без ГЛЖ

-*- Mean СП ±0,95 Conf. Interval Щ ±SD

Рисунок 16. Объемная фракция интерстициального коллагена у пациентов с АГ в зависимости от наличия ГЛЖ

6,5 6,0 5,5 5,0 4,5. 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0

F(l,143) = 97,81, р< 0,0001

-»- Mean

I 1 ±0,95 Conf Interval ±SD

нет да

. Диастолическая дисфункция ЛЖ Рисунок 17. Объемная фракция интерстициального коллагена у пациентов с АГ в зависимости от наличия диастолической дисфункции ЛЖ

Кроме того, был проведен анализ концентраций компонентов РААС, ИПФР-1 и ТИММП-1 в зависимости от наличия диастолической дисфункции ЛЖ, полученные данные представлены в таблице 4. Как можно видеть из данных представленных в таблице 4, у пациентов с диастолической

дисфункцией ЛЖ отмечаются статистически значимо более высокая активность РААС, о чем свидетельствуют более высокие концентрации ангиотензина-П, АПФ и альдостерона. Наряду с этим, у пациентов с ДДЛЖ отмечается снижение уровня ИПФР-1 (р<0,0001), что является биохимическим маркером ухудшения анаболических процессов у данных пациентов по. сравнению с пациентами с сохраненной диастолической. функцией ЛЖ. Учитывая что, ТИММП-1 является сывороточным маркером фиброза миокарда (Jackson С., 4 2002) и соответственно с его ростом увеличивается жесткость миокарда, мы также провели анализ концентрации данного фермента в зависимости от наличия диастолической дисфункции левого желудочка. Было выявлено, что концентрация ТИММП-1 в крови пациентов с ДДЛЖ была статистически значимо более высокой, чем у пациентов с артериальной гипертензией с сохраненной диастолической функцией ЛЖ (таблица 4).

Таблица 4

Состояние РААС и маркеров фиброза миокарда у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от наличия диастолической

дисфункции ЛЖ

Параметры, единицы Пациенты без ДДЛЖ (п=54) Пациенты с ДДЛЖ (п=91) Р

АПФ, ед/л 39,73±13,04 69,52±12,32* <0,0001

Ангиотензин-И, пг/мл 36,97±13,04 52,99±12,32* <0,0001

Альдостерон, пг/мл 131,37±34,55 142,73±39,68* 0,025

ИПФР-1, нг/мл 165,72±22,12 146,84±21,59* <0,0001

ТИММП-1, нг/мл . 282,73±100,55 369,36±121,87* <0,0001

Примечание: * - р<0,05 различие статистически значимо в сравнении с пациентами без ДДЛЖ

В ходе работы, для изучения связи уровня АД с плазменными маркерами фиброза, было проведено сравнение состояния ренин-апгиотензинальдостероновой системы, уровни ТИММП-1 и Щ1ФР-1 У пациентов с АГ с различными уровнями АД (таблица 5).

Таблица 5

Концентрация компонентов РААС, ИПФР-1 и ТИММП-1 в зависимости от

степени артериальной гипертензии

Параметр 1 степень АГ (п=50) 2 степень АГ (п=53) 3 степень АГ (п=36)

АПФ, ед/л 54,33±23,69 59,94±25,78 56,50±39,92

Ангиотензин-П, пг/мл 46,62±11,76 44,36±15,96 47,80±17,95

Альдостерон, пг/мл' ' . 132,26±31,67 132,13±41,86 134,14±45,70

ИПФР-1, нг/мл 15б,22±23,70 152,63±21,89 157,19±24,20

ТИММП-1, нг/мл 332,50±115,45 315,06±122,48 364,42±126,44

Примечание: * - различие статистически значимо (р<0,05)

Как можно видеть из представленных в таблице 5 данных, у пациентов с АГ концентрация компонентов РААС (АПФ, ангиотензин- II, альдостерон) не

зависела от степени артериальной гипертензии. Схожая картина наблюдается и по инсулиноподобному фактору роста-1 и тканевому ингибитору матриксной металлопротейназы. При оценке объемной фракции интерстициального коллагена у пациентов с различной степенью артериальной гипертензии, было выявлено, что ОФИК у при 1-й и 2-й степени АГ, также при 2-й и 3-й степени АГ, была сопоставима (р>0,05). Однако, содержание коллагена у пациентов с 3-й степенью АГ было статистически значимо выше чем, у пациентов с 1-й степенью АГ (р=0,022). Также был проведен корреляционный анализ ОФИК с уровнями САД, ДАД и СрАД по данным суточного мониторирования АД и с уровнями по данным офисного измерения АД. В ходе корреляционного анализа ОФИК с уровнями АД (по данным СМАД) мы получили следующие результаты - ОФИК имел статистически значимые корреляционные связи слабой степени р дневным среднединамическим АД (г=0,20, р=0,04б), ночным САД (г=0,20, р=0,042), ночным ДАД (г=0,22, р=0,026), ночным среднединамическим АД (г=0,20, р=0,045). Офисное САД также статистически значимо коррелировало (связь слабой степени) с ОФИК (г=0,21,. р=0,011). Учитывая что, большое значение имеет не только сам по себе уровень повышения АД, но и время, в течение которого у пациента сохраняется АД выше нормальных значений, был проведен анализ связи ОФИК с индексами времени АД. В ходе анализа корреляций ОФИК с индексами времени АД в дневное время не отмечалось, но были выявлены слабые положительные корреляции ОФИК с индексами времени АД в ночное время (САД - г=0,26, р=0,018; ДАД - г=0,29, р=0,008; СрАД - г=0,26, р=0,018). Кроме того, немаловажное значения в структурной перестройке системы кровообращения (сердца и сосудов) имеет и время воздействия на систему повышенным артериальным давления, иными словами стаж заболевания.

Для изучения влияния длительности повышенного АД на развитие фиброза в миокарде, в исследовании все пациенты с артериальной гипертензией были разделены на 3 группы в зависимости от длительности АГ: 1-я группа - пациенты с длительностью АГ менее 5 лет, 2-я группа - стаж АГ от 5 до 10 лет, 3-я группа - стаж АГ более 10 лет. При анализе уровня интерстициального коллагена в миокарде (ОФИК) у пациентов с АГ в зависимости от длительности заболевания было выявлено, что наименьшее значение ОФИК отмечено у пациентов 1-й группы (АГ менее 5 лет), а наибольшая ОФИК у пациентов с АГ более 10 лет (группа 3) (рисунок 18).

Следует отметить, что ОФИК у пациентов 1-й группы был статистически значимо ниже, чем у пациентов 2-й группы (р=0,008) и 3-й группы (р=0,0006). ОФИК у пациентов со стажем от 5 до 10 лет, значимо не отличалась от ОФИК у пациентов с длительностью АГ более 10 лет (рисунок 18).

менее 5 . более 10

от 5 до 10

Стаж АГ, лет -я - Mean Г~1 ±0,95 Conf. Interval Щ ±SD Рисунок 18. Объемная фракция интерстициального коллагена у пациентов в зависимости от длительности артериальной гипертензии

Примечание: *- р<0,05 в сравнении с пациентами с 1 степенью АГ

При изучении концентрации ИПФР-1 у пациентов с различной длительностью артериальной гипертензии, выявлено, что с увеличением длительности АГ у пациентов отмечается снижение уровня ИПФР-1 в плазме крови. Причем, уровень ИПФР-1 у пациентов со стажем АГ более 10 лет статистически значимо ниже (р=0,014), чём у пациентов с АГ менее 5 лет. Противоположная картина по концентрации ТИММП-1, при увеличении стажа АГ отмечается увеличение уровня ТИММП-1, но при этом различие в концентрации ТИММП-1 в различных группах не отмечено (р>0,05) (таблица 6). Следует отметить, что плазменная концентрация компонентов РААС (ангиотензин-П, АПФ и альдостерон) не зависела от длительности артериальнойгипертензии.

. Таблица 6

Концентрация ИПФР-1 и ТИММП-1 в зависимости от стажа артериальной

гипертензии

Параметры, единицы Длительность

ИПФР-1, нг/мл

Менее 5 (п=88)

158,26±23,08

ТИММП-1, нг/мл 322,65*117,84

артериальной гипертензии, лет От 5 до 10 Более 10 (п=35)__(п=16)

153,00^22,83

349,70*121,90

142,88*20,09*

370,14*143,49

Примечание: * - различие статистически значимо (р<0,05) в сравнении с пациентами со стажем АГ менее 5 лет

В литературе одной из причин прогрессирования хронической сердечной недостаточности называют дефицит гормона роста и ИПФР-1. В ходе исследования было выявлено, что концентрация ИПФР-1 пациентов с 1-м ФК

ХСН (157,26±25,52 нг/мл) и у пациентов со 2-м ФК ХСН (155,09±21,78 нг/мл) статистически не различались. У пациентов с 3-м ФК ХСН' концентрация ИПФР-1 была" наименьшей, й составила 140,08±18,67 нг/мл, при этом наблюдалось статистически значимое различие по сравнению концентрацией ИПФР-1 у пациентов с 1-м ФК ХСН (р=0,013) и 2-м ФК ХСН (р=0,034). Однако, корреляции уровня ИПФР-1 с миокардиальным стрессом в систолу и диастолу, а также с фракцией выброса выявлено не было (р>0,05). Учитывая что, в развитии' и прогрессировании ХСН огромную роль играет РААС, в исследовании было проведено сравнение уровня компонентов РААС у пациентов с различными функциональными классами ХСН, результаты представлены в таблице 7. Как можно видеть из данных представленных в таблице, содержание АПФ и ангиотензина-П в плазме крови у пациентов с артериальной гипертензией выше у пациентов с более высокими функциональными классами ХСН. Следует отметить, что уровень АПФ у пациентов с 2-м и 3-м ФК значимо выше, чем у пациентов с 1 ФК (р=0,0049 и р=0,0018 соответственно), а концентрация ангиотензина-П статистически значимо отличалась только у пациентов с 3 ФК и 1 ФК (р=0,029), уровень ангиотензина-II у пациентов с 2-м ФК хотя и был выше на 18,5%, но статистически не различался (р=0,07). Учитывая, что матриксная металлопротеаза-1 участвует в процессах деградации коллагена в миокарде, с увеличением содержания коллагена в миокарде, страдают процессы расслабления миокарда, также и его сократительная способность (Шляхто Е.В. и соавт., 2003; Jackson С., 2002), был проведен анализ уровня тканевого ингибитора ММП-1 у пациентов с различными функциональными классами ХСН. Выявлено, что уровень ТИММП-1 у пациентов с 3 ФК ХСН был на 12% выше, чем у пациентов с 1 ФК, но при этом статистического различия не отмечалось (р=0,13). У пациентов со 2 ФК ХСН уровень ТИММП-1 был на. 14,5%, при этом данное различие было статистически значимо (р=0,032).

Таблица 7

Состояние РААС и маркеров фиброза миокарда в зависимости от

функционального класса ХСН

Параметры, единицы 1 ФК ХСН (п=86) 2 ФК ХСН (п=35) 3 ФК ХСН (п=20)

АПФ, ед/л 47,05±22,35 73,80±31,68* 85,60±32,81*

Ангиотензин-П, пг/мл. 42,4.6± 14,79 52ДШ2/75 58,ю±9,78*

Альдостерон, пг/мл. 127,19±39,03 149,42±36,99 149,39±33,69

ТИММП-1, нг/мл 319,46±117,26 373,84±130,43* 362,50±135,89

• Примечание:

* - различие статистически значимо (р<0,05) в сравнении с группой 1 ФК

. Как было показано выше, гормональные маркеры фиброза миокарда, в основном имеют связь с прогрессированием ХСН, и, следовательно, следует ожидать, что содержание интерстициального коллагена будет выше у пациентов с более высоким ФК ХСН, что и было выявлено в ходе нашего исследования (рисунок 19). ;

ФКХСН

-■- Mean □ ±0,95 Conf. Interval Щ ±SD

Рисунок 19. Объемная фракция интерстициального коллагена у пациентов в

зависимости функционального класса ХСН

Примечание: *- р<0,05 в сравнении с пациентами с 1 ФК ХСН

Как видно из графика, ОФИК у пациентов с 2 и 3 ФК ХСН статистически значимо выше, чем у пациентов с 1 ФК ХСН (р=0,004 и р<0,0001 соответственно). Однако статистически значимых отличий в ОФИК у пациентов 2 и 3 ФК ХСН не отмечено, хотя ОФИК у пациентов с. 3 ФК ХСН на 15% выше, чём у пациентов со 2 ФК ХСН.

Мощность сокращений левого желудочка является мерой напряжения или энергии, развиваемой сократительным миокардом при выполнении им работы по передвижению крови в замкнутой системе сосудов (Яблучанский Н.И. и соавт., 2004). При проведении корреляционного анализа была выявлена статистически значимая отрицательная связь средней степени ОФИК с мощностью сокращений левого желудочка (i=-0,58, р<0,001). Также были обнаружены статистически значимые корреляционные связи мощности сокращения левого желудочка с: тканевым ингибитором матриксной металлопротеазы-1 (г=-0,33, р=0,047), альдостероном (г=-0,38, р=0,023), инсулиноподобным фактором роста-1 (г=0,39, р=0,019). Значимых корреляций концентраций в плазме крови АПФ и ангиотензина-Н с мощностью сокращения левого желудочка не выявлено. .

При проведений, в ходе исследования, множественного регрессионного анализа установлены взаимосвязи между геометрией левого желудочка и ОФИК (|3=0,50; R2=0,25; F=50,68); суточным индексом САД (Р=-0,25; R2=0,06; F=7,74); стажем артериальной гипертензии (Р=0,30; R2=0,09; F=13,ll); между наличием у пациентов диастолической дисфункции ЛЖ и ОФИК ((3=0,64; R2=0,40; F=97,81); концентрацией ИПФР-1 (Р=-0,39; R2=0,15; F=25,02);

концентрацией ТИММП-1 (Р=0,35; Я2=0,12; 18,41); индексом ММЛЖ ((3=0,65; Я =0,43; Р=102,12). Также, в ходе проведения множественного регрессионного анализа установлены взаимосвязи между функциональными классами ХСНи ОФИК (Р=0,39; Я2=0,16; Р=26,30); удельным периферическим сопротивлением сосудов (Р=-0,31; 112=0,09; Р=11,24); массой миокарда ЛЖ (3=0,37; К2=0,14; Р=21,71); индексом ММЛЖ (Р=0,50; Я2=0,25; Р=45,68); стажем АГ 0=0,77; Л2=0,59; Р=195,38).

В ходе исследования проведено изучение связи электрического ремоделирования сердца с миокардиальным фиброзом и его маркерами. На рисунке 20 представлено содержание коллагена в миокарде пациентов с артериальной гипертензией, в зависимости от наличия поздних потенциалов желудочков при проведении. Как видно из графика, у пациентов с ППЖ отмечается статистически значимое более высокое содержание коллагена (4,87±1,09%), чем у пациентов с отсутствием ППЖ (4,08±1,30%). У пациентов с артериальной гипертензией у которых зарегистрированы ППЖ концентрация инсулиноподобного фактора роста-1 в плазме крови была ниже чем у пациентов без ППЖ, причем различие имело статистическую значимость (р=0,0017). Так, уровень ИПФР-1 у пациентов с АГ с ППЖ составил 145,02±19,62нг/мл, а у пациентов с АГ без ППЖ - 158,02±23,88нг/мл. Содержание тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 в плазме крови пациентов у которых были зарегистрированы ППЖ было статистически значимо выше, чем у пациентов с отсутствием ППЖ (р<0,0001), так концентрация ТИММП-1 у пациентов с ППЖ составила 434,09±106,00нг/мл, в то время как у пациентов у которых ППЖ не были зарегистрированы -296,43±108,58нг/мл.

+■

ППЖ

■ Mean □ ±SE ZT ±SD

Рисунок 20. Объёмная фракция интерстициального коллагена у пациентов с артериальной гипертензией с поздними потенциалами желудочков

Также, у пациентов с артериальной гипертензией, у которых были зарегистрированы поздние потенциалы желудочков был более высокий уровень альдостерона (р=0,001). Концентрация альдостерона в плазме крови у пациентов с зарегистрированными ППЖ составила 150,86±28,89пг/мл, а у пациентов с отсутствием ППЖ при проведении СУ-ЭКГ уровень альдостерона составил 122,34±38,79пг/мл. Также следует отметить тот факт, что концентрация ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с зарегистрированными ППЖ (73,11±28,28ед/л) оказалась статистически значимо выше (р=0,0017), чем у пациентов с отсутствием поздних потенциалов желудочков (46,74±24,3 бед/л). Однако, в концентрации ангиотензина-П такой закономерности не наблюдалось, и его концентрации у пациентов в зависимости от зарегистрированных ППЖ не имели статистически значимого различия (р=0,061). Так, уровень ангиотензина-П у пациентов с зарегистрированными ППЖ составил - 51,30±12,91пг/мл, а у пациентов с отсутствием ППЖ-43,00±15,27пг/мл. Также, в ходе проведения множественного регрессионного анализа установлены взаимосвязи между наличием у пациентов АГ поздних потенциалов желудочков и концентрацией ТИММП-1 (|3=-0,47; 112=0,28; Р=26,61).

Обследование, проведенное в группе пациентов, на фоне постоянной 12 месячной антигипертензивной терапии, выявило, что у пациентов, кроме достижений целевых значений АД, произошло уменьшение содержания коллагена в миокарде на 9,2%, с 4,36±1,32% до 3,96±1,33%, однако данное изменение ОФИК не имело статистической значимости (р=0,24). Повторный анализ маркеров фиброза выявил, что концентрация ИПФР-1 практически не изменилась. Так в данной группе пациентов исходный уровень ИПФР-1 составил 155,52±23,91 нг/мл, а на фоне постоянной антигипертензивной терапии в течение одного года - 156,61±20,29 нг/мл. Иная динамика отмечается в плазменной концентрации тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1. В исследуемой группе концентрация ТИММП-1 до назначения антигипертензивной терапии составила 333,82±127,14 нг/мл, на фоне проводимой антигипертензивной терапии было отмечено статистически значимое (р=0,048) снижение концентрации ТИММП-1 на 17,6% и составила 275,18±93,14нг/мл. При этом хочется отметить тот факт, что несмотря на некоторое снижение толщины ЗСЛЖ.и МЖП, ММЛЖ и ИММЛЖ, снижение данных структурных параметров левого желудочка не имело статистической разницы (р>0,05).

За 142 пациентами с изолированным течением артериальной гипертензии проводилось динамическое наблюдение в течение 18-24 месяцев. За период наблюдений в исследуемой группе у 4 пациентов артериальная гипертензия была осложнена острым нарушением мозгового кровообращения, у 3 пациентов. - инфарктом миокарда. У 5 был зарегистрирован дебют ИБС в виде ОКС без подъёма БТ с последующей стабилизацией стенокардии. Таким образом, всего было зафиксировано 12 сердечно-сосудистых катастроф, частота развития сердечно-сосудистых осложнений в наблюдаемой группе составила 0,085.

§

к

7 160

200

120

140

180

100

0

1

Исходы:

О - нет осложнений 1- сосудистые катастрофы

Рисунок 21. ИПФР-1 у пациентов в зависимости от исхода АГ

При проведении множественного регрессионного анализа о влиянии структурно-функциональных параметров сердца, содержании коллагена в миокарде, плазменных концентраций ИПФР-1, ТИММП-1 и альдостерона, показателей суточного мониторирования АД было выявлено, что низкий уровень ИПФР-1 является независимым предиктором развития сосудистых катастроф (Д2=0,15; р= -0,39; р <0,00.1, рисунок 21), увеличенная концентрация ТИММП-1 (Я2=0,07; (3=0,27; р <0,001), и ИММЛЖ (112=0,15 Р=0,35; р <0,001), связаны с риском сердечно-сосудистой катастрофы..

Развитие острого инфаркта миокарда приводит к комплексным архитектурным изменениям как поврежденного, так и неповрежденного миокарда. Дилатация левого желудочка и истончение в месте инфаркта — наиболее значимые структурные изменения, которые повышают риск развития осложнений. Одним из ведущих механизмов в процессе заживления ИМ является повреждение и потеря экстрацеллюлярного матрикса, что играет ведущую роль в патогенезе ремоделирования миокарда ЛЖ. Поэтому в ходе проведения исследовательской работы было проведено комплексное изучение маркеров интерстициального миокардиального фиброза в острую стадию инфаркта миокарда и оценена динамика данных показателей у данных пациентов через 2,5-3 недели стационарного лечения.

Уровень ТИММП-1 у пациентов в острую стадию ИМ составил 418,19±103,77 нг/мл и был статистически значимо выше, чем у практически здоровых лиц - 103,44±7,06 нг/мл (р<0,0001), Уровень ТИММП-1 у пациентов с ОИМ через 2,5-3 недели, на фоне проводимой терапии составил 366,70±93,34 нг/мл, причем снижение ТИММП-1, по сравнению с исходным значением в острую стадию, имело статистическую значимость (р=0,046).

Концентрация ИПФР.-1 у пациентов с инфарктом миокарда в острую стадию составила 172,81±20,02 нг/мл через 2,5-3 недели, на фоне проводимой терапии концентрация ИПФР-1 составила 161,20±22,19 нг/мл. Таким образом, у пациентов с инфарктом миокарда находящихся на стационарном лечении отмечается снижение концентрации ИПФР-1 на 6,7%. Несмотря на то что данное снижение было статистически не значимо (р=0,055), динамика уровня ИПФР-1, по сравнению с исходным значением в острую стадию, имела достаточно выраженную тенденцию к уменьшению.

У пациентов с инфарктом миокарда находящихся на стационарном лечении, на протяжении 2,5-3 недель, отмечается статистически значимое (р=0,003) снижение концентрации альдостерона в плазме крови на 15,1% с 165,12±32,67 пг/мл до 140,24±22,78 пг/мл.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частый тип ремоделирования сердца при изолированном течении артериальной гипертензии - концентрическая гипертрофия левого желудочка (46,9%), при коморбидном течении артериальной гипертензии (стенокардия и ПИКС)- концентрическая и эксцентрическая гипертрофия левого желудочка встречаются в равных долях. При хронической ишемической болезни сердца (стенокардия и ПИКС), без сопутствующей АГ, ремоделирование сердца происходит чаще по типу эксцентрической гипертрофии левого желудочка.

2. В крови пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца отмечается увеличение концентрации тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1, альдостерона которые способствуют появлению и нарастанию дисбаланса между синтезом и распадом коллагена в экстрацеллюлярном матриксе, что приводит к увеличению коллагена в сердце. У пациентов с хроническими формами ишемической болезни сердца отмечается более низкая концентрация инсулиноподобного фактора роста-1 по сравнению с артериальной гипертензией и практически здоровыми лицами.

3. Увеличение объемной фракции интерстициального коллагена обусловлено каскадом нейрогормональных изменений, в том числе измененией в ренинангиотензинальдостероновой системе, системе матриксных металлопротеаз и их ингибитора (ингибитор матриксной металлопротеазы-1), системе гормона роста и его медиатора инсулиноподобного фактора роста-1.

4. Формирование диастолической дисфункции сердца и снижение мощности сокращений левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией ассоциировано с увеличением содержания коллагена в интерстициальном матриксе, обусловленное влиянием тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1, альдостерона и инсулиноподобного фактора роста-1. Это проявляется более тяжелыми клиническими проявлениями (более высокий ФК) хронической сердечной недостаточности.

5. Электрическая нестабильность миокарда у пациентов с артериальной гипертензией детерминирована изменением метаболических маркеров миокардиального. фиброза, а именно, увеличением концентрации

тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1, альдостерона и снижением плазменного уровня инсулиноподобного фактора роста-1.. Увеличенная; . концентрация тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 является независимым предиктором регистрации поздних потенциалов левого желудочка.

6. Низкий уровень, инсулиноподобного фактора роста-1, увеличенная концентрация тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и высокий индекс массы миокарда левого желудочка являются независимыми предикторами развития сосудистых катастроф (инфаркт миокарда и инсульт), у пациентов с артериальной гипертензией. Достоянная антигипертензивная терапия в течение 12 месяцев сопровождается статистически значимым снижением плазменного уровня тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и тенденции к уменьшению содержания коллагена в интерстициальном матриксе миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В комплексную программу обследования пациентов с артериальной гипертензией необходимо включение неинвазивных методов изучения содержания коллагена в экстрацеллюлярном матриксе сердца - объёмная фракция интерстициального коллагена, методов оценки плазменной концентрации тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и инсулиноподобного фактора роста. Определение данных показателей позволяет выявить пациентов с более высоким риском сосудистых катастроф и фатальных аритмий. Динамика уровней метаболических маркеров фиброза миокарда рекомендуется для контроля эффективности антигипертёнзивной терапии.

Выявленные нарушения в системах металлопротеаз/ингибиторов металлопротеаз и гормон роста/инсулиноподобный фактор роста у пациентов с артериальной гипертензией, способствующие развитию и прогрессированию ремоделирования .сердечно-сосудистой системы, которые могут быть потенциально модифицированы длительной постоянной терапией, что подтверждает необходимость постоянной, непрерывной антигипертензивной терапии с проведением динамического контроля за состоянием данных систем и содержания коллагена в миокарде.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

Публикации в журналах перечня ВАК.

1. Гимаев Р.Х. Влияние модифицируемых и немодифицифйруемых факторов на электрическую стабильность миокарда у больных артериальной гипертензией / Р.Х.Гимаев, В.А.Разин, В.И.Рузов, О.В.Лукъяненко, А.Н.Балаядин, П.С.Смирнов // Артериальная гипертензия.-2004.-тЛ0.-№1.- С.32-36.

2. Рузов В.И. Влияние степени артериальной гипертонии на морфофункциональные показатели миокарда у больных гипертонической болезнью / В.И.Рузов, О.В.Лукъяненко, Р.Х.Гимаев, В.А.Разин, А'.Н.Сапожников, Е.В.Мовчан // Нижегородский медицинский журнал. -2004.-Вып. 4,- С.21-25..

3. Рузов В.И. Вегетативная регуляция ритма сердца и показатели сигнал-усредненной ЭКГ у больных гипертонической болезнью / В.И.Рузов, О.В.Лукъяненко, Р.Х.Гимаев,

B.А.Разин,' А.Н.Сапожников, Е.Е.Юдина // Артериальная гипертензия. - 2005.-т.11.-№1.-

C.52-55. ' '

4. Рузов В.Й. Возрастные особенности суточного профиля артериального давления и структурно-функциональных параметров сердца у больных гипертонической болезнью / В.И.Рузов, О.В.Лукьяненко, Р.Х.Гимаев, В.А.Разин, А.Н.Сапожников, С.А.Шарангин // Клиническая геронтология.-2005.-т.11.-№2.-С. 35-40.

5. Рузов В.И. Структурно-функциональное состояние миокарда и показатели сигнал-усредненной электрокардиограммы у больных гипертонической' болезнью / В.И.Рузов, Р.Х.Гимаев, В.А.Разин, О.В.Лукьяненко, А.Н.Сапожников, С.А.Шарангин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. часть 2, С.21-26.

6. Гимаев Р.Х. Показатели сигнал-усредненной ЭКГ у больных гипертонической болезнью с различными типами суточных ритмов артериального давления / Р.Х.Гимаев,

B.А.Разнн, В.И.Рузов, А.Н.Сапожников // Артериальная гипертензия. - 2005.-т.11.-№4,-

C.252-256.

7. Ауади X. Влияние концентрации сульфгидрильных групп в плазме крови на показатели гемодинамики у больных гипертонической болезнью и возможности её коррекции / Х.Ауади, В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, В.И.Рузов, Е.В.Ярзуткина // Вестник новых медицинских технологий. -2007.-Т.ХГУ, ЖЗ.-С.97-99.

8. Гимаев Р.Х. Гендерно-возрастные особенности электрофизиологического ремоделирования сердца у больных артериальной гипертонией / Р.Х.Гимаев, В.И.Рузов, В.А.Разин, Е.Е.Юдина // Артериальная гипертензия. - 2009,-т. 15.-№1 .-С.57-64.

9. Гимаев Р.Х. Влияние нарушений липидного обмена на электрофизиологическое ремодслирование сердца у больных гипертонической болезнью / Р.Х.Гимаев, В.И.Рузов,

B.А.Разип, Д.Н.Болучевский, А.С.Верушкина, А.А.Сяпукова// Клиническая медицина,-

2009.-№11.-С.34-38.

10. Разин В.А. Активность ренинангиотензиновой системы у больных гипертонической болезнью 1-П стадий /В.А.Разип, Р.Х.Гимаев, .Е.Е.Юдина// Сибирский медицинский журнал,

2010, Том 25, №2, Выпуск 2. С.98-99.

11. Разин В.А. Связь ренинангиотензин-альдостероновой системы, у пациентов с артериальной гипертензией,. с миокардиальным фиброзом / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, Е.В.Мовчан, С.В.Логинов// Международный научно-практический журнал «Кардиология в Беларуси»,- 2011.-Ха 5 (18)-С.226.

12. Разин В.А. Уровень тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и содержание коллагена в миокарде при артериальной гипертензия с диастолической дисфункцией левого желудочка / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, Е.В.Мовчан, Ю.В.Башкирова // Международный научно-практический журнал «Кардиология в Беларуси»,- 2011.-№ 5 (18)-.

C.227-228.

13. Гимаев Р.Х.- Роль ангиотензина-П в процессах электрофизиологического ремоделирования миокарда у больных артериальной гипертонией с нормальной геометрией левого желудочка / Р.Х.Гимаев, В.А.Разин // Международный научно-практический журнал «Кардиология в Беларуси».-2011.-№ 5 (18)-С.208.

14. Разин В.А. Миокардиальный фиброз и инсулиноподобный фактор роста-1 при артериальной гипертензии, связь со структурно-функциональными изменениями сердца / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, Е.В.Мовчан //Журнал. «ТЕРАПЕВТ»,- 2012.-№ 3.-С.4-8.

15. . Гаврилова М.С. Стохастическая модель системы стабилизации систолического артериального давления в диагностике артериальной гипертензии и оценке эффективности терапии / М.С.Гаврилова, В.А. Разин, А.А.Бутов, Р.Х.Гимаев // Вестник новых медицинских технологий. — 2012. —Т. XIX, №3 - С. 6-9. "

16. Гимаев Р.Х. Нарушение электрофизиологических свойств миокарда у больных, артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2-го типа / Р.Х.Гимаев, В.И.Рузов, В.А.Разнн // Журнал «Клиническая медицина».-2012.-№2.-С.-35-39.

Публикации в прочих изданиях.

17. Разин В.А. Сывороточный компоненты ренин-ангиотензиновой системы, их связь с процессами ремодёлирования' сердца у больных гипертонической болезнью / В.Л.Разин, Х.Ауади, Р.Х.Гимаев, В.И.Рузов, Е.В.Мовчан // XV Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с IV Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку. Тюмень.-2008.-С.85-86,

18. Ауади X. Ремоделирование сердца у больных гипертонической болезнью в зависимости от показателей активности ренин-ангиотензиновой системе в плазме крови / X. Ауади, В.А.Разин, В.И.Рузов, Р.Х.Гимаев, Е.В.Чернышева// Ученые записки Ульяновского государственного университета. Серия. Клиническая медицина. - 2008. - Вып.1 (13).-С.10-16.

19. Гимаев Р.Х. Структурно-функцинальное состояние сердца и показатели вариабельности сердечного ритма у больных гипертонической болезнью / Р.Х.Гимаев, В.И.Рузов, В.А.Разин, А.Н.Сапожников // Ученые записки Ульяновского государственного университета. Серия. Клиническая медицина. - 2008. - Вып.1 (13). - С.ЗО-Зб.

20. Рузов В.И. Гендерно-возрастные особенности ремоделиргтования сердца у больных гипертонической болезнью / В.И.Рузов, М.В.Крестъянинов, Р.Х.Гимаев, В.А.Разин, В.А.Щарангин, Е .Е.Юдина// Ученые, записки Ульяновского государственного университета. Серия. Клиническая медицина. - 2008. - Вып.1 (13). - С.112-119.

21. Разин В.А..Состояние систолической функции и ремоделирование левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью сердца с сопутствующей ишемической болезнью сердца / В.А.Разш1, Р.Х.Гимаев, М.С.Гаврилова, Ю.В.Башкирова // 46-я межрегиональная научно-практическая медицинская конференция «История, современность и перспективы развития медицинской помощи в условиях модернизации здравоохранения», Материалы.-Ульяновск, 2011 .-С, 165.

22. Гимаев Р.Х. Объемная фракция интерстициального коллагена и особенности геометрии. левого желудочка при • гипертоническом ремоделировании / Р.Х.Гимаев, В.А.Разин, Н.Ф.Бородкова, О.А.Сафрояова // 46-я межрегиональная научно-практическая медицинская конференция «История, современность и перспективы развития медицинской помощи в условиях модернизации здравоохранения», Материалы.-Ульяновск, 2011.-С. 190192.

23. Разин В.А. Инсулиноподобный фактор роста -1 у пациентов с гипертонической болезнью с сопутствующей ишемической болезнью сердца / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, Е.В.Мовчан, . И.В.Разина// 46-я межрегиональная научно-практическая медицинская конференция «История, современность и перспективы развития медицинской помощи в условиях модернизации здравоохранения», Материалы.-Ульяновск, 2011.-С.689-690.

24. ■ Гимаев Р.Х. Взаимосвязь изменения геометрии левого желудочка с уровнем инсулиноподобного фактора роста-1 у больных артериальной гипертонией / Р.Х.Гимаев, В.А. Разин // Тезисы докладов П международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с V международным симпозиумом по Эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень, 2011.-С.98.

25. Разин В.А. Миокардиальный фиброз:и функциональное состояние левого желудочка при гипертонической болезни / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, М.С.Гаврилова, Ю.В.Башкирова // Тезисы докладов П международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с V международным симпозиумом по Эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень, 2011 .-С.265.

26. Разин В.А. Интерстициальный фиброз левого желудочка при гипертонической болезни с ассоциированными клиническими состояниями / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев // Тезисы докладов П международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с V международным симпозиумом по Эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII

ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень, 2011.-С.265-266. ■

27. Разин В.А. Поздние потенциалы левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне гипертонической болезни / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев,' Е.В.Мовчан, Ю.В.Бащкирова// СагсНоСоматика. Диагностика, лечение, профилактика и реабилитация. Материалы IX Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии», Москва, 2011.-С.105.

28. Разин В,А. Уровень альдостерона при гипертонической болезни с ассоциированными клиническими состояниями /В.А.Разин, Р.Х.Гимаев// IV Всероссийская конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека», Ульяновск, 2011.-С. 225-226.

29. Разин В.А. Уровень альдостерона и ангиотензина-И при гипертонической болезни с различными типами геометрии левого желудочка /В.А.Разин, Р.Х.Гимаев// IV Всероссийская конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека», Ульяновск, 2011 .-С. 226-227.

30. Гимаев Р.Х. Особенности изменений показателей электрокардиографии высокого разрешения у больных артериальной гипертонией в зависимости от уровня инсулиноподобного фактора роста-1 /Р.Х.Гимаев, В.А.Разин// IV Всероссийская конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека», Ульяновск, 20И.-С. 48-49.

31. Разин В.А. Тканевой ингибитор матриксной металлопротеазы-1 у пациентов с артериальной гипертензией, • связь со структурно-функциональными параметрами левого желудочка ./ В.А.Разин, Р.Х.Гимаев // Научно-практическая конференция «Кардионеврология - 2011».-Самара.-2011.-С.32.

32. Разин. В.А. Тканевой ингибитор матриксной металлопротеазы-1 у пациентов с артериальной гипертензией, маркер миокардиального фиброза / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев// Научно-практическая конференция «Кардионеврология - 2011». -Самара,- 2011,- С.ЗЗ,

33. Гимаев Р.Х. Роль инсулиноподобного фактора роста в процессах структурно-функционального ремоделирования миокарда у больных артериальной гипертонией/ Р.Х.Гимаев, В.А.Разин //. Научно-практическая конференция «Кардионеврология - 2011». -Самара,-2011,-С Л 7.

34. Разин В.А. Инсулиноподобный фактор роста-1 и хроническая сердечная недостаточность у пациентов с артериальной гипертензией / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев // «VI Национальный конгресс терапевтов»,- Москва.2011-С.183.

35. Разин В.А. Особенности изменений электро-физиологических свойств миокарда у больных артериальной гипертонией с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа / Р.Х.Гимаев, В.А.Разин // Ульяновский медико-биологический журнал,- 2011 .-№4,- С.7-17. 36.. .Разин В.А. Динамика уровня ингибитора матриксной металлопротеазы-1 у пациентов с инфарктом миокарда с сопутствующей артериальной гипертензией / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев // Всероссийская конференция «Неотложная кардиология 2011 - Роль неотложной.' кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии», Москва,-2011.-С.-17.

37. Разин В.А. Уровень тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 в сердечно-сосудистом континууме /В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, А.н.Саложников, Ю.В.Бащкирова // VIII Всероссийский конгресс «Артериальная гипертония: от А. Л. Мясникова до наших дней». Материаш.!. Москва.-2012.-С.32.

38. Гимаев Р.Х. Особенности изменений показателей электрокардиографии высокого разрешения в зависимости от уровня инсулиноподобного фактора роста-1 и ангиотензина П у больных артериальной гипертонией /Р.Х.Гимаев, В.А.Разин // X Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ», ХЛ Всероссийская конференция по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца,. X'Всероссийский симпозиум «Диагностика и лечение аритмий у детей», VIII Международный симпозиум «Электроника в медицине. Мониторинг,

диагностика, терапия», III.Всероссийский симпозиум по проблеме диагностики и лечения диспластического сердца. ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, Российский научно-практический рецензируемый журнал. Приложение А. Материалы конгресса. 2012,- С.25. 39.. Разин В.А. Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 при артериальной гипертензии и коронарогенных заболеваниях / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, А.Н.Саложников, Г.Х. Каюмова, Ю.В. Башкирова // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2012». Москва, 2012— С. 126.

40. Разин В.А. Маркеры интерстациального фиброза сердца при остром инфаркте миокарда / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, А.Н.Саложников, Ю.В.Башкирова, Г.Х.Каюмова // Ш Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук» совместно с УП Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». -Тюмень.-2012.-С. 198-199.

41. Башкирова Ю.В. Содержания интерститиального коллагена у пациентов с артериальной гипертензией ■ с гипертрофией левого желудочка и диастолической дисфункцией / Ю.В.Башкирова, В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, С.В.Назарова И 47-я межрегиональная научно-практическая конференция медицинских работников «Артериальная гипертония: .Ретроспектива и современность. Проблемы выживаемости в 21 веке».-Ульяновск.-2012.-С.630-631.

42. Разин В.А, Концентрация инсулиноподобного фактора роста-1 при заболеваниях сердечно-сосудистого континуума / В.А.Разнп //1 Международный научно-образовательный форум молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего" - Материалы.-Самара,- 2012.- С.182-183.

43. Разин В.А. Тканевой ингибитор матриксной металлопротеазы-1 у пациентов с артериальной пшертензией с хронической сердечной недостаточностью / В.А.Разин, Р.Х. Гймаев, А.Н.Саложников, Ю.В.Башкирова // Всероссийская конференция «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешённые вопросы». - Самара. -2012. -С.231.

АГ "

АД

АПФ

ВОЗ

ГБ

ГР ГЛЖ

ддлж'

ИАПФ ИБС

ИММЛЖ ИМ

ПЕРЕЧЕНЬ

артериальная гипертония

артериальное давление

ангиотензинпревращающий фермент.

Всемирная Организация Здравоохранения

гипертоническая болезнь гормон роста

гипертрофия левого желудочка

диастолическая дисфункция левого желудочка, ингибитор

ангиотензинпревращающего фермента

ишемическая болезнь сердца

индекс массы миокарда левого желудочка. инфаркт миокарда

СОКРАЩЕНИЙ

нормальная геометрия относительная толщина стенок

объёмная фракция интерстациального коллагена

поздние потенциалы желудочков

ренинангиотензинальдостер оновая система систолическое артериальное давление

сердечный выброс сердечный индекс

НГ ОТС

ОФИК

ППЖ РААС

САД

СВ СИ .

сн

СМАД

СрАД

ССЗ СтН .

сердечная недостаточность

суточное мониторирование артериального давления

среднее артериальное давление

сердечно-сосудистые заболевания

стенокардия напряжения

ИПФР-1 ИСАГ

КГ

кглж кдо ■ВДР КР

ксо

КСР

лж

ммлж

ммп мслж

инсулиноподобный фактор роста-1

изолированная систолическая артериальная гипертония

контрольная группа

концентрическая гипертрофия левого желудочка конечный диастолический объем конечный диастолический размер

концентрическое ремоделирование ■ конечный систолический объем конечный систолический размер

левый желудочек

масса миокарда левого желудочка

матриксная металлопротеиназа мощность сокращения левого желудочка

СУ-ЭКГ

зслж

ТИММП-1

тмжп

УО УИ

ФВ

ФК

ФУ :

хсн

эглж

NYILA

сигнал-усредненная электрокардиография толщина задней стенки левого желудочка тканевой ингибитор матриксной металлопротеазы толщина межжелудочковой перегородки ударный объем

ударный индекс

фракция выброса

функциональный класс • фракция укорочения хроническая сердечная недостаточность эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

New York Heart Association

Подписано в печать 16.04.2013. Формат 60 х 84/16. Гарнитура Times New Roman. Усл. печ. л. 2,0.. Тираж 120 экз. Заказ № 42 lY£0

Отпечатано с оригинал-макета в Издательском центре Ульяновского государственного университета 432017, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42