Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Повторяющиеся эпидемии: моделирование колебательных процессов в распространении инфекционных заболеваний

Э5

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХНАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И МИКРОБИОЛОГИИ им.почетного академика Н.Ф.ГАМАЛЕИ

Р Г 5 ОД

НАПРАВАХ РУКОПИСИ

- 5 лгД

Каминский Григорий Дмитриевич

ПОВТОРЯЮЩИЕСЯ ЭПИДЕМИИ:

МОДЕЛИРОВАНИЕ КОЛЕБАТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ В РАСПРОСТРАНЕНИИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НАСОИСКАНИЕУЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Специальности: 14.00.30 - ЭПИДЕМИОЛОГИЯ 05.13.09-УПРАВЛЕНИЕ В БИОЛОГИЧЕСКИХ И М ЕД ИЦИ Н СКИХ СИСТЕМАХ

МОСКВА 1994

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор В.П.СЕРГИЕВ доктортехнических наук Б.В.БОЕВ

доктортехнических наук профессор С.Н.ГРИНЧЕНКО

Ведущая организация:

Военно-медицинская академия (г. Санкт-Петербург)

Защита диссертации состоится -3 1995 года на

заседании Специализированной Совета Д 001. 07. 02 в Научно-исследовательском институте эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи РАМН (123098, Москва,ул.Гамалеи 18)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи.

Автореферат разослан 28 ноября 1994 года.

Ученый секретарь Специализированного Совета, доктор медицинских наук

Е.В.РУСАКОВА

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Важным обобщением в эпидемиологии является концепция очаговости. Практически можно считать доказанной однозначность свойств микроорганизмов, выделяемых в очагах. Установлена идентичность традиционных бактериологических маркеров, фаготипа, кол и ци но генотипа, антигенной структуры, плазмидного профиля и так далее. Стабильность эпидемических вариантов возбудителя определяет при наличииусловий быстрое нарастание заболеваемости во времени и ее распространение в пространстве с захватом новых территорий.

В последние годы наряду с классическими формами микроорганизмов, выделяемыми традиционными микробиологическими методами в очагах инфекционных заболеваний, обнаружены так называемые неэпидемические формы. Неэпидемические формы возбудителей инфекции не способны вызывать подъемы заболеваемости или активно захватывать новые территории. Определенное время они пребывают в организме носителей или эффективно сохраняются во внешней среде. Эти возбудители плохо выделяются обычными методами микробиологического исследования.

В настоящее время на основании проведенных наблюдений сформулирована гипотеза эпидемического процесса какнеравновесногоявления, развивающегося на основе взаимодействия и преемственности эпидемических и неэпидемических форм возбудителей инфекции.

Параллельные сдвиги происходили в математическом моделировании биологических процессов.Разработана математическая теория неравновесных систем, проанализированы особенности их поведения, созданстрогий

математический аппарат, позволяющий описывать потерю системами стабильности и выходы на колебательные режимы функционирования.

Таким образом, наметились перспективы в соединении двух подходов - в эпидемиологии и в моделировании.

Цель работы - раскрытие механизмов развития повторяющихся эпидемий методами математического моделирования с учетом существования эпидемических и неэпидемических форм возбудителей инфекции.

Основные определения.

Повторяющиеся эпидемии - закономерные колебания заболеваемости инфекционной болезнью на заданной территории в течение длительного интервала времени.

Традиционный эпидемиологический график -

изображение доли вновь инфицированных индивидуумов как функции текущего времени.

Фазовый портрет - изображение доли вновь инфицированных индивидуумов как функции доли восприимчивых кинфекции в популяции хозяина.

Профиль заразности - распределение заражающей способности индивидуума поднямотмоментаприобретения возбудителя инфекции.

Латентный период (для данной работы син. задержка) - время после заражения, в течение которого

инфицированный не является заразным. Обозначение -delay.

Заразный период - время, в течение которого инфицированыйпредставляетопасность для окружающих и является источником инфекции.

Быстро распространяющийся (эпидемический) вариант возбудителя - вариант возбудителя с коротким временем латентного и заразного периода.

Медленно распространяющийся

(неэпидемический) вариант возбудителя - вариант возбудителя с большим временем латентного и заразного периода.

Равновесная (стационарная)устойчивость(син. эндемичное состояние) - затухающие колебания заболеваемости во времени с выходом на постоянный уровень.

Глобальная неустойчивость - увеличивающиеся по амплитуде колебания заболеваемости во времени с последующей элиминацией возбудителя.

Периодическое решение (син. автоколебательный режим, устойчивое неравновесное состояние) -

циклически повторяющиеся стабильные колебания долей восприимчивыхиинфицированныхиндивидуумов.

Фазовый переход - смещение системы из области притяжения одного решения кобласти притяжения другого решения, когда малые изменения параметров ведут к перестройке глобального поведения.

Стационарная концепция повторяющихся эпидемий

- объяснение развития повторяющихся эпидемий за счет внешних возмущений стационарного решения.

Автопериодическая концепция повторяющихся эпидемий - объяснение разития повторяющихся эпидемий как следствие структуры системы, не связанное с наложением внешних возмущающих влияний.

Задачи работы.

1. Разработка подходов и средств моделирования эпидемического процесса в обновляемых и ограниченных по численности популяцияххозяина в течение длительных интервалов времени с учетом возможной изменчивости микроорганизмов.

2.Изучение динамики медленных инфекций с длительным латентным периодом заболевания.

3. Изучение динамики классических инфекций с длительностью профиля заразности не более месяца.

4. Сравнительное изучение быстро распространяющихся и медленно распространяющихся вариантов микроорганизмов в отсутствии и при наличии взаимных переходов между ними.

5. Исследование устойчивости обнаруженных режимов к изменению среды обитания и условиям межклональной конкуренции.

6. Сопоставление результатов моделирования с реальной заболеваемостью населения.Выявление механизмов, лежащих в основе повторяемости эпидемий для выбора методов их прекращения.

Научная новизна результатов.

1. Впервые обнаружены различия глобального поведения быстро распространяющихся и медленно

распространяющихся вариантов возбудителя. В условиях нелинейности, характерных для конечных популяций, быстро распространяющиеся варианты возбудителя неустойчивы, в то время какмедленно распространяющиеся -устойчивы.

2. Доказано, что если один из вариантов неустойчивый, а другой - устойчивый, то при наличии между ними взаимных переходов существует периодическое решение.

3. Ранее всегда моделировалисьотдельные подъемы заболеваемости от момента начала до затухания.На основании периодического решения нелинейных дифференциальных уравнений с задержками впервые воспроизведена динамика повторяющихся эпидемий, удовлетворительно соответствующая реальным наблюдениям.

4. Впервые найдено, что непрерывность эпидемического процесса можетподдерживаться режимом вдали от состояния равновесия на основе распространения неэпидемическихвариантовс накоплением восприимчивых индивидуумов. На этой основе выдвинута гипотеза автономных очагов инфекции существующих без заноса извне.

5. Найдена целесообразность автоколебательных режимов в меняющихсяусловияхсреды обитания. Впервые показана возможность фазовых переходов между автоколебательными и стационарными режимами развития эпидемического процесса.

6. Впервые сформулирована автопериодическая концепция повторяющихся эпидемий. Установлена связь обновляемости клональной структуры прокариот с устойчивостью автоколебательных режимов отдельных клональных линий.

Практическая значимость работы.

1 .Разработана новая модель эпидемического процесса, основанная на нелинейныхдифференциальных уравнениях (дифференциальныхуравненияхсо степенными коэффициентами) с задержками. Ранее существовали отдельно дифференциальные уравнения эпидемий с задержками и дифференциальныеуравнения эпидемий с нелинейностью. Подобнаясистемауравнений применена впервые.

2. Впервые разработана система параметров моделирования, позволяющая учитывать конечность популяции хозяина, изменчивость микроорганизмов и изменения условий среды обитания.

3. Впервые предложена модель медленных инфекций, включая ВИЧ, позволяющая выявлять автоколебательные режимы.

4.Впервые предложена модель массовых инфекционных заболеваний с преимущественным поражением детского населения (включая дизентерию Зонне), позволяющая выявлять автоколебательные режимы.

5.Впервые рекомендован метод фазовых портретов, для одновременного наблюдения динамики инфицированных и восприимчивых в течение продолжительных интервалов времени . Впервые математические модели рекомендованы для наблюдения за отдельными клональными линиями возбудителя.

6. Впервые воздействие на эпидемический процесс в межэпидемический период обосновано путем численных экспериментов.

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры эпидемиологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова и курса эпидемиологии постдипломного профессионального образования. Материалы работы использованы в учебнике «Эпидемиология» для студентов медицинских институтов (Москва, 1989) и отражены в оригинальных статьях, обзорах и монографических изданиях. Разработанные программы используются в практической деятельности Новомосковского Центра государственного санитарно-эпидемиологического надзора (Тульская область).

Благодарность. Математические алгоритмы и программы разработаны совместно с Д.Е.Воловым, А.Н.Герасимовым, В.Б.Горяиновым, А.Г.Хугаевым.

Использование операционных сред и языков программирования. Пакеты Borland С++3.0 и Borland С++ and Application Framework Upgrade 3.1 приобретены через официального дилера фирмы Borland International - «Sotek» Ltd. Диссертация представлена в системе Microsoft Works 3.0 for Windows 3.1, на которую имеется Сертификат Аутентичности фирмы Microsoft Corporation

Апробация работы.

Результаты работы докладывались на

1. V Всесоюзном съезде паразитологов и паразито-ценологов ( Киев, 1985),

2. 51-й Сессии Общего собрания Академии медицинских наук (Москва, 1986),

3. Научной конференции «Теоретические проблемы эпидемиологии и инфекционной иммунологии на современном этапе» (Нальчик, 1986),

4. V съезде гигиенистов, санитарных врачей, эпидемиологов , микробиологов и инфекционистов Узбекистана (Ташкент, 1987),

5. 8-м Международном конгрессе по логике, методологии и философии науки ( Москва, 1987 ),

6. Научной конференции « Иммунологические методы массовых обследований» (Ангарск, 1988 ),

7.1 -й Республиканской конференции молодыхученых медиков Литвы ( Каунас, 1988 ),

8. XVII съезде Всесоюзного общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов им. И.И.Мечникова (Алма-Ата, 1989),

9. Научной конференции «Профилактическая медицина. Состояние и перспетивы» (Ленинград, 1991),

10. 62-й Сессии Общего собрания Академии медицинских наук(Москва, 1991),

11. Заседаниях Московского и Санкт-Петербургского обществ микробиологов, эпидемиологов и паразитологов, конференциях преподавателей и научных сотрудников подразделений ММА им. И.М.Сеченова, совместных конференциях ММА им. И.М.Сеченова и практических работников г.Тулы и Новомосковска.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, трех глав обзора литературы, одной главы материалов и методов, шести глав собственных исследований, одной главы заключения (обсуждения результатов работы), выводов и списка цитируемой литературы. В диссертации имеется 2 приложения: «Системы дифференциальных уравнений и их стационарные решения», «Помесячные динамики числа случаев массовых инфекционных заболеваний в г. Новомосковске » ( за период 20 - 40 лет).

Диссертация изложена на 288 страницах текста и снабжена 43 рисунками и 3 таблицами. Списоклитературы содержит 200 наименований источников отечественных и иностранных авторов.

Обзор литературы

Проблема повторяющихся эпидемий занимала человечество и эпидемиологию какнауку об эпидемиях на протяжении всей истории ее развития.

Преобладающей была тенденция поиска связей повторяющихся эпидемий с повторяющимися внешними влияниями. Ю.М.Свирежев (1987) указывает: «Конечно, самое простое объяснение - это объяснение, связывающее колебания численности с регулярными или случайными колебаниями внешней среды». Втечение многихвеков, с Древнего мира до конца XIX века, ответ на этот вопрос искали в рамках конституционально-миазматических и космо-теллургических представлений. В XX веке на новом научном уровне аналогичный экзогенный подход был развит в работах А.Л.Чижевского и его последователей.В математическом моделировании разработан особый класс неавтономных периодических моделей, в которых вводятся периодические коэффициенты, зависимые от времени, прежде всего, контактное число инфекции (DietzK., 1976, Smith Н.,1978). В других работах внешние возмущения накладываются путем стохастизации переменных моделирования (Bailey N.,1957, Bartlett М., 1960).

Вначале исследователи оказывались довольными результатами моделирования по воспроизведению феноменов сезонности и периодичности (London

W.,Görke J., 1973). Однако привлечение более сложного математического аппарата с использованием теории управляемых периодическими функциями обобщенных

осцилляторов (Keener J..Glass L.,1985) выявило очень интересное несоответствие теории с практикой.

Речь идетоб обнаружении хаотического поведения в детерминистических моделях. Оказалось, что в периодически управляемых моделях эпидемий могут возникать стабильные субгармоники абсолютно любой периодичности, и «странные аттракторы» появляются как результат последовательного удвоения периодов.Это означает, что величина и длительность подъемов заболеваемости непредсказуемо варьируют (Schwartz I., 1985, Kuznetsov Yu.A., Piccardi С.,1994).

В настоящее время стационарная концепция повторяющихся эпидемий подвергается серьезному сомнению.Закономерным следствием внешней управляемости является хаотическое поведение. Реальные паразитарные системы редко демонстрируют способность к хаосу, их поведение строго упорядочено во времени.

Хаотический режим какодин из многих существующих может рассматриваться в паразитарных системах. Он, например, может иметь место применительно котдельным клонам, например, быстро распространяющимся вариантам возбудителя. Правильнее считать, что стационарная концепция эпидемий объясняет поведение некоторых клональных линий возбудителей инфекции, а не всей популяции в целом.Помимо хаотических имеются сдерживающие компоненты, стабилизирующие систему и управляющие ее поведением.

Представления о латенции, изменении вирулентности возбудителей, а также гетерогенности внутри человеческих коллективов по степени восприимчивости кинфекционному агенту, давно обсуждаются в мировой литературе. Однако эпидемиологическая значимость этих явлений дискутируется до сих пор. Оказывают ли эти явления реальное воздействие на динамику уровней инфицированности и заболеваемость населения инфекционными болезнями или они являются

побочными продуктами в классических системах распространения инфекций? Эти вопросы явились предметом оживленного обсуждения в конце 80-х годов, в том числе и в нашей стране.

Современный этап в понимании этого вопроса связан с исследованиями внутренних механизмов развития эпидемического процесса в обновляемых коллективах людей (В.Д.Беляков и др., 1987),выявлением некультивируемых форм микроорганизмов в межэпидемический период (А.Л.Гинцбург, 1989), обнаружением местных клонов микроорганизмов, циркулирующих на ограниченных территориях (Ф.Н.Шубин, 1993).Установлена внутренняя регуляция эпизоотического процесса в крупных животноводческих хозяйствах (И.А.Агаев, 1991). Применительно к эпидемиологии сапронозов сформулировано положение о том, что несмотря на постояное существование возбудителя во внешней среде заболеваемость, связанная сданным возбудителем, может длительно отсутствовать (В.Ю.Литвин, 1988).

В математическом моделировании произошел явный сдвиг в сторону большего внимания автопериодическим моделям. Ю.М.Свирежев (1987) пишет: «Для объяснения колебаний численности вовсе не нужно привлекать внешних факторов. Колебания могугбыть присущими самой системе в постоянной среде».Подобные модели с успехом использованы в самых различных областях, начиная от неравновесной термодинамики (Пригожин И., 1980) и кончая эволюцией предбиологическихсуществ (Эйген М., Шустер П., 1982). В математическом моделировании эпидемий разработаны первые автопериодические модели, основанные на феномене временного иммунитета (НеШссйе Н. е1: а1., 1989). Б.В.Боев (1992) впервые обнаружил существование второго пика заболеваемости гриппозной инфекцией в условиях глобальной экологической катастрофы, сопровождающейся потерей иммунитета населением.

Собственные исследования.

Материалы и методы.

В работе представлены реальные данные заболеваемости и результаты математического моделирования.

Использовались сведения о числе зарегистрированных случаев инфекционных заболеваний по данным подтвержденныхдиагнозов, взятые изЖурналов регистрации и учета инфекционных заболеваний города Новомосковска Тульской области (форма № 060У), а также новой отчетной формы № 2 с 1992 года. Изучались инфекции с фекально-оральным и воздушно-капельным механизмом передачи, для которых характерно преимущественное поражение детского населения: гепатит А, дизентерия Зонне, дизентерия Флекснера, корь, коклюш, эпидемический паротит, ветряная оспа, краснуха. Отдельно представлялись данные по бактериологически подтвержденной дизентерии Зонне, вызванной возбудителями различных биоваров (2д), а также дизентерии Флекснера 2а и 6 (Ньюкастл).

Случаи инфекционных заболеваний группировали по датам начала помесячно. Приведены абсолютные значения числа зарегистрированных случаев заболеваний, учитывая стабильность численности населения города, за исключением начального периода роста, когда число случаев стандартизовалось. Диффференциацию подъемов и спадов заболеваемости в динамических рядах проводили по методу остатков от трендов с использованием прямой линейной регрессии. Оценивали период колебаний, амплитуду фаз подъема и спада, а также соотношение длительностей этих фаз. Результаты, полученные при наблюдении за различными

инфекциями, сопоставляли с данными математического моделированияэпидемий.

В основу моделирования эпидемического процесса положены следующие положения.

1. Численность популяции хозяина постоянна и не меняется со временем : рождаемость равна смертности, приток восприимчивого населения равен оттоку из популяции.

2. Популяция хозяина не имеет возрастной структуры, продолжительность жизни членов популяции распределена экспоненциально.

3. Популяция хозяина не структурирована, то есть не содержиттесно связанных подгрупп с повышенной частотой внутренних контактов. Вероятность контакта между любыми двумя отдельно взятыми индивидуумами одинакова и не зависит от данных конкретных индивидуумов.

4. Инфекционный процесс протекает одинаково у всех членов популяции и не влияет на рождаемость и смертность. В популяции хозяина имеются 3 класса индивидуумов: восприимчивые к инфекции ( Б ), инфицированные, то есть носящие в себе возбудитель и являющиеся источниками инфекции ( I ), а также переболевшие ( Я ).

5. Переболевшие являются пожизненно невосприимчивыми, то есть инфекция оставляет стойкий пожизненный иммунитет. Модель также позволяет исследовать инфекции с нестойким иммунитетом, однако при этом предполагается, что время ослабления иммунитета имееточень широкий разброс и фактпоявления нового восприимчивого не сопряжен со временем предыдущего заражения.

Каждое инфекционное заболевание характеризуется конкретным профилем заразности инфицированных р*(т), где р* ( % ) - непрерывная функция с компактным носителем, задаваемая наиболее часто по дням от момента заражения. Данная функция равна 0 тогда и только тогда, когда время, прошедшее от момента заражения, меньше

минимального латентного периода или больше максимального периода заразности. Данная функция отлична от 0, когда источник инфекции оказывается способным заражать окружающих. При этом профиль заразности по дням болезни может быть самым разнообразным.

Таким образом, функция профиля заразности описываетзависимость заразности инфицированного от времени, прошедшего с момента инфицирования.

Поскольку при задании профиля заразности единицы измерения могут быть выбраны произвольно, функция р* ( 1 ) нормируется, причем значения этой функции делятся на суммарное значение по всему профилю. В результате имеем нормированную функцию р (т), такую что

оо оо

р (т)= р* (т) /Jp* (т) d т, Jp(T)dT=l

о о

Поскольку в отличии от обычных моделей эпидемий в настоящей работе профиль заразности выражается произвольной функцией, то соответственно возникает несколько мер числа инфицированных индивидуумов в популяции хозяина.

Наибольшее значение имеет число вновь инфицированных индивидуумов А ( t ) ( aquiring -приобретающие ). Данное число показывает долю человеческой популяции, получившую в данный день возбудитель инфекционного заболевания. Оно характеризуете опережением на время инкубационного периода статистику вновь зарегистрированных случаев инфекции , то есть так называемую инцидентность инфекционного заболевания, выражаемую интенсивными показателями заболеваемости.

Превалентность инфекционного заболевания, то есть общее число индивидуумов, находящихся в стадии инфицированности, будет равно сумме значений А ( t ) за количество предыдущих дней,

равное длительности профиля заразности. Данная величина не используется в настоящей модели. Вместо нее применяются формы «эффективной» превалентности, характеризующие меру заразительности индивидуумов, пребывающих в стадии инфицированности.

Эффективное число инфицированных Е (I) (егтпэБес!) является мерой выделенного возбудителя. Данное число показывает суммарную заражающую активность источников инфекции в момент времени 1:. Эта активность определяется той стадией заразительности, которую достигают источники инфекции, сами образовавшиеся ! дней назад . Таким образом,

оо

Е (1) = /АО-т) р(т)сН О

Общий пул инфицированности У (I) является мерой заражающей активности в предположении, что все инфицированные индивидуумы какбы разом реализуют до конца имеющийся у них заражающий запас. Этот показатель учитывает не только текущую заражающую активность каждого индивидуума, но и потенциал его заразительности, который может быть реализован им в последующие дни. В этом случае проводится интегрирование до конца заражающей активности сучетом различной стадии инфекционного процесса у разных индивидуумов. Формально

Т Б

=/[/А(«-8)Р(Т)С1Т] = О О

Т ч

=/[/рСОАП-вМв] сН О О

Функцию У (t) можно представить в виде двойного интеграла

УП) = //АП-в) р(т)сНс!5 О

где область D аналитически представляется как множество точек ( s, 1), таких что

D = { (s, т): О < s < Т, О<т< s },

где Т - длительность профиля заразности.

Все три представления числа инфицированных индивидуумов связаны соотношением

Y'(t)=A(t)-E(t)

(основная теорема модели). Из этого соотношения следует, что мера выделенного возбудителя Е ( t ) является одновременно и мерой утраченной заразительности, аналогичной соответствующему слагаемому в стандартной модели N. Bailey .

Динамика эпидемического процесса описывается тремя дифференциальными уравнениями и одним обыкновенным уравнением, причем во все уравнения входят члены,содержащие оператор интегрирования. Первые три уравнения характеризуют динамику восприимчивых(S), инфицированных(I) и переболевших ( R ), третье уравнение описывает механизм процесса заражения, то есть представляет собой формальное описание закона действия масс.

S: X'(t) = -A(t) + |i-|iX(t)

I: Y'(t) = A(t)-E(t)

R: Z' (t) = E(t)-jiZ(t)-jiE(t)

Mass action: A (t) = Ro X (t) E (t )u

X(t) + Y (t) + Z(t) = const

В данных уравнениях |i - коэффициент обновляемое™ популяции хозяина ( включает процессы рождения - смерти, миграцию и ослабление иммунитета, не зависимое по времени от предшествующего инфицирования), Ro - контактное

число инфекции, равное количеству восприимчивых индивидуумов, заражаемыхотодного источника инфекции за все времяего существования, и - коэффициент нелинейное™, не зависимый от времени,но зависящий от численности популяции, и принимающий значения 1,0001 -1,001.

Моделирование динамикэпидемического процесса проводилось при различных коэффициентах обновляемости д , так как характер поведения систем очень сильно зависит от этого параметра. Исследовалось поведение системы в условияхл инейного изменения этого параметра, а также стохастичности, создаваемой при помощи датчика равномерно распределенных псевдослучайныхчисел.Втоже время контактное число инфекции принималось для большинства задач равным 4, то есть контактному числу, характерному для очень многих инфекционных заболеваний.

Учитывалось наличие двух форм изменчивости микроорганизмов:внутриклональной и межклональной (Смирнов Г.Б., 1988).При исследовании внутриклональной изменчивости предполагалось существование двух вариантов возбудителя, связанных взаимными переходами. Каждому варианту возбудителя соответствовал свой тип инфекционных состояний. Контактное число Яо, профиль заразности р (-г) для каждого из типов инфекционных состояний задавали отдельно. Кроме того, вводили показатель ч 1, отражающий частоту перехода из первого типа инфекционных состояний во второй тип , а также показатель ц2, отражающий частоту перехода из второго типа инфекционных состояний в первый. При моделировании межклональной изменчивости частоты и брались равными 0.

Стационарные решения систем дифференциальных уравнений получали аналитически. Для изучения поведения вдали от

стационарного состояния дифференциальные уравнения решали численно. Для этого разработана специальная программная система для IBM - Microbial Distribution Model ( MDM 1 ). Программа написана на языке С ++ с использованием компилятора Borland С++ 3.1. Для успешного функционирования системы необходимо 600 KB оперативной и 10 MB дисковой памяти.

Особенностью системы MDM является возможность моделирования эпидемического процесса не на временных масштабах отдельной вспышки или сезонного подъема заболеваемости, а на значительную глубину ( 50 - 100 ) лет. Траектория движения процесса можетбыть отслежена в текущем времени с возможностью просмотра при различных скоростях и остановкой с фиксацией дня в бегущем окне.Наряду с классическим представлением эпидемиологической информации в виде динамики числа инфицированных во времени в системе MDM реализовано нанесение кривых на так называемых фазовых портретах (в плоскости, на которой по оси абсцисс отложено число восприимчивых, а по оси ординат - число инфицированных индивидуумов). При этом число инфицированных выражается показателями A(t), Е (t) или Y (t). Для ряда задач используется возможность ручного масштабирования графиков и табличного представления данных.

Сопоставление MDM с моделями N.Bailey и H.Hethcote

Несмотря на существование значительного количества разнообразных моделей, математическое моделирование эпидемического процесса является строгой и последовательно развивающейся отраслью знания. Обсуждение новых моделей эпидемий немыслимо без доказательства сопоставимости с так называемыми эталонными моделями, получившими широкую известность и использующимися на практике.

Для облегчения процедур решения дифференциальных уравнений в теории эпидемий часто применяются так называемые заданные профили заразности. Данные допущения представляют собой значительные искажения реальной картины инфекционных заболеваний, но традиционно считается, что принятие профиля заразности в виде заданной функции не меняет принципиально глобального поведения системы. В настоящем разделе мы показываем, что если профиль заразности задается конкретной функцией, то могут быть получены известные классические модели.

Теорема. Пусть в системе уравнений Microbial Distribution Model для всех значений i > 0 профиль заразности р ( х ) задается нормированной экспоненциальной функцией

-у X

р(Т) = у е

Тогда дифференциальное уравнение для общего пула инфицированности Y (t) принимает вид

Y'(t) = RoyX(t)Y(t) - yY(t)

что соответствует уравнениям N. Bailey. Таким образом, если профиль заразности принимается распределенным экспоненциально, то система дифференциальных уравнений эквивалентна системе N.Bailey.

Теорема. Пусть профиль заразности инфекционного заболевания является равномерным, таким что р ( т) = 1 / ( Т2 - Т1), Т1 < т < Т2 р(т) = 0,тё (Tl, Т2) где Т1 - время латентного периода, Т2 - суммарное время латентного и заразного периода. В этом случае динамика общего пула инфицированности Y ( t ) описывается дифференциально-разностнымуравнением

Y'(t) = (Ro/2)(X(t)E(t) - X (t - Т2 ) Е (t - Т2 ))

Следствие. При латентном периоде заболевания Т1= 0 и периоде заразительности равном Т2 динамика общего пула инфицированности описывается дифференциально-разностным уравнением

Y' (t) = ( Ro/ Т2 ) (X (t) Y (t) - X (t - T2) Y (t - T2 ))

Это уравнение в точности соответствуетуравнению H.Hethcote для равномерного профиля заразности без латентного периода.

Приведенные теоремы свидетельствуют о том, что система уравнений, положенная в основу Microbial Distribution Model, соответствует принятым в мировой литературе принципам математического описания эпидемий.Используемая система по классу сложности находится между обыкновенными дифференциальными уравнениями эпидемий (KermackW., McKendricA., 1927, WilkinsJ., 1945, Bailey N., 1957, Wang F., 1978) иинтегро-

дифференциальными уравнениями в частных производных (Б.В.Боев, 1992). Известно, что подобные системы дифференциальных уравнений не имеют глобальных аналитических решений. Аналитически могут быть определены стационарные значения переменных моделирования.

При коэффициенте нелинейности u=1 стационарные решения следующие:

A.= E. = (i(l-l/Ro)

оо

Y =/тр(т)с!тм.( l-1/Ro) О

Интеграл в последней формуле имеетсмысл константы у в дифференциальных уравнениях Bailey N-Нами выполнены машинные эксперименты с заданием профилей заразности в виде конкретных функций и во всех случаях получены выходы на ожидаемые стационары. При этом подтверждено, что колебания заболеваемости вокруг стационара имеютзатухающий синусоидальныйхарактер, а вдали от стационара колебания также затухающие, но «вытянутые» в сторону большихзначений заболеваемости (рис.1).

Математическая модель инфекционных заболеваний с длительным латентным периодом (задержкой)

Рассмотренные в предыдущем разделе модели эпидемий не учитывают наличия латентного периода заболевания, в котором актов заражения не происходит. Как было показано, отмечаются затухающие колебания заболеваемости, стремящиеся к стационарному состоянию.

С теоретической точки зрения введение в дифференциальных уравнениях интегральной части с задержкой может приводить к возникновению в системе автоколебаний. Однако для классических параметров развития инфекционных заболеваний это оказывается неверным. Выявлено, что введение латентного периода различной длительности ( в пределах месяцев) при характерном временижизни популяции отнесколькихлет до 100 лет не меняет качественно портрета системы. Во всех случаях обнаруживается глобально устойчивый аттрактор. Это связано с отсутствием в модели необходимых связей , требуемых для возникновения более сложного поведения.

Иная ситуация наблюдается в том случае, если время существования инфекционного состояния сопоставимо со временем жизни хозяина. Такое положение имеет место в случае медленных инфекций. Представлялось необходимым посмотреть, не приводит ли введение значительных временных задержек в данной модели к изменению классической схемы глобального поведения.

Сначала данную задачу рассматривали в теоретическом плане.

Теорема. Пусть профиль заразности инфекционного заболевания является равномерным, таким что р (т) = 1 / (Т2 - Т1), Т1 < т < Т2 р(т) = 0>т* (Т1.Т2)

где Т1 - время латентного периода, Т2 - суммарное время латентного и заразного периода. Тогда справедливы выражения

(1) 2 Е(М=А(1) + А(1-Т2)

(2) Е' ( * ) = ( А (I - Т1) - А (I - Т2))/( Т2 - Т1)

Гипотеза. Если период заразительности мал в сравнении с латентным периодом инфекционного

процесса и латентный период составляет подавляющую часть профиля заразности, то по истечении времени, ! равного периоду заразности, может возобновляться не только число вновь инфицированных индивидуумов А ( t ), но и скорость его изменения А' ( t ).

Когда число восприимчивых равно 1/Ro, A(t)=E(t). Тогда из доказанной формулы ( 1 ) следует, что А ( t ) может равняться А ( t - Т2). Это означает существование колебаний заболеваемости. В частности данная картина может иметь место при классических затухающих колебаниях.

Из формулы (2) можно заключить, что при Т1 = Т2 Е' ( t ) = А' ( t ), причем данное выражение будет справедливо для любого t. Это следует из того, что интервал времени Т2-Т1 можно рассматривать как малое приращение времени d t, и тогда имеем определение производной А' ( t ). Далее, дифференцируя формулу ( 1 ) и заменяя Е' ( t ) на А ( t ), получаем

A'(t)=A'(t-T2)

Данный вывод заставляет серьезно задуматься о существовании автопериодических или квазиавтопериодических процессов. Под термином квазиавтопериодический мы понимаем слабо затухающий периодический процесс, который оказывается «совсем периодическим» в процессе численного интегрирования.

Таким образом, колебания могут отмечаться, когда имеется длинный латентный период или длительные промежутки незаразительности. Последнее явление, по-видимому, характерно для ВИЧ -инфекции. Профиль заразности при ВИЧ-инфекции характеризуется неравномерностью. Первый пик заразительности наблюдается в период от 1 5 до 45 дней от момента заражения и связан с инициальной вирусемией. Второй пик имеет место

перед началом клинической картины развернутого СПИДа. Пики в репродукции вируса могут происходить на протяжении интервала от 1 до 5 лет. Установлены изменения уровня антигенемии в крови инфицированных во времени.

Проведена серия машинных экспериментов для выяснения характерного профиля эпидемии в группе риска при появлении одного источника инфекции.Сначала второй пик заразительности полагали равным по длительности 4 месяцам.При этом выявлены затухающие колебания, однако размах колебаний и период затухания велики. Для выхода на стационар требуется время более 50 лет (рис. 2).

Далее пикрепродукции вируса предполагали более компактным, занимающим 24-й месяц с момента заражения. При этом получены автоколебания, предсказанные теорией (рис.2). При увеличении притока восприимчивого населения или при задании начальных условий в виде набора индивидуумов, находящихся в разной стадии заразительности, мы не получали автоколебаний (рис. 3).

Эпидемиологическое значение обнаруженных феноменов состоит в возможном существовании автономных очагов инфекции ВИЧ с колеблющейся инфекционной активностью.Данные очаги могут иметь очень существенное значение, так как их поведение малопредсказуемо, и может наблюдаться неожиданный рост заболеваемости. Причиной изменения числа инфицированных в очагах являются либо слабо затухающие колебания, либо автоколебания.

Математическая модель для классических инфекционных заболеваний с нелинейностью

При переходе от рассмотрения медленных инфекций к анализу инфекций классических мы должны учитывать, что использованные для анализа медленных инфекций дифференциальные уравнения в чистом виде не подходят для исследования классических инфекций. Отличия возникают здесь на этапе снижения численности. При медленных инфекциях уменьшение количества вновь инфицированныхдо очень маленькихзначений (и даже до 0) не должно отражаться на алгоритме счета, так как в связи с длинными латентными и заразными периодами распространение инфекции возобновится. При классических инфекциях следует иметь ввиду, что резкое падение числа вновь инфицированных в ограниченной популяции должно непропорционально уменьшать количество последующих заражений в связи с начинающимися обрывами в цепочках инфицирований. Существует и ряд других непропорциональностей.

Уравнения, характеризующие динамику поведения классических инфекционных заболеваний в конечных популяциях, должны иметьтакназываемый коэффициент нелинейной встречаемости. Это показатель степени, в которую возводится эффективное число вновь инфицированных в уравнении действующих масс. Физический смысл коэффициента - непропорциональное уменьшение заражающей способности индивидуумов при значительном снижении численности источников инфекции в конечных популяциях.

Особенность системы дифференциальных уравнений в условиях нелинейности в том, что

стационарные значения можно получить только в приближенном виде или графически.

Теорема. В условиях нелинейности стационарное значение числа восприимчивых индивидуумов Хо связано со стационарным значением эффективного числа инфицированных Ео следующей формулой

Хо Ео"-1 Яо = 1

причем в качестве приближения можно использовать формулу

Хо Еми 1 Во = 1

где Ем - стационарное значение эффективного числа вновь инфицированныхвусловияхлинейности. При и=1 получаем классическое стационарное значение для восприимчивых в условиях линейности 1/Во. При и > 1 количество восприимчивых в стационарном состоянии увеличивается.

Формула используется для оценки коэффициента нелинейности и в ограниченных популяцияххозяина. Для этого задается предельная величина «допустимого» смещения стационарного значения числа восприимчивых индивидуумов. Устанавливается, что коэффициент и должен быть таким, чтобы стационарное значение числа восприимчивых индивидуумов смещалось на правую границу доверительного интервала этой величины, определяемую в соответствии с биномиальным распределением.

Чем больше численность популяции, тем меньше нелинейность. В пределе для бесконечной популяции переходим к дифференциальным уравнениям со степенным коэффициентом, равным 1.

Таким образом, впервые в дифференциальные уравнения с задержками введены коэффициенты,не зависимые от времени, а зависимые от численности популяции. Ранее в дифференциальные уравнения не включались члены, зависимые от численности популяции, что приводило кискажению результатов моделирования.

Теорема. Пусть профиль заразности инфекционного заболевания р ( % ) является равномерным, таким что р ( т ) = 1Д2 при 0 < т < Т2 , популяция хозяина характеризуется интенсивностью обновления (х и коэффициентом нелинейности и. Тогда вблизи стационара динамика малых отклонений доли восприимчивых Х( t) от стационарного значения описывается однородным дифференциальным уравнением второго порядка

ax"(t) + bx'(t) + cx(t) = 0

а = О

b = (1 -u )/Т2 + ц/Хо

с = (ц.-ц.и+иЕо)/(Т2Хо)

где Ео и Хо - соответствующие стационарные значения.

Следствие. При и = 1 стационарное решение асимптотически устойчиво. При и > 1 устойчивость зависит от соотношения ц и Т2, и при и, таком что

и - 1 > ЦТ2/ХО

стационарное решение теряетустойчивость.

В данном случае устойчивость определяется коэффициентом b при первой производной дифференциального уравнения. Если b положительно, стационарное решение устойчиво, если b отрицательно - неустойчиво. Легко показать также, что дискриминант уравнения Ь2-4ас при обычныхзначенияхпараметров меньше нуля. Значитсистема теряетустойчивость плавно, совершая колебания (так

называемая бифуркация Хопфа).Данные выводы были подтверждены нами для общего случая различных распределений заразности (не только равномерного) методом численного решения с использованием разработанной программы для ЭВМ.

Теорема. Глобальное поведение возбудителей в конечных популяциях зависит от профилей их заразности. В условиях нелинейности, характерных для конечных популяций, быстро распространяющиеся варианты возбудителя характеризуются глобальной неустойчивостью, в то время как медленно распространяющиеся - стационарной устойчивостью.

При этом выясняется, что зависимость устойчивости отпрофилей заразности очень сильная. На рис.4 решена задача оценки устойчивости в популяции численностью ЮОООчеловекварианта возбудителя дизентерии Зонне с профилем заразности, характерным для периода активного формирования очагов. Заразительный период считали равномерно распределенным между третьими, четвертыми и пятыми сутками инфекционного процесса. Видно, что даже при достаточно высокой скорости обновления популяции (среднее время жизни 5,5 лет) вариант возбудителя оказывается неустойчивым, амплитуда вспышек нарастает, что приведет к его элиминации.Теперь посмотрим, что произойдет, если длительность заразного периода увеличивается на 3 дня. Мы видим (рис. 4), что возбудительобретаетустойчивость, и амплитуда вспышек уменьшается, формируется стационарное состояние. Данный феномен возникает даже в отсутствии удлиннения латентного периода заболевания -достаточно простого увеличениядлительности заразного периода, появления в цепочках инфицирования наряду с классическими пролонгированных инфекционных состояний. Такая форма инфекционного процесса соответствует так называемому транзиторному носительству.

Математическая модель с изменчивостью микроорганизмов

Обнаружение принципиальных различий в поведении возбудителя в зависимости от профиля заразности вызываемого им инфекционного состояния позволило нам предположить, что профиль заразности является важным фактором гетерогенности реальных природных популяций. Таким образом, ожидается , что популяция микроорганизмов является гетерогенной системой, составленной из быстро распространяющихся и медленно распространяющихся клональных линий возбудителя. Поэтому представлялось необходимым изучить поведение возбудителей в одной системе в процессе межклональной конкуренции и внутриклональной изменчивости.

Система дифференциальных уравнений эпидемического процесса в присутствии межклональной конкуренции микроорганизмов отличается формулой закона действия масс.Она записывается в виде

А (t) = Rol Х( t) Е1 (t )u + Ro2 X( t) E2 (t )u

где индексы 1 и 2 означают соответственно быстро распространяющийся и медленно распространяющийся варианты возбудителя.

На рис. 5 решена задача исхода конкуренции быстро распространяющегося и медленно распространяющегося вариантов возбудителя. При задании начал ьныхусловий по инфицированным вблизи стационарного уровня медленно

распространяющийся вариант как более устойчивый вытесняет быстро распространяющийся вариант как менее устойчивый (Б).Это доказывает, что именно медленные варианты возбудителя обладают эффективной способностью приживляться в ограниченных популяциях хозяина малой численности.

Однако думать, что медленно распространяющиеся варианты возбудителя вообще являются более оптимальными, чем быстрые, было бы глубоко ошибочным. Если бы это было так, то мы имели бы, несомненно, вырождение всехострых инфекций в медленные. Но этого на самом деле не происходит, и на это есть веские основания.

На рис. 5А представлен исход конкуренции быстро распространяющегося и медленно распространяющегося варианта возбудителя при меньшем начальном количестве инфицированных индивидуумов. Видно что исход конкуренции оказался диаметрально противоположным. Стационарная устойчивость в системе не развивается, быстро распространяющийся вариант возбудителя совершает большие вспышки и вся система переходит в состояние глобальной неустойчивости. Таким образом, можно заключить, что вдали от состояния равновесия «побеждает» быстро распространяющийся вариант возбудителя, а вблизи равновесия - медленно распространяющийся вариант. При этом каждый из вариантов сохраняет присущую ему форму глобального поведения, и система необратимо переходит в одно из п р едус м отр е н н ых состоя н и й.

Быстрые варианты возбудителя обладают целым рядом важных адаптационных качеств, а именно вызывать значительные подъемы заболеваемости, эффективно распространяться в подгруппах с повышенным числом внутренних контактов, мигрировать по структурированной популяции, сохраняться в достаточно большиххорошо перемешиваемых популяциях. Медленные варианты возбудителя обладают хорошей сохраняемостью в

малых популяциях. Однако они рефрактерны кизменениям конъюнктуры внешних условий, увеличениям притока восприимчивых и частоты контактов, неспособны быстро начинать вспышки в локализованных подгруппах. Их адаптированность в микропопуляциях сопровождается малой приспособленностью в макропопуляциях.

Эффективная биологическая диссипативная структура возникает, если мы рассматриваем быстрый и медленный вариант возбудителя в их взаимодействии. Учетвнутриклональной изменчивости микроорганизмов вносите модель качественно новое понимание и выявляет новые закономерности. Внутриклональная изменчивость моделируется при помощи следующего уравнения де й ству ю щих м асс

А(1)=Х(1){Ро1 (Е1 Е1 (1)и + д2 Е2 (1)и)+

+ Яо2 ( Е2 (I)" - ц2 Е2 (I )и + ^ Е1 (I)")}

гдед1 \лс\2 - частоты перхода между возбудителями. Если взять рассматриваемый пример и положить константы взаимных переходов отличными от 0, то отмечается коренное изменение стиля поведения системы. Данная закономерность позволила взглянуть по-новому на природу повторяющихся эпидемий.

Теорема. Если один из вариантов возбудителей неустойчивый, а другой - устойчивый, то при наличии между ними взаимных переходов, может существовать периодическое решение. Данное периодическое решение является устойчивым предельным циклом, когда частота взаимных переходов не мала и не велика.

На примере с шигеллезом Зонне показано, что при частоте переходов 0,01 рождается устойчивый предельный цикл, в то время как при больших и меньших частотах имеем неустойчивые предельные циклы или установленные ранее независимые формы глобального поведения.

Если периодическое решение является устойчивым предельным циклом, траектории, начинающиеся при большей восприимчивости населения наматываются снаружи на предельный цикл, а траектории, берущие начало у стационара, как бы входят в цикл изнутри. При этом начальные условия могут быть заданы весьма асимметрично, например в виде единичного инфицированного быстро распространяющимся вариантом возбудителя в отсутствии инфицированных медленно распространяющимися вариантом. В этом случае можно говорить о хорошей приживляющейся способности, заключающейся в укоренении системы в ограниченной популяции после заноса быстро распространяющегося возбудителя извне.

При соединении быстрого и медленного варианта в одной системе рождается новое качество. Возникает автоколебательный режим, в котором система экономно, и в то же время направленно, расходует ресурсы окружающей среды. На рис. 6 представлено графическое изображение системы на фазовом портрете и во времении. Основным свойством системы в данном случае является прохождение ею в ходе жизнедеятельности отдельных связанных между собой этапов (состояний). Таким образом, учетвнутриклональной изменчивости микроорганизмов приводит ко значительному усложнению динамического поведения.

Видно (рис. 6), что в системе отмечаются строго упорядоченные колебания заболеваемости фиксированной частоты (подъем 1 раз в 2 года).Это является механизмом стабильной повторяемости эпидемий. К началу каждого нового цикла возобновляются условия по восприимчивости и инфицированное™ для развития подъема заболеваемости населения.

Механизм повторяемости эпидемий следующий. После подъема заболеваемости в коллективах быстро распространяющийся вариант начинает резко снижаться в численности. В то же время доля

медленно распространяющегося варианта возбудителя к концу вспышки максимальна и скорость снижения его численности не так высока. В результате после вспышки медленно распространяющийся вариант возбудителя имеет возможности преимущественного доминирования в иммунной популяции.

Здесь мы подходим к пониманию эпидемического процесса на ограниченныхтерриториях не какнепрерывно длящемуся, а как к разрывному явлению.Между эпидемиями имеем особую фазу экономного существования системы, когда численность медленно распространяющегося возбудителя невелика и сами свойства неэпидемических возбудителей таковы, что они существуют в популяции хозяина без наращивания его популяционного иммунитета. В результате система скрупулезно и последовательно накапливает прослойку восприимчивых, пока она не достигает критического уровня для возобновления эпидемии. При этом эпидемия не может начаться преждевременно - она разразится тогда и только тогда, когда скапливается достаточное количество горючего материала. Все это позволяет говорить не о стационарной, а о автоколебательной природе непрерывности эпидемического процесса.

Моделирование эпидемического процесса в реальных природных популяциях и меняющихся условиях среды.

Цель дальнейшего исследования - выяснить, как ведут себя автоколебательные режимы в реальных условиях и насколько соответствуют они конкретным данным заболеваемости. Под внутренними условиями понимается множественность клонального состава реальныхпопуляций прокариот, под внешними условиями - случайные, направленные и циклически изменения основных параметров моделирования ( и, прежде всего, скорости притока восприимчивого населения).

Показано, что при одновременном существовании в популяции клональных линий, способных и не способных генерировать автоколебательные режимы, картина поведения системы становится более сложной. Одновременно наблюдаются стационарные состояния, неустойчивые предельные циклы,устойчивые предельные циклы, переход между которыми зависит о внешних возмущений. Но что чрезвычайно важно - система не теряет свойства упорядоченного поведения, и водители колебательного ритма могут существовать в природных популяциях, раскачивающие систему в целом. Другими словами, автоколебательныесвойства одной из клональных линий могут индуцировать колебания численности в других клональных линиях. Данная упорядоченность укрепляется существованием известной доли перекрестного иммунитета и иммунологических различий между клонами.

Для автоколебательных систем характерна поразительная устойчивость в меняющейся внешней среде. Если принять реальное допущение, что скорость притока восприимчивых является

равномерно распределенной случайной величиной, то выясняется, что и быстрый, и медленный варианты возбудителя в отдельности демонстрируютхаотическое поведение. В то же время приучете внутриклональной изменчивости возникает автоколебательная упорядоченность ( рис. 7). Точно также при наложении сезонныхритмов на контактноечисло инфекции и быстрый, и медленный варианты показываютхаотическое поведение. Автоколебательная система в этих условиях сохраняет присущую ей форму поведения (рис.8).

Не теряет система упорядоченности и при плавном изменении притока восприимчивых. На увеличение интенсивности притока система отвечает учащением вспышеки увеличением ихамплитуды. При дальнейшем увеличении притока восприимчивых система испытывает мягкий фазовый переход к стационарному режиму, и колебания заболеваемости начинаютуспокаиваться. При уменьшении интенсивности притока равновесие плавно теряется, и система возвращается в автоколебательный режим (бифуркация Хопфа). Данные переходы отличаются отхарактеризующихся внезапностью жестких переходов в пол иклональных популяциях.

Показано, что в моделях с внутриклональной изменчивостью стационарные решения могут вновь переходить в автоколебательные при наложении возмущений (стохастических и синусоидальных). При этом оказывается возможным выход как на основную орбиту с периодом в 2 года, таки промежуточную орбиту с периодом в 1 год. В последнем случае быстро распространяющийся вариант не полностью исчезает из полуляции между сезонными подъемами, что моделирует инфекции со стабильными годовыми ритмами.

Автономная периодическая модель эпидемий сучетом внутриклональной изменчивости микроорганизмов иначе воспроизводит динамику инфицированное™ населения во времени, чем все предыдущие модели .Модель прекрасно воспроизводит острый релаксационный характер колебаний, имеющий место в автоколебательном

режиме, малую длительность и остроту пиков заболеваемости (рис. 9).

Модель удобна для проведения дифференциации между автоколебательными и стационарными режимами. Эта работа имеет большое практическое значение, так как тактика воздействия на паразитарную систему при этих режимах различна. На рис. 10 показан пример выхода эпидемического процесса кори из стационарного в автоколебательный режим.

При автоколебательном режиме развития эпидемий имеется отчетливая критическая точка воздействия в межэпидемическом периоде. Это связано не только с отсутствием в этот период быстро распространяющегося варианта возбудителя, но и часто меньшей контактностью медленного варианта, что необходимо паразитарной системе для эффективного накопления прослойки восприимчивыхпри обновлении.В период после эпидемии проведение разобщительных, режимно-ограничительных мероприятий одновременно с воздействием на иммунититет приведет к резкому снижению численности возбудителя. При этом модель позволяет определить предполагаемую степень снижения численности. Таким образом, математическое моделирование оказывается полезным при разработке стратегий вытеснения местных клонов возбудителей.

Другой важнейший практический аспект модели -учет параметров циркуляции неэпидемических микроорганизмов, а именно профилей заразности и контактного числа инфекции. Эти параметры до сих пор остаются неизученными, но открывается возможность проигрыша ситуаций с различным значением параметров. В частности целесообразны изучение влияния резидентного носительства на динамику и количественная оценка эффекта от сокращения времени выделения возбудителя.

Фазовый портрет системы при равномерном профиле распределения заразности при начальных условиях, заданных вдали стационара (слева) и вблизи стационара (справа).

э'ис',2V Фазовый портрет системы пр^

лет при длительности задержки 20 месяцев и заразного периода 4 месяца (слева) и длительности задержки 23 месяца и заразного периода 1 месяц (справа).

Рис.3. Фазовые портреты системы с длительностью латентного периода 23 месяца и заразного периода 1 месяц и среднем временем жизни популяции хозяина 2,5 года (слева),5 лет (справа).

Рис.4. Фазовые портреты в условиях нелинейности быстро распростаняющегося возбудителя (слева) и медленно распространяющегося возбудителя (справа).

Рис.5. Моделирование межклональной конкуренции с началом процесса вдлалиот равновесия (победа быстрого клона) (А), вблизи равновесия (победа медленного клона) (Б).

(слева) и графике во времени (справа). Устойчивый предельный цикл.

_----Ъл

ШШ

111

1;11|р

Зис.7. Хаотическое поведение медленно распространяющегося варианта возбудителя (вверху) и упорядоченное поведение системы вариантов с переходами (внизу) в условиях стохастизации притока восприимчивого населения.

.аотическоеГ поведение быстро^ распростраяняющ

возбудителя (Б), медленно распространяющегося варианта возбудителя (В) в присутствии сезонных ритмов большой амплитуды (20%Ро). Упорядоченное поведение системы со взаимными переходами вариантов в отсутствии (А) и присутствии (Б) сезонных возмущений.

Ab.titt И ti t > lil >4 <11 II »И

X > 11* 1.7 . П |L I r,t W II I 1« M. и

ШШШШШШШшШ

уЛ/'-гХ-'-

Рис.9. Автоколебательный механизм развития эпидемического процесса дизентерии Зонне Ид в городе Новомосковске.

Рис.10. Выход эпидемического процесса кори из автоколебательного в стационарный режим (вверху - реальные данные, внизу - модель).

lili

llilli ¡lililí ¡¡¡¡¡¡¡¡¡111:

———— Ш11Ш1111111111|1|1| lili lllll

выводы

1. На основании нелинейных дифференциальных уравнений с задержками разработана новая модель эпидемического процесса в обновляемых популяциях хозяина ограниченной численности с учетом возможной изменчивости микроорганизмов.

2. Данная модель применена для изучения динамики долговременныхколебаний заболеваемости населения в сопоставлении с уровнями популяционного иммунитета ( метод фазовых портретов ). Впервые обнаружены автоколебательные режимы развития повторяющихся эпидемий как форма устойчивого неравновесного поведения в паразитарныхсистемах.

3. Выявлены не отмечавшиеся ранее при моделировании автоколебания заболеваемости медленными инфекциями с длительностью латентного периода несколько лет и периодом заразительности порядка месяца. Данные автоколебания возникают при одновременном появлении в ограниченной популяции лиц, находящихся в одной стадии заразительности. Выдвинута гипотеза существования автономных очагов ВИЧ-инфекции с периодическими изменениями инфекционной активности.

4. Доказано, что устойчивость возбудителей в ограниченныхпопуляцияххозяиназависитотпрофилей их заразности. Быстро распространяющиеся (эпидемические) варианты возбудителя характеризуются глобальной неустойчивостью. Медленно распространяющимся (неэпидемическим) вариантам возбудителя присуща равновесная (стационарная) устойчивость.Таким образом, впервые выделен важнейший эпидемиологически значимый параметр гетерогенности микробных популяций.

5. При моделировании межклональной изменчивости, т.е. конкуренции невзаимопереходящих вариантов, определены различия в приспособленности.В условиях невосприимчивости населения (вблизи равновесия) устойчивый вариант вытесняет неустойчивый.В условиях восприимчивости населения (вдали от равновесия) неустойчивый вариант вытесняет устойчивый. При этом каждый из вариантов сохраняет свою форму поведения.

6. При наличии взаимных переходов между устойчивым и неустойчивым вариантом возбудителя система дифференциальныхуравнений эпидемического процесса имеет периодическое решение( предельный цикл ).Таким образом,впервые осуществлено моделирование внутриклональной изменчивости возбудителей инфекции и обнаружено возникновение формы поведения, не свойственной каждому из вариантов в отдельности.

7. Впервые показано, что в условиях периодического решения в системе наблюдаются строго упорядоченные колебания заболеваемости, устойчивые к флуктуациям и направленным изменениям притока восприимчивых. Таким образом, найден механизм стабильной повторяемости эпидемий. Продемонстрирована сопоставимость обнаруженных предельных циклов с реальными данными заболеваемости населения.

8. Появление в системе эпидемического процесса устойчивого неравновесного поведения не лишает ее возможности совершать фазовые переходы ксостояниям глобальной неустойчивости или равновесной (стационарной) устойчивости. Это наблюдается при критических изменениях притока восприимчивых. Таким образом, впервые найдена возможность существования фазовых переходов в паразитарныхсистемах.

9.Автоколебательные режимы позволяют микроорганизмам длительно циркулировать в

ограниченных популяциях хозяина. Так формируются местные клоны возбудителей, имеющие селективные преимущества перед внешними клонами.Сформулирована гипотеза автономных очагов, способных к активизации без заноса инфекции извне.

10. Впервые выделен «экономный» этап существования паразитарных систем, основанный на циркуляции неэпидемических микроорганизмов между подъемами заболеваемости с параллельнымувеличением восприимчивости населения. Определены типы межэпидемической цируляции, зависимые от профиля заразности и контактности неэпидемических микроорганизмов. Модель использована для обоснования мероприятий по предупреждению заболеваемости.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕДИССЕРТАЦИИ.

1. Беляков В.Д., Каминский Г.Д., ТецВ.В. Современное понимание сущности эпидемического процесса на популяционном и молекулярно-генетическом уровне. В кн. Борьба с инфекционными заболеваниями в Литве. -Вильнус. - 1983. - С. 68 - 77.

2. Беляков В.Д., Тец В. В., Каминский Г.Д. Проблема саморегуляции в медицинской празитоценологии. В кн. Паразитоценология. - Киев. - Наукова Думка. - 1985. - С. 118-125.

3. Беляков В.Д., Каминский Г.Д., Каминская С.Г. Гипотеза направленной самоперестройки популяций микроорганизмов и ее общебиологическое значение. // Журн. микробиол. - 1985. - № 1. - С. 98 - 105.

4. Беляков В.Д., Каминский Г.Д. Общие принципы и методические основы эпидемиологии. Доклад на 51 -й сессии Общего собрания АМН СССР. // В кн. Труды

Академии медицинских наук. -Т. 1. - М. - Медицина. -1986. -С.12- 90.

5. Беляков В.Д., Каминский Г.Д., Бражников А.Ю., Филатов H.H., Зак М.Р. Эпидемиологический надзор. В кн. Современные представления о диагностике, патогенезе, лечении и профилактике острых кишечных инфекций. - М. - 1986. - С. 46 - 51.

6. Беляков В.Д., Каминский Г.Д. Управляемые инфекции и саморегуляция паразитарных систем.//Журн. микробиол. - 1986. - № 11. - С. 8 - 12.

7. Каминский Г.Д. Значение неоднородности популяций микроорганизмов в развитии эпидемичеаского процесса. В кн. Теоретические проблемы эпидемиологии и инфекционной иммунологии на современном этапе.-Нальчик. - 1986. - С. 44.

8. Каминский Г.Д, Беляков В. Д. Современные аспекты учения о механизме передачи инфекции.//В кн. Кишечные, зоонозные, вирусные и другие инфекции. - Ташкент. -

1987. - С. 176 - 178.

Э.Беляков В.Д., Голубев Д.Б., Каминский Г.Д.. Тец В.В.Саморегуляция паразитарныхсистем. Л. - Медицина.

- 1986. - 238 с.

10. Беляков В.Д., Каминский Г.Д. Каминская С.Г. Саморегуляция паразитарных систем. //Журн. мед. паразитол. - 1987. - № 1. - С. 50 - 56.

11. Беляков В.Д., Каминский Г.Д. Скрытые причины эпидемий и профилактика будущего. //В кн. Гипотезы, прогнозы. Будущее науки. -Выпуск 21. - М. - Знание. -

1988. - С. 172 - 184.

12. Каминский Г. Д. Эпидемиологичнскаядиагностика инфекционных и массовых неинфекционных болезней в оосуществлении профилактических программ.// В кн. Сборникнаучныхтрудов 1 -й республиканской конференции молодых ученых-медиков Литвы. - Каунас. -1988. - С. 112

- 115.

13. Каминский Г.Д. Молекулярная эпидемиология. //В кн. Беляков В.Д., Яфаев Р.Х. «Эпидемиология». - М. -Медицина . - 1989. - С. 84 - 91.

14. Каминский Г.Д. Быстрые и медленные перестройки генома: молекулярные механизмы изменения вирулентности. // Вестник АМН СССР. - 1989. - № 11. - С. 41 - 49.

15. Каминский Г.Д. Закон сохранения возбудителя в коллективах. В кн. Актуальные вопросы эпидемиологии, гигиены и профессиональныхзаболеваний. - Баку. -1989.

- Т. 1. - С. 46 - 54.

16. Каминский Г.Д. Микробиологическое слежение в целях ранней эпидемиологической диагностики -важнейший компонентэпидемиологического надзора.// В кн. : Тезисы XVII съезда всесоюзного общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов им. И.И. Мечникова (Алма-Ата, сентябрь 1989 года). - М. -1989. -С. 58 - 60.

17. Каминский Г.Д., Бражников А. Ю., Герасимов А.Н., Беляков В.Д. Выявление хронической эпидемии в организованных коллективах. В кн. Профилактическая медицина. - Ленинград. - 1991. - С. 86 - 87.

18. Беляков В.Д., Каминский Г.Д. Струкутра популяций возбудителей инфекционных болезней и механизм развития эпидемического процесса. //Журн. микробиол.

- 1993. - № 1. - С. 40 - 45.

19. Каминский Г.Д., Валиев А.Ш., Герасимов А.Н., Николаева В.Л., Ибадова М.К., Зуева H.H. Анализ инфекционной заболеваемости на областном уровне санитарно-противоэпидемической службы(на модели шигеллезов).//Журн. микробиол. -1993.- №6. - С. 53 -55.

20. Колпаков С.Л., Каминский Г.Д. Динамика заболеваемости респираторнымстрептококкозомвчасто обновляемом детском коллективе.//Журн. микробиол. -1993. - № 6. - С. 42 - 44.

21. Каминский Г.Д., Беляков В.Д. Механизмы и проявления популяционной изменчивости Streptococcus руодепеэ.//ВестникАМН СССР. -1986. - № 7. - С. 10 -16.

22. Кошкина H.A., Ясин А.Е., Каминский Г.Д., Хугаев А.Г., Беляков В.Д. Заболеваемость вирусным

гепатитом А по материалам медицинских учреждений железнодорожного транспорта. // Здоровье населения и среда обитания. - 1994. - № 6. - С. 9 - 12.

23. Беляков В.Д., Каминский Г.Д. Парадигма Л.В.Громашевского//Журн. микробиол. -1987. - № 1. -С. 31 - 34.

24. Тец В.В., Каминский Г.Д. Фазовые изменения в периодических бактериальных культурах. // Журн. микробиол. - 1984. - № 8. - С. 24-31.

25. Тец В.В., Каминский Г.Д. Молекулярно-генетические механизмы адаптации микробных популяций в свете теории саморегуляции эпидемического процесса. // Вестник АМН СССР. - 1983. - № 5. - С. 9 - 17.

26. Каминский Г.Д. Изменчивость микроорганизмов в процессе фазового преобразования их популяций.// Журн. микробиол. - 1985. - № 7. - С. 111 - 122.

27. Беляков В.Д., Марамович А.С., Каминский Г.Д. Гетерогенность и изменчивость популяций Vibrio cholerae eltor и их роль в развитии эпидемического процесса.// Журн. микробиол. - 1986. - № 2. - С. 91 - 97.

28. Каминский Г.Д.,Скоблилова Н.К., Кирьянова Е.В., Кравцов Ю.В., Чахава О.В. Феноменология и молекулярные механизмы диссоциации Shigella sonnei: изменчивость в модельных системах in vivo и in vitro. // Журн. микробиол.

- 1986. - № 11. - С. 46 - 50.

29. Каминский Г.Д., Константинова Н.Д., Попов В.Л., Чахава О.В. Диссоциация и ультраструкутра клетокБЫдеПа sonnei, выделенных от гнотобионтов и поученных in vivo. //Журн. микробиол. - 1989. - № 7. - С. 20 - 27.

30. BelyakovV.D., KaminskiG.D. Reflection and control in biological systems self-organization.// In: Abstracts of the 8th International Congress of Logic, Methodology and Philosophy of Science. - Moscow. - Nauka Publishers. - 1987.

- Vol. 5. - Part 2. - P. 246 - 249.

© Г.Каминский, 1994г. © Оригинал-макет и оформление А.Хугаев, 1994 г.