Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комплексное лечение больных распространенными и рецидивирующими формами плоскоклеточного рака кожи

На правах рукописи

ои^

Ирхина Анна Николаевна

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМИ И РЕЦИДИВИРУЮЩИМИ ФОРМАМИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о ¡пои ш

Ростов-на-Дону 2009г.

003473887

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (директор института - академик РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко)

Научный руководитель: - доктор медицинских наук

Ф.Р. Джабаров

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук

профессор В.Е. Темников

- доктор медицинских наук В.В. Позднякова

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится » 2009 г. в /3 часов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий»

Автореферат разослан » 2009 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

По различным статистическим сведениям процент распространенных форм рака кожи среди всех случаев заболевания жителей России достигает 412%, что, учитывая высокий удельный вес рака кожи в структуре онкологической патологии, указывает на значительное число пациентов с распространенными формами болезни (Чиссов В.И. и соавт., 2008). Несмотря на наружную локализацию рака кожи и доступность опухоли для исследования, до настоящего времени нередко встречаются распространенные, запущенные формы заболевания, лечение которых является сложным и не всегда приводит к удовлетворительным результатам. К запущенным формам рака кожи принято относить опухоли, соответствующие символам ТЗ и Т4 согласно принятой Международной классификации опухолей (пятое издание)ТЫМ. Показатели пятилетней выживаемости при ТЗ-Т4 составляют 23,1- 48,11 %, тогда как при Т1-Т2 - 86,1%-81,9%.

Важная роль в патогенезе плоскоклеточного рака кожи принадлежит хронической инсоляции и снижению иммунитета. Считается, что эти два фактора тесно связаны друг с другом. Ультрафиолет-В обладает повреждающим действием на эпидермальные клетки Лангерганса, являющиеся основными регуляторами иммунных процессов в коже. Вследствие такого повреждения угнетается способность клеток эпидермиса к представлению антигена, инициации выработки иммунных и воспалительных медиаторов, развитию реакции гиперчувствительности замедленного типа. Возникает состояние местной иммунной толерантности, сопровождаемое увеличением количества местных Т-супрессоров, что, в свою очередь, приводит к потере способности кожи ограничить возникший опухолевый процесс (Галил-Оглы Г.А. и соавт., 2005). Аналогичное состояние кожи может возникнуть и вследствие заболевания, лечение которого сопровождается приемом иммунодепрессантов. Чем больше длительность им-мунодепрессивной терапии, тем выше риск возникновения опухоли.

Лечение данных форм рака кожи нередко представляет значительные трудности, особенно при локализации опухоли в области головы и лица. В то же время до 90% случаев рака кожи локализуется на голове, области со сложным анатомическим рельефом и наличием многих жизненно важных органов. Так, при локализации рака кожи в области носа, ушной раковины, глаза даже относительно небольшие по размерам опухоли способны вызывать деструкцию хряща, поражение органа зрения и слуха и другие серьезные нарушения, лечение которых является сложным. Как показали данные ряда исследований, прогноз при раке кожи существенно ухудшается, если максимальный размер опухоли превышает 2 см (Пустынский И.Н. и соавт., 2002).

Ведущим методом лечения плоскоклеточного рака кожи является хирургический. Для лечения данного новообразования применяется и лучевая терапия, так как оно обладает достаточно высокой чувствительностью к ионизирующему излучению. Все большую значимость в последнее время приобретает лекарственное лечение плоскоклеточного рака кожи, несмотря на то, что он является химиорезистентной опухолью. Наиболее часто применяются блеомицин, цисплатин, 5-фторурацил.

Несмотря на прогресс в лечении плоскоклеточного рака кожи, распространенные и рецидивные формы протекают неблагоприятно.

Для лечения химиорезистентных форм рака в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте имеются уникальные способы химиотерапии, разработанные академиком РАН и РАМ Ю.С. Сидоренко, и основанные на инкубации химиопрепаратов с аутосредами организма, в частности с форменными элементами крови. Этот метод позволяет увеличить продолжительность жизни онкологических больных и достигнуть эффекта при резистентных к химиотерапии опухолях, в частности, при меланоме кожи (Позднякова В.В., 2006 ; Джабаров Ф.Р., 2008 ).

Учитывая имеющиеся в литературе данные о том, что плоскоклеточный рак кожи часто развивается на фоне иммунодепрессии, мы решили объединить

аутогемохимиотерапию с иммунотерапией для лечения распространенных и рецидивных форм плоскоклеточного рака кожи.

Цель работы:

Улучшение результатов лечения больных распространенным и рецидивирующим плоскоклеточным раком кожи путем использования периоперацион-ной химиотерапии и местного введения иммуномодуляторов на компонентах аутокрови.

Задачи исследования:

1. Разработать и применить в клинике комплексный метод лечения, включающий периоперационную химиоиммунотерапию на аутосредах организма.

2. Изучить и проанализировать непосредственные и ближайшие результаты, оценив эффективность включения данного метода в комплекс противореце-дивного лечения.

3. Изучить морфологические особенности ткани опухоли после неоадъю-вантного применения химиоиммунотерапии на компонентах аутокрови.

4. Изучить состояние некоторых показателей фибринолитической системы в ткани опухоли и ее перифокальной зоне после комплексного лечения.

Научная новизна

Впервые разработан и применен метод комплексного лечения больных с распространенными и рецидивными формами плоскоклеточного рака кожи, включающий химиотерапию на аутоплазме, обогащенной эритроцитами, и местное (паратуморальное или зональное внутрикожное) введение лайфферона (подана заявка на изобретение № 2008149304/14 (064739) приоритет от 15.12.2008 г.). Непосредственные и ближайшие результаты лечения доказывают эффективность методологического подхода к лечению патологического процесса, сопровождаемого снижением иммунологической реактивности организма больных.

Впервые изучены некоторые показатели фибринолитической системы в ткани первичной и рецидивной опухоли, а также соответствующей перифокальной зоны. Показано, что именно перифокальная зона, как распространен-

ных первичных опухолей, так и местных рецидивов, обеспечивает прогрессию злокачественного процесса.

Неоадъювантная химиоиммунотерапия на компонентах аутокрови оказывает выраженное влияние на биологическую сущность злокачественной опухоли и ее перифокальной зоны. Это свойство аутобиохимиоиммунотерапии реализуется в механизме подавления активации процесса неоангиогенеза в неоплазме и ткани ее окружающей, что подтверждено нами при биохимическом, ультразвуковом и морфологическом исследованиях.

Практическая значимость

Предложен альтернативный метод лечения больных распространенным и рецидивным плоскоклеточным раком кожи, позволяющий улучшить непосредственные и ближайшие результаты. Результаты исследования позволяют рекомендовать включение сочетанной химиоиммунотерапии на компонентах аутокрови в качестве периоперационного этапа комплексного лечения больных ме-стно-распространенными и рецидивными формами плоскоклеточного рака кожи.

Внедрение результатов исследования

Метод сочетанной аутогемохимиоиммунотерапии внедрён в работу отделений Ростовского научно-исследовательского онкологического института при лечении больных местно-распространенным и рецидивным плоскоклеточным раком кожи.

Основное положение, выносимое на защиту Использование сочетанной химиоиммунотерапии на компонентах аутокрови, как этапа комплексного лечения больных с распространенными и рецидивными формами плоскоклеточного рака кожи, позволяет достичь более высокой эффективности по сравнению с традиционными методами лечения.

Апробация работы

Апробация диссертации прошла 14 мая 2009г. на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научных работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 142 отечественных и 81зарубежных источников. Работа содержит 17 таблиц и 50 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала и методов исследования

Материалом для настоящего исследования послужили данные о 51 пациенте с местно-распространенным и рецидивным плоскоклеточным раком кожи, находящемся в период с 2005 по 2008 гг. на лечении в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте. До поступления в клинику РНИОИ 31 больной не получал специального лечения, а 20 пациентов обратились к нам в связи с неэффективностью лечения, начатого в других лечебных учреждениях. Это были пациенты, у которых по истечении 4-9 месяцев после проведенного лечения возникало от 2 до 4 рецидивов. Неоднократно оперированы были 11 человек, 4 больным по месту жительства проводили лучевое лечение с выраженным клиническим эффектом, однако в дальнейшем возник рецидив заболевания. Пять больных дополнительно к лучевой терапии в дозе 40-50 Гр получали химиотерапию проспидином, блеомицином и колхаминовой мазью и также были направлены в связи с возникновением в различные сроки после лечения рецидива плоскоклеточного рака кожи. Больным с повторным рецидивом рака кожи -

15 человек проводили в общей сложности 32 попытки лечения, в том числе 10 попыток хирургического (31,3 %), 16 - лучевого (50 %), 3 комбинированного (9,4 %) и 3 - комплексного (9,4 %).

Длительность заболевания у половины больных была более трех лет. Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу, степени распространенности процесса, гистологической структуре опухоли.

К возрастной группе 50-59 лет принадлежало 21,6% из общего числа пациентов. С возрастом заболеваемость плоскоклеточным раком кожи возрастала, и на возрастную группу старше 60 лет приходилось около 80,0% больных.

Основная группа, п=31

Контрольная группа, п=20

7; 22,6%

3; 9,7%

Распределение по локализации опухолевого процесса

: 5г

25,0%

7; 22,6%

2; 6,5%

' j Конечности

(«»^ Нижняя губа

^^ Спина Нос

|Я| Волосистая часть головы 4;

20,0%

12,9

%

Распределение по форме опухолевого роста

Ш Инфильтативно-язвенная форма опухоли ■■ Экзофшная

Распределение по стадии

14(45,2%) I Т31\10М0 17(54,8%) I Т4|\|0М0

Т3МоМо Щ) 8 (40,0%)

Т^оМо У "(60,0%)

Рис. 1. Характеристика клинического материала. К распространенным формам рака кожи, согласно принятой в настоящее время Международной классификации ВОЗ N4 (Женева, 1987 г.), относили

опухоли, соответствующие по местной распространенности символам ТЗ и Т4(рис. 1). Опухоли, поражающие всю толщу кожи и инфильтрирующие подкожную клетчатку, но не распространяющиеся на мышцы и другие ткани, относили, согласно описанию в Сборнике официальных указаний по организации медицинской помощи (Москва, 1985 год), к символу ТЗ. У большинства больных опухоль распространялась и на соседние анатомические области, занимая значительные по площади участки кожного покрова. Среди пациентов с первичным распространенным плоскоклеточным раком кожи наблюдались две основные клинические формы роста опухоли: инфильтративно-язвенная -87,1% и экзофитная - 12,9%. Распространенный рак кожи головы имел чаще инфильтративно-язвенную форму роста с проникновением в подкожную жировую клетчатку (рис. 1).

При гистологическом исследовании препаратов, полученных после операции по поводу рецидива рака, наиболее часто встречались низкодифференциро-ванный плоскоклеточнй рак - у 14 из 20 больных (70%). По мнению H.H. Блохи-на (1979), упорно рецидивирующие формы рака кожи представляют собой сложную терапевтическую задачу, требующую в каждом отдельном случае не шаблонного, а строго индивидуализированного лечения.

По способу лечения все пациенты были разделены на две группы: основную (31 человек) и контрольную (20 человек). Основную группу составили 20 пациентов с первичным процессом и 11 больных с рецидивами плоскоклеточного рака кожи, которым было проведено комплексное лечение по методике, предложенной нами. Пациентам контрольной группы лечение было проведено по общепринятым хирургическим методам в сочетании с лучевой терапией в полной или остаточной дозе и стандартной химиотерапией с цисплатином, ме-тотрексатом и блеомицином.

Хирургическое лечение - иссечение опухоли всем больным проводили, используя общепринятые методы кожной пластики. Простое ушивание раны не было выполнено ни в одном случае из-за больших размеров опухоли у первич-

ных больных или сложности дефектов тканей, которые образовывались после предварительного иссечения рака кожи у пациентов с рецидивным процессом.

Для лечения больных основной группы с распространенными и рецидивными формами рака кожи применялось комплексное лечение, включающее хирургическое удаление опухоли, а также предложенный нами новый способ лечения, сочетающий местную и системную периоперационную химиоиммуноте-рапию на аутосредах организма больного и последующую дистанционную гамма-терапию.

Всем больным утром натощак проводили процедуру дискретного гравитационного плазмофереза на аппарате МС8+ «НешопеИсз» по протоколу ЬРС (получение плазмы, обогащенной лимфоцитами) при скорости сепарации крови 4600 об/мин. Для этого однократно забирали 400 мл крови, полученную ауто-плазму разделяли на 10 порций по 10 мл, которые собирали в стерильные контейнеры и подвергали замораживанию при Х=-24°С и две порции, в которые добавляли по 30 мл эритромассы.

Далее больным основной группы лечение проводили в двух модификациях.

Первой подгруппе основной группы (10 больных с первичным местно-распространенным плоскоклеточным раком кожи и 5 больных с рецидивами) лечение начинали с выполнения широкого иссечения опухолевого очага. Затем в 1 и 8 дни после операции аутоплазму, обогащенную эритроцитами, инкубировали с цисплатином - 100 мг, метотрексатом - 50мг, блеомицином -15 мг в термостате в течение 30 мин при 1=37°С и вводили больному внутривенно капельно. Параллельно в течение 10 дней больному проводили внутрикожную иммунотерапию в зоне удаленного очага лайффероном, преинкубированным с одной из порций (10 мл) размороженной плазмы.

Вторая модификация, по которой было пролечено 11 пациентов первичным плоскоклеточным раком кожи и 4 больных с рецидивами, заключалась в том, что первым этапом комплексного лечения аутоплазму, обогащенную эритроцитами, инкубировали с цисплатином - 100 мг, метотрексатом - 50мг, блеомицином -15 мг в термостате в течение 30 мин при (=37°С и вводили больному внутривенно

капельно. Перед введением цисплатина проводили регидратацию в стандартном объеме. Параллельно в течение 3 дней больному проводили внутрикожную паратуморальную иммунотерапию лайффероном, преинкубированным с одной из порций (10 мл) размороженной плазмы. Затем очередным этапом лечения выполняли широкое иссечение опухолевого очага. На следующий день после операции вторую порцию аутоплазмы, обогащенную эритроцитами, инкубировали с цисплатином - 100 мг, метотрексатом - 50мг, блеомицином -15 мг в термостате в течение 30 мин при 1=37°С и вводили больному внутривенно капельно с регид-ратацией в стандартном обьеме. И далее ежедневно в течение 7 дней одну из порций (10 мл) размороженной плазмы инкубировали с лайффероном 30 мин при 1=37°С, разводили в 100 мл физиологического раствора и вводили больному внутривенно капельно.

Для всех пациентов суммарная доза иммуномодулятора за весь период лечения составляла 30 млн МЕ. Суммарные дозы химиопрепаратов: цисплатин -200 мг, метотрексат - 100мг, блеомицин -30 мг.

В последующем все больные получали стандартную дистанционную гамма-терапию в полной или остаточной дозе.

Паратуморальные или местные внутрикожные инфузии иммунопрепрепа-ратов на аутоплазме (неоадъювантное) или аналогичное введение вокруг ложа удаленной опухоли (адъювантное) сопровождались болями распирающего характера в месте введения, гиперемией кожи и инфильтрационным отеком. Однако, такие осложнения, по своему клиническому течению, не относятся к тяжелым и их можно расценивать в качестве стандартной местной реакции на введение любых растворов в подкожно - жировую клетчатку. Процедура занимала около 5-7 мин введения без учета 30 минут инкубации химиопрепаратов. Введение интерферона местное или системное, как правило, сопровождалось гипертермией до 38,0-38,5°С.

Известно, что такие факторы как операция, сопутствующая патология, химиотерапия способны дополнительно изменять основные функции организма онкологического больного, что приводит к нарастанию состояния эндогенной

интоксикации. Эндотоксемия при неопластическом росте оказывает системное воздействие на жизненно важные органы обеспечения и регуляции обмена веществ.

Мы оценивали проявления системной токсичности у больных основной группы после окончания адъювантного этапа химиоиммунотерапии. Результаты анализа токсического воздействия химиоиммунотерапии с использованием компонентов аутокрови на организм больных основной группы показали, что использование аутоплазмы, обогащенной клетками крови для введения химио- и иммунопрепаратов, а также особенности метода введения последних, позволили провести лечение больных с незначительным количеством токсических реакций. Так, наиболее частое осложнение специального лечения, каким является лейкопения, встречалось приблизительно у одной трети больных, и было представлено лейкопенией 1-И степени выраженности. Гастроинтестинальная токсичность проявлялась тошнотой, рвотой, нарушениями работы желудочно-кишечного тракта в виде диареи 1-Н степени выраженности.

О До лечения

СЗ) После лечения * - различия статистически значимы (р<0,05)

Рис. 2. Показатели реактивности и интоксикации у больных основной группы.

Нами дополнительно был изучен ряд показателей, включающий клеточные тесты реактивности и интоксикации, рассчитываемые по лейкоцитарной формуле крови (Самохин А.В.,1998) (рис.2.). Наблюдаемая динамика лейкоцитарных и лимфоцитарных индексов интоксикации свидетельствовала о преимуществе проведения химиоиммунотерапии на компонентах аутокрови и повышении биоадаптивных резервов организма больных под влиянием аутосреды.

При морфологическом исследовании ткани удаленной опухоли после проведения в неоадъювантном режиме химиоиммунотерапии на аутосредах организма больных определяющим являлось развитие плотной волокнистой соединительной ткани с очагами лимфоцитарной инфильтрации. Обнаруживались пласты раковых клеток с некробиотическими и дистрофическими изменениями, очагами кератинизации и некроза. Пласты дистрофически измененных клеток опухоли отграничивались от окружающих структур лимфоплазмоцитарной инфильтрацией.

На протяжении последних десятилетий не ослабевает интерес исследователей к изучению протеолитических ферментов при злокачественных новообразованиях. В частности, компоненты системы фибринолиза в настоящее время рассматривают как надежные маркеры процессов, происходящих в злокачественной опухоли на различных этапах ее возникновения и роста. Мы исследовали активность плазминогена и плазмина в ткани: визуально и морфологически не измененной кожи, удаленной во время пластических операции у не онкологических больных - условно интактная ткань; злокачественных опухолей кожи - первичных и рецидивных. Среди первичных опухолей 6 имели размер 2-3 см и 8 опухолей были размером 3-5 см. Во всех случаях злокачественного роста была изучена ткань перифокальной зоны.

В ткани злокачественных опухолей кожи обнаружены серьезные нарушения в функционировании системы плазминоген-плазмин, которые выражались в повышении по сравнению с интактной кожей уровня плазминогена и плазмина, причем, зависящие, во-первых, от того была ли опухоль первичной или рецидивной и, во-вторых, от размеров первичного очага. Сдвиг коэффициентов

соотношения плазминогена и плазмина указывал на снижение активности процесса образования последнего из предшественника, и это свидетельствовало о изменении метаболизма в опухолевой ткани, как первичной вне зависимости от ее размеров, так и вторичной природы, направленных на депрессию пролифе-ративных процессов. Но такая трактовка не коррелировала с клиническим течением распространенных и рецидивных процессов.

Первичная опухоль 2-3 см и ее пе-' рифокальная зона

2 Первичная опухоль 3-5 см и ее пе-рифокальная зона

Рецидивная опухоль и

3 перифокальная зона рецидива

Рис. 3. Активность компонентов фибринолитической системы в ткани кожи.

Поэтому мы сочли необходимым изучить состояние компонентов фибринолитической системы в перифокальной зоне первичных и рецидивных опухолей (рис. 3). Было установлено, что активность плазмина в перифокальной зоне опухоли при первичном плоскоклеточном раке размером 2-3 см превосходила нормативные показатели в 19,1 раза, а значения в самой опухоли - 10,5 раза. При опухоли размером 3-5 см эти значения в перифокальной зоне составили соответственно 4,3 раза и 3,3 раза. Показатели активности плазмина в пе-

1 ! В перифокальной зоне опухоли В опухоли В интактной коже

рифокальной зоне рецидива были выше значений в интактной коже и соответствующей неоплазме в 5,5 раза и 4 раза соответственно. Величина коэффициента соотношения плазминоген/плазмин в перифокальной зоне первичного рака размером 2-3 см оказалась в 22 раза ниже, чем в интактной ткани и в 68 раз ниже, чем в ткани опухоли (рис. 4). В перифокальной зоне очага размером 3-5 см величина коэффициента ПГ/Г была снижена в 3,9 раза относительно интактной кожи и в 6,5 раза относительно самой опухоли. При рецидивном процессе этот показатель был снижен относительно интактной кожи и ткани рецидива в 5,2 раза и 7,8 раза соответственно. Такое состояние звеньев фибриноли-тической системы позволило предположить, что именно перифокальная зона, как распространенных первичных опухолей, так и местных рецидивов, обеспечивает прогрессию злокачественного процесса и обеспечивает активацию процесса неоангиогенеза.

Л « 0,14

1 2

Первичная опухоль 2-3 см и ее перифокальная зона

Первичная опухоль 3-5 см и ее перифокальная зона

Рецидивная опухоль и перифокальная зона рецидива

В перифокальной зоне опухоли В опухоли В интактной коже

Рис. 4. Коэффициент соотношения плазминоген к плазмину (ПГ/П) в перифокальной зоне и в ткани опухоли.

Такое предположение основывается на результатах исследований, в которых было показано, что уровень и соотношение экспрессии различных компонентов системы активации плазминогена в опухолевой ткани может служить

показателем метастатической и инвазивной активности опухоли, а также активности неоваскуляризации опухолевого узла, и является биологически значимым фактором прогноза при различных новообразованиях (Герштейн Е.С., 2000; Кравцова О.Е, 2008). Следовательно, в отличие от злокачественных процессов других локализаций, при плоскоклеточном распространенном раке кожи и его рецидивах именно перифокальная зона, а не сама опухоль, играет главную роль в формировании сосудистого русла неоплазмы.

Мы изучили количество сосудов, находящееся на единице площади поверхности среза эпидермиса при хроническом воспалении, распространенном плоскоклеточном ороговевающем и неороговевающем раке кожи, рецидивах плоскоклеточного рака кожи, а также соответствующей прилегающей зоне (рис. 5).

В опухоли

В перифокальной зоне опухоли

Хроническое воспаление

Редидив

Плоскоклеточный Плоскоклеточный с псевдоэпителио- ороговеваюиций неороговевающий плоскоклеточного

матозной Рак (п=4) рак (п=7) рака (п=5)

гиперплазией (п=6)

* - Различия статистически значимы: р<0,05

Рис. 5. Количество субэпителиальных сосудов при различных патологических процессах кожи.

Найдено, что злокачественные процессы кожи, характеризовались повышенным по сравнению с воспалительным процессом уровнем сосудов не только в очаге поражения, но и в соответствующей перифокапьной зоне. Наибольшее количество субэпителиальных сосудов было обнаружено в неороговеваю-щем раке кожи, являющимся по своему течению более агрессивным, чем оро-говевающий рак кожи. Количество сосудов в рецидивах плоскоклеточного рака и ткани неороговевающего рака кожи не имели достоверного отличия. Интересным, на наш взгляд, является тот факт, что количество субэпителиальных сосудов в очаге поражения, практически соответствовало показателю в соответствующей зоне, прилегающей к этому очагу.

Далее мы исследовали активность плазминогена и плазмина в ткани злокачественных опухолей кожи после неоадъювантной аутоплазмоиммунохимиоте-рапии (11 больных). Соответственно была исследована ткань перифокальной зоны опухоли. И хотя показатели активности фибринолитической системы не достигали нормативных значений, можно констатировать, что неоадъювантная химиоиммунотерапия на аутологичных средах организма оказывает не только морфологически подтвержденный противоопухолевый эффект при распространенном плоскоклеточном раке кожи и его рецидивах, но и меняет биологическую сущность злокачественной опухоли и ее перифокальной зоны. Это выражалось в подавлении механизмов активации и обеспечения неоангиогенеза, обусловленных активацией системы плазмин-плазминоген и согласовалось с состоянием внутриопухолевого кровотока до и после химиоиммунотерапии на аутологичных средах организма, определяемом с помощью допплеровского энергетического картирования и подтверждалось при морфологическом исследовании. При допплеровском энергетическом картировании регистрировалась смена гиперваскуляризации в опухолевом узле на гипо- или аваскулярный тип кровотока, а при гистологическом анализе отмечено снижение в 1,5 раза количества сосудов на единицу площади не только в ткани самой опухоли, но и в ее перифокальной зоне.

Единственным осложнением у больных основной группы было расхождение краев раны после снятия швов. Однако это не сопровождалось инфицированием раны и возникновением воспалительной реакции.

Расхождение краев раны после снятия швов

Прорезывание швов

Воспаление и нагноение раны

Частичный некроз лоскута

ВСЕГО

Основная группа Контрольная группа

Рис. 6. Частота и характер послеоперационных осложнений.

Известно, что наиболее важным показателем является частота и сроки возникновения рецидивов и метастазов. Из 31 больного основной группы, которым проводилось лечение по предлагаемой нами методике, рецидивы опухоли в течение 2-х лет наблюдения возникли у 19,4% больных против 35% в контрольной группе, в том числе у 3 пациентов, уже имевших рецидив плоскоклеточного рака (рис. 6). Метастазы за время наблюдения в основной группе зарегистрированы у 1 пациента, имеющего первичный распространенный процесс в области носа. В контрольной группе метастазы в шейные лимфатические узлы отмечены у 2 пациентов. Немаловажное значение имеет не только факт развития рецидива при том или ином методе лечения, но и сроки его возникновения. Оказалось, что в основной

о

о

40

* - Различия статистически значимы: р<0,05

группе пациентов, пролеченных предложенным нами комплексным методом, рецидивы возникли в сроки 6-14 месяцев после окончания лечения. В контрольной группе больных, получивших лечение по стандартным методикам, рецидивы возникли в пределах от 1 до 8 месяцев, а пик их приходился на срок до 6 месяцев, что согласуется с данными литературы.

Таким образом, включение предложенного нами способа лечения в комплексную терапию, позволяет улучшить результаты, а, следовательно, и качество жизни больных распространенным и рецидивным плоскоклеточным раком кожи. Применение химиоиммунотерапии на аутосредах в неоадъювантном режиме снижает риск развития рецидивов заболевания после хирургического иссечения первичной опухоли. Непосредственное подведение иммуномодуляторов к опухолевому очагу или ложу удаленной опухоли создает условия для продолжительного их местного воздействия и повышения зонального иммунитета, а применение аутосреды для введения цитостатиков уменьшает патологические побочные проявления противоопухолевой терапии и профилактирует развитие метастатических очагов.

ВЫВОДЫ

1. Химиоиммунотерапия с использованием компонентов аутокрови организма является рациональным этапом комплексного лечения больных распространенным и рецидивным плоскоклеточным раком кожи, позволяющим значимо уменьшить количество первичных и повторных рецидивов в течение 2-х лет наблюдения (19,4% против 35% в контрольной группе, Р<0,05), а также достоверно увеличить безрецидивный период жизни больных до 10,1±2,0 мес. против 4,5±2,3 мес. в контрольной группе (Р<0,05).

2. При морфологическом исследовании ткани опухоли после неоадъю-вантной местной аутоплазмоиммунотерапии в сочетании с системной химиотерапией на плазме, обогащенной эритроцитами, обнаружено выраженное дистрофическое повреждение раковых клеток, развитие молодой грануляционной ткани, лимфо-гистиоплазмоцитарная инфильтрация, отложение гомогенных

эозинофильных масс, появление очагов кератинизации в виде «роговых жемчужин», подавление митотической активности клеток на 22,6% (с 14,6±1,1 до 11,3±1,2; Р<0,05) по сравнению с группой больных без неоадъювантного лечения. Индекс повреждения паренхимы в опухолях основной группе больных составил 33,9±2,1% (Р<0,05), при снижении структурного показателя в 2,4 раза (с 2,1±0,15 до 0,88±0,02).

3. Местное введение интерферона на аутоплазме вызывает развитие молодой грануляционной ткани в короткие сроки после операции и положительно влияет на выполнение методов кожной пластики для закрытия обширных дефектов, позволяя свести к минимуму анатомические, функциональные и косметические потери при минимальном количестве осложнений: в 6,5% отмечено расхождение краев раны после снятия швов без инфицирования и развития воспалительной реакции. В контрольной группе больных осложнения отмечены в 15% случаев.

4. Величина коэффициента соотношения плазминоген/плазмин в перифо-кальной зоне первичного рака размером 2-3 см в 68 раз ниже, чем в ткани опухоли; в перифокапьной зоне очага размером 3-5 см - в 6,5 раза относительно самой опухоли; при рецидивном процессе этот показатель снижен в 7,8 раза, что свидетельствует об активации неоангиогенеза как в первичной, так и в рецидивной опухоли; при этом злокачественные процессы кожи характеризовались повышенным уровнем сосудов не только в очаге поражения, но и в соответствующей перифокальной зоне в среднем в 3,3 раза и 3,8 раза соответственно.

5. Неоадъювантная химиоиммунотерапия на аутологичных средах организма оказывала не только морфологически подтвержденное повреждающее действие на клетки опухоли при распространенном плоскоклеточном раке кожи и его рецидивах, но и меняла биологическую сущность злокачественной опухоли и ее перифокальной зоны. Это выражалось в подавлении механизмов неоангиогенеза, обусловленных активацией системы плазмин-плазмин'оген, и согла-

совывалось с количеством субэпителиальных сосудов и состоянием внутри-опухолевого кровотока до и после химиоиммунотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Больным первичным или рецидивным раком кожи целесообразно включать в комплексное лечение проведение одного из предложенных вариантов периоперационной химиоиммунотерапии на аутологичных средах организма, что позволит снизить количество рецидивов и увеличить сроки до их появления.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ирхина А.Н. Одноэтапная ринопластика деэпидермизированным лобным лоскутом у больных раком кожи носа Ш-1У стадии / А.Н. Ирхина, И.Р. Дашкова // Сибирский онкологический журнал «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». Материалы IV региональной конференции молодых ученых- онкологов им. академика РАМН Н.В. Васильева. - Приложение №1-С. 83.

2. Ирхина А.Н. Кожно-фасциальные лоскуты на перфорантных сосудах-вариант пластики дефекта в лечении больных злокачественными опухолями кожи конечностей / А.Н. Ирхина, И.Р. Дашкова // Сибирский онкологический журнал «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». Материалы IV региональной конференции молодых ученых- онкологов им. академика РАМН Н.В. Васильева. - Приложение №1 - С. 84.

3. Ирхина А.Н Способ реконструкции циркулярных дефектов туловища трехлопастными кожно-фасциальными лоскутами / И.Р. Дашкова, А.Н. Ирхина // Сборник статей МНИОИ им. Герцена и РНИОИ « Прогнозирование вероятности развития рецедива рака». - Москва, 2009. - С.

4. Ирхина А.Н Комбинированная пластика дефектов свода черепа в комплексном лечении больных местнораспространенным раком кожи. / И.Р. Дашкова, А.Н. Ирхина И Вестник ВолГМУ. - №2 - С. 22-25.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1277. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88