Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Применение бронхоспазмалитиков с контролируемым механизмов высвобождения в терапии бронхиальной астмы у детей

|1.7,-2 91

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ

На правах рукописи

КИТАРОВА Гульжан Сапаровна

ПРИМЕНЕНИЕ БРОНХОСПАЗМОЛИТИКОВ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ МЕХАНИЗМОМ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ В ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

14. 00. 09 — Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1991.

Работа выполнена в ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте педиатрии АМН СССР.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор И. И. Балаболкин. доктор медицинских наук, профессор И. С. Ширяева.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н. А. Тюрин, доктор медицинских наук, профессор М. А. Фадеева.

Ведущая организация — Московский НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РСФСР.

Защита диссертации состоится ■ $ Х^ЛЛЧЛ 992

г. в

часов на заседании специализированного совета К.001. 24. 01. по присуждению ученой степени кандидата наук в НИИ педиатрии АМН СССР, по адресу: 117963, ГСП-1 Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ педиатрии АМН СССР.

Автореферат разослан „ % " 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

кандидат медицинских наук ФОМИНА О. П.

i - . . • Актуальность проблемы. В последние годы отмечается рост

' г ■

распространенности аллергической патологии среди детей. В струк-

ру.-.цки i .

~тург"заболевае мости детского возраста одно из ведущих мест, принадлежит бронхиальной астме,характеризующейся более тяжелым течением и развитием болезни в. более-. раннем возрасте-(Валаболкин. И. И. 1987, Студеникин. № Я, Соколова.Т. С.'198о, Авдеен-ко R В. , 1989, Иманалиева. Ч. А. 1991, Combes. A et, al. 1988, Kiraten. D 1987, NolteD. 1987, Rachelefsky Z. S. ,1988).

Достижение устойчивой ремиссии бронхиальной астмы является одним из важнейших направлений терапии этого заболевания. В основе патофизиологических механизмов вентиляционной недостаточности при бронхиальной астме лежит бронхиальная обструкция, устранение проявлений которой в значительной мере определяется применением бронхоспазмолитически'х препаратов (Шик. Л. Л, Канаев. ИЛ1 1980, Тюрин. IL А. 1974, 1982, Каганов. Ç..IÛL 1980, Ширяева. И. С. 1976, Юзупов. Г. А. 1987, . Шамансуров. Ill Щ. 1988,' Olson. L. G. 1987). Наиболее часто в этих целях используются лекарственные средства теофиллинового ряда- и селективные бета-2адреностимулятгоры. • г

За последнее время возрос интерес к использованию теофилли-на с целью снятия острых проявлений обструкций бронхов и для предупреждения рецидивов болезни. ■ Синтезированы лекарственные формы теофиллина с медленным механизмом высвобождения, что расширяет возможность применения их' с превентивной целью. В основном дюрантные формы' теофиллина нашли широкое применение при бронхиальной астме у Взрослых. '. Их эффективность, фармакокинетика и фармакодинамика. у детей менее изучена. Разработаны также лекарственные формы бета2-адреностимуляторов с медленным высвобождением препарата. В литературе имеются сообщения о терапевтической эффективности препаратов этого ряда при бронхиальной астме у дете.й и сравнительно мало сведений об ис-

пользовании их дюрантныч фпрм в детской аллергологической прак тике. Все это делает актуальным изучение возможности применения дюрантных форм метилксантинов и симпатомиметиков в лечении бронхиальной астмы у детей.

Цель работы- изучить клиническую * .¡активность лекарственных форм теофиллина И салбутамола с контролируемым механизмом высвобождения и определить терапевтическую тактику их применения При бронхиальной астме в детском возрасте.

Задачи исследования.

1. Изучить состояние бронхиальной проходимости у больных бронхиальной астмой детей в различные периоды болезни.

. 2. Исследовать влияние теопэка на бронхиальную проходимость у детей,страдающих бронхиальной астмой.

3. Изучить терапевтическую эффективность и фармакокинетику теопзка.при бронхиальной астме у детей.

4.. Изучить терапевтическую эффективность салбутамолсодержа-¡цего препарата - волмакса с контролируемым механизмом высвобождения при бронхиальной ас!ме у детей.

■ Научная новизна. Впервые изучено влияние дюрантных форм теофиллина на состояние бронхиальной проходимости у детей с бронхиальной астмой. На основании определения параметров кривой поток-обьем получены новые данные о развитии нарушений бронхиальной проходимости в межприступном периоде бронхиальной астмы, Что свидетельствует о необходимости проведения бронхоспазмолити-ческой терапии детям с неустойчивой ремиссией болезни.

Впервые проведено изучение ■ фармакокшетики разработанной в нашей стране лекарственной формы теофиллина - теопэка- и выявлено .влияние выраженной бронхиальной обструкции на.его фармакокинетику. Доказана выраженная терапевтическая эффективность теопо-' ка при 'бронхиальной астме у' дбтей и особенно при тяжелом течении

болезни, протекающей с выраженными нарушениями бронхиальной проходимости.

Впервые изучено влияние волмакса, дюрантной формы салбута-мола , на бронхиальную проходимость и показана его высокая брон-хоспазмолитичеекая активность.

Определены наиболее^ чувствительные параметры кривой поток-объем для характеристики нарушений бронхиальной проходимости при бронхиальной астме у детей.

Практическая ценность. Разработаны показания и рекомендации по дифференцированной терапии острого периода бронхиальной астмы у детей теопэком, дурафиллином, эуфиллином и волмакеом. Их применение дает возможность снять проявления бронхоспазма,. уменьшить частоту применения инфузионной терапии и использование' других медикаментов, применяемых в остром периоде заболевания.

Разработаны оптимальные терапевтические режимы применения ксантинсодержащих препаратов с медленным механизмом высвобождения для достижения стационарной концентрации- теофиллина в.крови, а также рекомендации по определению контрольных исследований

г

концентраций теофиллина при курсовом лечении теопэком. Определены критерии эффективности применения указанных препаратов.

Определение концентрации теофиллина в сыворотке крови методом высокочувствительной жидкостной хроматографии, исследование бронхиальной проходимости методом фдоуметрии для оценки эффективности и безопасности терапии бронхиальной астмы у детей брон-хосиазмолитиками с медленным механизмом высвобождения (теопэ-ка.дурафиллина и волмакса)• могут быть ■ рекомендованы для внедрения в аллергологичееких кабинетах детских поликлиник, ал-, лергологичёских отделениях детских больниц страны. - Терапевтическая тактшса по применению препаратов с медленным механизмом высвобождения вне.'!; в НИИ педиатрии АМН СССР.

Материалы диссертации обсудцены на международном симпозиуме " Ингаляционный бронхоспазмолиз" ( г. Москва, 1990), заседании аллергологи- ческой секции Московского общества детских врачей (г. Москва,1991).

Структура диссертации. Диссертация написана по традиционному плану и.состоит из введения, обзора литературы, главы "Обёем и методы исследования", 3-х глав,содержащих результаты собственных; исследований,заключения,выводов,практических рекомендаций и . списка, литературы. Диссертация иллюстрирована таблицами, рисунками. Библиография . включает отечественных и зарубежных источников литературы.

Объем и методы исследования.

' Для решения' поставленных задач было проведено обследование и лечение 127 больных бронхиальной астмой детей в возрасте от 3 До 14 лет. ,

Клиническая часть работы выполнена.в аллергологической клинике ( руководитель д. м. н. профессор И. И. БШБОЛКИН), функциональные исследования внешнего дыхания в отделении функциональной диагностики и терапии (руководитель д. м. н. профессор Ii. С. ШИРЯЕВА) НИИ педиатрии АМН СССР.

С цедью выявления этиологически значимых аллергенов были использованы методы кожного тестирования, определение специфических IgE методом RAST с' использованием' реактивов щведской фир-MH"PHARMACIA D1AGN0STICS".

Для изучения функционального состояния легких, в частности бронхиальной проходимости,больным проводилось исследование функции внешнего дыхания методом флоуметрии на аппарате "Пневмоск-рин" (ЕГЕР.ФРГ), представляющий собой пневмотахограф, осуществляющий интегрирование скорости потока,от О.до 10 л/с и расчет флоуметричееких показателей с помощью микропроцессора.

У части больных проводилось.определение содержания общего IgE в сыворотке крови с помощью ПРИСТ, с использованием реактивов фирмы "PHARMACIA FADEBAS".

Для изучения терапевтической эффективности и фармакинети-ческого профиля препаратов с контролируемым высвобождением' теофиллина у больных, получавших лечение препаратами теопек и дурафиллин, проводилось исследование концентрации теофиллина в сыворотке крови, методом высокоэффективной' жидкостной хроматог-рафии(ВЭЖХ). Определение содержания теофиллина проводили на кафедре даннической фармакологии. 2 ШЛГШ им. Пирогова. Е И. (зав. каф. проф. Ю. Б. Белоусов, зав. лаб. Л. ■Е. Холодов). .

Математическая обработка и анализ результатов проводилась на компьютере ABM PC- AT по программе "Statgraph". В работе использовались вариационный, корреляционный анализы. - Достоверность

Z

различия оценены.с использованием коэфициента Т Стыэдента и X Пирсона. Различия считались достоверными при значении Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.- ■

В основу работы положен анализ-динамического наблюдения над 127 детьми, больными бронхиальной астмой /БА/, в возрасте от 3 "до 14 лет.

Указания на неблагоприятное "течение анте,- инт'ра- и.постна-тального периодов отмечыш у большинства больных, находившихся под нашим наблюдением. Анализ данных аллергологического анамнеза свидетельствовал о значительной роли наследственно^ предрасположения к развитию бронхиальной астмы в частности,наличие'отягощенной наследственности аллергическими реакциями, и заболеваниями имели 76% больных. Кожные проявлении аллергии в виде атомического дерматита в анамнезе выявлены у 91. ребенка (7.1 Z). .На 1 году жизни 102 ребенка (8QZ), перенесли острую респираторновирусную инфекцию более "3 раз в год, указания.на острую'пневмонию имелись

?

у 11%. В последующие годы острую респираторную шп^екцию перенесли 105 (90%)больных , из них более 5 раз в год болели 35(33%) детей, острую пневмонию перенесли 28(27%) детей, а у 19% больных, острое респираторное заболевание протекало с обструктивным синдромом. У наблюдаемых нами больных бронхиальная астма была -диагностирована в интервале между- 3 и 5 годами жизни. Среди факторов, указываемых родителями больнах детей, как на причину первого приступа удушья, преобладала острая респираторная инфекция (49% случаев), а среди факторов, провоцирующих приступы

■ удушья в последующие годы, отмечены острая респираторная инфекция- 76%, физическая нагрузка у 72% больных. При кожном тестировании у .79 (71%) больных выявлена выраженная сенсибилизация к аллергейам домашней пыли различных серий и Dermatophagoides pteronyssinus. У 87% детей имела место поливалентная сенсибилизация. ..'.,'■*■•

Определение общего Ig Е й специфических Ig Е - антител было проведено'у 62 (48%) больных. Уровень общего Ig Е был значительно выше нормы-у всех детей и в среднем (Еср. геом.) составил 460, КЕ/л. Не, различались средние величины IgE в группах детей с различной формой бронхиальной астмы и тяжестью течения заболевания. Была некоторая тенденция к увеличению уровня общего IgU в межп-р'йступном периоде.-' средние величины .IgE в приступком периоде были 360 КЕ/л , в постприступном периоде - 475 КЕ/л, а в межприс-тупном - 545 КЕ/л.

Исследование специфических IgE - антител выявило, что наиболее ч&сто обнаруживается ,у детей с бронхиальной астмой сенси-. билизация к аллергенам DermatophagoLdes pteronyssinus (от и до ++++), несколько реже далее, к.аллергенам домашней пыли и эпи-

■ дермалЬным (.++ - '+++). В. 73% случаев результаты RAST совпадали с • данными кожных проб. .При анализе результатов иммунологических

ь

исследований отмечена тенденция к увеличению уровня общего с увеличением специфических ^Е-антител. У детей с сенсибилизацией в + уровень общего был значительно ниже, чем у детей с сенсибилизацией на ++++ (245 КЕ/л и 733 КЕ/л соответсвенно, р<0,05).

Большую часть наблюдаемых детей составляли больные со смешанной формой бронхиальной а?тмы , тяжелым течением (62%). Атопи-ческая бронхиальная астма имела место у 38% детей.

Основному заболеванию у 40% больных сопутствовали пищевая и лекарственная аллергия.

До поступления в стационар возникновение от ежедневных до 1 -2 приступов затрудненного дыхания в неделю отмечено у 62% больных бронхиальной астмой.

Из ранее используемых медикаментозных средств, поданным опроса,' наиболее часто применялся эуфиллин С 89%.), аэрозоли бета2 -агонистов (55%), интал и задитен (50% и ,48% соответственно), специфическую гипосенсибилизацию и глюкокоргикостероидную терапию получали 20% больных и 5% больным было проведено лечение им-муномодуляторами.

В прмступном периоде бронхиальной астмы, находились 287. ,в .постприступном - 50% больных; межприетупный период при наличии неустойчивости состояния был отмечен У 22 % наблюдаемых нами больных. ' ■.... _ •

Сопоставление состояния бронхиальной проходимости по данным флиуметрии с клиническими особенностями заболевания выявило,что показатели ее не зависали от формы бронхиальной астмы; во зависели от тяжести течения и периода заболевания. ' Так, резко выраженные и умереновыраженные нарушения бронхиальной проходиморти ■достоверно, .чаща встречались при тяжелом (84%), чем при среднетя-желом течении болезни (64%, р<0,05).

В приступном и' постприступном.периодах резко выраженные нарушения бронхиальной проходимости выявлялись чаще по сравнению с периодом неустойчивой ремиссии (межприступным периодом)- соответственно в 25Z и АХ случаев (р<0,01). В межприступном периоде аускультативно у. большинства детей сохранялись признаки бронхиальной обструкции, а у 93% выявлялись нарушения бронхиальной проходимости по данным кривой поток- объем. У больных с длительностью болезни в . 1-2 года нормальные показатели кривой поток-объем встречались достоверно чаще, чем среди детей, болеющих

г ■

бронхиальной астмой 3 года-И более (X = 9,4 , р<0,01).

•Таким образом,' тяжелое длительное .течение бронхиальной аст-■ мы и период клинического- обострения заболевания влияют на состояние бронхиальной проходимости и выраженность ее нарушений.

Нами проведено 50 ингаляционных- проб с препаратами бе-та2-адреномиметического ряда: беротеком,. вентолином, салбутамо-лом. Указанная фармакологическая проба служила критерием отбора больных для лечения препаратами волмакс, салбутамол, дитек. Наиболее чувствительным параметром в. нашем исследовании оказался М0С50 с индексом чувствительности 90%, затем М0С75, . СТВ (87%, 89 % соответственно), Твыд. , М0С25 (69%, .72%). Наименее чувствительным оказался параметр ФЖЕЛ, чувствительность которого составила 22%.- , -.

. Терапевтическая эффективность теопэка нами была изучена у 42 больных, ■ дурафиллин получали 15 больных бронхиальной астмой детей , "В возрасте от 5.до 14. лет. Контрольную группу составили дети с бронхиальной астмой, ' получавшие■обычный короткодействующей препарат эуфиллин. ' '.

Эффективность препаратов оценивали по клиническим данным . (уменьшению симптомов бронхиальной обструкции) ~с учетом данных .флоуметрии в динамике. Еслй улучшение показателей кривой по-

ток-объем било только на уровне крупных или мелких бронхов, то эффект считался удовлетворительным. А в случае улучшения бронхиальной проходимости на уровне крупных и мелких дыхательных путей, эффект считали выраженным!

Препарат теопзк назначался в дозе от 100,0 до 300,0 мг в сутки в первый день (в среднем 8 мг/кг) и 200,0-600,0 мг (16 мг/ кг в среднем) в сутки со второго дня лечения в зависимости от возраста и массы тела ребенка.

lía фоне курсового лечения теопзком по клиническим данным терапевтический эффект наблюдался у всех 100% больных, что выражалось" в улучшении общего состояния уже на 2 день лечения, исчезновении одышки и приступов удушья, в значительном уменьшении количества выслушиваемых хрипов. По данным функционального исследования, уже череэ 3 часа после однократного приема теопэка у 15 из'25 больных (60%) отмечалась положительная динамика бронхиальной проходимости, Ецрамшоиьс-ел в улучшении показателей кривой поток-объем, превышающем их воспроизводимость, улучшение бронхиальной проходимости после"однократного приема теопэка чаще отмечалась (у 14 из 15) ь пристушюм и постприступном периодах, и при тяжелом течений заболевания (у 10 ив 15).

К 4 дню лечения отмечалось значимое увеличение средних значений показателей ОШ, ПСВ, ЮС25Х, указывающее на улучшение бронхиальной проходимости преимущественно-центральных дыхательных путей.■ ••.•'••'.:••'.'-'

На 10 день терапии теопэком'достоверно улучшились все показатели флоуметрии, за исключением ФЮ и Твыд., и их изменение по сравнению с. 1 днем было значительнее (в пределах 18 - 25 %). Динамическое изменение параметров отражает тенденцию к улучшению бронхиальной проходимости не только центральных, но и периферических дыхательных путей. При индивидуальном анализе показателей

П.

кривой поток-объем улучшение бронхиальной проходимости к 10 дню лечения-наблюдалось у 80% больных.

При анализе эффективности теопэка в зависимости от клипп ческих особенностей заболевания было установлено, что среди больных с тяжелой формой бронхиальной проходимости пололмтельный бронхорасширяющий эффект от терапии теопеком был в 89£ случаев, а со среднетяжелой - в 57% случаев. Положительная динамика флоу-метрических показателей чаще была у тех больных, которым теопэк назначался в приступном и лостприступном периодах. Динамическое наблюдение показало, что чаще терапевтический эффект теопэка наблюдался у ' больных с более выраженными исходными, нарушениями бронхиальной проходимости. -У 14 из 20 (70%) ■ детей с хорошим бронхорасширяницим эффектом после курса лечения теопэком уже через 3. часа, после приема препарата в 1 день лечения имелась положительная динамика показателей флоуметрии (Хг- 4,;р <0,05).

'" 'Следовательно исследование -бронхиальной проходимости через 3 часа после приема препарата в первый день лечения имеет прогностическое значение: ' при улучшении исходных данных можно ожидать хороший терапевтический, бронхорасширяющий эффект 1 после курсового лечения. . -.• • - :.

Лечение дурафиллином получали 15 больных бронхиальной астмой/детей в дозе 125;0Т250,0 мг-в первый день, со . 2 дня доз1 составляли 250,0-600,0 мг в сутки (15,01±0,8 мг/кг). Через Зчасг ■после- однократного' приема и -через 2 недели после курсового лечения -дурафиллином. отмечалось улучшение флоуметрических Ьоказате-. лей, однако э.тй изменения не были достоверными. ; • '. Клинико-функциональная- эффективность теопэка была зиачи тельйо выше эффективности эуфиллина, примененного нами у 18 де • тей с бронхиальной астмой-перорально в общепринятых дозах.

■•■' Терапевтический мониторинг проводили у 25 детей, получавши

теопэк, и у 9 детей, лечившихся дурафиллииом. Концентрация тео-, филлина СКТФ) в сыворотке крови через 1 час после приема теопэка составили в среднем 4,43±а,99 мкг/мл, через 3 часа - в среднем 6,9±0,9б мкг/мл. Максимальная концентрация теофиллина при приеме теопэка чаще наблюдалась через 3-5 часов. ' .

При лечении больных дурафиллииом КТФ в крови через 1 час составила в среднем 2,81t... мкг/мл, через 3 часа -, 5,61 ±... мкг/ мл. Максимальная концентрация теофиллина отмечена через 8 часрв после приема. Но через В и 12 часов КТФ при .приеме теопэка.и ду-рафиллина КТФ в сыворотке крови практически не различались..

"При двухкратном применении в течение; суток лекарственных форм теопэка в различных модификациях по достижении равновесной концентрации на 4 сутки максимальные КТФ (через 3 часа после приема препарата) находились в терапевтическом диапозоне: и составили 7,S3tl,16. . тг/ил; 7,09±0,78 мкг/мл И 10,5б±1,9 мкг/мл соотве?ственно ■ при приеме ' теопэка по' 0,1 г,0,2 г, 0,3 г.

При приеме -.дурафиллина (капсул по 0,125) 'КТФ в крови на 4 день составила 5,&510,6*мкг/мл.до приема и 6,8±1',4 мкг/ыл' через 3 часа после приема.. -Данные КТФ при приеме дурафиллина были значительно. ниже по сравнению .о '.КТФ при приеме теопэка по 0,3 г.

На 10 день курсового лечения различными модификациями тео-пэка и дурафиллииом минимальная"и максимальная концентрации были в терапевтическом диапазоне, но анализ эффективности терапии . этими препаратами показал их различие в . терапертическоп '. лености. .-' ■ ; '. ; .'■ - . . . V • ';"■'.. ";. -

: По данным мониторинга проведено моделирование ,'фаршкокШе-тических процессов по программе-"ASKID" ( Холодов..'JL Е, Дорохов.. Е В. ,1989). При применении таблеток теопэка динамика КТФ р. сыворотке крови у больных БА детей- удовлетворительно'описывается с * поморю одночастевой математической модели- с' двухфазным "всо^ва- ■

нием по кинетике первого порядка. Для дурафиллина более адекватным была одночастевая модель с однофазным всасыванием по кинетике нулевого порядка. ; • ' •

. По данным-фармакокинетики были рассчитаны схемы приема тео-пзка в различных модификациях и дурафиллина, необходимые для создания и поддержания стационарных сывороточных КТФ в пределах терапевтического диапазона, который обеспечивает эффективную и безопасную терапию.

В качестве такого диапазона на основании литературных данных, бала выбрана концентрация теофиллина на минимуме 10 мкг/мл, а на максимуме - 15 мкг/мл. Для поддержания стационарной КТФ в пределах терапевтического интервала для теопэка в различных модификациях и дурафиллина необходимы разные дозы и режимы введения (что объясняется различиями их фармакокинетических параметров). Сравнение этих цифр с наблюдаемыми результатами показало высокую сопоставимость раесчетных и наблюдаемых доз теопэка по 0,3 г, . При близких'интервалах между приемами (11,3 и 12 часов) разницы в разовой (310,0 и 300,0 мг) и суточной дозах (660,0 и 600,0 мг) • оказались незначительными. Совпадение рассчетных и наблюдаемых'минимальных и максимальных V ■ -¡ штраций теофиллина (8,8 мкг/мл и 8,9 мкг/мл; 13,8мкг и 14,9 мкг /мл соответственно) было практически 'полным. Для других форм теопэка и дурафиллина разница в рассчетных и наблюдаемых значениях была большей.- '

На основании рассчетных и наблюдаемых значений суточных доз теопэка и дурафиллина были расчитаны темпы .введения. Наиболее близкими сказались-расчетные..и наблюдаемые значения доз при приеме теопэка по 0,3 (17,6 мг/кг-и 16 мг/кг в сутки), а для дурафиллина разница в расчетной и•наблюдаемой дозе была значительной (22,2 мг/кг и 13,2 мг/кг в сутки).

Отношения минимальных и максимальных концентраций (Стш и Стах) были в пределах от 1,2мкг/мл до 1,7мкг/мл. Это указывает на отсутствие больших колебаний концентраций теофиллина в сыворотке крови в течение суток.

Были выявлены некоторые различия между уровнем концентрации теофиллина в 1 день при лечении теопэком в разных возрастных группах. У детей старше 10 лет отмечался более быстрый прирост уровня теофиллина, а максимальная концентрация теофиллина достигалась уже через 3 часа. У детей младше 10 лет уровень концентрации нарастал более медленно и имел свой пик через 5 часов после приема теопэка. Концентрации теофиллина, измеренные через 3,12 и 24 часа после однократного приема препарата,были достоверно выше у детей старше 10 лет. Такое различие можно объяснить возрастными особенностями метаболических процессов, а также тем, что в старшей группе дети чаще принимали теопэк в таблетках по 0,3 г. , имеющих, фармакокинетичесше особенности . Иа 4 и 10 дни курсового лечения максимальные и минимальные концентрации теофиллина в крови в этих группах достоверно не различались.

Концентрации теофиллина через 1 и 3 часа после приема первой таблетки теопэка в группе детой, нздодлгзшп в приетулнсм периоде были достоверно ниже (с,0:40,К;.1 икг/ил и 3,7740,69 мкг/мл) и пик наступал позже (через 8 чыов>, чем соответствующие в группе- детей, ■' получавших теопок. ь псетприступном периоде (4,75+1,11 мкг/мл и 7,10+1,04 мкг/мл, р 0,05) и в межприступ-ном периоде бронхиальной астмы. Значение минимальной концентрации теофиллина через 24 часа после приема таблетки теопэка была дост^'^т'но ниже в группе детей, взхсдивинхся в м^жпрцетупном .пе-риоя- но сравнению с группами лотей,которым препарат назначался в приступном и пос5'приступном периодах.

Па 4 и 10 дни леченая, после стабилизации состояния детей,

КТФ не различались.

Корреляционный анализ между всеми имеющимися КТФ и назначаемыми дозами в пределах одной возрастной группы (в рассчете на 1 кг массы тела) выявил, что минимальные концентрации теофиллина, определяемые на .. 10 день лечения, зависели от дозы препарата (г=0,602;р<0,05). Например, в группах детей, получавших теопэк в дозе больше и меньше 15 мг/кг, минимальные КТФ в крови на 10 день достоверно различались (соответственно 10,65 ±1,72 мкг/мл и 6,53±0,92 мкг/мл, р< 0,05).

В группе детей, получавших теопэк в дозе 0,6 г. в сутки, удалось выявить, что у детей с выраженным эффектом (по сравнению с остальными детьми) концентрация теофиллина в сыворотке крови на 4 и 10'. дни лечения была существенно выше.

Отношения минимальных и максимальных концентраций в течение суток были в допустимых пределах и указывали на отсутствие больших колебаний концентраций теофиллина в сыворотке крови. Максимальный уровень концентрации теофиллийа при приеме теопэка чаще наблюдалась через 3-Б часов, а при приеме дурафиллина - через 8 часов. Этим отчасти можно объяснить полученный нами . различный прирост показателей бронхиальной проходимости по данным флоумет-рии,через 3 часа после приема препаратов в первый день лечения.

Определение концентрации теофиллина в крови после однократ-,.ного приема теопэка и дурафиллина позволило рассчитать схемы оптимального дозирования- и режимы введения препаратов. При расчете схем приема теопэка в дозе 0. 3 г в сутки в первый день лечения получены практически одинаковые значения расчетных и наблюдаемых доз и режимов введения, что согласуется с полученными результатами при оценке его эффективности. Равновесная концентрация теофиллина в сыворотке крови устанавилась к 4 дню лечения. Максимальная И'Минимальная концентрация теофиллина на 10 день лечения

и к..".пились в терапевтическом диапазоне.

Отсутсвие четкой зависимости концентрации теофиллина в кро-ьи от получаемой дозы препарата(на кг.массы тела в 1 день) указывает на необходимость индивидуального подбора дозы для каждого ребенка для создания стационарной терапевтической концентрации, от которой зависит эффективность лечения. К 10 дню лечения обнаружена некоторая зависимость концентрации теофиллина в крови от получаемой дозы. Эти данные,а также полученная расчетная величина позволяют рекомендовать для лечения суточную дозу теопэка 1519 мг/кг

Чтобы обеспечить эффективную и безопасную терапию лечение теопэком и дурафиллином следует проводить под контролем уровня теофиллина в сыворотке кроЕИ.

Критерием отбора детей, больных бронхиальной астмой, для лечения препаратом "Волмакс" являлась положительная ингаляционная проба с вентолином. Положительной считалась проба при увеличении суммы значений показателей кривой поток-объем (максимальных объемных скоростей потока) более суммы их воспроизводимостей после ингаляции по сравнению, с исходными данными. .

Всего было проведено 50 ингаляционных проб с препаратами бета2-адреномиметического ряда - ооротеком, вентолином, салбута-молом.

Реактивность бронхиального дереву к бетай-адреностимулято-рам зависила от клинических проявлений бронхиальной астмы у детей. Положительная реакция достоверно чаще была у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы, находившихся в пристунном периоде бронхиальной' астмы. Несколько чашэ положительный ответ на бронходилятатор был у детей с атонической формой ,' чем со сметанной формой бронхиальной асгйы (80% и 63% соответственно).

В межприступном периоде у больных детей положительная реак-

ция встречалась в 3,5 раза чаще, чем отрицательная, что указывает на наличие у них неустойчивой ремиссии болезни.

Ответ дыхательных путей на бета2-адреностимулятори зависел от состояния бронхиальной проходимости: с ухудшением исходных данных положительная проба отмечалась чаще (Х*-=11,45; Р < 0,05), чем с менее .выраженными рарушениями .

Выявлена также зависимость.ответа бронхов на ингаляцию бе-та2-адреностимулятора от возраста, в котором началось заболевание. Положительная проба чаще отмечалась у детей с более ранним проявлением симптомов астмы 0^13,05, Р < 0,05). Так, например, 80% детей, которые заболели в возрасте до 6 лет, имели положительную пробу, а 60% детей, заболевших после 6 лет, имели отрицательную реакцию.

Волмакс (Англия, "Glaxo") в дозе 8 мг в сутки перорально получали 19 больных бронхиальной астмой детей (1 группа) в возрасте от 5 до 14 лет. Курс лечения составил 3-4 недели. Контрольную группу составили дети, которым назначали другие препараты адреномиметического ряда: салбутамоЛ в дозе 6-8 мг в сутки перорально (9 больных-, 2 группа) и препарат -дитек до 8 ингаляционных доз в сутки (24 больных, 3 группа).

На фоне . курсового лечения волмаксом в течении 3-4 недель положительный клинический эффект был отмечен у всех больных (100 что выражалось улучшением общего состояния, урежением и исчезновением симптомов астмы уже на 2-3 "день, улучшением данных флоуметрии. Уже через две недели лечения волмаксом достоверно увеличились показатели М0С25%, М0050%, М0С75£. Средние значения показателей флоуметрии через 2 и 4 недели лечения достоверно не различались между собой, кроме СТВ (I83ili,5% и I69ti2,8% соответственно). Выраженность эффекта была различной в разные сроки заболевания, которая определялась по улучшению клинической симп-

томатики, с учетом ответа бронхиального дерева на действие препарата.

По данным флоуметрии, через 2 недели у 17 из 19 больных (89 %), получавших волмаке, был отмечен положительный эффект, причем у 53% из них эффект оценивался как выраженный. У 2 больных бронхиальной астмой детей не отмечалось положительной динамики функции внешнего дыхания, несмотря на хороший клинический эфект; у этих детей до лечения нарушения бронхиальной проходимости были резко выраженными (со снижением ФЖЕЛ и ЖЕЛ). Через 4 недели показатели флоуметрии улучшились уже у всех больных (100%), причем у 68% эффект был расценен как- выраженный. Динамика градаций нарушений бронхиальной проходимости до и после лечения волмаксом указала на достоверную тенденцию к улучшению (определяемую по X) состояния проходимости дыхательных путей (р<0,001).

В контрольной группе 9 детей, больных бронхиальной астмой, получали лечение салбутамолом в таблетированной форме в дозе 6-8 мг в сутки.

По клинико-функциональным данным больные 2 группы были схожи с таковыми в 1 группе. Лечение салбутамолом проводилось 12-14 дней, так как клинико-функциональный эф1>экт во 2 группе был хуже, чем в 1 группе: у 4 больных периодически возникали приступы удушья, • а физикальные признаки бронхоспазма сохранялись у большинства больных. Только у 67% больных, лечившихся салбутамолом, отмечалась.положительная динамика симптомов бронхсспазма, причем некоторым из них из-за недостаточности эффекта от проводимой терапии было назначено дополнительное лечение (эуфиллин, теопэк). Средний прирост показателей ПСВ и МС025, ЮС50, М0С75 до и после курсового лечения салбутамолом был достоверно ниже по сравнению с приростом соответствующих показателей после лечения волмаксом что свидетельствует о более выраженном терапевтическом действии

последнего.

Терапевтическую эффективность волмакса также сравнивали с динамикой клинических и функциональных данных у детей, получавших препарат дитек, который назначался больным от 4 до 8 ингаляционных доз в сутки (в зависимости'от возраста) в течение 2-3 недель.

Положительный эффект от лечения дитеком наблюдался у 40% больных, из них выраженный эффект- у 28%. Большинство больных этой группы находились в межпристпном периоде бронхиальной астмы и по данным флоуметрии, имели менее выраженные нарушения бронхиальной проходимости, чем больные получавшие терапию волмаксом и саябутамолом.

На основании вышеизложенного видно, что терапевтическая эффективность волмакса была значительно выше, чем у сравниваемых бета2-адреностимуляторов .

Таким образом, на основании проведенного наш изучения лечебного действия препаратов с различным механизмом высвобождения лекарственные средства с медленным высвобождением активного вещества, (теопэк, дурафиллин и волмакс) более эффективны по сравнению с обычными короткодействующими эуфиллином и 'салбутамолом.

ВЫВОДЫ.

1. Нарушения бронхиальной проходимости выявляются у 94 % детей, больных бронхиальной астмой. Более выраженные нарушения обнаруживаются у больных с длительным и тяжелым течением болезни. Выявление нарушений бронхиальной проходимости, у болышх в межприступном периоде при неустойчивой ремиссии свидетельствует о необходимости проведения этим больным бронхоспазмолитичеекой терапии. .

2. Применение теопэка.в период обострения бронхиальной астмы позволяет добиться клинической ремиссии-болезни у 100% детей с

го

бронхиальной астмой, улучшения показателей вентиляционной функции легких у 80%. Более выраженный бронходилятирующий эффект те-опэка отмечается у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.

'3.В приступном периоде бронхиальной астмы у детей концентрация теофиллина в крови через 1 и 3 часа после первого приема теопэка находится на более низком уровне, чем в иостприступном периоде и пик концентрации теофиллина у них достигается в более поздние сроки,что свидетельствует о существенном влиянии нарушений функции внешнего дыхании на фармакокинетику теофиллина. При двухкратном применении теопэка равновесна:" концентрация теофиллина достигается на 4 сутки. Минимальные и максимальные уровни концентраций теофиллина в терапевтическом диапазоне выявляются на 10 день. Отношение минимальных и максимальных концентраций теофиллина в пределах 1,2 и 1,7 мкг/мл указывает на отсутствие больших колебаний концентраций теофиллина в течение суток.

4. Проведение фармакологических проб с 0ета2-адреностимуля-торами (салбутамолом,' беротеком) позволяет судить о выраженности нарушений бронхиальной проходимости у детей с бронхиальной астмой и дифференцированно подходить к применению лекарственных форм симпатомиметиков с медленным высвобождением препарата;

5. Применение волмакса при обострении бронхиальной астмы у детей в течение 2 недель позволяет добиться восстановления брон-. хиалыюй проходимости у ЬМ больных бронхиальной астмой детей. Продолжительное до 4 недель лечение препаратом способствует- достижению устойчивой ремиссии болезни..

6. Благоприятное влияние волмакса на -течение - бронхиальной астмы сопровождается улучшением бронхиальной нрегхо'димости, 'что подтверждается'уменьшением-отклонений от нормальных величии показателей кривой поток-оОьем.при динамическом наблюдении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Препарат теопэк рекомендуется назначать детям, больным бронхиальной астмой, дозе от 15 до 19 мг/кг массы в сутки с интервалом 10-12 часов. При неуточненной переносимости теопэка лечение следует начать с 1/2 суточной дозы.

2. Лечение теопэком целесообразно проводить под контролем концентраций теофйллина в сыворотке крови для поддержания стационарной сывороточной концентрации теофиллина в терапевтическом диапазоне (10-15 мкг/мл), а также исследования функции внешнего дыхания. Исследование бронхиальной проходимости через 3 часа после приема теопэка может использоваться в качестве прогностического критерия: при улучшении показателей бронхиальной проходимости через 3 часа после приема препарата можно ожидать эффекта от курсового лечения теопэком.

3. Препарат волмакс рекомендуется назначать детям, больным бронхиальной астмой, в возрасте старше 6 лет, в дозе 4 мг два раза в сутки в течение не менее 2 недель.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Применение лекарственных форм теофиллина с медленным высвобождением препарата у больных с бронхиальной астмой. "Аллергические заболевания у детей". Тез. докл. всесоюзной конференции-Анапа, 1991. (Соавт. Юхтина Е В., Переверзе-ва. ЕЮ., Реутова КС.), с.

2. Оценка.эффективности терапии теопэком детей больных' бронхиальной астмой. Тез. докл. 2 всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания -Челябинск, 1991. (Соавт. Перевер-зева Н.КХЮхтина ЕВ., Реутова ЕС.), с.

3. Фармакокинетическая оптимизация применения теопэка у детей, больных бронхиальной астмой. Тез. докл. 2 всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания -Челябинск,1991. (Соавт. Белоусов Ю. Б. , Абакаров М. Г., Холодов Л Е., Тата-ринов Е А.), с.

4. Применение бронхоспазмолитиков с медленным высвобождением препарата в терапии бронхиальной астмы у детей. "Актуальные проблемы детской аллергологии и пульмонологии". Тез. докл. всесоюзной конференции- Бишкек,1991. (Соавт. Переверзева Е Ю. , Реутова В. С. , Чечельницкая С. М.), с. 26..

5. Эффективность лекарственных форм теофиллина с медленным высвобождением препарата при бронхиальной астме у детей. "Актуальные проблемы детской аллергологии и пульмонологии". Тез. докл. всесоюзной кс^еренции- Бишкек,1991. (Соавт. Юхтина Е В. , Переверзева Е Ю. , Реутова В. С.), с. 62.

Об*ёи 1,5 ф.п.л, тираж 150 заказ 5319 Каитская гор. типография