Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Преимущества помповой инсулинотерапии у беременных с сахарным диабетом типа 1

0034931ЭЭ

На правах рукописи

Мельникова Елена Петровна

Преимущества помповой инсулинотерапии у беременных с сахарным диабетом типа I

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2010

1 1 МАР 2010

003493199

Работа выполнена в ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский

Университет Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Демидова Ирина Юрьевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ворохобина Наталья Владимировна доктор медицинских наук, профессор Красильникова Елена Ивановна

Ведущая организация - ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится « Ж » ^ 2010г. в часов на заседании

диссертационного совета Д. 215.002.06 при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ

Автореферат разослан «

2010 г.

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА

Доктор медицинских наук, профессор Филиппов Александр Евгеньевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Совершенствование методов лечения сахарного диабета (СД) и оптимизация качества инсулиновых препаратов значительно расширили возможность наступления беременности у больных СД (Hod М., 2007). Так, обращаемость женщин с СД типа 1 (СД1) в связи с беременностью в КДЦ ГКБ № 1 им. Н.И.Пирогова (г. Москва) в 2008 г. выросла на 14% по сравнению с 2002 г.

Декомпенсация углеводного обмена в любом триместре беременности является главной причиной большинства акушерских и перинатальных осложнений (Jovanovic L., 2000). Поддержание в течение всей гестации гликемии, близкой к норме, позволяет существенно снизить перинатальную заболеваемость и смертность, частоту возникновения преэклампсии и преждевременных родов, избежать у беременной с СД прогрессирования ретинопатии и нефропатии (Kitzmiller JL et al., 2008). Однако, несмотря на обеспечение нормогликемии у беременных с СД 1 типа, частота макросомии плода по сравнению со здоровой популяцией по-прежнему остается высокой (27-62% vs. 10%) (Gabbe S., 2003). Данное обстоятельство заставило серьезно задуматься о самом понятии «нормогликемии» у беременных с СД. Так, при физиологической беременности гликемия у женщин значительно ниже всех рекомендуемых в настоящее время целевых значений гликемии для беременных с СД (табл. 1). Это значит, что во избежание макросомии плода у беременных с СД следует поддерживать еще более низкий уровень гликемии, чем в настоящее время рекомендуется. В реальных жизненных условиях использование режима многократных подкожных инъекций инсулина (МПИИ) обеспечивает достижение даже менее жестких целевых значений гликемии лишь в 40-60% случаев (Kauffman R.P., 2006).

Таблица 1.

Гликемия у беременных с нормальной толерантностью к глюкозе и ее

целевые значения для беременных с прегестационным СД

Среднесуточный уровень глюкозы Глюкоза натощак, перед едой Глюкоза через 1 час* после еды HbAlc (%)

Беременные с нормальным углеводным обменом (M±SD)

Глюкоза капиллярной крови, измеренная глюкометром ** 4,6 ± 0,32 3,85 ±0,31 6,02 ± 0,33

Суточный мониторинг глюкозы 4,6 ± 1,0 4,3±0,6 5,8 ± 0,7 <5,8

Целевые значения гликемии для беременных с прегестационным СД

Американская диабетическая ассоциация 2008г. <6,1 3,3 - 5,5 5,6-7,2 <6,0

Алгоритмы специализированной помощи больным с СД (Россия) <6,1 <7,8 (через 2 часа после еды)

* Учитывая физиологический сдвиг пика всасывания углеводов во время беременности, оценивать постпрандиальную гликемию целесообразно не через 2 часа, а через 1 час после приема пищи (Уо§еу У.е1 а!., 2004) .

**С поправкой, эквивалентной уровню глюкозы плазмы (РаггеН1 Е е1 а1., 2001) Обеспечение компенсации СД во время беременности всегда представляет

серьезные трудности. Прежде всего, данное обстоятельство связано с физиологическими гормонально-метаболическими изменениями в организме беременных, оказывающими существенное негативное влияние на углеводный обмен. Кроме того, и это очень важно, до настоящего времени не создан ни один препарат инсулина с физиологическим профилем действия, который бы абсолютно соответствовал постоянно меняющейся потребности организма в инсулине в различное время суток, а тем более во время беременности, (.(оуапоую Ь, 2007). Так, существующие инсулиновые препараты, используемые при МПИИ, у 22-58% беременных с СД 1 типа являются причиной частых эпизодов гипогликемии, лечение которых сопровождается ответной гипергликемией (Майнеэеп Е., 2007). Подобная вариабельность гликемии оказывает крайне негативное влияние на состояние матери и плода. Нарастающая во второй половине беременности физиологическая инсулинорезистентность представляет дополнительные трудности для коррекции инсулинотерапии и достижения компенсации углеводного обмена, а в 1,2-4,3% случаев является причиной тяжелого кетоацидоза. (КНгтП-1ег ,1.Ь. е1 а1., 2008). Не менее серьезные проблемы для поддержания эугликемии создает вариабельность абсорбции инсулина НПХ из мест инъекций, которая более чем у половины больных вызывает непредсказуемые колебания гликемии в течение суток. (Ьероге М., 2000).

Альтернативой МПИИ является метод постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ) с помощью инсулинового дозатора (помпы). При ППИИ в

отличие от МПИИ используется только один вид инсулина, чаще всего ультракороткий аналог, подача которого программируется индивидуально с учетом потребности в инсулине в разное время суток и осуществляется по базис-болюсному принципу. Метод ППИИ позволяет снизить вариабельность абсорбции инсулина с 26-52 % до 3%, и на современном этапе развития диабетологии наиболее точно имитирует его физиологическую секрецию поджелудочной железой (1.ероге М., 2000). Несмотря на несомненные преимущества ППИИ, в настоящее время опыт его использования во время беременности недостаточен, что и явилось причиной выбора цели данного исследования.

Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность метода ППИИ в обеспечении стабильной компенсации углеводного обмена у беременных с СД 1 типа.

Задачи исследования:

1. Изучить терапевтические возможности метода ППИИ в достижении и поддержании целевой гликемии у беременных с СД 1 типа.

2. Изучить преимущества метода ППИИ в обеспечении компенсации углеводного обмена у беременных с СД 1 типа по сравнению с режимом многократных подкожных инъекций инсулина (МПИИ) с помощью шприц-ручек.

3. Исследовать клиническую безопасность и эффективность перевода пациенток с СД 1 типа с режима МПИИ на ППИИ на различных сроках беременности.

4. Провести сравнительный анализ исходов беременностей для матери и плода у больных СД 1 типа, находящихся на режимах МПИИ и ППИИ.

Научная новизна. Впервые в России проведен анализ эффективности и безопасности применения помповой инсулинотерапии у беременных с СД 1 типа.

Доказано, что перевод на ППИИ на любом сроке беременности безопасен и не повышает риск развития гипогликемий и диабетического кетоацидоза.

Впервые доказано, что использование помповой инсулинотерапии во время беременности и родов у больных СД 1 типа способствует снижению частоты развития неонатальных гипогликемий.

Практическая значимость работы. Для практического здравоохранения разработан алгоритм безопасного перевода беременных с СД 1 типа на помповую инсулинотерапию, способствующий быстрому достижению и поддержанию целевой гликемии без риска гипогликемий и диабетического кетоацидоза.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Перевод больных СД 1 типа на ППИИ безопасен и эффективен при любом сроке беременности.

2. Использование во время беременности у больных с СД 1 типа метода ППИИ обеспечивает лучший прогноз для матери и ребенка по сравнению с МПИИ

Личный вклад соискателя. Автором лично были выполнены планирование и реализация всех этапов работы, а именно - разработка и внедрение алгоритма перевода беременных с СД 1 типа на помповую инсулинотерапию, их обучение, лечение и динамическое наблюдение, заполнение необходимой документации, а так же анализ, количественная оценка, систематизация и статистическая обработка материалов. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и оптимизировать тактику перевода беременных с СД 1 типа на ППИИ.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу КДЦ ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы. Проводится методическое обучение врачей-эндокринологов из различных регионов России на рабочих местах. Основные положения диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры эндокринологии и диабетологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и с успехом используются во многих регионах России.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции врачей эндокринологического отделения ГКБ №81, сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ и кафедры эндокринологии ФППОВ ММА им. Сеченова 30.06.2009.

Основные положения и материалы диссертации доложены на IV Всероссийском диабетическом конгрессе (Москва, 2008), VI Московском съезде эндокринологов (Москва,2008), Форуме «Мать и Дитя» (Саратов, 2009), Всероссийском

научном форуме "Мать и Дитя" (Москва, 2009). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе три по перечню ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах и состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 189 ссылок, из которых 24 отечественных и 165 зарубежных публикаций. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами, 15 рисунками и 1 описанием клинического примера.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения цели исследования мы взяли под наблюдение 76 беременных с СД 1 типа, впервые обратившихся в КДЦ ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова в период с 2004 по 2007 гг. на различных сроках незапланированной беременности. Средний срок беременности при первичном обращении в КДЦ составил 8,7±4,9 недель. На момент первого визита в КДЦ у 56,6% (43 из 76) беременных уровень гликированного гемоглобина (НЬА1С) превышал 7% и колебался в диапазоне от 7,0% до 13,9% (рис. 1).

<7 7,0-8,5 8,6-10 >10

Уровень НЬА1с(%)

Рис.1. Распределение беременных в зависимости от исходного уровня НЬА1с на первом визите.

Все пациентки, имеющие НЬА1с выше 7,0%, были предупреждены, о высоком риске (4-40%) врожденных пороков развития (ВПР) плода и самопроизвольных абортов (СА) (14%-38%). (ЫНвеп С.Ь.,1997). От рекомендованного искусственного прерывания беременности женщины отказались. До включения в исследование все пациентки были обучены по программе «Беремен-

ность и СД» (Н.Ю. Арбатская, 2004) и получили подробную информацию о помповой инсулинотерапии. После обучения 51,3% (39 из 76) женщин решили использовать метод ППИИ во время данной беременности. Остальные 48,7% (37 из 76) предпочли метод МПИИ с помощью привычных шприц-ручек. Таким образом, все наблюдаемые беременные с СД 1 типа в зависимости от способа введения инсулина были разделены на две группы.

Группа I (ППИИ) включала 39 беременных в возрасте от 18 до 37 лет (26,8±4,4 года), которые получали только ультракороткий аналог инсулина (Аспарт) с помощью инсулиновой помпы. Средний срок перевода на ППИИ составил 13,4±7,7 недель беременности (5-32 недели).

Группа II (МПИИ) объединила 37 беременных в возрасте от 19 до 39 лет (26,6±5,1 года), которые до зачатия и в течение всей беременности в качестве болюсного инсулина получали тот же Аспарт, а базального - НПХ с помощью шприц-ручек.

На первом визите были оценены гестационный срок, степень компенсации СД и сопутствующих заболеваний, акушерско-гинекологический анамнез, наличие и степень выраженности поздних осложнений СД, а также знания пациенток об особенностях течения СД и коррекции гликемии во время беременности.

Срок беременности, динамика роста и развития плода, оценка состояния фето-плацентарного комплекса оценивались при ультразвуковом исследовании (УЗИ) на аппарате Siemens SONOLINE G50 (Германия) с помощью кон-вексного двухчастотного датчика 13,5 и 5 МГц. Исследования проводились в отделении УЗИ КДЦ ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова (зав. отд. Ордынский В.Ф.).

Компенсация СД оценивалась по уровню НЬА,с, определяемого методом ингибиции латексной агглютинации на лабораторном анализаторе DCA 2000 («Bayer», Германия). За норму был принят уровень HbAiC 4,8 - 6,1%.

Микроальбуминурия (МАУ) определялась в суточной моче методом связывания специфических антител с альбумином в присутствии полиэти-ленгликоля с помощью лабораторного анализатора DCA 2000 («Bayer», Гер-

мания). Стадия диабетической нефропатии устанавливалась в соответствии с классификацией М.В. Шестаковой (2000).

Стадия диабетической ретинопатии (ДР) определялась методом прямой и обратной офтальмоскопии в условиях мидриаза по классификации Kohner Е., Porta М. (1992).

По всем основным сравниваемым параметрам обследуемые группы были абсолютно сопоставимы, а незначительные различия между группами -статистически недостоверны (р<0,05) (табл. 2).

Таблица 2

Общая характеристика беременных с СД 1 типа на момент _первого обращения в КДЦ__

Сравниваемые показатели Группа I (п=39) Группа II (п=37)

Возраст (лет) 26,8±4,4 26,6±5,1

Длительность СД (лет) 9,5±5,9 10,6±7,3

Беременность на фоне СД в анамнезе, п (%) 18 (46,1±7,9) 16 (43,2±8,1)

Срок обращения в КДЦ (недели беременности) 8,7±4,9 8,5±3,2

ИМТ, (кг/м2) 22,3±3,8 22,4±3,1

НЬА,с, (%) 7,7±1,7 7,8±2,1

Диабетическая ретинопатия, п (%) 15 (38,5±7,8) 19 (51,3±8,2)

Диабетическая нефропатия, п (%) 7 (17,9±6,1) 8 (21,6±6,8)

Диабетическая полинейропатия, п (%) 7 (17,9±6,1) 9 (24,3±7,0)

Артериальная гипертензия, п (%) 7 (17,9±6,1) 4 (10,8±5,1)

Гипотиреоз*, п (%) 4 (10,2±4,8) 5 (13,5±5,6)

*Примечание: На момент наступления беременности у всех женщин гипотиреоз медика-ментозно компенсирован.

Стартовая суточная доза инсулина (ССДИ) в группе МПИИ рассчиты-

валась на килограмм фактической массы тела пациентки с учетом триместра беременности (.(оуапоую Ь., 2000). Распределение ССДИ на 3-4 инъекции Аспарт и 2-3 инъекции НПХ, а также постоянная коррекция доз инсулина проводилось в соответствии с данными самоконтроля гликемии и распорядком дня беременной.

Процесс перевода беременных на ППИИ был трехэтапным.

Этап I. Подробное информирование о методе ППИИ, включая его преимущества и недостатки.

Этап II. Обучение самостоятельному использованию инсулиновой помпой в домашних условиях. Так, все беременные изучали программирование и коррекцию базальных профилей, доз препрандиального и коррекцион-ного болюсов с учетом результатов самоконтроля гликемии, характера питания и физической активности, а также обучались самостоятельной замене расходного материала.

Этап III. Контроль эффективного и безопасного использования инсулиновой помпы больными. Тщательно анализировались все показатели гликемии в течение суток, частота гипогликемий, кетоацидоза и самоконтроля, количество визитов к врачу, дополнительные болюсы, организация режима и состава питания с выбором различных типов болюса.

Расчет ССДИ, а также ее распределение между базальной и болюсными дозами представлены на рисунке 2.

Независимо от метода введения инсулина, все без исключения беременные были обучены тактике коррекции дозы инсулина в зависимости от результатов самоконтроля гликемии и ведению дневника самоконтроля «Беременность и сахарный диабет».

Правильность ведения дневника и действий больной по коррекции инсу-линотерапии оценивались на каждом визите: через неделю после включения в исследование, далее каждые две недели, с 29 недели беременности - еженедельно, а при необходимости чаще. Кроме того, пациентки могли получить консультацию врача по телефону и/или по электронной почте. Обследование и динамическое наблюдение осуществлялось согласно протоколу амбулаторного наблюдения беременных с СД 1 типа (Арбатская Н.Ю., 2004).

Достижение и поддержание целевых значений гликемии (3,8 - 5,0 ммоль/л) во время родов и в послеродовом периоде у пациенток группы МПИИ осуществлялось согласно рекомендациям по инсулинотерапии у беременных, страдающих СД (Jovanovic L. 2004).

Подсчитать общую суточную дозу инсулина (СДИ), получаемую больной до применения помпы

[ Уменьшить ОСДИ на 25% |

Ориентировочная стартовая суточная доза инсулина (ССДИ) для помпы (ЕД) = ОСДИ (ЕД) -25% |

[ Распределение ССДИ (ЕД) для помпы между базальной и болюсной дозами

Рис. 2. Алгоритм расчета ориентировочной стартовой дозы инсулина для помповой инсулинотерапии.

Эффективность и безопасность различных способов введения инсулина в обеих группах оценивалась по средним уровням гликемии, измеренным в течение трех дней, предшествующих визиту, НЬА1с, частоте гипогликемиче-ских эпизодов, течению и исходам беременности. Целевые значения гликемии представлены в таблице 3.

Таблица 3

Целевые показатели гликемии для больных СД типа 1 _во время беременности*_

Время контроля гликемии Уровень гликемии (ммоль/л)

Венозная плазма Цельная капиллярная кровь

Натощак 3,4-5,5 3,3-5,2

Перед основными приемами пищи 3,8-6,1 3,3-5,8

Через час после еды 5,5 - 7,2 5,0-6,7

Перед сном 5,5-6,7 5,5-5,8

3 ночи 4,8-6,3 4,0 - 5,5

* American Diabetes Association. Preconception Care of Women with Diabetes. Clinical Practice Recommendations 2008

В течение всей беременности оценивались прогрессирование поздних и возникновение острых осложнений СД, гестоз второй половины беременности и многоводие. Неблагоприятными исходами беременности являлись: прерывание беременности по медицинским показаниям (декомпенсация СД, несовместимые с жизнью ВПР плода, тяжелые формы гестоза), СА, перинатальные потери, макро-сомия, течение раннего неонатального периода (гипогликемии новорожденных, респираторный дистресс-синдром, морфо-функциональная незрелость, потребность в лечении новорожденного в специализированном стационаре). Одна пациентка из группы ППИИ была досрочно выведена из исследования по причине неразвивающейся беременностью на сроке 8-9 недель.

Данные, полученные в результате исследования, обрабатывались общепринятыми методами вариационной статистики с использованием стандартного пакета прикладных статистических программ Statistica 6.0 for Windows. Результаты представлены в виде M±SD. Оценка достоверности различий осуществлялась с использованием t-критерия Стьюдента для рядов с нормальным распределением переменных. Для определения зависимости между переменными применяли корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Пирсона для параметрических критериев и коэффициента ранговой корреляции Спирмана для непараметрических критериев. Данные считались статистически достоверными при значении р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В обеих группах средние показатели гликемии во время беременности во всех точках измерения находились в диапазоне целевых значений. Однако метод ППИИ обеспечил достоверно более низкие показатели гликемии, чем метод МПИИ (р<0,05), не достигая при этом опасных низких границ (рис. 3).

завтрака обедом обеда ужином ужина сном

Рис. 3. Средняя гликемия в различное время суток в сравниваемых

группах.

Для оценки соответствия значений гликемии целям лечения мы проанализировали по 2500 результатов измерений гликемии в каждой группе больных на различных сроках гестации (10-12,26-28 и 34-36 недели беременности) (табл.4).

Таблица 4

Показатели гликемии в исследуемых группах _во время беременности_

Группы больных Сроки беременности

I триместр II триместр III триместр

Количество показателей гликемии относительно цели лечения (в %)

<цели цель >цели <цели цель >цели <цели цель >цели

Группа ППИИ (п=38) 2,7*" 82,4* 14,9** 1,0*** 87,5* 11,5** 0,8*** 87,2* 12,0**

Группа МПИИ (п=37) 4,8*** 61,6* 33,6** 2,6*** 60,1* 37,3** 3,0*** 60,9* 36,1**

* Означает наличие достоверной разницы (р<0,05) в достижении целевых значений гликемии между группами в I, II и III триместрах беременности

** Означает наличие достоверной разницы (р<0,05) в частоте гипергликемий между исследуемыми группами в I, II и III триместрах беременности

*** Означает наличие достоверной разницы (р<0,05) в частоте развития эпизодов гипогликемии между исследуемыми группами во всех триместрах беременности.

Как видно из данных, представленных в таблице 4, на всех сроках беременности у пациенток группы ППИИ более чем в 82% случаев имела место нормогликемия.

Уже в I триместре через четыре недели после перевода больных на помповую инсулинотерапию уровень НЬА:С достоверно снизился (р<0,05), как по сравнению с исходным внутри самой группы, так и с группой МПИИ (рис. 4).

-♦—Группа ППИИ —■— Группа МПИИ

Рис.4. Динамика уровня НЬА1с в сравниваемых группах на различных сроках беременности.

Такое позитивное различие в уровне НЬА1С прослеживалось и в остальных триместрах беременности, однако различия были недостоверными (р>0,05). Аналогичные результаты были получены и зарубежными исследователями (Ьарро1а А., е1 а1., 2003, Хог'к Б. й а1., 2006). Отсутствие достоверных различий между сравниваемыми группами свидетельствуют о том, что при адекватной коррекции доз вводимого инсулина с учетом данных само-

контроля и сроков беременности любая интенсифицированная инсулиноте-рапия способна обеспечить целевой уровень НЬА1с. Однако более низкие значения гликемии в группе ППИИ указывают на очевидные преимущества этого способа введения инсулина в плане более гибкой и своевременной коррекции инсулинотерапии, направленной на профилактику возникновения ги-по-и гипергликемии.

Важную роль в достижении лучших значений гликемии в группе ППИИ, несомненно, сыграл и более тщательный самоконтроль. Так, частота самоконтроля в этой группе составила 14,6±1,8 измерений в сутки, тогда как в группе МПИИ 11,6±1,9 (р=0,001). Более частое измерение гликемии в группе ППИИ было связано с использованием нового метода введения инсулина и мотивировало женщин к более тщательному самоконтролю и постоянному анализу влияния различных факторов на потребность в экзогенном инсулине. В конечном счете, более частый самоконтроль увеличил частоту введения болюсов. Так, в группе ППИИ среднемесячное количество болюсов было достоверно выше, чем в группе МПИИ (216,8±14,8 уб 175,6±28,7 инъекций в месяц (р=0,03). Помимо болюсов, вводимых на основные приемы пищи, пациентки группы ППИИ достоверно чаще (р=0,05) вводили коррек-ционные болюсы для снижения постпрандиальной гипергликемии (32,1±10,9 уб. 16,8±9,9). В отличие от традиционного способа введения коррекционного болюса шприц-ручкой, минимальный шаг которой составляет 1 ЕД, помпа при необходимости обеспечивает в десять раз меньшее (0,1 ЕД) количество болюсного инсулина, что практически исключает риск гипогликемии после вынужденной коррекции гликемии. Введение даже минимальной дозы инсулина Аспарт шприц-ручкой шагом 1 ЕД для снижения гипергликемии через час после приема пищи может привести к гипогликемии через 2-3 часа после еды. Данное обстоятельство часто сознательно останавливало пациенток от применения коррекционного болюса на пике пищеварения и способствовало более длительной экспозиции постпрандиальной гипергликемии в группе МПИИ.

Несмотря на то, что беременные группы ППИИ чаще проводили самоконтроль гликемии, общее число проколов кожи в месяц связанных с самоконтролем и сменой канюли была достоверно меньше: 441,7±17,4 уб 576,1±21,8 в группе МПИИ (р=0,0001), что значительно улучшало качество жизни беременной.

В группе МПИИ по рекомендации врача 13,5% (5 из 37) пациенткам приходилось вводить дополнительную инъекцию инсулина Аспарт через час после приема сложной пищи, состоящей из жиров и белков, для предотвращения развития постпрандиальной гипергликемии. К тому же, 68% (25 из 37) беременным группы МПИИ с целью стабилизации гликемии в течение дня приходилось строго соблюдать временной режим питания, так как смещение времени приемов пищи приводило к гипогликемии, обычно совпадающей с пиком действия инсулина НПХ. Попытки снизить дозу НПХ приводили к гипергликемии в дневное и вечернее время. С увеличением срока беременности и нарастанием инсулинорезистентности у 48,6% (18 из 37) беременных группы МПИИ возникла необходимость в третьей инъекции пролонгированного инсулина в 16-17 часов для предотвращения гипергликемии перед сном. Таким образом, беременные группы МПИИ были вынуждены максимально подстраивать свой ритм жизни под особенности фармакодинамики инсули-новых препаратов, чтобы свести к минимуму эпизоды гипо- и гипергликемии.

У беременных группы ППИИ скорость подачи инсулина программировалась с учетом индивидуальной потребности в нем в различное время суток. Так, благодаря техническим возможностям помпы, у 23,7% (9 из 38) пациенток было запрограммировано два базальных профиля, у 47,4% (18 из 38) -три, а у 31,6% (12 из 38) - четыре и более. Потребность в программировании трех и более базальных профилей, как правило, была связана с «феноменом утренней и/или вечерней зари» и ежедневной плановой физической активностью женщин. До включения в исследование у 55,3% (21 из 38) беременных группы ППИИ и у 54% (20 из 37) в группе МПИИ имел место «феномен ут-

ренний зари», требующий дополнительной инъекции инсулина в ранние утренние часы. Перевод на помповую инсулинотерапию позволял больным в группе ППИИ заранее, примерно за 2 часа до повышения утренней гликемии, увеличивать скорость подачи базального инсулина. Благодаря этому, все без исключения пациентки данной группы избавились от необходимости прерывать утренний сон для введения дополнительного болюса. В группе МП ИИ «феномен утренней зари», требовавший обязательного болюса, отмечался у 63% беременных.

В процессе работы большое внимание уделялось изучению безопасности различных способов введения инсулина во время беременности. Легкие гипогликемии, которые быстро и самостоятельно купировались приемом легкоусвояемых углеводов, были зарегистрированы в обеих группах. Однако на протяжении всей беременности в группе ППИИ частота легких гипогли-кемических эпизодов в дневное время была достоверно ниже, чем в группе МПИИ (рис.5).

Ваг = г- г в

III6

II триместр III триместр

*р<0,05

Рис.5. Частота дневных гипогликемии во время беременности

Частота эпизодов ночных гипогликемий у пациенток группы ППИИ также была значительно ниже, однако достоверные различия с группой МПИИ были выявлены лишь в III триместре беременности (р=0,009) (рис.6).

г а

\о -

3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

1,7+1,2

,4+1,4

2,6+0,6*

1,3+0,6

1,4+O.S

0,6±0,3'

I триместр

II триместр

III триместр

р<0,05

Рис.6. Частота ночных гипогликемий во время беременности

Следует отметить, что в течение всей беременности в группе ППИИ не было зарегистрировано ни одного случая тяжелой гипогликемии. В группе МПИИ в I триместре имел место единичный эпизод, потребовавший внутривенного введения глюкозы бригадой скорой медицинской помощи. Данный случай был следствием передозировки инсулина Аспарт, введенного для коррекции постпрандиальной гипергликемии.

При первом обращении в КДЦ достоверных различий в суточной дозе инсулина между сравниваемыми группами не было (р>0,05). Однако с течением времени различия в СДИ стали очевидными (табл. 5).

Таблица 5

Инсулин Группа I Группа II Р

I триместр СДИ, (ЕД/кг) 0,54±0,12 0,64±0,19 0,007

Базальный, (%) 0,27±0,08 0,30±0,11 0,1

Болюсный, (%) 0,27±0,09 0,34±0,13 0,007

II триместр СДИ, (БД /кг) 0,57±0,14 0,65±0,16 0,02

Базальный,(%) 0,28±0,10 0,31±0,09 0,1

Болюсный, (%) 0,29±0,07 0,34±0,1 0,01

III триместр СДИ, (ЕД/кг) 0,73±0,18 0,82±0,18 0,03

Базальный, (%) 0,35±0,14 0,39±0,11 0,2

Болюсный, (%) 0,37±0,11 0,43±0,12 0,03

Во всех триместрах беременности СДИ в группе ППИИ была значительно ниже, прежде всего, вследствие меньших болюсных доз. Различие в дозах болюса было обусловлено возможностью дозировать инсулин в помпе минимальным шагом введения (0,1 ЕД). В группе МПИИ наименьшая доза коррекционного болюса была в десять раз выше (1 ЕД). Полученные нами данные доказывают, что достижение и подержание нормогликемии в группе ППИИ является следствием гибкого режима введения инсулина, а не увеличения его суточной дозы.

Прогрессирование ДР (переход из непролиферативной стадии ДР в препролиферативную) в группе МПИИ отмечалось значительно чаще (р=0,02). Вероятнее всего, данный факт является следствием частых эпизодов гипогликемии, которые имели место при традиционном варианте инсулино-терапии. При анализе других поздних осложнений СД и течения беременности, несмотря на явное преимущество в компенсации углеводного обмена в группе ППИИ, существенных различий между сравниваемыми группами выявлено не было.

В исследовании Chen R. et al. (2007) при переводе беременных на ППИИ довольно часто развивался диабетический кетоацидоз (у 13%). За весь период нашего исследования в обеих группах наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая диабетического кетоацидоза, что, скорее всего, было связано с доступностью телефонной консультации лечащего врача. Так, у 5,3% (2 из 38) беременных в группе ППИИ отмечали повышение гликемии выше 13 ммоль/л, которая, несмотря на введение коррекционного болюса, нарастала и сопровождалась кетонурией. В обоих случаях гипергликемия была связана с длительным использованием одного катетера (более трех дней). Обе пациентки в процессе телефонной консультации самостоятельно

провели замену инфузионного набора, а также коррекцию инсулинотерапии до достижения целевых значений гликемии и акетонурии. Гипергликемия вследствие дислокации канюли и нарушения подкожного поступления инсулина в начале исследования регистрировалась у 15,8% (6 из 38) больных и была обусловлена неправильным выбором длины канюли. Воспалительные реакции в области установки канюли отмечали 23,7% (9 из 38) пациенток. Все случаи были связаны с несоблюдением временных сроков использования канюли. Смена инфузионного набора производилась один раз в 4,7±0,9 суток, в среднем 6,5±1,2 раза в месяц.

Таким образом, в нашем исследовании риск развития кетоацидоза при использовании ППИИ был значительно снижен, благодаря тщательному обучению больных, регулярному самоконтролю гликемии и места введения канюли, а также круглосуточной возможности телефонной консультации специалистом по помповой инсулинотерапии у беременных.

Сроки родоразрешения в группах ППИИ и МПИИ были одинаковые и составили 38,1±1,4 и 38,1±1,3 недель соответственно. Родоразрешение путем операции кесарева сечения в группе МПИИ проводилось несколько чаще (81,1 ±4,9%), чем в группе ППИИ (76,9±5,2%).(р>0,05).

Во время родов и в раннем послеродовом периоде в группе ППИИ не было зарегистрировано ни одного эпизода гипогликемии. Больным группы МПИИ в 60% (6 из 10) случаев для предотвращения развития гипогликемии, высокий риск возникновения которой был обусловлен утренней инъекцией НПХ, во время операции экстренного кесарева сечения и в раннем послеоперационном периоде потребовалась внутривенная инфузия 10% раствора глюкозы.

Вес новорожденных в группах ППИИ и МПИИ не различался и составлял 3508±574 г и 3524±511 г соответственно. В группе ППИИ макросомия новорожденных отмечалась реже, чем в группе МПИИ (7,9±1,3% уб. 16,6±2,4%), однако, данные недостоверные (р>0,05).

Фенотипические признаки ДФ новорожденных в обеих группах выявлялись с одинаковой частотой (44,7±8,1% и 54,1±8,2% соответственно, р>0,05).

Существенные различия между группами были выявлены при оценке состояния новорожденных. Так, частота неонатальных гипогликемий среди новорожденных группы ППИИ наблюдалась достоверно реже, чем группы МПИИ (15,8±3,6% У5. 45,9±7,4% , р<0,05). Существенно реже у новорожденных группы ППИИ выявлялись признаки опасного ишемическо-гипоксического поражения головного мозга (13,1±1,5% уб. 45,2±8,5%, р<0,05) и морфофункциональной незрелости (2,9±0,5% ув. 18,9±4,2%, р<0,05), которые требовали дополнительного лечения и наблюдения у не-онатологов. Таким образом, снижение у больных группы ППИИ вариабельности гликемии во второй половины беременности и во время родов, влияющей на развитие вышеперечисленных осложнений, привело к значительному снижению частоты развития этих серьезных осложнений у их потомства.

Достоверных различий в частоте развития ВПР плода в обеих группах выявлено не было. Перинатальные потери были только в группе МПИИ и составили 5,4% (2 из 37). В одном случае смерть новорожденного на 6-е сутки наступила от врожденной генерализованной вирусно-бактериальной инфекции. Во втором случае причиной интранатальной гибели плода был ВПР (дефект межжелудочковой перегородки сердца), несовместимый с жизнью.

После родов 92,1% (35 из 38) женщин продолжили использовать метод ППИИ. Свой выбор они объясняли тем, что метод ППИИ позволяет поддерживать уровень гликемии в пределах целевых значений и подстраивать инсу-линотерапию под образ жизни, а не наоборот. Выводы:

1. Метод ППИИ у беременных с СД 1 типа позволяет эффективнее, чем МПИИ в короткие сроки обеспечить целевые показатели гликемии без увеличения риска гипогликемических состояний и диабетического кетоацидоза.

2. Возможность программирования индивидуального базисного и болюсного режимов при ППИИ позволяет меньшими, чем при МПИИ, дозами инсулина снизить у беременных СД 1 типа вариабельность гликемии, постпрандиаль-ную гипергликемию и полностью ликвидировать феномен «утренней зари».

3. При индивидуальном поэтапном обучении больных помповой инсулиноте-рапии перевод на ППИИ на любом сроке беременности эффективен и безопасен, т.к. снижает частоту эпизодов гипогликемии и риск прогрессирования диабетической ретинопатии.

4. Применение ППИИ во время беременности способствует лучшей адаптации новорожденных к жизни, т.к. снижает частоту макросомии, неонаталь-ных гипогликемий, морфофункциональной незрелости и ишемического поражения головного мозга.

Практические рекомендации

1. В программу обучения больных СД репродуктивного возраста необходимо включать занятие, освещающее новые технологии в лечении СД. Это позволит осуществлять перевод больных СД на помповую инсулинотерапию на стадии планирования беременности, не менее чем за 6 месяцев до зачатия.

2. Лечение беременных с помощью метода ППИИ должно осуществляться подготовленными специалистами, владеющими не только навыками ведения СД при беременности, но и достаточным опытом помповой инсулинотера-пии.

3. Во время беременности больная может переводиться на режим ППИИ только после поэтапного обучения этому методу инсулинотерапии, наличия у нее необходимых знаний для коррекции доз инсулина, контроля технического состояния помпы и возможности телефонных консультаций со специалистом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Демидова И.Ю., Арбатская НЛО., Игнатова Н.Г., Мельникова Е.П. Эффективность применения постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ) у беременных с сахарным диабетом типа 1 (СД1) // Тезисы четвертого всероссийского диабетического конгресса. - Москва. - 19-22 мая 2008 г. - С.317.

2. Мельникова Е.П., Арбатская Н.Ю., Игнатова Н.Г. Эффективность и безопасность перевода на постоянную подкожную инфузию инсулина (ППИИ) беременных с сахарным диабетом типа 1 (СД1) // Тезисы на Балтийском форуме современной эндокринологии. - Санкт-Петербург. - 1-2 июня 2008 г. - С.34-35.

4. Демидова И.Ю., Арбатская Н.Ю., Мельникова Е.П. Выбор метода инсулиноте-рапии у беременных с сахарным диабетом типа 1// Фарматека. -2008 г. - №17 (171) С.76-81.

5. Демидова И.Ю., Арбатская Н.Ю., Мельникова Е.П., Игнатова Н.Г. Оптимизация инсулинотерапии сахарного диабета типа 1 в период беременности// Фарматека. -2009 г. - №17 (191) С.58-68.

6. Демидова И.Ю., Арбатская Н.Ю., Мельникова Е.П.Актуальные проблемы компенсации сахарного диабета при беременности // Сахарный диабет. - 2009 г. - Х«4. С. 32-38.

7. N. Ignatova, N. Arbatskaya, Е. Melnikova Continuous subcutaneose insulin infusion (CSII) reduces the rate of hypoglycaemic episodes throughout pregnancy. // 43rd Annual Meeting of the EASD. - 18-21 September 2007. - Amsterdam. Abstract book - S.383-384.

8. N. Arbatskaya, N. Ignatova, E. Melnikova Effectiveness and safety of CSII during pregnancy. // 5'1' International symposium on Diabetes and Pregnancy. - 26-28 March 2008. - Italy, Sorrento. Abstract book - P.255.

Заказ № 65-а/02/10 Подписано в печать 16.02.2010 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1

' хч ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30

( www.cfr.ru ; е-та'й:info@cfr.ru

Сахарный диабет (СД) - одно из самых тяжелых экстрагенитальных заболеваний, ассоциирующееся с высоким риском опасных последствий, как для матери, так и для ее плода, вследствие пагубного влияния хронической гипергликемии на течение и исходы беременности. Первые упоминания о негативном влиянии СД на репродуктивную функцию женщин относятся к XIX веку [5,15,37,85]. В медицинской литературе до 1922 года Burkart и соавторам удалось найти только 103 сообщения о благополучно родивших женщинах, страдающих СД [36]. До начала широкого внедрения инсулина в клиническую практику беременность, наступала всего у 2-5% женщин, страдающих СД, и у большинства из них заканчивалась трагически: материнская смертность достигала почти 50%, а перинатальная — 60% [21,79,165]. Открытие в 1921 году инсулина и его последующее внедрение в клиническую практику позволило не только сохранить и продлить жизнь больных СД, но так же повысило способность женщин с СД к зачатию и вынашиванию беременности. Появление в конце прошлого столетия специализированных центров по ведению беременных, страдающих СД, объединяющих усилия эндокринологов, акушеров-гинекологов и неонатологов; расширение диагностических возможностей, а так же совершенствование качества препаратов инсулина и средств самоконтроля, способствовало снижению показателей перинатальной и материнской смертности. Несмотря на все достижения в обеспечении медицинской помощью женщин с СД, уровень перинатальной смертности в настоящее время в развитых странах превышает на 2-4% аналогичный показатель среди детей, рождённых от матерей без диабета [41,81,131,132]. Основными причинами столь неутешительных данных являются частые самопроизвольные аборты и преждевременные роды, внутриутробная и антенатальная гибель плода, врождённые пороки развития (ВПР) у детей и диабетическая фетопатия (ДФ)[41,81].

По данным ряда авторов, ВПР встречаются в 4,8-10%, что в 2-4 раза чаще, чем в общей популяции [41,62,81,88,93], и в 40% случаев являются причиной ранней смертности детей от матерей с СД типа 1 [93]. Подавляющее большинство ВПР развиваются в период с 3-й по 7-ую недели беременности, когда происходит закладка основных органов и систем, и женщина ещё может не знать о наступившей беременности [93,132,135]. Нормализация показателей гликемии и уровня гликированного гемоглобина (HbAlc), в период зачатия и на протяжении первого триместра беременности приводит к снижению частоты ВПР до 1,2-1,4% [76,131,184]. Но это обстоятельство не уменьшает значимости нормализации показателей гликемии у женщины с СД типа 1 во втором и третьем триместрах беременности. Декомпенсация СД в эти периоды способствует развитию и прогрессированию поздних осложнений СД у матери, что увеличивает частоту родоразрешения путём кесарева сечения, а так же повышает риск преждевременных родов, развития ДФ и антенатальной гибели плода [8].

Актуальность темы:

В последнее десятилетие отмечается значительный рост беременностей среди женщин, страдающих сахарным диабетом (СД) (Дедов И.И., 2003). Прежде всего, подобное явление объясняется прогрессирующим увеличением общего количества больных СД на Земном шаре. Кроме того, совершенствование методов лечения СД и оптимизация качества инсулиновых препаратов тоже расширяют пациенткам возможность к деторождению. Так, обращаемость в связи с беременностью больных СД только в КДЦ ГКБ № 1 им. Н.И.Пирогова (г. Москва) возросла в 2008 году на 14 % по сравнению с 2002.

Безусловно, с одной стороны, научный прогресс подарил шанс материнства многим больным СД, которым раньше беременность была абсолютно противопоказана, или невозможна. С другой стороны, оптимизация лечения данного тяжелого заболевания привела к увеличению числа беременных с тяжелыми поздними осложнениями СД, серьезно усложняющими их ведение в этот период жизни.

У женщин с прегестационным СД декомпенсация углеводного обмена в любом триместре беременности является главной причиной большинства акушерских и перинатальных осложнений. Исследования последних десятилетий доказали, что поддержание в течение всей гестации гликемии, близкой к норме, позволяет существенно снизить перинатальную заболеваемость и смертность, частоту возникновения преэклампсии и преждевременных родов, а также избежать у беременной с прегестационным СД прогрессирования ретинопатии и нефропатии (Kitzmiller JL et al., 2008). Однако, несмотря на перечисленные выше положительные результаты, достигнутые качественным изменением подходов к ведению СД на фоне беременности, частота макросомии у новорожденных по-прежнему остается достаточно высокой. Данное обстоятельство заставило серьезно задуматься о самом понятии «нормогликемии» у беременных с СД. Действительно, при коррекции инсулинотерапии во время беременности ставилась цель обеспечить гликемию, максимально приближенную к нормальным значениям у здоровых людей. Однако при этом не учитывался тот факт, что при физиологической беременности концентрация глюкозы в крови у женщин значительно ниже рекомендуемых в настоящее время целевых значений гликемии для беременных с СД (Таблица 1).

Таблица 1.

Гликемия у беременных с нормальной толерантностью к глюкозе и ее целевые значения для беременных с прегестационным СД

Глюкоза Глюкоза HbAlc

Среднесуточный натощак, перед через 1 час* (%) уровень едой после еды глюкозы

Беременные с нормальным углеводным обменом (M±SD)

Глюкоза капиллярной крови, измеренная 4,6 ± 0,32 3,85 ±0,31 6,02 ± 0,33 глюкометром **

Суточный мониторинг глюкозы 4,6 ± 1,0 4,3±0,6 5,8 ±0,7 <5,8

Целевые значения гликемии для беременных с прегестационным СД

Американская диабетическая <6,1 3,3-5,5 5,6 - 7,2 <6,0 ассоциация 2008г.

Алгоритмы специализированной помощи больным с <6,1 <7,8 (через 2 часа после

СД (Россия) еды) Учитывая физиологический сдвиг пика всасывания углеводов во время беременности, оценивать постпрандиальную гликемию целесообразно не через 2 часа, а через 1 час после приема пищи (Yogev Y.et al., 2004) .

С поправкой, эквивалентной уровню глюкозы плазмы (Parretti Е et al., 2001)

Добиться целевых значений гликемии при беременности, даже менее строгих по сравнению с США, предложенных в нашей стране, очень сложно. Так, в США целевая гликемия у женщин с прегестационным СД достигается лишь в 40-60% случаев (Kauffman

R.P., 2006). Подобное явление во многом объясняется теми физиологическими гормонально-метаболическими изменениями, которые происходят в организме всех беременных, существенно влияют на углеводный обмен и при наличии СД затрудняют коррекцию гликемии. Несмотря на все достижения фармакологической промышленности, «идеального» препарата инсулина с физиологическим профилем действия, соответствующим индивидуальным потребностям пациента в инсулине в течение всех суток на фоне меняющихся жизненных обстоятельств и характера питания, пока не существует. В связи с этим, повседневная жизнь больных СД типа 1, а, тем более, беременных, должна быть максимально подстроена под режим инсулинотерапии, чтобы свести к минимуму эпизоды гипо- и гипергликемии.

Новым подходом в достижение и поддержание компенсации углеводного обмена у беременных с СД типа 1 является применение инсулиновых дозаторов, позволяющих осуществлять постоянную подкожную инфузию инсулина (ППИИ) по базисно-болюсному принципу, что наиболее точно имитирует его физиологическую секрецию поджелудочной железы.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность метода ППИИ в обеспечении стабильной компенсации углеводного обмена у беременных с СД типа 1.

Задачи исследования

Для достижения вышеобозначенной цели были поставлены следующие задачи:

1 .Изучить терапевтические возможности метода ППИИ в достижении и поддержании целевой гликемии у беременных с СД 1 типа.

2. Изучить преимущества метода ППИИ в обеспечении компенсации углеводного обмена у беременных с СД 1 типа по сравнению с режимом многократных подкожных инъекций инсулина (МПИИ) с помощью шприц-ручек.

3. Исследовать клиническую безопасность и эффективность перевода пациенток с СД 1 типа с режима МПИИ на ППИИ на различных сроках беременности.

4. Провести сравнительный анализ исходов беременностей для матери и плода у больных СД 1 типа, находящихся на режимах МПИИ и ППИИ.

Научная новизна полученных результатов

1. Впервые в России проведен анализ эффективности и безопасности применения помповой инсулинотерапии у беременных с СД 1 типа.

2. Доказано, что перевод на ППИИ на любом сроке беременности безопасен и не повышает риск развития гипогликемий и диабетического кетоацидоза.

3. Впервые доказано, что использование помповой инсулинотерапии во время беременности и родов у больных СД 1 типа способствует снижению частоты развития неонатальных гипогликемий.

Практическая значимость работы

Для практического здравоохранения разработан алгоритм безопасного перевода беременных с СД 1 типа на помповую инсулинотерапию, способствующий быстрому достижению и поддержанию целевой гликемии без риска гипогликемий и диабетического кетоацидоза.

1. Перевод больных СД 1 типа на ППИИ безопасен и эффективен при любом сроке беременности.

2. Использование во время беременности у больных с СД 1 типа метода ППИИ обеспечивает лучший прогноз для матери и ребенка по сравнению с МПИИ

Выводы:

1. Метод ППИИ у беременных с СД 1 типа позволяет эффективнее, чем МПИИ в короткие сроки обеспечить целевые показатели гликемии без увеличения риска гипогликемических состояний и диабетического кетоацидоза.

2. Возможность программирования индивидуального базисного и болюсного режимов при ППИИ позволяет меньшими, чем при МПИИ, дозами инсулина снизить у беременных СД 1 типа вариабельность гликемии, постпрандиальную гипергликемию и полностью ликвидировать феномен «утренней зари».

3. При индивидуальном поэтапном обучении больных помповой инсулинотерапии перевод на ППИИ на любом сроке беременности эффективен и безопасен, т.к. снижает частоту эпизодов гипогликемии и риск прогрессирования диабетической ретинопатии.

4. Применение ППИИ во время беременности способствует лучшей адаптации новорожденных к жизни, т.к. снижает частоту макросомии, неонатальных гипогликемий, морфофункциональной незрелости и ишемического поражения головного мозга.

Практические рекомендации:

1. В программу обучения больных СД репродуктивного возраста необходимо включать занятие, освещающее новые технологии в лечении СД. Это позволит осуществлять перевод больных СД на помповую инсулинотерапию на стадии планирования беременности, не менее чем за 6 месяцев до зачатия.

2. Лечение беременных с помощью метода ППИИ должно осуществляться подготовленными специалистами, владеющими не только навыками ведения СД при беременности, но и достаточным опытом помповой инсулинотерапии.

3. Во время беременности больная может переводиться на режим ППИИ только после поэтапного обучения этому методу инсулинотерапии, наличия у нее необходимых знаний для коррекции доз инсулина, контроля технического состояния помпы и возможности телефонных консультаций со специалистом.