Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Применение иммуномодуляторов в комплексном лечении злокачественных опухолей органа зрения



Д.-5ГГ

. (

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РИСР

МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ИМ.ГЕЛЬНЛОЛЬЦА

На правах рукописи У.Щ 617.7-006-085.2Г7

ГУСЕВ Георгий Александрович

применение ¡йшюздштогов в шллжти лечений

■ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ОРГАНА ЗРЕНИЯ 14.00.08 - Глазные болезпп

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицшскзх наук

Москва - 1991

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ИМ.ГЕЛЫуШЭЛЬЦА'

На правах рукописи УДК б 17.7-0 Об-085.37

ГУСЕВ Георгий Александрович

ПРИМЕНЕНИЕ 1ШУЮЖДУЛЯТ0Р0В В КОМПЛЕКСНОЙ ЛЕЧЕНИИ ■ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ОРГАНА ЗРЕГШ

14.СО.03 - Глагтю болоппп

Авторофора®

дяссертацип на соискапяо учёной степени кандидата иедицтшских кауя

Москва - 1991

Работа выполнена в Московском Ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте глазных болезней • им.Гельмгольца.

НАУЧНЫЙ РУ5ЮВ0ДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук, профессор А.Ф.Бровкина

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Р.А.Гундорова доктор медицинских наук Ю.М.Корецкая

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕВДЕНИЕ;

Центральный ордена Ленина институт усовершенствования врачей.

Защита-диссертации состоится " /¿н О/ 1992 г.

в У^ часов на заседании специализированного совета по защите- диссертаций на соискание учёной степени доктора наук /Д.084.40.01/ при Московской научно-исследовательской института глазных болевней ¡ш.Гельмгольца /103064, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19/.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского научно-исследовательского института глазных болезне4 им.Гельмгольца.

Автореферат разослан " 1991 г.

Учёный секретарь специализированного совета доктор медицинских наук

М.Б.Кодэов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность про б дет. Лечение злокачественных опухолей' органа зрения в настоящее время составляет важнейшую проблему оФтальмоонкологии, так как эти заболевания являются одной из основных причин смерти Сольных с патологией глаза и орбиты /Бровкина А.Ф.,i960,1984; Волков В.В., 1983; Re.OSe Л.Л, 1963/.

В последние годы всё большее значение приобретают органо-сохранные методы лечения, позволяющее сохранись глаз как косметический или Функционирующий оргак, а также профессиональную трудоспособность больных. Однако ни органосохранные методы лечения, ни энуклеация или экзентерация орбиты, проведенные в ранней стадии опухолевого процесса, не являются надёжной мерой профилактики распространения опухоли в организме. Выживаемость в первые 5 лет после онуклеации по поводу увеальной меланомы составляет 50-75% /Бровкина А.Ф.,1984; Пучковская Н.Лаврентьева л.с.,1971; PacKQfdRAfi,l<X,Q;3ed<lo(\J.M- еЫ,ГС85/, а при злокачественных опухолях орбиты - 10-4054 /Бровкина А.Ф.,1974; Гаврилова H.K., 1984; Latin Р.Т. е/«/, 1984; fblacH F., Капа!А/WC., 1971/. В связи с этим актуальным является поиск новы^ эффективных методов лечения злокачественных опухолей органа зрения. Использование методов иммунотерапии и иммунокоррекции и сочетание их с традиционными видами'терапии открывает новые перспективы в достижении лучших результатов лечения указанных групп онкологических больных. Введение в комплекс лечебных мероприятий'.средств иммунокоррекции является целесообразным в связи с известным фактом иммунодепрессивного влияния,лучевой терапии; что касается хирургического лечения, то операция сама по себе может вызвать угнетение иммунологических функций в течение,некоторого периода /от I до 4 недель/. Литературные

данные и наш опыт г зидетельствуют о том, что у больных со злокачественными опухолями глаза и орбиты /по крайней мере, у большей части из них/развивается иммунодепрессия, характеризующаяся снижением уровня Т-лимфоцитов и Т-хелперов/Зайцева Н.С., Стукалов С.Ю.,1979; Нифонтова Т.П.,1981; Шульгина Н.С..Теренть-евч Л.С.,1962; Бровкина А.Ф.,Юровская Н.Н.,Объедкова М.Г.,1983; Котелянский Э.О.,}Келтовая В.В.»Дворцина Л.И. и др., 1983; Юров-ска- Н.Н.,Гусев Г.А.,1988;САа^ О.Н., СИг'^'а М.,

<$1е!п Р. ,197а; /А ¿/о/, 1979/, в связи с чем исполь-

зование икьунокорректоров, избирательно влияющих на отдельные С}¿популяции лимфоцитов, представляется весьма перспективным. В общей онкологии уже оформилась как самостоятельный метод лечения иммунотерапия злокачественных опухолей-, направленная на предупреждение рецидивов и метастазов и улучшение результатов других методов лечения. Однако в офтальмоонкологии иммунотерапия юка не нашла должного применения. Имеющиеся в литературе отдель ные указания на использоврше некоторых иммуномодуляторов в лечении увеальной ыеланомы не содержат анализа результатов, иммунотерапии. Отсутствуют сведения о .применении имуунокоррек-торов в лечении злокачественных опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза. Нет сравнительных данных о результатах применении различных иммуномодуляторов.

Отсутствуют работы по изучению субпопуляций Т-лимфоцитов у больных со злокачественными опухолями глаза и орбиты,основанных на большом клиническом материале. Не выяснена взаимосвязь показателей клеточного иммунитета с эффективностью лечения и прогнозом заболевания. Не изучена динамика субпопуляций Т-лимфоцитов в процессе иммунотерапии.

Цель исследования - совершенствование методов лечения больных со злокачественными опухолями органа зрения на основе

•изучения клинико-иммунологической эффективности им?луномодуля-торов леакадина,тимоптина и леваш!зола, и определение значи- ' мости показателей клеточного иммунитета в оценке эффективности лечения и прогноза заболевания.

Соответственно цели исследования были сформулированы следующие задачи:

1.Изучить показатели кшеточног' иммунитета у больных со злокачественными опухолями органа зрения.

2.Изучить характер сдвига им?унорегуляторных субпопуляций в процессе лечения леакадином и тимоптином у различных клинических групп больных.

3.Провести сравнительный анализ клинического течения ' /выживаемость,длительность ремиссии/ у больных после лечения-с введением и без введения иммуномодуляторов.

4.Определить взаимосвязь показателей клеточного иммунитета с эффективностью лечения и прогнозом заболевания у больных наблюдаемых групп.

Научная новизна работы. На достаточном клинического материале /171 больной/ изучены основные субпопуляции Т-лимфоцитов у пациентов с увеальной меланомой, наиболее часто встречающимися злокачественными опухолями орбиты и эпибульбарными новообразованиями. Выявлены различия в уровнях иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов в зависимости от гистологгической структуры и стадии опухолевого процесса.

Изучена динамика показателей клеточного иммунитета при иммунотерапии леакадином и тимоптином у различных клинических групп больных.

Впервые проведен, сравнительный анализ выживаемости и. эффективности лечения в различных' клинических группах больных с применением и без применения иммуномодуляторов леакадина,

, тимоптина и левам™зола.

На основании анализа исходных показателей клеточного иммунитета и характера их сдвига в процессе тс/унотерапии дан прогноз эффективности лечения и продолжительности жизни.

Практическая значимость. Доказано,что применение леака-дина в комплексном лечении больных с увеальной ыеланомой и злокачественными опухолями орбиты способствует снижению летальности и улучшению эффективности лечения. Преимуществом метода является простота, он легко осуществим в любых условиях.

Обос ювана необходимость исследования основных субпопуляций Т-лимфоцитов как важного диагностического и прогностического теста у больных со злокачественными опухолями органа зрения при решении вопроса о целесообразности включения леакат дина в комплексную терапию.

Доказало, что использование тимоптина у больных с увеальной меле-.омой, имеющих дефицит Т-хелперов, способствует увеличению выживаемости.

Разработаны показания к применению имыуномодуляторов леа-кадкна и тимоптинг, подготовлены методические рекомендации.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Международном симпозиуме по заболеваниям орбиты /Суздаль,1987/, на Международном симпозиуме "Опухоли глаза" /Суздаль,1990/, на научно-практической конференции Московского НИИ глазных болезней им.Гельмгольца /Москва,1991/. Работа апробирована на'межотделенческой конференции отделов офтальмо-онкологии и радиологии, патогистологии, ультразвуковых и рентгенологических методов исследования, научной организации офтальмологической помощи населению /Москва,1991/.

Реализация результатов работы. Результаты работы внедрены

в практическую деятельность отдела офтальмоонкологии и радиологии МНИИ ГБ им.Гельмгольца,, Московской офтальмологической

клинической больницы. Поданы к печати методические рекомендации "Иммунокорригирущая терапия внутриглазных опухолей леа-садинои*

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ»

Объём работы. Материалы диссертации изложены на 148 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, содержит 35 табли1,,10 рисунков. Список литературы включает 222 источника, из них т12 отечественных и 110 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ' РАБОТЫ

Характеристика материалов и метопов исследования. Работа основана на анализе данных обследования 497 больных, проведена на ба^з отдела офтальмоонкологии и радиологин /руководитель-профессор А.<5.Бровкина/ МНИИ ГБ им.Гельмгольца и состоит из трёх разделов,содержание которых соответствует цепи и задачам исследования.

• В первом разделе изучены изменения клеточного иммунитета на уровне субпопуляций Т-лимфоцитов у больных с увеальной мела-номой /91 человек/, злокачественными'опухолями 'орбиты /52 человека/ и энибульбарными новообразованиям?* /28 человек/. Для сравнения полученных данных было проведено иммунологическое обследование группы здоровых людей /37 человек/ и получены нормальные показатели'относительного количества субпопуляций Т-лим •фоцитов.

Во втором разделе представлен анаг"з клинического течения' и динамики иммунологических показателей у вышеуказанных больных /171 человек/, получавпих кроме традиционного лечения имму-номодуляторы леакадаг и тимоптин. В'качестве контрольных показателей для оценки полученных данных служили результаты клин: ческого обследования 165 больных со. злокачественными опухолям., органа зрения тех же гистологических типов,подвергнутых только

традиционному леча'яю. Кроме того, мы провели анализ переживания 5-летнего периода жизни 1к4 пациентов с увеальной мела-номой,подвергнувшихся энуклеации и получавших иммуномодулятор левамизол.

Третий раздел включает сравнительный анализ исходных показателей клеточного иго.<унитета и характера' их сдвига в процессе иммунотерапии для оценки прогноза выживаемости и эффективности лечения.

Диагноз ьсем больным был установлен после тщательного обследования с использованием современных диагностических методов: офтальмоскопии, биомикроскопии,диафаноскопии,эхографии, при необходимости - компьютерной-томографии, ФАГ и радионуклидно-го исследования. Состояние регионарных лимфоузлов исследовали • с помощью клинического осмотра и дистантной термографии, состояние печени ^ лёгких оценивали исходя из результатов сцинти-графии печени и рентгенографии лёгких. Гистологическая верификация имела место во всех>случаях,завершившихся операцией.-У больных с меланомой хориоидеи,подвергшихся брахитерапии,.

гзр

диагноз базировался на результатах Р -исследования и ФАГ. Определение относительного уровня субпопуляций Т-лимЯюцитов проводили на лазерном цитофлюорометре "Спектрум-1П" с помощью моноклональных антител ОКТ 3,0КТ 4,0КТ 6. Статистическую достоверность сравниваемых результатов оценивали по критерию Стью-дента.

Результаты исследования клеточного им/унитета у* больных со злокачественными опухолями органа зрения. Иммунологическому исследованию была подвергнута периферическая кровь 91 больного с увеальной меланомой. В качестве контрольной группы была использована кровь 37 здоровых людей.

При анализе иммунологических показателей группы больных с меланомой хориоидеи в целом выявлено снижение уровня ТЗ до

65,0+1,по сравнению с группой контроля /74,0+2,0$/, уровня Т4 - до 36,6+1,1% по сравнению с 46,6+1,6% в контрольной группе /р < 0,01/. Уровень ТВ снижен незначительно ./до 26,4+1,0%/, в группе контроля - 26,8+1,9%. Индекс иммунорегуляции /соотношение хелперы/супрессорь. - Т4/Т6/ составил 1,38+0,04, в конт-. рольной группе - 1,62+0,0'!'.

Изучение распределения иммунологических показателей в зави симости от возраста выявило корреляцию снижения Т-хелперов с омоложением группы. Обнаружено достоверное снижение уровня относительного количества ТЗ и Т4 при увеличении размеров опухоли. У больных с объёмом меланомы свыше 1000 мм3 уровень Т-хелперов снижен до 31,8+1,7%, а индекс Т4/Т8 составляет 1,09+С,08. Клеточный состав опухоли,т.е.принадлежность к вере-теноклеточному,смеианноклеточному или зпителноидному типам, не оказывал существенного влияния на иммунологические различия. Вместе с тем отмечается достоверное уменьшение уровня Т4 и индекса Т4/Т6 при экстрабульбарном распространении опухоли.

Иммунологическому исследованию была подвергнута кровь 52 больных со злокачественным опухолями орбиты разл пшых гистологических типов /лимфосаркома,рабдомиосаркгма,меланома,злокачественные опухоли слёзной железы и гемангиоэндотелиома--/. Установлено,что у пациентов этой группы содержание ТЗ снижено до 64,3+1,4%, Т4 --до 37,1+1,3% /рс 0,01/. Уровень Т8 изменён незначительно. Иммунорегуляторный индекс Т4/Т8 составил.1,28+ 0,05. '

Изучение иммунологических показателей в- зависимэсти от гистологической структуры показал,что для всех изучае}^ых гистологических типов опухолей оказалось характерным снижение уровней ТЗ,Т4 и индекса Т4/ТВ. Однако, наиболее низкие.показа-, тели были отмечены в группе больных с мэланомой орбиты. Содер-

жание ТЗ составило 56,3+2,5%, Т4 - 31,5+1,9%. Уровень иммуно-регуляторного индекса упал до 1,0+0,09. Вместе с тем,содержание ТВ оказалось повышенным /31,6+2,6%/. Следует отметить, что наиболее высокая летальность была отмечена именно в группе больных с меланомой орбиты,что коррелировало с низким уровнем иммунологических показателей.

Иммунологическому исследованию йыла подвергнута кровь 28 больных со злокачественными эпибульбаршми опухолями. Среди них у 17 была меланома, у б - плоскоклеточный рак и у 5 -злокачественная лимфома. Оценивая иммунологические показатели группы в целом,несмотря на индивидуальные разбросы, можно отметить достоверное снижение уровней ТЗ /66,7+1,9%/, Т4 /34,3+ !,"?%/, Т4/Т6 /1,19+0,06/. Содержание Т8 было снижено незначи--тельно. Самый низкий уровень Т4 и индекс Т4/Т8 были отмечены у больных с эпибульбарными меланомой и карциномой,что также коррелировало, с худшим исходом,чем в группе пациентов со злокачественной лимфомой.

Таким образом, у большинства больных со злокачественными опухолями органа рения выявлено снижение уровня субпопуляций Т-лимфоцйтов. Этот факт послужил патогенетической предпосылкой применения иммуномодуляторов.коррегирующих нарушения клеточного иммунитета.

Результаты применения иммуномодуляторов деакадина, тимо-птина и левамизола в комплексном лечении злокачественных опухолей органа зрения. Лечение леакадином проведено 134 больным в возрасте от 16 лет до 71 года. Из них у 70 леакадин применяли при лечении увеаль.ной меланоми. Больным со злокачественными опухолями орбиты различного гистогенеза /36 человек/ и больным со злокачественными эпибульбарными новообразованиями /28 человек/ леакадин назначали после хирургического иссечения опухоли.

- Курсовая доза леакадина составила 1000-2000 кг. Препарат вводили ежедневно по 100-200 »я1 в течение 10 дней. Курс лечения начинали с первых суток после операции. Проводили от I до й курсов иммунотерапии в зависимости от состояния клинического и иммунологического статуса с ..нтервалом от 3 до 6 месяцев.

Лечение леакадином проведено у 70 больных с увеальной меланомой. Из них были мужчинами и 37 - женщинами в возрасте от 16 до 66 лет. Средний возраст составил 46 лет. У 48 из них иммунотерапия проводилась после энуклеации, у 22 - лечение леакадином сочетали с брахитерапией.

Среди 46 больных,перенесших энуклеацию,преобладали пациенты с меланомой больших размеров: у 64,694 больных объём опухоли превышал 600 мм3. Почти у половины больных /45,8?°/ гистологически обнаружен экстрабульбарный выход опухолевых клеток.

Среди 48 больных отмечено 5 летальных исходов /10,4%/ от-генерализации процесса. Во всех 5 случаях объём опухоли превышал 1000 мм3. В 4 случаях отмечено наличие эпибульбарных узлов и в I случае-инфильтрация склеры опухолевыми клетками до её наружных слоев.

Контролем слукила группа больных /34 человека/ с увеальной меланомой,леченых только энуклеацией. По ролу,возрасту и клеточному типу контрольная группа была, идентична изучаемой. За 5-летний период наблюдения в группе контроля умерло от метастазов меланомы 9 больных /26,5%//рис.1/. ;

Иммунокорригирующая терапия леакадином проведена 22 больным с увеальной меланомой в сочетании с брахитерапией. Объём опухоли варьировал от 80 до 600 мм3. Сроки наблюдения составили от 2 до 5 лет /в среднем 4 года/.-Регрессия опухоли достигнута в 18 случаях /81,8$/. Отрицательная динаютка в виде про-

долженного роста гтухоли зарегистрирована у 4 из 22 больных: в 2 случаях возникла необходимость повторных курсов брахите-рапии, в 2 случаях произведена энуклеация. У I из этих больных через 2 года после энуклеации зарегистрирован летальный исход от генерализации процесса/4,5^/.

В контрольную группу вошли 30 пациентов с меланомой хорио-идеи,подвергшихся брахитерапии без иммунокоррекции. Регрессии огг'холи после брахитерапии удалось достичь у 22 из 30 больных /73,3%/. У 5 пациентов вследствие продолженного роста мелано-ыы проиаь.дена энуклеация, трое больных подвергнуты повторяй брахитерапии. За 4 года наблюдения в контрольной группе умерло от метастазов 4 человека-/13,3%//рис.2/.

Таким образом,выживаемость за 5 лет у больных с меланомой-хориоидеи,леченых леакадином, превышает таковую в контрольной группе на 16!» у пациентов,подвергшихся энуклеации и на 6,6% -в группе больных,леченых брахитерапией. Клиническая эффективное! с лечения в группе пациентов,получавших брахитерапию и леа-кадин, на 8,5% выше эффективности лечения в группе контроля. Следует отметить,^¿'0 у больных,получавших леакадин, отсутствуют летальные исходы в течение 2 и 3 года после операции,в то время как в группе контроля пик смертности■приходится именно на 3 год.

Сравнительное изучение иммунологических показателей обеих групп больных с меланомой хориоидеи до и пооле лечения леакадином показало,что под влиянием препарата содержание ТЗ V Т4 увеличивается без статистической значимости. Достоверные сдвиги ТЗ, Т4, а также .индекса Т4/Т8. в. результате воздействия леа-кадина имеет место у пацивнтов с исходным иммунодефицитом/табл.1/. Корреляция описанной тенденции с клинической эффективностью позволявт рекомендовать иммунокорригирующую терапию леакадином

Выживаемость в %

100 '

90

80,

70,

Энуклеация +

леакадин

чч>1 Энуклеация

12 3 4

Годы после энуклеации

Рис.1. Выживаемость больных с меланомой хориоидеи, леченых энуклеацией и леакадином.

Выживаемость в %

■г?*?

5

1001

90.

Брахитерапия + 'леакадин

Брахитерапия

80-

70

I 2 3 '4 ;

Годы после брахитерапии

Рис.2. Выживаемость больных с меланомой хориоидеи, леченых брахигвр>апней и леакадином.

Таблица I

"Динамика иммунологических показателей у больных с внутриглазной меланомой с налачяем иммунодефицита под влиянием леакадана"

' Клинические Энуклеация + леакадин Брахитерапля + леакадин

группы /п=25/ /п=1&/

Сроки исследования До После Р До После Р

Иммунологические показатели

ТЗ 61,9+2,2% ' 68,1^2,3% ^ 0,05 61,0+2,32 63,7*2,43 >0,05

Т4 29,5^2,12 •38,5+2,0^ ^ 0,01 32,4±1,2£ 38,0±1,5£ ¿0,01

Т8 23,1^2,156 25,5±1,9£ >0,05 25,2±2,0£ 24,6*1,6$ >0,05

Т4Д8 1,28+р,07 1,51+0,08 ■¿0,05 1,29+0,07 1,54+0,06 <0,01

больным, имеющим сниженные исходные показатели ТЗ, Т4, Т4/Т8. При решении вопроса о целесообразности назначения больным иммунотерапии должны учитываться некоторые клинические и морфологические предпосылки для неблагоприятного витального прогноза /опухоли больших размеров, выход опухолевых клеток за пределы склеры, эпителиоидный или смегаанноклеточный тип мела-номы и т.д./.

Больным со злокачественными опухолям орбиты /36 человек/ иммунотерапию леакадкном проводили после хирургического лечения /орбитотомии или экзентерации орбиты/ в сочетании с облучением и полихимиотерапией. Сроки наблюдения составили 4,5-5,5 лет /в среднем 5,1 лет/.

За этот период отрицательная динамика зарегистрирована у 6 больных /16,7%/: из них 2 больных с мелаломой погибли от генерализации процесса в течение I и 4 г.г. после экзентерации орбиты. У 4 больных отмечены рецидивы в орбите: 2-в группе паци ентов с лимфосаркомой и по I - в группах больных с рабдомио-саркомой и гемангиоэндотелиомой. Таким образом, смертность в этой группе больных составила 5,5%, рецидивы опухоли 11,1%.

В группе контроля /68 больных с опухолями орбиты тех жэ гистологических Форм/ неблагоприятный исход отмочен в 21 случае /30,9%/: в том числе у 9 больных - летальный исход /13,2%/, у 1-мэтастаз лимфосаркомы в другую орбиту /1,5%/ и у 11-реци-дивы опухоли /16,2%//рис.3,4/.

Анализируя динамику иммунологических показателей у больных с опухолями орбиты,получавших леакадин, му обратили внимание на увеличение уровней ТЗ, Т4 |,4 индекса Т4/Т8. В то же время исходное'содержание Т8 у этих больных было в пределах нормы и под воздействием леакадина практически не изменялось/табл.2/.

Выживаемость в %

10С

90-

60 •

70

______

Леакадин ■-. Группа контроля

> I I <

12 3 4

"Г* года ° после

Рис.3. Выживаемость больных со злокачественными операции опухолями орбиты, леченых леакадиноы

Эффективность лечения в %

Рис.4. Эффективность лечения у больных со злокачественными опухолями орбиты, леченых леакадиноы

Таким образом, применение леакадина в комплексном лечении больных со злокачественны™ опухолями орбиты увеличивало 5-летнюю выживаемость последних на 7,6% по сравнению с пациентам контрольной группы, которые получали традиционное лечение. Помимо этого, препарат способствовал снижению частоты появления рецидивов опухоли в орбите на 5,1%. Эти данные коррелировали с положительно/ динамикой показателей клеточного иммунитета.

Больным со злокачественными эпибульбарными опухолями /28 человек/ иммунотерапия леакндином проводилась после хирургического иссечения опухоли в сочетании с брахитерапией. Большинство пациентов /ЧЪЛ/ имели II-III стадии опухолевого процесса.

Проводилось от I до 3 курсов леакадина. Показаниями к проведению повторных курсов леакадина,ksk и у больных с увеальной меланомой и опухолями орбиты, считались наличие продолженного роста опухоли при снижении показателей клеточного иммунитета, положительная динамика иммунологического статуса после I курса иммунотерапии.

Сроки наблюдения варьировали от 3 до 5 лет /в среднем 4,2 г./. За этот период наблюдения неблагоприятный исход зарегистрирован у б из 28 пациентов /21,4%/. Среди них 4 погибли от генерализации меланомы /14,3%/, в I случае-метастазы мела-номы в регионарные лимфоузлы /3,6%/ и в I случае-рецидив карциномы /3,6%/.

В контрольной группе /33 больных,получавших традиционное лечение/ неблагоприятннй исход зарегистрирован в 9 случаях /27,3%/. Среди них 3 летальных исхода /9,1%/ у пациентов с эпибульбарнод меланомой и в 6 случаях-рецидивы опухоли /18,2%/ /рис.5/.

Таблица 2

"ИзыэЕвняя субпопуляцяй Т-лим$оцитов 7 больных со злокачественными опухсишш орбиты и эпибульбарными новообразованиями в процессе леченая леаха'дяном"

Клинические Злокачественные опухоли Злокачественные эпибульбарные

группы орбиты /п=36/ опухоли . /в=28/

Срок» жссладованая До После Р До После Р

Ишунологические показатели ТЗ 64,3-2,22 70,342,12 4 0,05 66,742,52 69,1^2,62 >0,05

Т4 37,1+2,02 43,242,052 4 0,05 34,342,22 37,042,42 >0,05

Т8 28,6*1,92 28,3*1,92 >0,05 28,842,42 . 30,3+2,52 > 0,05

Т4/Г8 1,30*0,08 Г, 53+0,07 0,05 1,19+0,10 1,22^0,12 >0,05

Эффективность лэ-

Годы после операции

Рис.5. 'Эффективность лечения у больных со злокачественными эпибулъбаркыми опухолями, леченых леакадином

Сравнительное изучение иммунологических показателей до и после лечения леакадином показало, что под влиянием препарата содержание ТЗ, ,Т4 и индекса Т4/Т8 увеличивается /табл* 2/.

Сравнивая результаты лечения у больных с однотипной гистологической формой опухоли, обращает на себя внимание одинаковая смертность у пациентов с эпибульбарной мелансмой изучаемой /23,55»/ и контрольной /23,1?»/ групп. В то же время у больных с эпибульбарной злокачественной лимфомой, получавших леахадхн, не отмечено неблагоприятных исходов, тогда как в группе контроля последние имели место в 27^ случаев.

Полученные данные позволяют рекомендовать леакадин больным со1 злокачественной эпибульбарной лим{юмой и воздержаться от использования препарата у пациентов с эпибульбарной меланомой.

Для определения прогноза лечения и выживаемости у больных с увеальной, орбитальной и эпибульбарной меланомой важен характер изменения индекса хелперы/супрессоры в процессе иммунотерапии леакадином. Наилучший исход мы наблюдали у пациентов с тенденцией.к восстановлению индекса Т4/Т8. Данный тип динамики иммунорегуляторного индекса имел место у большей части больных с меланомой органа зрения.

У-65% больных с увеальной меланомой, подвергшихся энуклеации, индекс Т4/Т8 в процессе иммунотерапии вырос с 1,34+0,09 до 1,61+0,1. Летальность в этой подгруппе пациентов составила 6,5% при 5-летнем сроке наблюдения /в среднем по группе - 10,4%/.

Напротив, в тех случаях, когда в процессе иммунотерапии исходно низкий индекс Т4/Т& не менялся или даже снижался исход лечения и выживаемость были значительно хуже. Tait, у 80% /4 человека/ умерших от метастазов эпибульбарной меланомы больных, индекс T4/I8 снизился в процессе терапии леакадином с 1,12+ 0,11 до 0,86+0,12. Все 4 случая рецидива опухоли и I летальный исход зафиксированы в группе больных с увеальной меланомой, получавших брахитерапию, у которых исходно низкий индекс хелперы/супрессоры /1,03+0,11/ после окончания иммунотерапии остался практически прежним /1,07+0,11/.

Кроме леакадина, в лечении больных с увеальной меланомой и злокачественными опухолями орбиты мы использовали.новый отечественный иммуномодулятор тимоптин, содержащий комплекс полипептидов, в том числе альфа-1-тимозин. Курс лечения тимоптином начинали cl суток после операции. Препарат вводили подкожно из расчёта 70 мкг на I ^поверхности тела /в среднем 100' мкг на взрослого человека/. Курс- состоял из 5-7 инъекций с интервалом 4 дня. Проводили от I до 3 курсов лечения с интервалом 2 месяца.

Терапия тимоптином проведена у 21 больного с меланомой хориоидеи после энуклеации. Преобладали пациенты с меланомой больших размеров: у 66% больных объём её превышал 600 мм3. В 10 случаях опухоль инфильтрировала склеру, в 6 - отмечена диссеминация опухолевых клеток по эписклере с формированием эписклерального узла. Таким образом, почти у половины больных в этой группе имелись морфологические предпосылки для неблагоприятного витального прогноза.'

За 3 года наблюдения в группе пациентов с меланомой хориоидеи, получавших тимоптин, умерло от генерализации процесса 3 человека /14,3%/. В группе контроля /34 человека/ за тот же срок наблюдения умерли от метастазов меланош 6 человек /Г7,6%/.

Что касается динамики иммунологических показателей при терапии тимоптином отмечается уменьшение уровня зрелых Т-лим-фоцитов и увеличение содержания Т-хелперов. Анализ выживаемости в зависимости от исходного уровня субпопуляций Т-лимфоцитов позволил нам предположить, что применение тимоптина у больных с увеальной меланомой целесообразно только в случае дефицита Т-хелперов.

Лечению тимоптином подверглись 16 больных со злокачественными опухолями орбиты после орбитотомии в сочетании с облучением и полихимиотерапией. Из них II были мужчинами и 5 »женщинами в возрасте от 22 до 65 лет/средний возраст 53 года/. По гистологической структуре опухолей больные распределены следующим образом: лимфосаркома /9 человек/, рабдомиосаркома /4 человека/, аденокарцинома слёзной железы /3 человека/.

За 3-летний период наблюдения в группе больных со злокачественными опухолями орбиты,получавших тимоптин, в 4 случаях отмечена отрицательная динймика /25%/, в том числе 2 летальных исхода /12,5%/ от генерализации процесса. В контрольной группе

/43 человека/ отрицательная динамика зафиксирована у 9 пациентов /20,9*/, в том числе летальный исход у 2 /5*/.

Таким образом, выживаемость и эффективность лечения в обеих группах больных была примерно одинакова.

Рассматривая динамику иммунологических показателей под воздействием тимоптина, отмечается увеличение уровня зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов. Индекс хелперы/супрессоры возрастает с 1,31+0;II до 1,45+0,09.

Таким образом, улучшение показателей клеточного иммунитета в процессе лечения тимоптином больных со злокачественными опухолями орбиты не коррелировало с повышением выживаемости и эффективности лечения. Применение тимоптина у пациентов с данными типами опухолей нецелесообразно.

Лечение левамизолом было проведено 124 больным с увеальной меланомой, подвергнутых энуклеации. Из них 55 были мужчинами . и 69'- женщинами в .возрасте от 25 до 70 лет /средний возраст 49 лет/. По клеточному типу опухоли больные распределились следующим образом: у 49-меланома веретеноклеточного типа, у 42 '-смешанноклеточного и у 33-эпителиоидного. У 3 пациентов /2*/ размеры меланомы соответствовали Tj, у 26 /21%/ - Т2, у 78 /63*/ - Т3 и у 57 /14*/ - Т4.

Леваыизол назначали после энуклеации по 150 мг внутрь ежедневно в течение 3 дней с интервалом 2 недели. Длительность курса составляла полгода.

За 5 лет наблюдения среди 124 больных с увеальной меланомой, подвергнутых энуклеации и лечению левамизолом, отмечены 30 летальных исходов /24*/. За такой же срок наблюдения летальность в iгруппе контроля составила 26*.•

Таким образом, применение левамизола у больных с увеальной ' меланомой практически не влияет на выживаемость в течение 5-лет-

него периода наблюдения.

Сравнительный анализ результатов использования иммуномо-дуляторов леакадина, тимоптина и левамизола у больных со злокачественными опухолями органа зрения позволяет высказаться в пользу леакадина. Использование леакадина повышало выживаемость и эффективность лечения у больных с увеальной меланомой, эпи-бульбарной злокачественной лимсбомой и злокачественными опухолями орбиты, что коррелировало с восстановлением показателей клеточного иммунитета. Наибольшая эффективность леакадина была отмечена у пациентов с меланомой орбиты, у которых препарат увеличивал 5-летнюю выживаемость на 26°Л. Были получеш данные, свидетельствующие о стабилизации роста метастазов увеаль-ной меланоиы в печень при приёме препарата.

Приведенные результаты позволяют рекомендовать практическим офтальмологам именно леакадин.

ВЫВОДЫ

1.При злокачественных опухолях органа зрения отмечено снижение /на нашем материале в 67% случаев/ уровня ТЗ, Т4, индекса Т4/Т8. Иммунодефицит прогрессирует по мере увеличения объёма опухоли и распространённости инфильтративного роста. Высокий уровень Т8 следует расценивать как плохой прогностический признак.

2.У больных со злокачественными опухолями органа зрения при иммунотерапии леакадином выявлено увеличение общего количества Т-лимфоцитов; в 2/3 случаев леакадин способствовал нормализации уровней Г-хелперов и Т-супрессоров.

3.В процессе лечения тимоптином больных с меланомой хорио-идеи отмечена тенденция восстановления уровня Т-холперов /на нашем материале в 62% случаев/. У больных со злокачественными

опухолями орбиты тимоптин способствовал нормализации уровней ТЗ и Т4.

4.Применение леакадина в комплексном лечении больных со злокачественными опухолями органа зрения увеличивает выживаемость в группах больных с увеальной меланомой, эпибульбарной злокачественной л им {¡омой и злокачественными опухолями орбиты.

5.У больных с увеальной меланомой, имеющих дефицит Т-хел-перов, применение тимоптина способствует увеличению срока выживаемости по сравнению с контрольной группой. На сроки выживаемости больных со злокачественными опухолями орбиты тимоптин не оказал заметного влияния.

6.Применение левамизола у больных с увеальной меланомой, подвергнувшихся энуклеации, не увеличивает выживаемость в точение 5-летнего периода наблюдения.

7.Прогностическое значение имеет характер изменения'индекса . хелперы/супрессоры у больных с увеальной, орбитальной и эпибульбарной меланомой под воздействием леакадина. Наилучший исход наблюдался у пациентов с тенденцией к нормализации,индекса Т4/Т8.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Эффективность иммунотерапии леакадином у больных

с внутриглазной меланомой, перенесших энуклеацию// Сборник научных работ МНИИ ГБ им.Гельмгольца "Актуальные вопросы офтальмоиммунологии". М,1968.-е.121-125/в соавт. с А.Ф.Бровки-ной, Н.Н.Юровской, М.Г.Объедковой, С.В.Сучковым/.

2. Характеристика субпопуляций Т-лимфоцитов при злокачественных опухолях глаза и орбиты и псевдоопухолях орбиты с помощью моноклональных антйтел//Сборник научных трудов "Принципы и метода реабилитации больных с глазной патологией"-. М,1988.-

■ с.ПО-ИЗ /в соавт. с Н.Н.Юровской/.

3. Опыт иммунокоррекции леакадином у больных со злока- ' чественными опухолям! глаза и орбиты//Экспериментдльная и клиническая фармакотерапия. Рига.1989.-Вып.17.-с.ПО-ПЗ /в соавт. с А.й.Брозкиной, H.H.ЮpcJCкoй, М.Г.Объедковой/.

4. Опыт тялунокорригиругацего лечения леакадином злокачественных опухолей орОиты // Тезисы международного симпозиума "Заболевания орбиты". М,1989.-е.153-155 /в соавт. с Н.Н.Юровской, И.Я.Калвиньшем/.

5. Иммуномодулирующее влияние леакадина и система с\МР -сП.Т1 у больных с внутриглазной меланомой // Материалы езжду-народного симпозиума по тл/унореабилитации. Дагомыс, 1990 '

/в соазт. с Н.Н.Юровской, С.В.Сучковым, М.Г.КильцовоЯ/.